1

Capitol 3.
Factorii de risc in cancer

Lucian Miron

Cauzele majorităţii cancerelor umane rămâne nedefinită, totuşi studiile epidemiologice au

condus la identificarea unui număr crescut de dovezi care sugerează contribuţia unor factori
extraconstituţionali sau de mediu, în special asociaţi „stilului de viaţă” care participă la etiologia
neoplaziilor. Aceşti factori sunt numiţi factori de risc. În literatura epidemiologică, un factor de risc
este definit ca „un eveniment bine-definit sau o caracteristică care a fost asociată cu creşterea ratelor
de apariţie a unei boli subsecvente”; astfel, termenul este limitat la pacienţii care nu prezintă boala
(1).
Opinia că agenţii mediului înconjurător sunt cauza principală a cancerelor umane este derivată
din următoarele observaţii epidemiologice:
 Deşi incidenţa generală a cancerelor este constantă la nivelul tuturor ţărilor în lume,
incidenţa unor tipuri specifice de cancer poate varia de mai multe sute de ori.
 Există diferenţe considerabile între incidenţa unor tumori în sânul populaţiilor unei
singure ţări.
 Populaţiile de emigranţi îşi asumă incidenţa cancerului a noului mediu de viaţă după
una sau două generaţii.
 Incidenţa cancerelor într-o populaţie se poate schimba rapid (2).
Studiile epidemiologice, experimentale şi clinice au condus la identificarea unui număr mare
de factori etiologici ai cancerului; în funcţie de natura lor, aceştia se pot împărţi în:
 exogeni, din mediul înconjurător (responsabili pentru 90% din cancerele umane)
 endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici, endocrine şi metabolici.
În funcţie de posibilitatea aplicării strategiilor de prevenţie, aceştia se împart în:
 modificabili: comportamentali, de mediu
 nemodificabili: biologici (vârstă, sex), genetici.
Au fost demonstrate asociaţii între factorii exogeni(de mediu) şi frecvenţa cancerelor.
Principalii agenţi asociaţi cu o incidenţă şi mortalitate crescută prin cancer, într-o proporţie
semnificativă din punct de vedere statistic, sunt:

Tabel 1. Aprecierea procentuală a numărului total de decese atribuite cauzelor cancerului.

_____________________________________________________________________
Factor de risc Procentaj
_____________________________________________________________________
 Fumatul 30%
 Alimentaţia ( dieta) şi obezitatea 35%
 Modul de viaţă sedentar 5%
 Factorii ocupaţionali 5%
 Istoricul familial de cancer 5%
 Virusurile şi alţi agenţi biologici 5%
 Factori perinatali şi ai creşterii 5%
 Factorii reproductivi 3%
 Alcoolul 3%
 Statusul socio-economic 3%
 Poluarea mediului 2%
 Radiaţiile ionizante 2%
 Medicaţii şi proceduri medicale 1%
 Sare, alţi aditivi alimentari şi contaminate 1%
 Factorii geofizici 3%
________________________________________________________________________
aprecieri Harvard Center for Cancer Prevention (3).
 2

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupaţionali, dietă,

expuneri medicale). Nu este cunoscută o cauză unică a cancerelor (cu o singură excepţie, aceea a
cancerelor pulmonare a căror etiologie este în relaţie cu fumul de ţigară în 80% din cazuri), dar se
presupune acţiunea concomitentă a mai multor factori exogeni. Deşi mărimea contribuţiei
carcinogenilor umani rămâne de stabilit precis, un număr crescut de studii epidemiologice indică roluri
importante pentru diferite categorii de agenţi chimici, radiaţii, metale, fibre care se găsesc în mediul
individual.
Actual, se admite că aproximativ 80-90% din cancerele umane se datoresc acţiunii factorilor de mediu
extern şi modului de viaţă. Unii cercetători au sugerat că mai mult de 50% din cancerele umane ar
putea fi prevenite prin acţiunea asupra factorilor exogeni. Factorii de mediu şi , în special stilul de
viaţă care include şi exerciţiul fizic, fumatul, comportamentul reproductiv sunt patru factori care joacă
un rol decisiv în carcinogeneză.
Analiza extensivă a cauzelor cunoscute ale cancerelor efectuată în urmă cu mai mult de două decade în
urmă de către Doll şi Peto a relevat că 50% până la 70% din cancerele umane ar pute fi teoretic
prevenite (4).

Factorii exogeni

Factorii exogeni pot fi grupaţi în cinci categorii:

a. Factori ai „stilului de viaţă”(45%)- 6 factori lifestyle confirmţi precum: nutriţia, fumatul,

consumul de alcool, obezitatea, exerciţiul fizic, factori reproductivi.
b. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmaţi: aflatoxina, erionit, radon,
radiaţiile solare.
c. Factorii ocupaţionali, relaţie cu mediul profesional (4%)-35 de factori confirmaţi precum: 4-
aminofenil, benzidina, benzen, vinil clorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu,
crom, nikel, beriliu , azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de rumeguş, gaze de coxificare,
industria de coloranţi, acid sulfuric, etc.
d. Factori medicamentoşi şi iatrogeni (2%) -18 factori confirmaţi: substanţele citostatice
citotoxice (clorambucil, ciclofosfamida, melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thioepa
treosulfan), imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni (estrogeni nesteroidieni şi
steroidieni, contracepive orale, tamoxifen), altele (metoxipsoralen, analgezice mixte),
e. Factorii biologici (4%)- 9 factoi precum : Helicobacter pilory, virusul hepatitei B, hepatitei C,
Human Papilloma Virus (HPV) tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, paraziţi ( Opisthorchis
viverrini, Schistosoma haematobium)(3,5).

A. Factori de risc ai „stilului de viaţă”

Fumatul
Fumatul este implicat ȋn aproximativ 30% din toate decesele prin cancer, ȋn special ȋn ţările
dezvoltate, riscul de cancer pulmonar la fumători fiind de 10-20 de ori mai mare comparativ cu
populaţia generală. Legătura dintre fumat şi cancer a fost documentată epidemiologic ȋncă din anii ’60,
cȃnd s-a observat o incidenţă mai mare de neoplasme bronhopulmonare şi ORL la fumători. Deşi
iniţial acest obicei era atribuit sexului masculin, ȋn prezent numarul fumătorilor este aproximativ egal
la ambele sexe.
• Cancerele puternic asociate cu fumatul: bronho-pulmonar, oro-faringian, laringian, esofagian,
de vezică urinară (relaţie directă), precum şi cele pancreatice, renale şi gastrice.
• Cancerele probabil asociate cu fumatul: leucemia mieloidă acută, cancerul de col uterin, colo-
rectal, prostata (mai ales la populatia afro-americana) şi hepatic. Relatia intre fumat si cancerul mamar
ramane controversata.
Mecanism de acţiune: 81 de substanţe carcinogene certe au fost identificate în fumul de ţigară;
carcinogenii din fumul de ţigară intră ȋn contact direct cu mucoasa tractului respirator, determinȃnd un
proces inflamator local şi modificări funcţionale ale celulelor ciliate (nu se mai realizează ȋndepărtarea
mucusului de la suprafaţa tractului respirator), alterȃnd şi bariera naturală a organismului. Ulterior,
aceste substanţe trec printr-un proces de activare metabolică din care rezultă forme reactive care se
 3

leagă de ADN, formȃnd produşi covalenţi care urmează a fi procesaţi. Elementul cheie care poate
influenţa susceptibilitatea de a dezvolta un cancer ȋn această situaţie este variabilitatea individuală
(3,6).

Dieta (alimentaţia)
Există ȋn prezent numeroase controverse cu privire la legătura dintre dietă şi dezvoltarea unor cancere
precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată.
a) Dieta bogata in grăsimi (3)
- Legătura cu cancerul mamar sau de colon este controversată, reducerea consumului de grăsimi
nefiind corelată cu o scădere a incidenţei cancerului (6)
- Datele actuale arată o corelaţie mai puternică cu apariţia cancerului de prostată, prin creşterea
sintezei de testosteron.
b) Consumul de carne roşie
- O analiză IARC (International Agency for Research on Cancer) (5) a demonstrat corelaţia ȋntre
consumul de carne roşie sau procesată şi dezvoltarea cancerului de colon. Deşi mecanismul nu este
complet cunoscut, se presupune că eliberarea unor factori carcinogeni prin prepararea cărnii la
temperaturi ȋnalte joacă un rol cheie.
c) Consumul de fructe, legume şi fibre
- Deşi datele mai multor studii caz-control indică consumul de fructe şi legume ca fiind un factor
protector ȋmpotriva apariţiei cancerului, studiul de cohorta EPIC (6) efectuat pe 500.000 persoane
relevă doar o asociere slab-pozitivă ȋntre cele două.
- Acest lucru este aplicabil şi ȋn cazul cancerului de colon, unde majoritatea studiilor epidemiologice
au observat doar un mic beneficiu pentru consumul de fructe, legume şi fibre ȋn modificarea incidenţei
cancerului de colon.
- Deşi beneficiul consumului de fibre este documentat ȋn prevenţia bolilor cardiovasculare sau a
diabetului, influenţa asupra carcinogenezei este ȋncă incertă datorită rezultatelor contradictorii ȋn studii
epidemiologice.
d) Dulciuri şi alimente cu index glicemic ridicat
- Faptul că insulina şi IGF (Insulin growth factor) sunt implicate ȋn proliferarea celulară a stat la baza
mai multor studii care au evaluat corelaţia dintre indicele glicemic şi incidenţa cancerului. Datele
actuale nu sugerează clar o astfel de asociaţie.
- Există, ȋnsă, o corelaţie ȋntre diabetul zaharat şi unele localizări maligne (pancreas, endometru,
hepatic).
e) Consumul de peşte (acizi graşi omega-3)
- Mai multe review-uri sistematice şi studii prospective au evaluat relaţia dintre consumul sau
suplimentarea de omega-3 (peşte) şi riscul de cancer. Rezultatele au fost contradictorii, ne-existȃnd
pȃnă ȋn prezent date clare cu privire la rolul protector al acestora.
f) Vitamine şi minerale
- Vitamina D – studiile cu privire la relaţia dintre consumul de vitamina D şi riscul de cancer au
rezultate contradictorii, deşi unele studii ar sugera un beneficiu ȋn prevenţia cancerului colorectal.
- Calciu – studii observaţionale arată o legatură benefică ȋntre consumul de calciu şi scăderea riscului
de cancer de colon. Cu toate acestea, sunt nevoie de studii suplimentare pentru confirmarea acestui
beneficiu.
-Vitamina E –pȃnă ȋn prezent, nu s-a dovedit beneficiul vitaminei E ȋn prevenţia cancerului, aşa cum a
fost sugerat de mai multe studii şi meta-analize.
- Vitamina B, folaţi – rolul lor ȋn prevenţie este ȋncă incert. Unele date asociază consumul de alimente
bogate ȋn vitamina B sau folaţi cu un risc redus de cancer colorectal, ȋnsă aceasta corelaţie a fost
observată ȋn special la consumatorii de alcool.
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză prin:
- asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni prin prelucrare / conservare a unor
alimente.
- favorizarea formării de carcinogeni: transformarea nitraţilor şi nitriţilor (concentraţie ridicată în
unele alimente sau în apa potabilă) în nitrozamine (ex. Helicobacter pylori)(3).
 4

Sedentarismul şi obezitatea
Includerea activităţii fizice ȋn rutina zilnică (minimum 30 minute pe zi) poate contribui la prevenţia
primară şi secundară a cancerelor colorectale şi de sân, avȃnd şi un rol modest ȋn scăderea riscului de
neoplasm uterin şi prostatic.
Asociaţia dintre obezitate şi variate cancere este complexă, mecanismele fiziopatologice – perturbări
endocrine (ex. rezistenţa la insulină), modificări metabolice (ex. sindrom X metabolic) etc. – rămânând
însă puţin înţelese.
Câştigul ponderal este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de cancer. Grupul de
lucru International Agency for Research on Cancer (IARC) a corelat obezitatea cu aparitia
neoplasmului gastric si eso-gastric, colorectal, endometrial, ovarian, pancreatic, hepatocelular, de căi
biliare, renal, tiroidian, precum şi neoplasmul mamar la femeile in post-menopauză (6).

Alcoolul
Consumul de etanol este în relaţie cu vârsta: mai mare la adult şi în descreştere la vârstnici; de
asemenea, bărbaţii consumă băuturi alcoolice mai frecvent şi în cantităţi mai mari. În Europa, limita
recomandată a consumului de etanol este de 14 unităţi de alcool pe săptămȃnă, echivalentul a 6 pahare
de 175 ml de vin sau 6 beri de 500 ml cu 4% alcool (7).

Medicamente
Studiile epidemiologice au urmărit stabilirea unei relaţii între chemoprevenţia prin vitamine şi
antioxidanţi şi incidenţa neoplaziilor (16). În unele studii, incidenţa neoplaziilor a fost chiar mai mare
în grupul ce utiliza vitamine sau suplimente nutritive (β-caroten, acid retinoic, isotretinoin etc.), astfel
încât se recomandă ca suplimentele vitaminice să utilizate cu prudenţă în chemoprevenţie.
Dintre clasele de medicamente suspectate, medicaţia citotoxică antineoplazică (citostaticele) implică
probabil cel mai crescut risc de cancer secundar. Circa 25% dintre pacienţii chimiotrataţi ce dezvoltă
un al doilea cancer pot prezenta şi un sindrom de susceptibilitate genetică (Li-Fraumeni,
neurofibromatoza etc.).
Malignitatea asociată cel mai frecvent cu alte cancere secundare (osteosarcoame şi sarcoame de părţi
moi) pare să fie retinoblastomul.
Cu toate acestea, exista in prezent posibilitatea utilizării unor medicamente pentru prevenirea aparitiei
diverselor forme de cancer, la pacientii care prezinta leziuni pre-maligne sau cu potential malign. In
chemopreventie sunt aprobate urmatoarele terapii:
-Tamoxifen – previne aparitia neoplasmului mamar invaziv la pacientele cu LCIS (carcinom lobular in
situ)
- Aspirina/AINS – previne aparitia neoplasmului colorectal la pacientii cu risc crescut (polipoza
colonica), prin inhibarea ireversibila a ciclooxigenazei-2 (care determina scaderea sintezei
prostaglandinelor, inhiband cresterea celulara)(3,7).

Agentii infecţioşi
Cancerele datorate factorilor infecţioşi (în marea lor majoritate virusuri, dar şi bacterii sau paraziţi)
reprezintă 28% dintre cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate, şi mai puţin de 8% în cele
dezvoltate. Propusă ca şi concept de către Amedee Borell, şi demonstrată încă din 1909 de W.
Ellerman şi O. Bang (transmiterea leucemiei aviare prin filtrate acelulare), carcinogeneza virală a fost
ulterior confirmată epidemiologic ca mecanism valabil atât în cazul neoplaziilor hematologice, cât şi al
tumorilor solide. Virusurile umane cu proprietăţi oncogene alcătuiesc un grup foarte heterogen, cu
câteva trăsături comune precum prezenţa în structura lor a unui acid nucleic (ADN sau ARN),
producerea unor infecţii permanente în formă latentă clinic şi capacitatea de a imortaliza celulele-
gazdă prin integrarea în genomul acestora. Virusurile oncogenice se pot clasifica în două mari
categorii: virusuri ADN (sau oncodnavirusuri) şi virusuri ARN (numite iniţial oncornavirusuri, iar
actual retrovirusuri oncogene) (6,8).
 5

Radiaţiile
Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din cancerele umane.
Cel mai bine cunoscuţi carcinogeni fizici sunt radiaţiile (ionizante, ultraviolete şi altele, componente
ale mediului înconjurător), şi azbestul (3,6).

Factorii endogeni
Factorii endogeni sunt reprezentaţi de terenul genetic, statusul imunologic şi factorii endocrini.
Factorii genetici şi epigenetici
Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Un anumit tip de cancer provine dintr-o
singură celulă, care suferă mutaţii ce conduc în final la fenotipul malign, acesta conferind un avantaj
de creştere şi supravieţuire faţă de celulele normale (2,4). Progresia de la un ţesut normal spre un
cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici, ereditari sau nu
(modificările genetice germinale/somatice), dar şi de mecanisme epigenetice.
Factorii genetici sunt reprezentaţi de:
1. Mutaţiile somatice – non-familiale (leziuni genetice datorate factorilor de mediu care, rămase
nereparate, permit modificarea funcţiilor celulare).
2. Mutaţiile germinale – moştenite (ereditare), manifestă tendinţă pregnantă de agregare familială.
Sunt necesare mutaţii multiple (uneori moştenite, sau mai frecvent survenind după expunerea la variaţi
agenţi cancerigeni) ale unor tipuri specifice de gene celulare (dar nu într-o anumită ordine) pentru a da
naştere unui cancer; riscul de a dezvolta o neoplazie creşte pe măsură ce persoana înaintează în vârstă.
Terenul genetic (ereditatea) intervine în etiologia cancerelor umane în circa 5-10% din cazuri, în
aproximativ 50 de tipuri tumorale putând fi distinse forme ereditare sau cu predispoziţie genetică.
Astfel, pentru unele cancere există dovezi concludente ale participării factorului familial, iar altele
survin la indivizi cu anumite defecte genetice ce îi fac susceptibili la agenţi carcinogeni (7).
Mutaţiile germinale moştenite
Numai o minoritate de cancere (5-10%) sunt datorate unei singure mutaţii genetice moştenite. Aceste
mutaţii sunt mutaţii ale liniei germinale şi sunt moştenite de la ovul sau spermaozoid.
Informaţiile genetice ajută la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere ereditare şi oferă
posibilitatea strategiilor de screening/prevenţie (sfat genetic).
În cazul neoplaziilor care apar la vârsta copilăriei, a fost identificată localizarea cromozomială a
unor gene cu mutaţii a căror transmitere conduce la apariţia tumorii la descendenţi: neuroblastomul
(tumoră cerebrală) şi nefroblastomul (tumoră renală embrionară, tumora Wilms) – transmitere
autosomal dominantă în 20-40% din cazuri; retinoblastomul (tumoră oculară) – transmitere
autosomal dominantă în circa 40% din cazuri.
Un alt exemplu de boală ereditară cu transmitere mendeliană dominantă (cu rată de penetranţă de
80% la membrii familiei), considerată o afecţiune premalignă, este polipoza adenomatoasă
familială (PAF); cancerele colo-rectale pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF netrataţi, care
prezintă o predispoziţie marcată şi pentru dezvoltarea de sarcoame de părţi moi şi os.
Cancerul de sân a fost mult timp considerat un cancer familial, mai ales la purtătorii de mutaţii ale
genelor BRCA1 şi BRCA2. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului mamar cu alte
neoplazii (ovar, endometru, colon, sarcoame de părţi moi, tumori cerebrale, leucemii).
Sindromul Li-Fraumeni constă în asocierea familială a unor cancere de sân, tumori cerebrale,
sarcoame de părţi moi, leucemii – legate de deleţia genei supresor p53 (17q21–q22), numită
„gardianul genomului” datorită rolului în semnalarea defectelor ADN şi inducerea apoptozei.
Un alt sindrom predispozant familial cunoscut este cel al neoplaziei endocrine multiple tip II (MEN
II), implicând moştenirea unei gene mutate numită RET care conduce la un risc crescut de cancer
tiroidian de tip medular (5,6).

Marea majoritate a mutaţiilor genetice care conduc la cancere sunt datorate modificării genelor
somatice care se dezvoltă pe tot parcursul vieţii. Aceste utaţii nu sunt moştenite de descendenţi, nu se
transmit ereditar! Acceste mutaţii ale DN sunt datorate factorilor exogeno’i precum radiaţiilor sau
carcinogenilor sau radicalilor oxidativi în cursul metabolismelor aerobiotice.
 6

Modificările epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea genelor) se referă la
alterări ale funcţiei genelor (ce nu implică însă modificarea secvenţei ADN), contribuind la creşterea
necontrolată. Susceptibilitatea pentru un cancer este modificată şi de variabilitatea (polimorfismul)
genelor implicate în metabolizarea xenobioticelor, repararea ADN şi supresia tumorală.
Ex. Genele glutation S-transferazei sunt implicate în metabolismul unor substanţe xenobiotice
precum pesticidele şi solvenţii (3,6).
Factorii imunologici
Organismul uman dispune de numeroase mecanisme de apărare capabile să limiteze apariția și
creșterea celulelor tumorale. Unele din aceste mecanisme au apărut odată cu pluricelularitatea și sunt
proprii mecanismelor de control a divizunii celulare. Dintre acestea se pot menţiona procesul de
apoptoză implicat în eliminarea celulelor senescente sau a celulelor supuse unui stres fiziologic,
precum și mecanismele de repararea a ADN-ului. Pe lângă mecanismele specifice celulelor sau
țesuturilor, mamiferele dispun de o linie de apărare suplimentară reprezentată de sistemul imun.

Sistemul imun (SI) este o reţea anatomică şi funcţională complexă de celule şi ţesuturi care operează
sincron pentru a preveni / neutraliza agresiunile biologice (non-self) asupra organismului (self) .
Sistemul imun poate fi foarte larg caracterizat ca având două braţe majore: sistemul imun moştenit
(înnăscut) şi sistemul imun dobândit (adaptativ)
Răspunsul imun poate inhiba sau, dimpotrivă, promova dezvoltarea cancerului. Frecvenţa anumitor
tumori este mai mare în cursul diferitelor situaţii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular,
care poate fi:
-primar, cu origine genetică (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom Wiskott-Aldrich etc.) – asociază
în special hemopatii maligne; sindromul Down (trisomia 21) reprezintă o situaţie particulară,
deoarece asociază o incidenţă redusă a tuturor neoplaziilor, cu excepţia leucemiei şi cancerului
testicular.
-dobândit (sindromul imunodeficienţei imune dobândite [SIDA], tratamentele imunosupresoare) – este
mai frecvent, şi asociază incidenţa crescută a unor neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere
cutanate); rolul acestor deficite este atestat de frecvenţa ridicată a tumorilor şi/sau prezenţa
localizărilor multiple, de exemplu în cazurile cu SIDA sau la persoanele în vârstă.
Sistemul imun participă la dezvoltarea inflamaţiei care joacă un rol esenţial în procesele de
carcinogeneză şi în generarea tulburărilor de nutriţie la pacienţii cu cancer (8,9,10)
Inflamaţia
Inflamaţia este un răspuns fiziologic la infecţii, corpi străini, traumatisme, agresiuni chimice şi alte
iritaţii şi în faza acută joacă un rol protector inclusiv împotriva cancerelor. Inflamaţia cronică, însă
poate determina mutaţii ale ADN celular şi promovarea cancerelor. Inflamaţia cronică semnifică
infiltrarea cronică tisulară cu o varietate de celule inflamatorii care determină o varietate de factori
bioactivi (citokine ) cu rol promotor tisular. Status inflamator cronic promovează carcinogeneza.
O varietate de celule ale sistemului imun moştenit şi dobândit servesc în a promova progresia tumorală
prin variate mijloace. Virtual, toate tumorile conţin celule imune inflamatorii (10).
Cancerele pe parcursul evoluţiei lor sunt constant confruntate cu răspunsuri inflamatorii pe măsură ce
invadează ţesuturi şi metastazează. Una din consecinţele importante ale inflamaţiei cronice este
elaborarea de semnale proinflamatorii. Aceste semnale sub forma citokinelor şi chemokinelor sunt
capabile să iniţieze răspunsuri imune de tip înnăscut sau dobândit. În unele circumstanţe, aceste
răspunsuri inflamatorii şi imune pot potenţial elimina aşa numita „supraveghere imună”.
Inflamaţia este un răspuns imun care facilitează capacitatea de achiziţiona capacităţile esenţiale ale
cancerului. De exemplu, celulele inflamatorii pot elibera factori de creştere şi enzime care promovează
angiogeneza şi invazia. De asemenea, celulele inflamatorii eliberează radicali liberi de oxigen care
sunt mutagenici (10).

Hormonii
Hormonii pot juca un rol în stimularea şi creşterea tumorilor hormono-sensibile (care exprimă
receptori hormonali – sân, prostată, endometru).
 7

Estrogenii sunt recunoscuţi ca factor etiopatogenic al cancerului mamar şi endometrial.

Rolul terapiei de substituţie hormonală (TSH), utilizată extensiv pentru tratarea simptomelor
postmenopauzale şi profilaxia osteoporozei, este controversat în prezent. Astfel, riscul asociat utilizării
estrogenilor pe termen scurt (mai puţin de 9 ani) ar fi minim, crescând însă de 1,5-2 ori după
tratamente continui timp de 15-20 ani. Există o asociere evidentă între terapia estrogenică
„netamponată” cu progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial, însă unele date sugerează că
tratamentul ciclic – preparate estrogenice în doze reduse, urmate de progestine – la femeile în
postmenopauză, nu ar creşte acest risc.
Factorii de risc care au fost asociaţi cancerului de sân în studiile clinice includ vârsta în momentul
menarhei, la prima sarcină şi la menopauză; aceste date sugerează de asemenea rolul estrogenilor şi
prolactinei în apariţia cancerului mamar, dar şi a celor de endometru sau ovar (prin expunerea mai
îndelungată a organului-ţintă la acţiunea hormonilor). Producţia hormonală creşte treptat în apropierea
menarhăi şi va începe să descrească după prima sarcină, ceea ce probează un efect protector al sarcinii.
Mai multe studii epidemiologice au indicat că utilizarea contraceptivelor orale nu influenţează
semnificativ riscul de cancer mamar. Totuşi, se menţionează o uşoară creştere a acestui risc la unele
subgrupe de femei: cele care au utilizat contraceptive timp îndelungat înaintea vârstei de 25 de ani /
primei sarcini, sau continuă să le utilizeze la vârste de peste 45 ani, precum şi femeile cu menarhă
precoce şi cele cu istoric familial de cancer mamar (18).
Administrarea de dietilstilbestrol (DES) în cursul perioadei precoce a sarcinii (cu intenţia de a preveni
avortul spontan) se asociază cu un risc de aproximativ 1,5 ori mai mare pentru dezvoltarea de cancere
mamare, sau adenocarcinoame vaginale la descendente.
Medicaţia antiestrogenică (tamoxifen, raloxifen) a demonstrat capacitatea de a scădea riscul de
dezvoltare a cancerului mamar, însă reprezintă un risc crescut pentru carcinoamele endometriale.
Testosteronii
Testosteronul şi dihidrotestosteronul sunt implicaţi în dezvoltarea cancerului de prostată. De
asemenea, incidenţa crescută a tumorilor germinale testiculare la rasa neagră a fost asociată cu nivele
mai crescute ale testosteronului la mame în timpul sarcinii.
Criptorhidia (necoborârea testiculului în scrot în cursul dezvoltării intrauterine, sau în primele 3 luni
după naştere) este asociată cu un risc foarte crescut pentru cancere testiculare. Corecţia chirurgicală a
criptorhidiei (orhiopexie în primii 2 ani după naştere, sau orhiectomie ulterior) determină scăderea
acestui risc într-o mică măsură.
Factorul metabolic-stresul oxidativ
O explicaţie a creşterii incidenţei cancerului în paralel cu înaintarea în vârstă este acumularea
mutaţiilor şi scăderea capacităţi de reparare a ADN; o alta, mai puţin probabilă, dar nu mai puţin
importantă, este cea legată de leziuni celulare endogene, produse de substanţele oxidante acumulate
prin procesele catabolice.
Metabolismul normal al xenobioticelor generează carcinogeni: amine aromatice, nitrozamine, quinone,
aldehide şi mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a căror concentraţie variază cu dieta, activitatea
fizică, activitatea metabolică. Speciile (radicalii) reactive de oxigen pot determina leziuni (mutaţii)
extensive ale ADN celular.
Dintre RLO (apă oxigenată [H2O2], superoxid [O2–], hidroxil [OH–], ozonid [O3−], peroxid [O22−],
dioxigenil [O2+] etc.), radicalii OH– sunt cel mai frecvent implicaţi în lezarea ADN şi mutageneză,
însă au o semiviaţă scurtă. Anionul superoxid (O2–), produs prin peroxidarea lipidelor sau prin
procesele de ardere respiratorie din neutrofile, poate de asemenea juca un rol mutagen şi prezintă o
semiviaţă mai lungă decât radicalii OH– (7).
Unele condiţii fiziopatologice pot creşte riscul de dezvoltare a unui cancer. În particular, inflamaţia
cronică implică mai mulţi factori procarcinogeni, cum ar fi creşterea sintezei de RLO de către
celulele inflamatorii, sau a celei de proteaze, citokine şi factori de creştere de către alte tipuri de celule.
În acest context, se discută riscul de cancer legat de procesele de reparare şi regenerare tisulară (ex.
procesul de remodelare din ciroza hepatică sau din rinichiul polichistic).
Celulele prezintă mecanisme multiple de a se proteja faţă de leziunile oxidative prin activitatea genelor
„de reparare”care includ şi enzime precum: superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-peroxidaza,
glutation S-transferaza. Totuşi, s-a apreciat că genomul uman suferă aproximativ 10.000 de „leziuni
 8

oxidative” pe zi; unele dintre acestea pot persista, ca şi defectele mecanismelor de reparare a ADN, şi
se vor acumula în timp. În cursul proceselor de reparare, bazele oxidate lezate sunt secretate în urină.
O dietă cu restricţii calorice şi/sau proteice poate încetini leziunile oxidative ale ADN şi reduce rata
formării neoplasmelor la rozătoare, rezultate similare fiind obţinute prin suplimentarea dietei acestora
cu antioxidanţi (vitamina E, vitamina C) şi carotenoizi (ß-caroten), de unde şi ipoteza conform căreia
un anumit tip de dietă ar putea scădea şi riscul de cancere umane.

ADN şi reduce rata formării neoplasmelor la rozătoare, rezultate similare fiind obţinute prin
suplimentarea dietei acestora cu antioxidanţi (vitamina E, vitamina C) şi carotenoizi (ß-caroten), de
unde şi ipoteza conform căreia un anumit tip de dietă ar putea scădea şi riscul de cancere umane
(6,10).

In concluzie:
- În general, numărul de persoane care mor prin cancer pretutindeni în lume va creşte continuu,
datorită creşterii speranţei globale de viaţă şi adoptării de către ţările mai puţin dezvoltate a
“stilului de viaţă occidental”.
- Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-numitul „stil de
viaţă” sunt implicaţi în etiologia a 80% din totalitatea cancerelor umane – de aici ipoteza că
acestea ar putea fi prevenite.
- În cazul a numeroase cancere, factorii exogeni şi endogeni interacţionează atât de strâns, încât
contribuţia fiecăruia este dificil de individualizat. În unele cazuri, implicarea anumitor
carcinogeni determină mutaţii caracteristice; în altele, absenţa acestor „markeri genetici” şi
dovezilor epidemiologice conduc către preponderenţa proceselor endogene.
- Fumatul rămâne cauza numărul unu a cancerelor umane (30% din toate neoplaziile; rolul
alimentaţiei în riscul de cancer este substanţial, iar infecţiile sunt de asemenea componente
importante ale acestui risc (10-15%).

Bibliografie

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Miller D, Altekruse SF. SEER Cancer
statistics review, 1975–2013. Bethesda, National Cancer Institute; 2015.
2. Stephens FO, Reinhard Aigner K. What Is Malignancy? In: Basics of Oncology. Berlin,
Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2009. p. 3–16.
3. Miron L. Oncologie generală. editia IIIa Editura "Gr.T. Popa" Iasi 2016: 51-68.
4. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar
4;144(5):646–74.
5. Capasso A, Wong K, Eckhardt Sg. Biology of normal and tumour cells (Self-suficiency and
insensitivity to anti proliferative signals, apoptosis, limitless replicative potential). In:
Giampaolo T, Sessa C, Scarpa A, Banerjee S, editors. ESMO Handbook of translational
research. Second. ESMO Handbook Series; 2015. p. 12–27.
6. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of cancer: an organizing principle for cancer medicine.
In: DeVita J, Lawrence T, Rosenberg S, editors. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer
Principles and Practice of Oncology. 10th ed. Wolters Kluwer; 2015. p. 24–44.
7. Pecorino L. Molecular biology of cancer : mechanisms, targets, and therapeutics. 3rd ed.
Oxford University Press; 2015.
8. Weinberg RA. The nature of cancer. In: Weinberg RA, editor. The biology of cancer. Second.
Garland Science; 2014. p. 31–69.
9. Hsu PP, Sabatini DM. Cancer cell metabolism: Warburg and beyond. Cell. 2008 Sep
5;134(5):703–7.
10. Schultz A. Molecular Biology of Human Cancers - An advanced Student’s Textbook. New
York, NY: Springer; 2007. 1-23 p.
9