Sunteți pe pagina 1din 62

ATEROSCLEROZA

BOALA CARDIOVASCULARĂ (BCV)


BOALA CARDIOVASCULARĂ (BCV)
FACTORI DE RISC
Lifestyle • Fumatul
• Dieta bogată în grăsimi saturate, hipercalorică, săracă în
fructe/legume și bogată în zaharuri
• Lipsa activității fizice
• Stresul
• Excesul de alcool
• Obezitatea
Biochimici și fiziologici
• Colesterol plasmatic mare
• Hipertensiune
• HDL plasmatic scăzut
• Hipertrigliceridemie
• Diabet zaharat
• Factori trombogenici
Personali • Vârsta
• Sexul
• Antecedentele personale
• Antecedentele heredocolaterale
Ateroscleroza este cea care determină BCV.

A fost definită ca răspuns inflamator si fibroproliferativ focal la


forme multiple de injurie endotelială (Russell Ross & Co în anii 80)
iar definiția a fost rafinată și dezvoltată de atunci.
DEFINIȚIE ACTUALĂ ATEROSCLEROZĂ= procesul progresiv de depozitare la
nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite, matrice
extracelulară și celule musculare netede.

Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari şi medii și mai puțin la


nivelul venelor.
Condiții care favorizează apariția plăcilor de aterom la nivelul arterelor
sunt:
-Regimul presional
-Prezența turbulențelor (alterarea fluxului laminar)- ! Toți copii prezință îngroșări
focale ale pereților arteriali prin proliferarea celulelor musculare netede (VSMC) iar îngroșarea focală
este o premiză importantă pentru dezvoltarea plăcilor de aterom
-Prezența oxigenului care oxidează LDLc
Ateroscleroza
Peretele arterial normal- structură

Dinspre interior spre exterior:


- endoteliu (strat celular aflat în
contact direct cu fluxul sanguin.
Celulele endoteliale se află pe
membrana bazală)

- lamina elastică internă

- intima (fibre elastice, colagen,


proteoglicani)
Peretele arterial normal- structură

- media (celule musculare netede -


controlează diametrul vasului şi
presiunea sângelui. Sunt
înconjurate de matrix extracelular)

- lamina elastică externă/adventicea


(ţesut conjunctiv ce separă peretele
vascular de ţesutul irigat de vasul
respectiv)
Ateroscleroza
Apariţia plăcii de aterom este legată de existenţa unor condiţii patologice
esențiale precum:
• Dislipidemia (↑ TG, LDL, ↓ HDL, fenotipuri lipoproteine – LDL mai mici şi
mai dense care pot penetra mai uşor peretele vascular)
• Disfuncţia endotelială- modificarea proceselor biochimice, fiziologice ale
endoteliului ( stresul de forfecare/ mecanic – în zonele turbulente= alterarea
fluxului laminar prin HTA sau îngustarea lumenului vascular/ semnale
inflamatorii endogene-citokine)
• Stressul oxidativ- producerea în exces de substanţe cu potenţial oxidant
raportat la producerea de substanţe cu rol antioxidant, dezechilibru ce poate
conduce la leziuni celulare
Sunt implicate în apariţia plăcii de aterom și
• Hiperglicemie cronică și insulinorezistență
• Variații genetice
• Concentrații plasmatice crescute ale homocisteinei serice
• Microorganisme/ virusuri- herpes virus sau Chlamydia pneumoniae
Endoteliul–menţine homeostazia vasculară prin:
• (-) adeziunii leucocitare la endoteliu
• vasoconstricție/vasodilatație
• modularea proliferării şi migrării celulelor musculare netede
• trombogeneză / fibrinoliză
Disfuncția endotelială
LDL
Stresul oxidativ
• Speciile reactive de oxigen (SRO) sunt produse de către enzime de la nivelul
peretelui vascular inclusiv NADPH oxidaza (NOX), xantin oxidaza și NO
sintetaza.
• Familia NOX, care este exprimată de către neutrofile, monocite, VSMC,
celule endoteliale, fibroblaști, macrofage și celule mastocitare reprezintă o
sursă importantă de SRO în peretele vascular.
• Activitate anormală (expresia și/sau activitate crescută) a NOX se observă
în disfuncția endotelială ceea ce conduce la supraproducție de SRO, inclusiv
anionul superoxid, care promovează mai departe disfuncția endotelială prin:
• Apoptoza celulelor endoteliale
• Vasoconstricție
• Peroxidarea lipidelor
• Proliferare celulară
• Formare de izoprostan
O2 − reacționează cu NO negativându-i efectele
cardioprotective și determinând formare de noi SRO sub formă
de peroxinitrit
SRO modulează multe procese implicate în ateroscleroză
precum:
 inflamația
apoptoza
Replicarea VSMC
 angiogeneza
Turnover-ul matrixului
Disfuncția endotelială- deficit oxid nitric

Endoteliul – păstrează tonusul vascular – eliberare de substanţe:

• cu rol vasodilatator (oxid nitric, bradikinina, prostaciclina)

• cu rol vasoconstrictor (endotelina, angiotensina II, tromboxan A2)

NO reglează multe aspecte ale homeostaziei cardiovasculare, inclusiv


presiunea vasculară și fluxul, contracția musculaturii netede, inflamația,
activarea plachetară și este cunoscut ateroprotectiv
NO se sintetizează în celulele endoteliale prin oxidarea L-Argininei sub
acţiunea enzimei NO-sintetază-endotelială (e-NOS).

NO difuzează în celulele musculare netede, unde activează Guanilat-


ciclaza, care determină defosforilarea GTP la GMPc - creşte GMPc
intracelular - inducerea relaxării musculare vasculare (vasodilataţie).
Rolurile oxidului nitric
Oxidul nitric (NO):
• mediază vasodilataţia
• ↓ permebilitatea endotelială
• (-) modificările oxidative ale LDL
• (-) adeziunea endotelială și infiltrarea subendotelială monocite,
leucocite
• (-) aderarea și agregarea plachetară
• (-) migrarea şi proliferarea celulelor vasculare musculare netede
eNOS este localizată în caveole (microdomenii la nivelul membranei
plasmatice a celulelor endoteliale), legată de proteina Cav1 (caveolină),
proteină ce inhibă activitatea enzimei NOS.

Eliberarea calciului intracitoplasmatic şi formarea complexului Ca-


calmodulină în celulele endoteliale are ca efect desfacerea legăturii Cav1-
eNOS şi activarea enzimei.

Sub acţiunea PKB (proteinkinazei B) are loc fosforilarea de tip serină a


eNOS cu activarea enzimei.
Fluxul laminar (fiziologic, cu o forţă de forfecare ↓), valorile normale ale
insulinei și HDL determina o fosforilare fiziologică a NOS la serina 1177
Deficitul de sinteză a oxidului nitric
În general, disfuncţia endotelială este semnalizată de scăderea bioactivităţii
oxidului nitric - dezechilibrarea balanţei între sinteza endotelială şi
degradarea moleculei de oxid nitric. Reprezintă una din cele mai precoce
modificări ce caracterizează disfuncţia endotelială.

Pentru sinteza NO este necesară prezenţa cofactorului TH4


(tetrahidrobiopterina). Mecanismele moleculare din spatele deficitului de
sinteză al NO este încă neclar dar studii recente sugerează că modificările
în activitatea și reglarea NO sintetazei sunt induse prin alterarea
cofactorului ei, TH4 .
În anumite condiţii, eNOS poate deveni proaterogenică,
catalizând formarea de specii reactive de oxigen –
DECUPLAREA NO sintetazei.

eNOS este formată din două domenii:


• Domeniul reductază care are rolul de a genera electroni prin
dehidrogenarea NADPH
• Domeniul oxidază care preia electronii şi catalizează oxidarea
L-argininei.
Prin decuplarea NOS electronii din domeniul reductază sunt
dirijaţi spre oxigenul molecular şi nu spre L-arginină, rezultând
anionul superoxid -SRO.

Decuplarea eNOS este determinată de:


- fosforilarea NOS la nivelul treoninei 495
- pierderea fluxului laminar
- formarea de citokină IL8 la nivelul leziunii aterosclerotice
- ↓ HDL
Implicarea plachetelor în ATS
• Plachetele aderă la celulele endoteliale disfuncționale ( ex bifurcația
carotidei) înaintea invaziei leucocitare și formării plăcilor de aterom
(Harper & co)
• Aderarea și agregarea plachetară sunt stimulate de integrine, P-
selectine, fibrină, thromboxan A2 și factor tisular. După aderare,
trombocitele se activează și eliberează sau expun la suprafață mulți
factori inflamatori, proteaze, și substanțe vasoactive care în
continuare întrețin și promovează disfuncția endotelială și inflamația
• Acestea conduc la recrutarea și adeziunea neutrofilelor și monocitelor în zona
respectivă
• În plus, plachetele leagă direct leucocitele și astfel reprezintă punți de legătură
între endoteliu și celulele care formează placa de aterom
• Plachetele eliberează și factor plachetar 4 (FP 4) în paca de aterom și astfel
participă la diferențierea monocitelor în macrofage.

• Trombocitele prezintă receptori pentru LDL oxidat


• Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activează şi secretă factori de
creştere, citokine proinflamatorii, trombină.
• Tombina induce proliferarea celulelor musculare.
SECVENŢE PATOGENICE ÎN ATEROSCLEROZĂ

LDL traversează endoteliul (permeabilitate ↑ ca urmare a disfuncţiei


endoteliale).

LDL se fixează de proteoglicanii de la nivelul intimei arteriale (principalii


purtători de sarcini electronegative).

Cantonarea în intima arterială este favorizată de modificările


structurale suferite de LDL ca urmare a stressului oxidativ, dar și a
celorlalte modificări ale homeostaziei (ex – hiperglicemie cronică în
diabetul zaharat – glicozilare neenzimatică)
Oxidarea LDL colesterol

LDL oxidat/glicozilat are proprietăți citotoxice inducând disfuncție endotelială


prin
1. sinteza de către celulele endoteliale de factori chemotactici ( Ex- MCP-1 –
monocyte chemoatractant protein-1)
2. Sinteza de citokine proinflamatorii (IL-1, TNFα) și inhibitori ai motilității
macrofagelor
3. Expresia de molecule de adeziune ( VCAM-1- vascular cell adhesion
molecule-1, selectina P și selectina E)

• Monocitele atrase de factorii chemotactici ( MCP-1) aderă la celulele


endoteliale și migrează la nivelul intimei.
• Monocitele se maturează și se transformă în macrofage.
Migrarea și activarea monocitelor
Activarea macrogfagelor

Macrofagele fagocitează LDL oxidat/glicozilat şi se activează.

Macrofagele activate eliberează chemokine şi citokine proinflamatorii,


ce atrag în focar noi monocite, leucocite.

În condiţii fiziologice, după fagocitoză macrofagele părăsesc leziunea


însă la nivelul leziunii aterosclerotice, se eliberează inhibitori ai
motilităţii macrofagelor
Captarea LDL oxidat de către macrofage

LDL oxidat nu este recunoscut de receptorii nativi pentru LDL (LDL-R)

LDL oxidat este captat de macrofage prin intermediul receptorilor


scavenger. (A and B1, and CD36)

SREBP (sterol–regulatory–element–binding–protein) este un factor


transcripţional nuclear cu rol în reglarea c% celulare a colesterolului.

Fiziologic, pentru a preveni supraîncărcarea celulară cu LDL numărul LDL-


R este reglat printr-un mecanism de down-regulation (mecanismul de
feed-back, colesterol dependent, al SREBP).
Dacă celula prezintă o c% adecvată de colesterol, SREBP se găseşte în stare
inactivă la nivelul membranei reticulului endoplasmic.

Dacă nivelul celular al colesterolului scade, SREBP este translocat către


aparatul Golgi, unde are loc activarea SREBP.

SREBP activat se translatează la nivel nuclear unde activează genele care


codifică:
- expresia receptorilor nativi pentru LDL-colesterol;
- expresia enzimei HMG-coA-reductaza (hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A
reductaza) (controleză rata de sinteză a colesterolului)
Captarea LDL la nivelul macrofagelor

Captarea LDL prin intermediul receptorilor scavenger – mecanism


independent de controlul SREBP - permite supraîncărcarea
macrofagelor cu LDL şi transformarea lor în celule spumoase.

Acumularea de celule “spumoase” la nivelul intimei încheie prima


etapă în fenomenul de ateroscleroză, respectiv formarea striurilor
lipidice.
Placa de aterom- formarea striurilor lipidice
Macrofagele activate şi celulele endoteliale eliberează citokine
proinflamatorii care induc secreţia factorilor de creştere (VEGF, PDGF, IGF,
TGF-beta).

Sub acţiunea factorilor de creştere, celulele musculare netede ( VSMC) de la


nivelul mediei migrează la nivelul intimei, proliferează şi sintetizează matrice
extracelulară (colagen, elastină, proteoglicani).

Celulele musculare netede vasculare ( VSMC) se încarcă, de asemenea, cu


lipoproteine şi se transformă în “celule spumoase”.

Se formează, astfel, placa de aterom formată dintr-un miez de celule


“spumoase” şi un înveliş de celule musculare netede şi matrice extracelulară
• VSMC migrează din medie în intimă, proliferează și sintetizează
matrix extracelular. În timpul acestui proces, VSMC suferă
modificări fenotipice- din celula contractilă în celulă secretorie (
dediferențierea VSMC)
• Degradarea matrixului extracelular de către MMP permite
migrarea VSMC din medie în intimă. Si plasmina participa la
migrare, fie direct prin degradarea matrixului extracelular, fie
prin activarea MMP-urilor
• Formarea capișonului fibros este stimulată de factori de creștere
și citokine- platelet derived growth factor (PDGF) , fibroblast
growth factor 2 (FGF- 2 ) și transforming growth factor β (TGF -
β) eliberate din plachetele degranulate, celule endoteliale,
macrofage, celule spumoase și VSMC.
Apoptoza celulelor spumoase

În timp, celulele “spumoase” suferă procese de apoptoză, cu generarea la nivelul plăcii


de aterom a unui miez de colesterol esterificat şi neesterificat şi resturi celulare.

Macrofagele activate, celulele endoteliale şi celulele musculare netede continuă să


secrete factori chemoatractanţi, citokine proinflamatorii, factori de creştere → placa
de aterom creşte în timp.

Persistenţa factorilor declanșatori (hiperglicemie, dislipidemie, etc) întreţine procesul


inflamator şi procesul de sinteză a matricei extracelulare, cu evoluţia plăcii de
aterom.
Structura plăcii de aterom
Aspecte legate de stabilitatea plăcii

• La nivelul plăcii de aterom pot fi evidenţiate următoarele componente:


- un miez de colesterol esterificat şi neesterificat rezultat prin moartea
celulelor “spumoase”
- miezul este înconjurat de celule “spumoase” (rezultate prin încărcarea
lipidică a macrofage recrutate în timp şi a celulelor musculare netede),
macrofage şi celule musculare netede
- la periferie, placa prezintă o capsulă fibroasă formată din colagen,
proteoglicani, elastină etc. şi matrice extracelulară secretată de VSMC
migrate la nivelul intimei
Clasificarea tipurilor de plăci:
1. Plăcile cu miez lipidic necrotic mare, conținut mare de celule
inflamatorii și capișon fibros subțire este denumită placă instabilă
2. Placile cu miez lipidic necrotic mic, cu cantitate mică de celule
inflamatorii și capișon fibros gros este denumită placă stabilă

Placa instabilă se rupe mai ușor decât placa stabilă.


Placa de aterom stabilă vs. instabilă
Cei trei factori precipitanți ai ruperii plăcii de aterom sunt
1. Subțierea capișonului fibros
2. Degradarea matrixului
3. Formarea și trombozarea/ruperea microvaselor din placa de aterom
Subțierea capișonului fibros poate apărea prin
• apoptoza VSMC care determină o sinteză mai scăzută a matrix-ului,
scazând astfel rezistența
• Creșterea în dimensiune a miezului necrotic (exercitând o presiune
mai mare pe capișonul fibros va determina o distructie mai rapida a
VSMC)
• Inflamația din placă conduce la activarea proteazelor conducând la
degradarea proteinelor extracelulare și a colagenului- subțierea
capișonului
Proteinazele extracelulare sunt supraexprimate în placa de aterom în toate stadiile
de dezvoltare.
• Matrixmetaloproteinazele (MMP) sunt o familie de 23 proteine care
degradează direct componentele matrixului extracelular și sunt eficiente
la pH neutru.
• Sunt inhibate de unul sau mai mulți din cei 4 inhibitori ai MMP, TIMP (
tissue inhibitor of MMP) .
• Cele mai multe MMP sunt secretate ca și pro-proteine și sunt activate
proteolitic de către alte MMP, de serin proteaze precum plasmina,
kalicreina chemaze și triptaze sau de către cistein proteinaze precum
catepsinele.
Macrofagele activate eliberează metaloproteinaze.
MMP pot fi activate și de către speciile reactive de oxigen și oxid nitric.
S-a demonstrat participarea directă a MMP în creșterea și stabilitatea plăcii
de aterom.
MMP favorizează ruperea plăcii prin degradarea matrixului extracelular.
Pierderea colagenului din capișonul plăcii reduce rezistența în timp ce
absența colagenului din miezul plăcii permite transferul stresului
hemodinamic către capișon în timpul ciclului cardiac.
Ambele aspecte favorizează ruptura plăcii.
Doar MMP - 1, MMP -2, MMP - 8, MMP - 13, și MMP – 14 degradează
activ fibrele de colagen intacte și au un rol special în slăbirea rezistenței plăcii
de aterom.
• Sub acţiunea factorilor de
creştere, la nivelul plăcii de
aterom se dezvoltă plexuri
vasculare aflate în conexiune cu
vasa vasorum care asigură
irigarea plăcii de aterom; aceste
plexuri vasculare furnizează o
mare suprafaţă de trecere a
celulelor proinflamatorii spre
placa de aterom;
Placa de aterom ruptă
• În cursul evoluţiei aterosclerozei, se poate produce ruptura capsulei
fibroase care înconjoară miezul lipidic, rezultatul fiind declanşarea
procesului de tromboză.
• Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular
(tromboplastina tisulară, proteină procoagulantă) exprimat de celulele
“spumoase” şi macrofage  coagularea pe calea extrinsecă.
• Un alt mecanism care duce la declanşarea procesului de tromboză este
erodarea plăcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelor endoteliale
• Prin apoptoza celulelor endoteliale se eliberează în circulaţie şi la suprafaţa
plăcii de aterom fosfatidil-serină (substanţă puternic (+) a factorului
tisular)→ declanşarea coagulării pe calea extrinsecă
• Tromboza suprapusă îngustării lumenului vascular prin prezenţa plăcii de
aterom produce stenoză vasculară. O stenoză importantă sau completă a
unei arterei are drept consecinţă infarctizarea teritoriului deservit de
respectiva arteră.
Consecințele rupturii plăcii de aterom

• Ruptura unei plăci poate conduce la:


• Formarea unui tromb care poate ocluza lumenul vascular provocând
simptomele IMA sau AVC.
• Rupere urmată de restabilizarea plăcii și vindecarea rupturii. Acest
aspect are și un “preț” deoarece placa “vindecată ” este mai mare și
episoadele repetate de ruptură a plăcii urmate de vindecare sunt
asociate cu o incidență mai mare a unui eveniment fatal.
Vindecarea rupturii plăcii de aterom

Ruptura plăcii se poate vindeca prin regenerare sau cicatrice. Ambele


variante conduc la creșterea dimensiunii plăcii.
• În timpul procesului natural de reparare este eliberat TGF – β care
stimulează VSMC să producă țesut conjunctiv și componente ale
matrixului extracelular esențiale pentru reticularea capisonului.
• Trombina care este eliberată în timpul formării trombului este un
stimulator al creșterii VSMC și este fundamental pentru formarea
capișonului.
Alte aspecte ale evolutiei placii de aterom

• La nivelul plăcii se pot observa microcalcificări rezultate prin moartea


celulară; microcalcificările contribuie la pierderea elasticităţii
vasculare.
Consecințele evoluţiei plăcii de aterom

• Placa de aterom evoluează lent, determinând modificarea peretelui


vascular şi a elasticităţii vasculare.
• Din cauza ↑ plăcii de aterom, structurile musculare ale peretelui
vascular (media) adiacente plăcii se dilată (fenomen de remodelare),
ca adaptare la îngustarea lumenului vascular.
• În timp, această dilatare duce la apariţia anevrismelor - peretele
vascular este friabil, lipsit de elasticitate » hemoragii prin ruptura
anevrismului arterial.
• În timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuşeşte să
compenseze creşterea plăcii de aterom  îngustarea lumenului
vascular (consecințe clinice: angină, claudicație)
Ateromatoza întreține procesul aterogenetic

Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu mai este laminar.

În condiţii normale, fluxul sanguin laminar:


• (-) expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale
• induce activitatea NO- sintetazei constitutive
• (-) apoptoza celulelor.
Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminară) contribuie la
inducerea disfuncției endoteliale si întreținerea procesului de aterogeneză
Intervențiile de referință pot cauza fenomene
trombotice și restenoză

Balloon Endarterecto
angioplasty my
Intervențiile de referință pot cauza
fenomene trombotice și restenoză
De la leziunea vasculară la refacerea endotelială

Terapie antitrombotică pentru minimum un an


Probleme care așteaptă rezolvare

• Nu există încă o metodă imagistică utilizabilă în clinică


pentru a aprecia
• Afectarea endotelială și recuperarea/refacerea
endotelială
• Disfuncția endotelială precoce
Protecția în fața ateromatozei

• Enzima antiinflamatorie hem oxigenaza - 1 ( HO - 1 ) are efect citoprotectiv


în disfuncția endotelială.
• HO - 1 este forma inductibilă a sistemului hemoxigenazei și importanța ei
în vasculoprotecție este demonstrată prin leziunile endoteliale severe și
persistente la pacienții cu deficit de HO-1
• HO – 1 are efect potent protectiv față de aterogeneză
• HO - 1 protejează țesuturile de stresul inflamator prin degradarea hemului
prooxidativ, producției de bilirubină și monoxid de carbon și reglarea
fierului celular.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
• Dyslipidemia in patients with chronic kidneydisease: etiology and management- Ivana
Mikolasevic, Marta Žutelija, Vojko Mavrinac, Lidija Orlic- International Journal of Nephrology
and Renovascular Disease, 2017:10 35–45
• Dyslipidemia of chronic renal failure: the nature, mechanisms,
and potential consequences- N. D. Vaziri- Am J Physiol Renal Physiol 290: 262–272, 2006
• Cigarette smoking negatively affects HDL-c in multiple ways - HE BM, ZHAO SP, PENG ZY - J
CELL BIOCHEM. 2013 JUL 15
• Lipid Abnormalities and Cardiometabolic Risk in Patients with Overt and Subclinical Thyroid
Disease -Melpomeni Peppa, Grigoria Betsi, George Dimitriadis- Hindawi Publishing
Corporation, Journal of Lipids, Volume 2011
• Effects of Thyroid Dysfunction on Lipid Profile- C.V. Rizos, M.S. Elisaf and E.N. Liberopoulos-
The Open Cardiovascular Medicine Journal, 2011, 5, 76-84
• Pathophysiology of diabetic dyslipidaemia: where are we? Bruno Vergès- Diabetologia (2015)
58:886–899
• Diabetes Dyslipidemia- Jonathan D. Schofield . Yifen Liu . Prasanna Rao-Balakrishna . Rayaz A.
Malik . Handrean Soran- Diabetes Ther (2016) 7:203–219
• Paoletti R, Gotto AM, Hajjar DP. Inflammation in atherosclerosis and implications fot therapy.
Circulation.2004; 109(23 Suppl 1): III20-26
• Hunt BJ, Jurd KM. Endothelial cell activation. A central pathophisiologicalprocess. BJ.1998;
316 (7174):1328-1329
• Miller YI, Chang MK, Binder CJ, Shaw PX, Witztum JL. Oxidised low density lipoprotein and
innate immune receptors. Curr opinion Lipidol.2003; 14(5):437-455