Seminario Interacciones Medicamentosas
Farmacos con actividad farmacologica multiple. Esto
1) Definición de Interacciones Medicamentosas.
Importancia. Tipos.
Son la modificación de los efectos de un medicamento con
la administración de otro previo o concomitante, así como un
alimento, bebida o sustancia química ambiental, siendo responsables
de fallos terapéuticos o problemas iatrogénicos, dando como
resultado su potenciación o antagonismo, e incluso aumento de la
toxicidad.
Importancia: El administrar a los pacientes la mejor
terapia posible, es una de las obligaciones de los profesionales
sanitarios y de los Sistemas Nacionales de Salud. Pero para conseguir
la máxima efectividad terapéutica es necesario en muchas ocasiones
administrar varios medicamentos, aumentando el riesgo de aparición
de efectos adversos, a veces la causa de la propia interacción como
consecuencia de alguna interacción farmacológica. En este escenario
terapéutico, donde el conocimiento y manejo de las interacciones
farmacológicas adquiere una gran importancia, y donde surge la
necesidad de aportar a los profesionales sanitarios una serie de
conocimientos para predecir y prevenir los riesgos que una
inadecuada asociación de fármacos pueda causar en los pacientes. Así
esquematizamos los diferentes escenarios durante los cuales estos
conocimientos son fundamentales:
a) Utilización de fármacos que requieren
monitorización de sus concentraciones plasmáticas, ya que cualquier
interacción puede alterarlas.
b) Utilización de fármacos que presentan curvas de
dosis-respuesta de gran pendiente, en los que pequeños cambios en la
dosis pueden causar cambios relevantes en sus efectos.
c) Uso de potentes inductores o inhibidores
enzimáticos.
d) Fármacos de utilización crónica, en los que se
requieren unas concentraciones plasmáticas adecuadas.
e) Utilización de varios medicamentos para la
misma enfermedad.
La magnitud del efecto de una interacción y sus
manifestaciones o consecuencias clínicas varían notablemente
dependiendo de una serie de factores:
A. Dependientes del paciente
Caracteristicas genéticas: Hay farmacos como la
venlafaxina que solo se metabolizan con una enzima que además
presenta polimorfisco genetico (hay pacientes que la metabolizan
bien y otros no).
Entorno clinico (ambulatorio o hospitalario). En general los
pacientes ambulatorios suelen tener menor número de patologías y
menos graves con lo cual la repercusión de una interacción es menor
que en los hospitalizados y el nº de medicamentos es menor por tanto
menor riesgo de interacción.
Muchas veces las propias características del sistema
sanitario favorecen la aparición de interacciones, porque hay
establecimientos donde los especialistas no contactan y los pacientes
están tomando gran cantidad de fármacos no coordinados. Esto es un
factor ligado a la terapéutica.
B. Dependientes del fármaco
Sobretodo fármacos con estrecho margen terapéutico
(anticoagulantes, inmunosupresores, litio, digoxina…) las
interacciones son más problemáticas y con graves repercusiones para
el paciente.
Interacciones más graves cuando uno de los fármacos se
administra por vía intravenosa.
Polifarmacia: La probabilidad de interacción se incrementa
exponencialmente con el número de medicamentos ,por lo tanto, es
necesaria una mayor precaución con los pacientes polimedicados.
2mtos 6%, 4 mtos 20%, >8mtos 80%
Automedicacion: mtos sin receta, venta libre, OTC, EFP,
preparados dietéticos o a base de plantas.
aumenta el riesgo de interaccion.
 Tipos de Interacciones Medicamentosas:
Conocer el mecanismo de una interacción nos permite prevenir,
interpretar una interacción y anticipar la existencia de interacciones
desconocidas.
A. Según el sentido de la interacción:
 Sinergismo (Potenciación): Es el aumento de la
acción farmacológica de una droga por el empleo de otra. Esto sucede
cuando se trata de dos drogas de acción similar. Puede ser:
-Sinergismo de suma: Es cuando la respuesta farmacológica
obtenida por la acción combinada de dos drogas es igual a la suma de
sus efectos individuales.
-Sinergismo de potenciación: Es cuando dos drogas son
administradas de manera simultánea y la respuesta obtenida es mayor
que la correspondiente a la suma de sus acciones individuales.
 Antagonismo: Es la disminución o anulación de la
acción farmacológica de una droga por la acción de otra.
-Antagonismo competitivo: Se produce cuando una
sustancia de estructura química, semejante a una droga, se fija en los
receptores de aquélla, e impide que el fármaco se fi je en estos
receptores.
-Antagonismo no competitivo: Ocurre cuando dos drogas
de estructura química diferente ocupan dos clases distintas de
receptores y dan lugar a efectos opuestos que se anulan mutuamente.
B. Según las consecuencias que se produzcan.
 Interacciones benéficas: Potencian la acción de un
medicamento con la administración de otro.
 Interacciones banales: No tienen importancia
clínica.
 Interacciones perjudiciales: Repercusiones
adversas. Se antagoniza el efecto de un fármaco por otra sustancia y
el resultado no ayuda al paciente ò, producen efecto tóxico/empeoran
un efecto adverso.
C. Según la repercursión clínica:
 Muy graves
 Graves
 Leves
 Sin trascendencia
D. Según la frecuencia de aparición:
 Muy frecuentes: 1 en 10 a 1:100
 Frecuentes: 1:1000 a 1:10000
 De baja frecuencia: 1:10000 a 1:100000
 Raras: 1:1000000
E. Según la Naturaleza: Se pueden producir durante:
 Fase Farmacéutica: Por incompatibilidad
físicoquímica.
-Interacciones Fármaco-Fármaco
-Interacciones Nutriente-Fármaco
-Interacciones Suplemeto dietético-Fármaco
 Interracciones Fármaco-Cuerpo
Por conveniencia, las interacciones entre un fármaco y el
cuerpo se dividen en dos clases.
- Farmacodinámicas : Las acciones del fármaco sobre el
cuerpo. Estas propiedades determinan el grupo en el que se clasifica
el compuesto y constituyen e factor principal para decidir si ese grupo
representa el tratamiento apropiado para un síntoma o enfermedad
particular.
-Farmacocinéticas: Las acciones del cuerpo sobre el
fármaco. Regulan la absorción, distribución y eliminación de los
fármacos, y poseen una gran importancia práctica para la elección y
administración de un fármaco particular a un paciente específico, por
ejemplo un individuo con función renal anormal.

2. Fase de Interacción Farmacéutica
Definición: Se deben a fenómenos de tipo físico- químicos
que se producen fuera del organismo, antes de la administración, en
el proceso de la preparación de soluciones parenterales. Son
reacciones de incompatibilidad entre fármacos.
Fenómenos que se puede producir:
- Formación de precipitados insolubles con algún
componente del alimento. Ejemplo: tetraciclinas y leche o derivados
lácteos, la leche puede reducir hasta un 50% la concentración sérica
de tetraciclinas por formación de precipitados con el calcio.
- Aumento de la solubilidad del fármaco debido a algún
componente de los alimentos como la grasa. Ejemplo: medicamentos
liposolubles como Griseofulvina
- Interacciones causadas por modificaciones del ph gástrico:
para facilitar la ingestión enmascarar un mal sabor, algunos fármacos
se diluyen en bebidas acidas, la degradación del fármaco puede
ocurrir incluso antes de llegar al estómago. Ejemplo: eritromicina,
penicilina.
Normas para evitar las interacciones físico- químicas
-Evitar asociaciones múltiples
- Vigilar la aparición de precipitados, cambio de color
-Minimizar el tiempo entre la mezcla y la administración
 Interacción Fármaco- Fármaco
Una interacción fármaco – fármaco puede incrementar o
reducir los efectos de uno o de ambos fármacos. Pueden producirse
efectos adversos o fracaso terapéutico. Pocas veces los médicos
pueden utilizar interacciones fármaco-fármaco predecible para
producir un efecto terapéutico deseado.
Ejemplo: la administración simultanea de lopinavir y
Ritonavir en pacientes con infección por HIV produce una alteración
del metabolismo del lopinavir y aumenta sus concentraciones séricas
y su eficacia.
La duplicación terapéutica consiste en la administración
simultánea de dos fármacos con propiedades parecidas, lo que da
lugar a la adición de sus efectos
Ejemplo: la administración de una benzodiacepina para la
ansiedad y de otra benzodiacepina para el insomnio puede generar un
efecto acumulativo y provocar toxicidad.
 Estudio de Casos:
-Compatibilidad: eleccion del diluyente suero fisiologico,
glucosado al 5% o glucosalino
Amoxi-clavulanico incompatible con glucosa al 5% y
amiodarona incompatible con suero fisiologico
La disolución debe hacerse siempre en ENVASE DE
VIDRIO y sistemas de baja absorción dado que nitroglicerina y
amiodarona son adsorbidos por muchos tipos de plástico.
-Fármacos utilizados en infusión intravenosa (sueros
fisiológicos) >> se originan precipitados microcristales que pueden
dar lugar a trombosis o infartos en regiones vitales. Aumento o
disminucion de la concentracion del farmaco en su lugar de absorcion
3. FASE FARMACOCINÉTICA
DEFINICION: Es la rama de la farmacéutica
encargada de estudiar el movimiento de los fármacos en el organismo
y permite conocer su concentración en la biofase, en función de la
dosis y del tiempo transcurrido desde su administración. Se denomina
biofase al medio en el cual el fármaco está en condiciones de
interactuar con sus receptores para ejercer su efecto biológico, sea
este terapéutico o toxico.
TIPOS
Por lo tanto, la farmacocinética está encargada del estudio
detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el
organismo, la cual se agrupan con el acrónimo LADME, que
significa:
(L)iberación: del producto activo, (A)bsorción: del mismo,
(D)istribución: por el organismo, (M)etabolismo o inactivación, al
ser reconocido por el organismo como una sustancia extraña al
mismo, y (E)xcreción: del fármaco o los residuos que queden del
mismo.
No obstante, muchos manuales engloban la primera fase
dentro de la segunda, ya que en numerosas ocasiones se administra el
fármaco en forma de principio activo, con lo que esta fase no existe
1) LIBERACION
La liberación es la primera etapa de los procesos por los
que pasará el fármaco en el organismo, y con base en ésta
generalmente se determinará el inicio de la acción, la velocidad de
absorción y la biodisponibilidad. Constituye la separación del
principio activo de los componentes de la forma farmacéutica
(excipiente) que le sirve como vehículo. Por lo general, implica los
procesos de desintegración, disgregación y disolución del fármaco.
Cabe destacar, que las características de los excipientes
tienen un papel fundamental, ya que tienen como una de sus
funciones el crear el ambiente adecuado para que el fármaco se
absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma
dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden tener distinta
bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmáticas
distintas, y, por tanto, efectos terapéuticos diferentes.
2) ABSORCION
Después de su liberación, los fármacos padecen una serie
de procesos en el organismo humano. Estos inician con la absorción,
la cual representa el paso del fármaco desde el sitio de administración
hasta el compartimiento central.
Generalmente, es necesario que el fármaco atraviese varias
membranas biológicas para así llegar a la circulación general y
posteriormente a su sitio de acción. Estas membranas tienen una
función de barrera, representando cierto grado de selectividad al
momento de permitir el paso de los fármacos a través de ellas,
facilitando el de ciertos fármacos o impidiendo el de otros. Esto
dependerá de las propiedades fisicoquímicas y estructurales tanto de
la membrana como del fármaco.
Finalmente, la elección de la vía de administración y forma
farmacéutica óptima para cada circunstancia dependerá del
conocimiento de las características de absorción de los fármacos, así
como de los factores que pueden influir favorable o
desfavorablemente en este proceso
Mecanismos generales de absorción
Los fármacos generalmente atravesaran a las células en
lugar de pasar por los espacios entre ellas, por lo tanto la membrana
citoplasmática representa la barrera por la que tendrá que pasar la
molécula farmacológica en el organismo. Los procesos de absorción
de los fármacos a través de las membranas comprenden los siguientes
mecanismos:
Filtración o difusión acuosa (Filtración a través de
poros de la membrana)
Difusión pasiva (+ frecuente)
Difusión facilitada (usan una proteína
transportadora)
Transporte activo (con transportadores de
membrana)
Pinocitosis
Existen además otros procesos por los cuales las moléculas
pueden atravesar la membrana, como son: Ionóforos. Son moléculas
que se disuelven en la bicapa lipídica de la membrana celular. Pueden
ser transportadores móviles de iones como la valinomicina, que
incrementa la permeabilidad del potasio, y formadores de canal como
la gamidicina A, que permite que diversos cationes fluyan al interior
de la célula.
Liposomas. Son vesículas formadas por una o más bicapas
concéntricas de fosfolípidos que alojan fármacos y otras
macromoléculas, favoreciendo el acceso a diversas células. Ese
sistema cuenta con ciertas ventajas como la liberación selectiva en un
tejido específico y el aumento de la biodisponibilidad del fármaco,
debido a que protege al principio activo hasta llegar a su destino.
Algunas de sus aplicaciones actuales son en tratamientos
dermatológicos, se estudian aplicaciones en transferencia de genes y
en tratamientos inmunomoduladores.
Cinética de absorción
La cinética de absorción se encarga de cuantificar la entrada
de fármaco en la circulación sistémica y del estudio de la velocidad
de absorción y aquellos factores que pudieran afectarla.
La velocidad de absorción se refiere al número de
moléculas farmacológicas que son absorbidas en un tiempo
determinado. Esta dependerá de la constante de absorción y el
número de moléculas que se encuentran disponibles en la superficie
de absorción. La constante de absorción (Ka) representa la
probabilidad que tiene una molécula de absorberse en una unidad de
tiempo. Por ejemplo, una Ka de 0.03 h indica que en una hora se
absorberá 3% de las moléculas que están disponibles para absorberse.
La semivida de absorción (t1/2a) se refiere al tiempo que se necesita
para que las moléculas disponibles para su absorción se reduzcan a la
mitad. Mientras mayor sea t1/2a, menor será la velocidad con que se
absorba el fármaco, y mientras menor sea la semivida, más rápida
será la absorción y mayor su constante de absorción.
Dicho esto, un medicamento puede modificar tanto la
cantidad como la velocidad de absorción de otro que se administre
simultáneamente. Para medicamentos con una semivida de
eliminación prolongada y en tratamientos de larga duración (como
ocurre con los anticoagulantes o los antihipertensivos) el
acortamiento o alargamiento de la velocidad de absorción no plantea
problemas, porque la velocidad de absorción no suele ser importante;
pero en cambio, las modificaciones en la cantidad total del fármaco
absorbido sí ocasionarán alteraciones de trascendencia clínica. Por el
contrario para fármacos de semivida corta como la procainamida, y
para los que se pretende conseguir una alta concentración plasmática
durante un corto período de tiempo (como ocurre con los hipnóticos,
analgésicos y antibióticos) en estos casos es la velocidad de absorción
el factor de mayor importancia, porque lo principal con estos
fármacos es conseguir altas concentraciones plasmáticas en el menor
tiempo posible.
Un ej. Es la modificación de la velocidad de absorción de
la insulina: el tabaco produce vasoconstricción periférica, eso puede
alterar la absorción de insulina subcutánea porque disminuye el
aporte de sangre al tejido. Y puede llevar a que la insulina no esté
disponible en sangre en el momento del aumento de glicemia.
Las interacciones a nivel de la absorción gastrointestinal
pueden producirse por diversos mecanismos: formación de productos
insolubles o quelación, modificación de la velocidad de tránsito
gastrointestinal, modificación del pH gastrointestinal, destrucción de
la flora bacteriana y cambios en el metabolismo intestinal del
fármaco (por ejemplo por inducción o inhibición de la actividad del
citocromo P450 y/o la glicoproteína P de la pared intestinal).
a) Cambios del pH de los líquidos gastrointestinales: El pH
de una solución controla dos de los principales parámetros que
determinan la absorción de una sustancia: la solubilidad y el grado de
ionización. Pero desafortunadamente, su actuación sobre estos
parámetros es inversa (una sustancia básica es más soluble en medio
ácido, por lo que se absorbería más rápidamente, pero también está
mas ionizada por lo que se absorbería peor) por lo que no se pueden
realizar generalizaciones. Pero sí debe tenerse en cuenta que como las
alteraciones de la solubilidad dependen de la presencia simultánea de
ambos medicamentos en el estómago, estas alteraciones se pueden
evitar en la mayoría de los casos, simplemente administrando los
fármacos con un intervalo de dos o tres horas. Un ejemplo de este
proceso es la inhibición de la absorción de las tetraciclinas por la
administración de bicarbonato sódico.
b) Variaciones en la motilidad gastrointestinal: Los
medicamentos suelen absorberse mejor en el intestino delgado que en
el estómago, de forma que la mayoría de los fármacos administrados
por via oral se realiza en la parte proximal del intestino delgado. Por
lo tanto, en general, los fármacos que aceleren el vaciamiento
gástrico aumentarán la velocidad de absorción de otras sustancias; y
al revés.
El aumento de la velocidad de tránsito intestinal, puede
disminuir la biodisponibilidad de los fármacos que se absorben
lentamente o que se presentan en formas farmacéuticas de “liberación
sostenida” pues al pasar el fármaco mas deprisa por el intestino puede
que no dé tiempo a absorberse. Y al revés. Es importante destacar
que, la composición de la dieta es otro factor que modifica la
motilidad intestinal, de tal manera que los hidratos de carbono la
exaltan, las proteínas lo hacen en menor proporción y los lípidos
apenas la modifican. Además, la presencia de cantidades elevadas de
sal en los alimentos estimula la motilidad intestinal.
c) Quelación: Es otro factor que puede condicionar los
mecanismos de absorción de fármacos, mediante la formación de
complejos no absorbibles en la luz gastrointestinal. Ejemplos de
fármacos que pueden reaccionar unos con otros formando
compuestos que no se absorben son: digoxina, tetraciclinas o
prednisona si se administran junto con antiácidos. La colestiramina,
una resina de intercambio aniónico, actúa fijando el fármaco (como
digoxina o warfarina) impidiendo su absorción.
d) Otros mecanismos: Algunos fármacos actúan con otros
mecanismos, por ejemplo mediante un efecto toxico directo sobre el
tubo digestivo. La colchicina o la neomicina, pueden producir un
síndrome de malabsorción que, entre otras consecuencias, da lugar a
interacciones en la absorción de otros medicamentos administrados.
Existen otros posibles mecanismos por los que los fármacos
pueden interferirse en su proceso absortivo, merece la pena destacar
el uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro como la
eritromicina o las tetraciclinas. Este uso puede llegar a destruir la
flora intestinal e incrementar la biodisponibilidad de aquellos
fármacos como la L-Dopa que precisan ser metabolizados por las
bacterias intestinales.
3) DISTRIBUCION
La distribución de un fármaco en el organismo va
a depender de su liposolubilidad, del flujo sanguíneo regional y del
grado de fijación a las proteínas. Este tipo de interacciones
farmacocinéticas se producen fundamentalmente sobre la unión a las
proteínas plasmáticas o tisulares.
El paso de los principios activos desde la sangre a
las estructuras tisulares está regido por tres factores fundamentales
como son: el flujo sanguíneo que llega al tejido, la masa del tejido y
la afinidad que presente éste por el fármaco. Así, en estructuras
altamente prefundidas como cerebro, hígado o riñón, el equilibrio
tisular del fármaco se alcanza antes que en aquellos tejidos
escasamente prefundidos, incluso aunque éstos presenten una mayor
afinidad por el agente terapéutico
Por ejemplo, el efecto hipnótico del tiopental
desaparece al disminuir rápidamente sus niveles en líquido
cefalorraquídeo, mientras que su distribución a tejido adiposo,
aunque siendo mucho más lenta, es mayoritaria. La captación tisular
de fármaco se mantendrá hasta que se alcance el equilibrio entre sus
niveles tisulares y plasmáticos. La fracción libre de fármaco, no
unida, es capaz de abandonar el espacio vascular durante el proceso
de distribución, y así poder alcanzar los distintos órganos y tejidos
donde se fijará, con mayor o menor intensidad, a proteínas u otros
componentes tisulares.
Dentro de las proteínas plasmáticas, sólamente un número
reducido de ellas pueden ser consideradas proteínas de transporte.
Algunas, aunque presentan una especificidad muy elevada, como por
ejemplo la proteína de unión a la vitamina D. Existen otras proteínas
de transporte, como son la albúmina, que presentan menor afinidad
de unión a determinados ligandos y además, son mucho menos
específicas por lo que puede haber competición de ligandos por los
mismos puntos de unión. Estas proteínas transportadoras son las más
interesantes a efectos de posibles interacciones medicamentosas
La albúmina sérica es, con diferencia, la proteína portadora
más abundante e importante como responsable de la unión reversible
de fármacos. A pesar de su elevado peso molecular, 69.000 daltons,
no se encuentra confinada exclusivamente en el plasma, donde está el
40% del total de la proteína, sino que tiene una amplia distribución
extravascular. En condiciones normales, los niveles plasmáticos de
albúmina son de 35-45 g/l. Un ejemplo de este proceso es cuando el
ácido valproico se administra a un paciente en tratamiento con
fenitoina, el valproico desplaza a la fenitoina de su unión a las
proteínas plasmáticas, con lo que aumenta su fracción libre o activa y
además, como la fracción libre es la que se elimina, la concentración
total de fenitoina será más baja.
Es importante recalcar que, la distribución que se
produce a nivel de los tejidos o células está relacionado con la
dificultad en la penetración o salida del fármaco de su sitio específico
de acción, por ejemplo el verapamilo inhibe la glicoproteína P
impidiendo la salida de la célula de algunos citostáticos y
aumentando por tanto el efecto de estos a ese nivel.
El volúmen aparente de distribución (Vd) de una
droga es el volúmen de líquido en
el cual aparenta estar disuelto; cada droga por lo
tanto se distribuye en los seres vivos de
acuerdo a una forma característica calculándose
el volúmen aparente de distribución (Vd)
por la fórmula:
Vd= Cantidad de droga en el
organismo%concentración de la droga en el plasma
Siendo Vd, el volumen de líquido en que la droga
parece distribuirse con una concentración
igual a la de la sangre.
En la práctica el Vd, es un concepto artificial
porque considera el organismo como
un recipiente único, con un solo compartimiento
y el Vd, que se calcula para los diferentes
medicamentos es un volumen ficticio con poca o
ninguna relación con el verdadero
volumen ocupado por la droga.
Es así como drogas que permanecen unidas a las
proteínas, y por lo tanto limitan su
distribución, presentan valores de volumen de
distribución muy altos, que exceden varias
veces el volumen total de agua del cuerpo.
Redistribución
Se refiere al paso del fármaco desde la circulación, un
tejido reservorio o bien desde el sitio de acción, hacia otros tejidos o
estructuras que no son el órgano diana. Muchas veces, este
comportamiento del medicamento se podrá asociar a la terminación
del efecto terapéutico, ya que se concentra en sitios donde no tendrá
acción farmacológica. Esto sobre todo se da en medicamentos
liposolubles, que tienen la facilidad de distribuirse entre diversos
tejidos.
Modelos compartimentales
A partir de los compartimentos podemos establecer
modelos que permiten explicar la distribución que sufre un
medicamento para permitir su estudio, y así entender mejor como
ejerce un fármaco su acción en el organismo.
i. Modelo monocompartimental. Engloba a los fármacos
que ejercen su acción en el compartimento central, o que tienen una
efectiva distribución en todo el organismo. La concentración
plasmática del medicamento es proporcional a los efectos
farmacológicos.
ii. Modelo bicompartimental. Comprende al compartimento
central y el periférico superficial, teniendo una diferencia entre la
concentración en el plasma y el efecto clínico. Esto debido a que al
inicio, a pesar de tener altas concentraciones plasmáticas, no se verán
efectos hasta que ingrese al compartimento periférico superficial
iii. Modelo tricompartimental. Abarca a los tres
compartimentos, presentando un efecto tardío pero prolongado por su
almacenamiento en otros tejidos. La distribución del fármaco se ve
afectada por la cantidad de superficie corporal, la cantidad de grasa
corporal, la cantidad de masa muscular, la cantidad de agua, así como
la concentración de albúmina.
4) BIOTRANSFORMACION O conjugación, consistente en la unión de un grupo químico
METABOLISMO
Muchos fármacos son transformados en el organismo
debido a la acción de enzimas. Esta transformación, destinada a
contrarrestar el posible efecto perjudicial de una sustancia extraña al
organismo, es el concepto básico del metabolismo xenobiótico,
siendo los fármacos las sustancias xenobióticas por excelencia
Lugares del metabolismo de los fármacos El hígado es el
principal lugar en el que se metabolizan los fármacos, si bien la
mayor parte de los tejidos son capaces de metabolizar fármacos
específicos. Otros lugares de metabolización son el riñón, el pulmón
y el tubo digestivo. Los fármacos administrados por vía oral, que
suelen absorberse en el intestino delgado, llegan al hígado a través de
la circulación portal. En esta etapa, o en el interior del intestino
delgado, los fármacos pueden metabolizarse ampliamente; esto se
denomina efecto o metabolismo de primer paso, y hace que una
cantidad de fármaco considerablemente menor que la que pasa a la
vena porta alcance la circulación sistémica. Esto origina problemas,
porque significa que se deben administrar dosis más altas de fármaco
y, debido a las variaciones individuales en el grado de metabolismo
de primer paso, los efectos del fármaco pueden ser impredecibles.
Los fármacos que están sujetos a un alto grado de metabolismo de
primer paso, como la lidocaína (un anestésico local), no se pueden
tomar por vía oral y han de administrarse por alguna otra vía.
Etapas del metabolismo de los fármacos
Se dividen en 2 fases
Reacciones metabólicas de fase 1
Las reacciones metabólicas de fase 1 son la oxidación, la
reducción y la hidrólisis. Estas reacciones introducen un grupo
funcional, como, por ejemplo, un OH– o un NH2 , lo que aumenta la
polaridad de la molécula del fármaco y proporcionan un sustrato para
las reacciones de fase 2.
Oxidación: Las oxidaciones constituyen el tipo de reacción
más común, y son catalizadas por un sistema enzimático denominado
sistema oxidasa microsómico de función mixta, que se localiza en el
retículo endoplásmico liso. Cuando el tejido se homogeniza, el
sistema enzimático forma pequeñas vesículas que se denominan
microsomas.
El citocromo P450:
• Es la enzima principal, aunque están implicadas otras
enzimas. Esta enzima es una hemoproteína que necesita oxígeno,
dinucleótido reducido de nicotinamida-adenina fosfato (NADPH) y
NADPH citocromo P450 reductasa para poder funcionar.
• Tiene varios cientos de isoformas, alguna de las cuales
son constitutivas, mientras que otras se sintetizan en respuesta a
ciertas señales. La especificidad de sustrato de esta enzima depende
de la isoforma pero tiende a ser baja, lo cual significa que puede
oxidar a una gran variedad de fármacos. Aunque las reacciones
oxidativas suelen inactivar el fármaco, en algunas ocasiones se
produce un metabolito farmacológicamente activo, que puede tener
una duración de acción mayor que la del fármaco original. En estos
casos, el fármaco se denomina profármaco; por ejemplo, la codeína,
que se desmetila para convertirse en morfina.
Reducción: En las reacciones de reducción también están
implicadas enzimas microsómicas, si bien son reacciones mucho
menos frecuentes que las de oxidación. Algunos ejemplos de
fármacos sujetos a reducción son la prednisona, que tras ser
administrada como profármaco es reducida al glucocorticoide activo,
la prednisolona y la warfarina, un anticoagulante, que se inactiva
mediante la transformación de un grupo cetona en un grupo hidroxilo.
Hidrólisis: La hidrólisis no está restringida al hígado y se
produce en distintos tejidos. La aspirina se hidroliza espontáneamente
a ácido salicílico en ambiente húmedo.
Reacciones metabólicas de fase 2
Las moléculas de fármacos que poseen una zona adecuada
porque ésta estuviera presente antes de la fase 1, o como
consecuencia de alguna reacción de fase 1, son susceptibles de sufrir
reacciones de fase 2. Las reacciones de fase 2 implican una
voluminoso a un grupo funcional de la molécula del fármaco. La
conjugación hace que el fármaco se vuelva más hidrófilo y, por tanto,
más fácil de excretar del organismo. En la conjugación:
• El hígado es el órgano principalmente implicado, si bien
la conjugación puede ocurrir en varios tejidos.
• Los grupos químicos implicados son radicales endógenos
activados, tales como el ácido glucurónico, el sulfato, el metilo, el
acetilo y el glutatión.
• Las enzimas que catalizan las reacciones de conjugación
tienen muchas isoformas y muestran una relativa especificidad de
sustratos y metabolitos
A diferencia de los productos originados en las reacciones
de fase 1, el producto resultante de la conjugación es, casi siempre,
inactivo. Una excepción destacada es la morfina, que se convierte en
morfina-6-glucurónido, cuyo efecto analgésico es más duradero que
el de su molécula originaria.
Factores que afectan al metabolismo
La inducción enzimática es el aumento de la síntesis o la
disminución de la inactivación de las enzimas, y se produce como
resultado de la presencia de una sustancia exógena. Por ejemplo:
• Algunos fármacos son capaces de incrementar la actividad
de ciertas formas isoenzimáticas del citocromo P450 y, de este modo,
incrementan su propio metabolismo, así como el de otros fármacos.
• Los fumadores pueden mostrar un aumento del
metabolismo de ciertos fármacos debido a la inducción del citocromo
P448 por un componente del humo del tabaco.
• En contraste con lo anterior, algunos fármacos inhiben la
actividad enzimática microsómica y, por consiguiente, incrementan
su propia actividad así como la de otros fármacos.
5) EXCRECION
Los fármacos se excretan del organismo por diferentes vías.
Puede existir excreción por la orina a través de los riñones, por la
bilis y las heces a través del tubo digestivo y por el aire espirado
desde los pulmones. Los fármacos también pueden salir del
organismo a través de la leche y del sudor.
Las vías principales que siguen los fármacos para su
excreción son la orina y las heces. El volumen de plasma que se
depura de fármaco por unidad de tiempo se denomina aclaramiento.
Excreción renal
La filtración glomerular, la reabsorción tubular (pasiva y
activa) y la secreción tubular determinan, en conjunto, en qué
proporción se excreta un fármaco por los riñones. Los capilares
glomerulares permiten el paso de moléculas con un peso molecular
menor de 20.000. El filtrado glomerular contiene, por tanto, la mayor
parte de las sustancias del plasma excepto las proteínas.
En los capilares glomerulares:
• La carga negativa de la membrana corpuscular también
repele a las moléculas cargadas negativamente, incluidas las proteínas
plasmáticas.
• Los fármacos unidos a proteínas plasmáticas tales como la
albúmina no se filtran. La mayor parte del fármaco contenido en la
sangre no pasa al filtrado glomerular, sino que llega a los capilares
peritubulares del túbulo proximal, donde, dependiendo de su
naturaleza, puede ser transportado hacia el interior del túbulo por uno
de los dos mecanismos de transporte posibles. Uno de estos me -
canismos sirve para transportar moléculas ácidas y el otro, para
moléculas básicas.
En los capilares peritubulares:
• La secreción tubular es responsable de la mayor parte de
la excreción renal de fármacos y, a diferencia de la filtración
glomerular, permite el aclaramiento de fármacos unidos a las
proteínas plasmáticas. Los fármacos que comparten el mismo
mecanismo de transporte pueden competir por éste, en cuyo caso la
excreción de estos fármacos va a estar disminuida. El probenecid es
un fármaco que fue diseñado para competir con la penicilina por la
excreción y, por consiguiente, incrementa la duración de acción de
ésta.
• La reabsorción de un fármaco dependerá de la fracción de
moléculas que se encuentren en estado ionizado, lo cual, a su vez,
dependerá del pH de la orina. La intoxicación por aspirina (ácido
débil, pKa=3,5) puede tratarse con bicarbonato, que alcaliniza la
orina; esto ioniza la aspirina, y la hace menos susceptible de
reabsorción.
• Las enfermedades renales empeoran la excreción de
ciertos fármacos. El grado de afectación de la excreción puede
deducirse midiendo el aclaramiento de creatinina en orina de 24
horas.
Excreción gastrointestinal
Algunos conjugados de fármacos se excretan a la bilis y
pasan posteriormente con ésta al interior del intestino, donde son
hidrolizados, formándose de nuevo el compuesto original, que se
reabsorbe. Esta «circulación enterohepática» prolonga el efecto del
fármaco.
ORDEN CINÉTICO
Dos tipos de cinética, que guardan relación con la concentración
plasmática de un fármaco, describen la velocidad a la que éste se
elimina del organismo:
• La cinética de orden cero (fig. 1.11) describe una disminución de
las concentraciones de fármaco en el organismo que es independiente
de su concentración en el plasma y la velocidad se mantiene
constante debido a un factor limitante, como la disponibilidad de un
cofactor de la enzima. Cuando la concentración plasmática se
representa en relación con el tiempo, su disminución es una línea
recta. El alcohol es un ejemplo de sustancia que presenta una cinética
de orden cero.
• La cinética de primer orden: es la que presenta la mayoría de los
fármacos. Describe un descenso de las concentraciones de fármaco en
el organismo que depende de la concentración plasmática, pues la
concentración del sustrato (fármaco) es el factor limitante de la
velocidad. Cuando la concentración plasmática se representa en
relación con el tiempo, la disminución es exponencial.
Interacción Alimento- Fármaco
Los alimentos pueden modificar la farmacocinética del
fármaco y alterar sus concentraciones en el organismo, afectando la
actividad terapéutica, que puede disminuir o aumentar. Los fármacos
aportan los sustratos necesarios para las reacciones de conjugación,
provocan inducción o inhibición de los sistemas enzimáticos y dan
lugar a cambios en el flujo esplenicohepatico
Ejemplo; zumo del pomelo. Efecto: supresión de la isoenzima
CPYP3A4 del citocromo p-450 (pared del intestino delgado).
Produce: disminución del metabolismo de primer paso y por
consiguiente un aumento de su biodisponibilidad y de sus
concentraciones plasmáticas.
Los alimentos pueden alterar la eliminación renal tanto de
sus medicamentos como de sus metabolitos.
-Acidifica la orina: carne, queso.
-Alcalinizan la orina: leche, verduras, legumbres.
 Ciertos alimentos pueden ejercer un efecto terapéutico
similar al de determinantes fármacos
-El arroz es astringente
-Ciruela es laxante
En otros casos los alimentos pueden provocar efectos no
deseados:
-Alimentos con alto contenido de vitamina K antagonizan el efecto de
la warfarina
-La vitamina D aumenta el riesgo de toxicidad de la digoxina (agente
antiarritmico)
Algunos alimentos potencian la acción de ciertos fármacos:
La ingestión de cantidades elevadas de cebolla puede potenciar el
efecto de los anticoagulantes
Algunos nitratos que se añaden a los productos cárnicos como
conservantes pueden ejercer un efecto agonista de fármacos
hipotensores
Interacción fármaco- Alimento: Los fármacos también pueden
afectar el estado nutricional del individuo a través de la alteración de
los procesos de absorción, metabolismo, excreción de nutrientes.
Las interacciones pueden producirse por 3
mecanismos:
1. Como consecuencia directa o indirecta del propio efecto del
fármaco: fármacos que actúan sobre el sistema digestivo modificando
el ph o las secreciones intestinales. Ejemplo: Resinas del intercambio
iónico
2. Como efectos secundarios de los medicamentos:
-Corticoides, antidepresivos.
-Que alteren la función gastrointestinal provocando vómitos y
nauseas (Colchicina)
-Fármacos que lesionan la mucosa intestinal y dificultan la absorción
de los nutrientes (antineoplásicos)
-Favorecen la eliminación de minerales (Diuréticos).
3. Como interacción en sentido estricto. Ejemplo: formación
de quelatos insolubles, inhibición enzimática o competitiva del
mecanismo de absorción.
•Interacción con el alcohol
1. Las que se producen por modificaciones
en el metabolismo:
. Metronidazol inhibe al aldehído desidrogenasa,
enzima que cataliza la reacción de oxidación del
acetaldehído. Impide su transformación en ácido acético y
la acumulación de acetaldehído produce: nauseas, vómitos ,
sudoración profusa , taquicardia. Otros fármacos que
producen un cuadro similar son: Tinidazol, cefalosporina,
isoniazida.
2. Las que se producen por el efecto del
alcohol en el SNC. Medicamentos con acciones depresoras
del SNC: benzodiacepinas, fenotiazinas, antihistamínicos.
•Interacción con el tabaco
Las interacciones farmacodinamicas del tabaco
se deben a los efectos farmacológicos de la nicotina lo cual
al interferir con la eficacia de determinados fármacos como
benzodiacepinas , ciertos b- bloqueantes y la insulina,
disminuye la respuesta terapéutica .
6) TERAPEUTICA
La Farmacocinética clínica resulta de la aplicación directa
en los pacientes de los conocimientos farmacocinéticos del fármaco
en cuestión y de las características de la población a la que pertenece
(o puede adscribirse) el paciente en concreto.
Gracias a la Farmacocinética Clínica, por ejemplo, se
relanzó el empleo de ciclosporina como tratamiento inmunosupresor
para posibilitar el trasplante de órganos sólidos (como el riñón), dado
que tras demostrarse inicialmente sus propiedades terapéuticas se
descartó prácticamente su uso por la nefrotoxicidad que provocaba en
numerosos pacientes.7 Una vez que se comprobó que se podía
individualizar la posología de la ciclosporina analizando las
concentraciones plasmáticas de cada paciente (monitorización
farmacocinética), la seguridad de este fármaco ha posibilitado gran
cantidad de abordajes de trasplantes.
Clínicamente, la monitorización suele realizarse mediante
la determinación de las concentraciones plasmáticas, ya que suele ser
la determinación más accesible y fiable de las disponibles. Los
principales criterios para determinar las concentraciones plasmáticas
de un fármaco son:
• Estrecho intervalo terapéutico (intervalo entre las
concentraciones tóxica y terapéutica)
• Alta toxicidad
• Elevado riesgo vita
Uno de los grupos farmacológicos que más se han
desarrollado en relación a las aplicaciones clínicas de la
farmacocinética es el de los antibióticos, especialmente los
aminoglucósidos y los glicopéptidos. Dentro del primer grupo,
muchos trabajos con fármacos como amikacina, gentamicina y
tobramicina demostraron una clara relación farmacocinético /
farmacodinámica, logrando optimizar los regímenes de dosificación.
Esto ha sido particularmente notable en pacientes críticos o en las
llamadas poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal,
con características fisiopatológicas que alteran parámetros
farmacocinéticos de estas drogas, ancianos, niños, neonatos, etc...).
Dentro del segundo grupo, la vancomicina continúa siendo objeto de
ajustes de esquemas de dosificación sobre la base de las
concentraciones séricas que se cuantifican, especialmente en tiempo
previo a una próxima administración (valle), aunque en ocasiones
también suele ser útil la concentración que se obtiene una hora
después de finalizada la infusión intravenosa de una hora de duración
(pico)
BIODISPONIBILIDAD: Cantidad y forma en
que llega a la circulación sistémica y, por lo tanto,
disponible en el organismo en un momento determinado,
siendo la absorción el proceso que más estrechamente está
involucrado en ello. Sin embargo la distribución y
eliminación son también importantes.
Para comprender mejor lo que es
BIODISPONIBILIDAD hay que definir lo que se entiende
por equivalente químico, equivalente biológico y
equivalente terapéutico.
• El equivalente Químico: (eQ) que expresa
igualdad en forma química de la droga e igualdad de dosis
en ambos preparados farmacológicos.
• El equivalente biológico, (eB) que expresa
igualdad en la capacidad en obtener iguales
concentraciones plasmáticas, con ambos preparados
farmacológicos.
• El equivalente terapéutico, (eT) que es
consecuencia de las dos anteriores, expresa igual capacidad
en la obtención de efectos terapéuticos con ambos
preparados farmacológicos.
eT= eQ+ (+) eB
El ejemplo más conocido de biodisponibilidad
distinta entre dos preparados farmacológicos fue el de la
digoxina, administrada en forma de tabletas o de solución.
La digoxina en solución se absorbe en un 80% de la dosis
administrada; la digoxina en tabletas se absorbe en un 75%
de ese 80% anterior es decir alrededor de un 60% de la
dosis administrada.
Como resulta difícil, en la práctica, medir las concentraciones de un
fármaco en la biofase (medio en el cual el fármaco interactúa con sus
receptores para producir un efecto) se cuantifican estas
concentraciones en el plasma. Podemos conocer la evolución de un
fármaco en el organismo a través de la curva de niveles plasmáticos,
Esta curva describe todas las variaciones sufridas por la
concentración de un fármaco en el plasma, desde su administración
hasta su desaparición del organismo. En esta curva se aprecian
parámetros que hay que definir:
1. Concentración mínima terapéutica: Aquella a
partir de la cual se inicia el efecto
 farmacológico.
2. Concentración máxima: Niveles plasmáticos
máximos que se alcanzan.
3. Tiempo máximo: Tiempo en el que se alcanza
la concentración máxima.
tica definirá el
margen de seguridad del fármaco.
5. Período de latencia: Tiempo que transcurre
desde el inicio de la administración hasta el
inicio del efecto.
CONCENTRACION PLASMATICA: (dibujo)
Cmax: Concentración máxima. Tmax: Tiempo en
el que se alcanza la Cmax AUC: Area
bajo la curva. CME: concentración mínima
eficaz. CMT: concentración mínima tóxica.
PL: Período de latencia. TE: Duración del efecto.
IE: Intesidad del efecto.
VIDA MEDIA PLASMATICA (o vida media de eliminación) es el
tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en
reducirse a la mitad; e la inversa de la constante de eliminación. Por
la tanto, cuando mayor sea la vida media, más lentamente bajan las
concentraciones plasmáticas del fármaco.
VIDA MEDIA BIOLOGICA (Define la duración del efecto
biológico). Para muchos fármacos la duración del efecto (vida media
bilógica) se correponde con la vida media plasmática. Ejem:
antibióticos. Sin embargo en el caso de otros fármacos existe una
notable disociación entre la vida media plasmática y la vida media
biológica.
4. Farmacodinamia
La farmacodinámica es el estudio de los efectos
bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de
acción. La comprensión de la farmacodinámica puede proporcionar
las bases para el uso terapéutico racional de un medicamento y el
diseño de nuevos y mejores agentes terapéuticos. Dicho de una
manera simple, la farmacodinámica se refiere a los efectos del
fármaco en el organismo. Los efectos de la mayor parte de los
fármacos son consecuencia de su interacción con componentes
macromoleculares del organismo. Estas interacciones alteran la
función de componentes pertinentes e inician cambios bioquímicos y
fisiológicos que son característicos de la respuesta al fármaco. El
término receptor farmacológico u objetivo farmacológico denota las
macromoléculas celulares o complejos macromoleculares con los
cuales interactúa un fármaco para desencadenar una respuesta celular,
es decir, un cambio en la función celular. Los fármacos por lo común
alteran la tasa o magnitud de una respuesta celular intrínseca más que
crear nuevas respuestas. Los receptores farmacológicos a menudo se
localizan en la superficie celular, pero muchos también pueden
ubicarse en compartimientos intracelulares específicos como en el
núcleo. Muchos fármacos también interactúan con aceptores (p. ej.,
albúmina sérica) en el organismo. Los aceptores son entidades que no
causan algún cambio directo en la respuesta bioquímica o fisiológica,
sin embargo la interacción de los fármacos con aceptores, como la
4. Concentración mínima tóxica: Aquella a partir
de la cual se inicia un efecto tóxico. La
relación entre ésta concentración y la
concentración mínima terapéu
6. Duración de la acción: Tiempo transcurrido
desde el momento en que se alcanza la concentración
mínima terapéutica y el momento en que desciende por
debajo de dicha concentración.
7. Intensidad del efecto: Guarda relación con la
concentración alcanzada por el fármaco en el plasma.
albúmina sérica, pueden alterar la farmacocinética de las acciones de
un medicamento.
CONCEPTOS SOBRE LA ACCIÓN Y EFECTO DE
LOS FÁRMACOS
Mecanismo de acción: Modificaciones que la droga o
fármaco va a producir en los organismos vivientes en el nivel
molecular de su organización celular
Acción farmacológica: modificaciones que produce el
fármaco en las funciones del organismo
Efecto o respuesta: Manifestaciones de la acción
farmacológica
Receptores farmacológicos
Fármaco: Se define fármaco como una sustancia capaz de
modificar la actividad celular, se está afirmando que el fármaco no
origina mecanismos o reacciones desconocidos por la célula hasta
entonces, sino que se limita a estimular o a inhibir los procesos
propios de la célula.
Las moléculas con que los fármacos son capaces de
interactuar selectivamente, generándose como consecuencia de ello
una modificación constante y específica en la función celular, ya sea
estimulando o inhibiéndola se denominan receptores farmacológicos.
La interacción con los receptores es la base del mecanismo de acción
farmacológico, estos determinan las relaciones cuantitativas entre la
dosis o la concentración de un medicamento y sus efectos
farmacológicos y además median las acciones de los fármacos
agonistas y antagonistas.
Los receptores farmacológicos pueden ser:
- Proteínas reguladoras, como los
neurotransmisores, las hormonas y otros mediadores endógenos que,
liberados por una célula, tienen capacidad de influir sobre la actividad
de otra. Todas estas sustancias codifican la señal que han de
transmitir a través de su receptor.
- Enzimas (anhidrasa carbonica, ciclooxigenasa,
fosfodiesterasa)
 - Proteínas de transporte
- Proteínas estructurales
Las interacciones entre un fármaco y un receptor puede
darse mediante: enlaces iónicos, puentes de hidrogeno, interacciones
hidrofóbicas o uniones covalentes. Además las interacciones de un
fármaco generan una respuesta molecular, la cual es diferente según
el tipo de unión, como lo son los fármacos agonistas y antagonistas.
Se denomina agonistas a fármacos que se unen a receptores
fisiológicos y desencadenan una respuesta, es decir, que un fármaco
es agonista cuando además de afinidad por un receptor, tiene eficacia
o actividad intrinsica. Si el fármaco se une al mismo sitio de
reconocimiento que el agonista endógeno (el sitio primario u
ortostérico en el receptor) se dice que el fármaco es un agonista
primario. Los agonistas alostéricos (alotrópicos) se unen a diferentes
regiones en un receptor conocidas como sitio alostérico o alotrópico.
Un fármaco es agonista parcial cuando posee afinidad por un receptor
pero desencadena una respuesta menor que la de un agonista puro.
Los fármacos que bloquean o reducen la acción de un
agonista se conocen como antagonistas. El antagonismo resulta más a
menudo de competición con un agonista por el mismo sitio o por
superposición en el receptor (interacción sintópica), pero también
puede ocurrir por interacción con otros sitios en el receptor
(antagonismo alostérico) o al combinarse con el agonista
(antagonismo químico) o por antagonismo funcional al inhibir de
manera indirecta los efectos celulares o fisiológicos del agonista.
Sinergismos: los efectos de dos fármacos, al administrarlos
conjuntamente son iguales o mayores que la suma de sus efectos
individuales. Puede ser:
- Sinergismo de suma: el efecto de dos fármacos
administrados conjuntamente es igual a la suma de los efectos
individuales, ej: 3+3=6
- Sinergismo de potenciación: el efecto de dos
fármacos administrados conjuntamente es superior a la suma de los
efectos indiviuales, ej: 3x3=9
Interacción fármaco-receptor
Tipos de interacciones entre un fármaco y su receptor:
- Interacciones covalentes
- Interacciones electrostáticas ( Interacción iónica,
ion-dipolo, dipolo-dipolo)
- Interacciones de van der waals
- Interacciones hirofóbicas
Mecanismo de la interacción
Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico
son la afinidad elevada por «su» fármaco, con el que se fija aun
cuando haya una concentración muy pequeña de fármaco, y la
especificidad, gracias a la cual puede discriminar una molécula de
otra, aun cuando sean parecidas. La especificidad con que un fármaco
o ligando se une a su receptor permite analizar las características de
su fijación mediante técnicas de marcaje radiactivo del ligando. De
este modo se consigue detectar su localización en tejidos, células y
estructuras subcelulares, cuantificar su densidad, precisar la afinidad
entre fármaco y receptor, intentar su aislamiento, purificación y
cristalización y analizar su estructura. La afinidad se debe a la
formación de enlaces entre fármaco y receptor; el más frecuente es el
iónico, pero puede reforzarse con otros enlaces: fuerzas de van der
Waals, puentes de hidrógeno o interacciones hidrófobas.
Excepcionalmente e pueden formar enlaces covalentes que son los
más firmes y que suelen originar interacciones irreversibles. En
general, la fijación de un fármaco a su receptor es de carácter
reversible.
Familias estructurales y funcionales de receptores
fisiológicos
Los receptores de moléculas reguladoras fisiológicas
pueden asignarse a familias funcionales cuyos miembros comparten
estructuras moleculares y mecanismos bioquímicos similares con
características comunes. En el cuadro 3-1 se resumen las seis familias
principales de receptores con ejemplos de sus ligandos fisiológicos,
sistemas de transducción de señales y fármacos que afectan estos
sistemas. La estructura básica de los dominios de fijación de los
ligandos, dominios efectores y la forma en que la unión de agonistas
influye en la actividad reguladora del receptor es bien comprendida
por cada uno de estos sistemas de transducción de señales. El número
relativamente pequeño de mecanismos bioquímicos y formatos
estructurales utilizados para la señalización celular es fundamental
para las formas en las que las células integran señales de múltiples
receptores para producir respuestas aditivas, secuenciales, sinergistas
o inhibidoras.
Receptores como enzimas
• Receptores de enzimas o catalíticos: Son
receptores conformados por cadenas proteínicas que cuentan con un
segmento transmembranal, que tiene la capacidad de fosforilar ciertos
aminoácidos incluidos en la misma cadena y con esto producir una
cascada de señalización. La unión con el receptor detona la función
fosforilativa, que termina realizando un cambio estructural del
receptor y con ello activa diversas funciones del mismo. La insulina
es un ejemplo de ligando que activa a uno de estos receptores.
(receptores proteincinasa, fosforila residuos de tirosina, serina o
treonina específicos)
• Receptores acoplados a canales iónicos
(ionotrópicos)
Son receptores formados de proteínas que forman canales
transmembranales, los cuales dejan expuestos subunidades en la
superficie de la membrana, que al ser activados por el ligando
específico sufren un cambio conformacional que crea un poro en la
membrana, el cual es un canal para el paso de iones o moléculas cuyo
tamaño permita atravesar por dicho canal siguiendo un gradiente de
concentración.
• Acoplados a proteínas G (metabotrópicos)
Es una familia de receptores transmembranales,
conformada por siete regiones que atraviesan la membrana en todo su
espesor, iniciando en un segmento N que se encuentra fuera de la
membrana, y un segmento C en su otro extremo en el espacio
intracelular que se encuentra adherido a una proteína G. El segmento
N hace la función de receptor, uniéndose a moléculas con estructuras
específicas, con lo que activa una secuencia de eventos que modifican
la estructura del receptor y activan la proteína G en el extremo C
terminal, con la consecuente señalización secundaria intracelular.
Ejemplos:
- R. muscarinicos (M1:Gastricos, M2:cardiacos,
M3:m. liso y glándulas, M4:endotelio y utero
- R. adrenérgicos
ALFA ( α1: postsinapticos, predominan en musculo liso
vascular. Α2: presinapticos, inhiben la liberación de catecolaminas)
BETA ( β1: cardiacos, estimulan todas las propiedades del
corazón. Β2: musculo liso, ej: musculo liso bronquial y uterino, libera
insulina. Β3: tej. Adiposo)
- R. dopaminergicos
 - R. serotoninergicos mayor respuesta a favor de una menor concentración de agonistas; si
la estimulación persiste a la baja, el aumento de los receptores
- R. de los opioides produce un estado de hipersensibilidad en la célula. Otra manera en la
que se regula la actividad de los receptores es mediante la
• Factores de transcripción desensibilización del mismo. Este proceso protege la célula de la
activación persistente del receptor y los procesos que desencadena.
Son receptores ubicados fuera o dentro del núcleo de la Cuando se desarrolla de manera rápida se le conoce como tolerancia
célula que funcionan como promotores para la transcripción de arn, aguda o taquifilaxia, esto se logra cuando al interactuar con el
son activados al unirse a moléculas específicas que catalizan su unión agonista, el receptor genera un cambio estructural que lo inactiva
al adn. Este tipo de receptores intracelulares tienen la finalidad de hasta que el agonista sea eliminado del receptor. Cuando la
comenzar la producción de proteínas a través de la producción de arn, desensibilización es de forma lenta, se le conoce como tolerancia
con lo cual modifica la fisiología celular. Las moléculas que realizan crónica y está mediada por diversos mecanismos, entre los que
esta activación son altamente específicas para estos receptores y para tenemos la internalización del receptor, la unión irreversible con el
las células que los expresan. agonista, la destrucción del receptor activado o la disminución de la
transcripción del gen responsable de la producción del receptor.
{´´ Subtipos de receptores
Acciones no mediadas por receptores:
Un ligando L puede ejercer una gran variedad de efectos
fisiológicos y farmacológicos en función de los diversos sistemas Algunos fármacos interactúan con sustancias que no son
(órganos y tejidos) en los que actúe. Si se demuestra que algunas de receptores (macromoléculas). Como por ejemplo:
estas acciones son imitadas selectivamente por un grupo A de - Acido gástrico (HCL) (antiácidos)
fármacos de su misma familia, y otras acciones lo son por otro grupo
B de congéneres puede sugerirse que L y las sustancias A actúan
sobre un subtipo de receptor distinto del que ocupan, en el segundo
caso, el propio L y sus congéneres B. El hallazgo de antagonistas
selectivos para unos y otros efectos confirma la existencia de dichos
subtipos (p. ej., receptores muscarínicos y nicotínicos de la
acetilcolina). Sin embargo, la diferenciación funcional de subtipos de
receptores se realiza con mayor seguridad mediante el análisis del
rango de potencia de agonistas y antagonistas. Cuando un grupo de
agonistas de una misma familia mantiene un orden de potencia
determinado en relación con algunas respuestas (A) y un orden
distinto de potencia en relación con otras (B), se puede afirmar que
las respuestas A dependen de un subtipo de receptor distinto del
activado para provocar las respuestas B. De igual forma, la existencia
de un orden diferente de potencia para una serie de antagonistas en
diversas respuestas indica la existencia de diversos subtipos de
receptores (p. ej., receptores a-adrenérgicos y b-adrenérgicos).
Además de su demostración por métodos funcionales, también es
posible poner de manifiesto la existencia de subtipos de receptores
mediante los estudios de fijación de radioligandos. En este caso,
cuando el orden de afinidades (Ki) mostradas por diversos fármacos
agonistas y/o antagonistas en curvas de competición es diferente en
función del sistema o tejido analizado, se puede hablar de subtipos de - Radicales libres ( vitaminas, antioxidantes)
sitios de fijación. El orden de Ki debe, en principio, concordar con el - Naᶧ y H2O (manitol)
orden de potencia encontrado en estudios funcionales.´´} - Análogos de purinas (Antineoplasicos)

Regulación de receptores:

Podemos encontrar los receptores en un constante cambio

en relación al número que se expresa en las células, esto está regulado
por diversos factores tanto fisiológicos como patológicos. De manera
normal, los receptores se encuentran en constante recambio,
dependiendo de la velocidad con la que se crean y eliminan en
relación a las necesidades de la célula. Se entiende, entonces, que la
constante activación de los receptores disminuye la producción y
expresión de estos para mantener una constante de activación a la
baja; en caso contrario, la baja activación de estos receptores causa
un aumento en la expresión celular de los mismos, para mantener una