Sunteți pe pagina 1din 14

HIPOGONADISMUL MASCULIN

DEFINITIE – activitate testicular/ diminuat/ cu insuficiența secreției de androgeni și/sau a


spematogenezei.
In functie de varsta de debut si etiologie, hipogonadismele se clasifica in trei categorii:
A. hipogonadism hipogonadotrop (hipotalamic sau hipofizar): prepubertar sau
postpubertar;
B. hipogonadism hipergonadotrop (gonadal, hipogonadism primar): prepubertar sau
postpubertar
C. hipogonadism mixt: in general postpubertar

Tabel 6. Aspecte clinice in hipogonadism

Hipogonadism prepubertar Hipogonadism postpubertar


habitus eunucoid: diferența dintre anvergura volum testicular normal spre ușor scăzut
brațelor și în/lțime este mai mare de 3 cm (≥10cm3)
umeri înguști, reducerea masei osoase sau a penis cu lungime normală
densit/ții minerale osoase scrot normal pigmentat și plicaturat
musculatura slab dezvoltat/ cu distribuția prostată normală
țesutului adipos de tip feminin subțierea părului facial, axilar și pubian
ginecomastie îngrosarea vocii
absența îngroș/rii vocii ginecomastie
piele facială glabră (fără păr facial), palidă, infertilitate
uscată, cu riduri fine în jurul gurii și ochilor lipsa libidoului, disfuncție erectileă
pilozitate pubiană cu aspect triunghiular, densitate minerală osoasă scazută
absența golfurilor frontale masă musculară redusă, cu un procent mare de
testicule necoborâte sau volum testicular masa grasă
mic (<6cm3) anemie ușoară
testicule ferme (hipogonadism bufeuri
hipergonadotrop) sau testicule moi tulburări de comportament
(hipogonadism hipogonadrop),
lipsa pigmentări scrotale normale
penis mic (5cm)
prostat/ mic/
f/r/ comportament sexual sau slab exprimat
infertilitate
anemie uțoară

Hipogonadismul prepubertar se caracterizează prin absența sau dezvoltarea scăzută a


caracterelor sexuale secundare. Caracteristicile clinice depind de momentul debutului. Dacă
deficiența de GnRH șiă sau gonadotropi (FSH, LH) apare la sfârșitul perioadei fetale sau la
începutul perioadei neonatale semnele clinice pot fi : criptorhidie, hipospadias și ă sau
micropenis. Dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop în timpul fazei prepubertare
determină proporții eunuchoide ale corpului, o întârziere în dezvoltarea caracterelor sexuale
secundare, voce înaltă, testicule mici și maturare osoasă întârziată. Bărbații cu hipogonadism
hipogonadotrop au libidoul diminuat, creșterea considerabilă în greutate, impotență sexuală,
bufeuri și infertilitate.
De asemenea, hipogonadismul poate fi organic sau funcțional. În hipogonadismul organic există
o cauză congenitală, structurală sau distructivă care determina o disfuncție permanentă a axei
hipotalamice –pituitare- testiculare. În hipogonadismul funcțional există o condiție generală care
suprimă gonadotropinele și ă sau secreția de testosteron, dar este potențial reversibilă cu
tratamentul etiologiei subiacente.

HIPOGONADISM
semne clinice,
T , spermogram/ anormal/

FSH, LH, PRL

FSH, LH , PRL
PRL cu FSH, LH  FSH,LH 
normal/

HIPERPROLACTINEMIE HIPOGONADISM HIPOGONADISM


CENTRAL PRIMAR

test LH-RH

(+)
Insuficienț/ hipotalamic/

(-)
Insuficienț/ hipofizar/

Figura 6. Diagnosticul hipogonadismului masculin

In hipogonadism postpubertar morfotipul este normal, dar cu involutia caracterelor sexuale


secundare: scăderea ratei de bărbierit, disfuncții erectile libidou scăzut, scăderea procentului de
masă subțire (mușchi și os) și creșterea procentului de masă grasă.
HIPOGONADISME HIPOGONADOTROPE: hipotalamic (terțiar) și hipofizar (secundar)
Congenitale Câștigate
 deficit gonadotrop izolat (HH  tumori, traumatisme, leziuni
idiopatic) inflamatorii, infiltrative la nivelul
 HH anosmic (sindrom Kallmann) hipotalamusului sau la nivelul hipofizei
 Forme “sindromice” heterogene:  apoplexia hipofizară etc
sindrom Prader-Willi, hipoplazia congenitalț  sindrom Cushing
adrenalț , sindrom Laurence-Moon, sindrom  tumori secretante de estrogeni la baieți
Bardet-Biedl, deficite multiple hipofizare  infecăia HIV
(Pit1), sindrom CHARGE  pubertate intarziată familială
 panhipopituitarism
 defect izolat de LH ( eunuci fertili)
 defect izolat de FSH
 ataxia cerebeloasă familială
 hiperplazia congenitală adrenală
netratată
 hipotiroidism congenital netratat
HIPOGONASIME HIPERGONODOTROPE gonadal (primar)
Congenitale Castigate
 sindromul “testiculelor disparute”  anomalii ale spermatogenezei:
 anomalii ale spermatogenezei criptorhidie
 disgenezii gonadice orhite postpubertare
 sindromul Klinefelter poliimunopatii endocrine
 sindromul “ numai celule Sertoli” traumatisme testiculare
 sindromul XX masculin orsiune de cordon spermatic
 sindromul Noonan iradiere, chimioterapie
 alte defecte cromozomiale  anomalii ale secretiei și actțunii
androgenilor:
 anomalii ale sintezei de androgeni:
medicamente: spironolactona,
deficit de 20-22 desmolaza, 17-
ketoconazol, ciclofosfamida
hidroxilaza, 3 beta-OH-
dehidrogenaza, 17-20 desmolaza, 17-  paraplegie distrofia miotonica
 expunere la cadmiu sau plumb
ketosteroid reductaza
 anomalii ale receptorilor de
androgeni =sindroame de insensibilitate la
androgeni complete sau parțiale
 deficit 5α- reductaza tip 2
 defect genetic al receptorului de LH
HIPOGONADISM HIPO SI HIPERGONADOTROP
Vârsta înaintat
Obezitatea
Ciroza hepatică
Hemocromatoza
Talasemia
CAUZE FUNCȚIONALE
Inhibarea secreției de GnRH este precipitată de o pierdere semnificativă în greutate, exerciții
fizice, stres, boli cronice. Secreția de GnRH este restabilită după corectarea anomaliilor
subiacente. Este mai frecvent la femei (amenoree hipotalamică) decât la bărbați.
malnutriție și/sau malabsorbție
orice boală cronică
boala celiacă
tulburari de alimentație
exercișiu fizic excesiv

HIPOGONADISM HIPOGONADOTROP

SINDROMUL KALLMANN DE MORSIER

Hipogonadismul hipogonadotrop poate fi congenital sau dobândit. Forma congenitală


poate fi cauzată de eliberarea defectuasă de GnRH de către hipotalamus sau de o disfuncție
primară la nivelul glandei hipofizare; incidența variază de la 1/10.000 la 1/86.000. Deficitul
izolat de GnRH este mai frecvent la bărbați decât la femeie.
CLASIFICARE :
Hipogonadismul central congenital poate fi:
• deficit gonadotrop izolat (HH idiopatic): întregul fenotip este explicat exclusiv prin
deficitul gonadotrop prenatal și postnatal și deficitul de androgeni (defecte ale diverselor
gene precum GNRH1, GNRHR, KISS1R, TAC3, TACR3)
• HH anosmic (Sindromul Kallmann) : GnRH + pierderea parșială/ complet/ a olfactței
± anomalii neurologice sau malformații: (defecte ale diverselor gene precum KAL1,
FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, WDR11, NELF)
• Forme “sindromice” heterogene : deficitul de GnRH poate fi o caracteristica a unui
sindrom predominant endocrin, metabolic sau neurologic: defecte ale genelor precum Pit-
1, HESX1, sindromul Prader-Willi, deficit de leptină sau de receptor de leptină,
hipoplazia congenitală adrenală, sindromul Laurence-Moon, sindromul Bardet-Biedl

INCIDENȚA 1-10: 100.000 de nou-nascuti


FIZIOPATOLOGIA
Neuronii secretori de GnRH sunt celule neuroendocrine care își au originea în placoda
olfactiva și care migrează la nivelul hipotalamusului în timpul dezvoltării embrionare; există o
relație de legatură între controlul central al reproducerii și simțul mirosului. Estrogenul și
testosteronul exercită feedback negativ asupra eliberării de GnRH prin intermediul receptorului
de estrogen α (ERα) (aromatizarea testosteronului în estradiol înainte de legarea la receptor).
Neuronii GnRH nu exprimă ERα; feedback-ul negativ este direct prin neuronii kisspeptinei:
estrogenii se leagă de ERα ai neuronilor secretanți de kisspeptină, inhibă eliberarea kisspeptinei
și, ulterior, inhibă eliberarea de GnRH. Neurokinina B sau Tachykinin-3 (NKB, codificată de
genaTAC3) și dinorfina (Dyn) sunt co-transmitatori ai semnalizării kisspeptinei: NKB
stimulează în timp ce Dyn inhibă eliberarea kisspeptinei în hipotalamus.
În deficitul gonadotrop izolat, există anomalii în secreția sau acțiunile GnRH-lui. În
sindromul Kallmann, mutațiile la nivelul genelor implicate în migrația neuronilor secretanți de
GnRH determină hipogonadism central și hipo anosmia:
– gena KAL1 (sau ANOS1) localizată pe cromozomul X care codifică o proteină de
adeziune neuronală (anosmina-1)
– gene care codifică factorul de creștere a fibroblastului 8 (FGF8) și receptorul
factorului de creștere a fibroblastului 1
– gene ce codează prokineticina-2 și receptorul procineticinei 2 (PROK2 și,
respectiv, de PROKR2), semaforina 3A (codată de SEMA3A) etc.
Alte cauze ale hipogonadismului hipogonadotropic sunt enumerate mai sus. Absența
gonadotrofinelor hipofizare fetale compromit creșterea penisului și migrația testiculului
inghinoscrotală cauzând micropenis și criptorhidie.

ASPECTE CLINICE
– status eunucoidal
– criptorhidie, testicule mici și moi
– micropenis
– absentaă întârzierea pubertății
– pilozitatea sexuală scazută
– voce subțire
– comportament sexual absent, infertilitate
– anosmie/ hipoosmie
– alte anomalii:
o sinchinezie bimanuală, agenezie renală în mutații ale genei KAL
o buză despicată și/ sau defecte ale palatului, agenezie dentară în mutații ale genelor
care codifică componente ale căii de semnalizare FGF8
o obezitate morbidă în mutatii ale genelor LEP și LEPR ( care codifica leptina și a
receptorului leptinei), Prader Willi, Laurence Moon Bardet Biedel
o convulsii, pectus excavatum, scurtarea osului metacarpian IV.

INVESTIGAȚII
Biologic:
Bazal:
• T scăzut (total, liber sau biodisponibil)
• FSH si LH scăzute
• Inhibina B scăzută
Teste de stimulare:
• test la hCG pozitiv
• test la GnRH cu răspuns pozitiv, negativ sau întârziat (Figura 6)
Spermograma: azoospermia
Teste genetice:
– mutatți la nivelul genei KAL1 (ANOS1) situate pe bratul scurt al cromozomului X cu
transmitere autosomal recesivă
– mutațiile anumitor gene GNRHR, KISS1R, TACR3, PROKR2 (rar) ransmitere autosomal
dominant
Olfactometrie
Imagistica prin rezonanta magnetica (RMN)
– leziuni hipofizare / supraselare
– atrofie sau hipolplazie unilaterală sau bilaterală / hipoplazie și anomalii ale bulbilor
olfactivi În sindromul Kallmann, RMN-ul cerebral poate descrie
Radiografia de pumn - varsta osoasa intarziata
Ecografie abdominală pentru evaluarea ageneziei renale unilaterale
Osteodensitometrie (DXA) - masă osoasă scăzută
Alte teste: funcția hepatică și /sau renală, markeri inflamatori, screening pentru boala celiacă
(hipogonadism funcțional), hemoleucogramă (talasemie), screening pentru determinarea
nivelului fierului seric (hemocromatoză)

TRATAMENT
Obiectivele tratamentului:
1. Virilizarea, dezvoltarea și menținerea caractererelor sexuale secundare
2. Maturizarea scheletului, creșterea și dezvoltarea masei osoase, dezvoltarea și
conservarea masei musculare și a forței musculare
3. Dimensiuni normale ale penisului
4. Viață sexuală bună, stimularea libidoului si a potenșei
5. Achiziția fertility/ții
6. dezvoltarea încrederii în sine și starea de bine
Medicatie:
Dezvoltarea caracterelor sexuale secundare și un status eugonadal se pot obține doar cu cu
androgeni. Pentru inducerea spermatogenezei și a fertilității este necesară terapie cu gonadotropi
sau GnRH.
1. Substitutie cu androgeni: testosteronul este tratamentul clasic pentru hipogonadism;
2. GnRH și gonadotrofine pentru fertilitate
pompă de infuzie portabilă cu GnRH - impulsuri de GnRH la fiecare 2 ore, cu doze cuprinse
între 100 și 400 ng/kg, de obicei timp de 4-6 luni. Utilizarea GnRH este limitată doar în centre
specializate și are un cost foarte ridicat.
Terapia cu gonadotrofine:
Lanțurile β ale LH și hCG (hormonul gonadotrop corionic) sunt foarte similare șI au
afinitate pentru receptorii de pe celulele Leydig. hCG, extras din urina femeilor însărcinate și
inalt purificat sau sub formă recombinantă, are o durată de înjumătățire de 1 - 2,5 zile și produce
o creștere progresivă a concentrației (plasmatice dar și testiculare) a testosteronului (de 2-9 ori a
testosteronului plasmatic timp de 3-5 zile ). Pentru FSH există extracte urinare din urina femeilor
aflate la menopauză (hMG – hormone menopausal corionic care conține FSH urinar și LH) sau
FSH urinar înalt purificat, sau FSH recombinant.
Tratamentul se începe cu
– hCG 1000 - 2500 UI de două ori pe săptămână timp de 12-24 săptămâni. În anumite
cazuri, hCG singur poate induce spermatogeneză. La persoanele care nu au FSH endogen
suficient, tratamentul continuă cu
– FSHr sau hMG 75-150 UI de trei ori pe săptămână administrat concomitant cu hCG, de
timp de până la 18 luni.
Dacă nu apare o sarcină spontană după 20-24 luni de tratament sau la opt luni după obținerea
unei concentrații de spermatozoizi de 5x106 /ml, se poate lua in considerare procedura de
reproducere asistată. Terapia cu gonadotrofină poate fi inițiată în pubertate timp de aproximativ 6
luni în cazuri selectate, cu hipogonadism profund și volum testicular foarte redus, urmată de
terapie cronică cu testosteron care vizează conservarea fertilității.

PROGNOSTIC – bun (inclusiv pentru fertilitate)

ALTE HIPOGONADISME HIPOGONADOTROPE


Sindromul Prader Willi este o tulburare genetică cu defecte ale crs 15 de origine paternă,
regiunea 15q11-13. Incidența este de la 1 la 15.000 de nașteri. Clinic, se caracterizează prin
hipotonie musculară generalizată, obezitate prin hiperfagie dificil de controlat, risc de diabet
zaharat, statură mica (înălțimea adultului de 155 cm), retard mental moderat cu IQ de 60-70,
micropenis, criptorhidie unilaterală sau bilaterală.
Sindroamele Lawrence Moon și Bardet Biedl sunt tulburări genetice cu o transmitere recesivă
autosomală, caracterizate prin obezitate, distrofia retiniană progresivă și retard mental. La acești
pacienți, sdr Brader-Biedl asociază hexadactilie și sdr.Lawrence-Moon afectare neurologică cu
ataxie spastică și paraplegie. În ambele afecțiuni, se asociază hipoplazie genitală și
hipogonadism, criptorhidie și un penis mic, înfundat în masa de țesutul grasos pubian.
Deficitul parțial de LH (Fertility Eunuch Syndrome, sdr. Pasqualini) se caracterizează prin
habitus eunuchoid, ginecomastie și spermatogeneză redusă. FSH este normal cu nivele de LH si
testosteron scăzut. Testosteronul scăzut explică hipospermatogeneza. Administrarea de Gn-RH
sau hCG duce la normalizarea secreției de testosteron si spermatogeneza normala.
Hipogonadismul hipogonadotrop poate fi, de asemenea, consecința prolactinoamelor și a altor
cauze ale hiperprolactinemiei. 96% din tumorile hipofizare netratate se asociaza cu
hipogonadism. După intervențiile pentru tumorile hipofizare, hipogonadismul apare la 91%
dintre pacienți, iar iradierea se soldeaza cu deficit gonadic secundar în 50% din cazuri.

HIPOGONADISMUL HIPERGONADOTROP
SINDROMUL KLINEFELTER

DEFINIȚIE
Sindromul Klinefelter este cea mai frecventă formă de hipogonadism hipergonadotrop
prepubertal și se referă la un grup de tulburări cromozomiale în care cariotipul masculin normal,
46XY, are cel puțin un cromozom X suplimentar - 47XXY. Alte aneuploidii cromozomiale
sexuale sunt 48XXYY, 48XXXY, 49XXXXY, dar sunt mai puțin frecvente. Numărul de
cromozomi X este corelat cu severitatea fenotipului.

INCIDENȚA
Cariotipul 47XXY apare în aproximativ 1/500 -1/1000 de nou-născuți de sex masculin. Un
cromozom X suplimentar poate fi găsit la 0,2% la nou-născuți și la 0,45-2,5% dintre subiecți cu
retard mental. Poate fi cauza a 20% dintre azoospermii și este identificat frecvent în rândul
bărbaților cu tulburări de comportament sau delicvenți. Până la două treimi din cazuri pot fi
nediagnosticate, dar procentul poate fi îmbunătățit în viitor prin utilizarea testelor prenatale
neinvazive.

ETIOLOGIE
Un cromozom X suplimentar rezultă din non-disjuncția meiotică maternă (2/3 din cazuri)
sau în timpul nedisjuncției post-zigotice în diviziunile mitotice embrionare timpurii. Celulele
germinale testiculare sunt prezente în testiculele prepubertale dar degenerează rapid în perioada
pubertății, ceea ce duce la hialinizarea și fibroza tubilor seminiferi. Testiculele devin foarte
ferme, mici, fără producție de spermă - azoospermie. Celulele Leydig sunt normale ca număr, dar
hiperplastice, cu secreție de testosteron deficitară. Ca rezultat, FSH este crescut remarcabil,
testosteronul scăzut sau spre limita inferioara a normalului, LH este crescut ducând la creșterea
activității aromatazei, cu sinteza crescută de estrogeni și apariția ginecomastiei în 60% din
cazuri. Gena suplimentară SHOX în regiunea pseudoautosomală a cromozomului X (prin
prezența cariotipului 47XXY) duce la statură înaltă, la membre lungi și la un raport redus al
segmentului superior / inferior. Fiziopatologia aspectelor neuropsihologice observate în KS nu
este încă explicată.

ASPECTE CLINICE
 până la pubertate, sindromul Klinefelter poate fi suspectat la băieții cu criptorhidie,
hipotonie, probleme de comportament și neurologice (dificultăți de vorbire, probleme de
memorie, deficit de atenție).
 pubertatea întârziată, dezvoltarea incompletă a caracterele sexuale secundare :
o statură înaltă (membre lungi, raport redus segment superior / inferior datorită
dozei suplimentare a genei SHOX în regiunea pseudoautosomală a cromozomului
X și din cauza pubertatii întârziată) sau aspect ginoid (șolduri largi)
o masa musculară normala sau redusa, rezistență musculară redusă
 pilozitate facială redusă sau absentă, pilozitate corporală absent, formă triunghiulară a
pilozității pubiene (ca la femei)
 ginecomastie
 dimensiune cvasi normală a penisului, dar cu testicule mici, ferme, insensibile
(aproximativ 4 ml) - aspect clasic
 disfuncție erectilă care se agravează odată cu înaintarea în vârstă
 infertilitate
 tremor de intenție (20-50% din cazuri)
 IQ în general între 85 până la 90, dar cu dezvoltare verbală limitată, deficit de atenție,
dificultăți de învățare și probleme auditive
 probleme de comportament și in relatiile interumane

INVESTIGAȚII
 hormonal:
o FSH foarte crescut, LH la limita superioară sau crescut, testosteron la limita
inferioara sau scăzut, anemie ușoară
 spermograma
o azoospermie în aproximativ> 90% din cazuri, oligospermie severă în restul
cazurilor
 DXA
o densitate osoasă scăzută
 Teste genetice:
o diagnostic genetic - cariotipul este obligatoriu. Testele prenatale non-invazive
(NIPT) care analizeaza ADN-ul extracellular fetal liber în primul trimestru de
sarcină pot detecta anomalii ale cromozomilor sexuali; cariotipul de confirmare
postnatală este obligatoriu pentru diagnostic.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL – alte cauze ale hipogonadismului hipergonadotrop in special


orhita pubertara (cariotip normal)

EVOLUȚIE, COMPLICAȚIE, COMORBIDITĂȚI


Pacienții cu KS pot dezvolta mai frecvent:
1. tiroidită autoimună
2. obezitate, toleranță scăzută la glucoză și diabet zaharat
3. boli pulmonare cronice
4. accidente tromboembolice
5. epilepsie
6. osteoporoza
7. germinom mediastinal, limfom non-Hodgkin.
8. cancer de sân la pacienții cu ginecomastie
Speranța de viață se reduce cu 11,5 ani comparativ cu populația generală din cauza bolilor
cardiovasculare, pulmonare și cele infecțioase.

TRATAMENTUL
• testosteron pentru dezvoltarea completă și menținerea caracterelor sexuale secundare și a
comportamentului sexual. Subiecții cu agresivitate ridicată au nevoie de o urmărire atentă si
din cauza terapiei cu testosteron.
• tratamentul pentru infertilitate s-a schimbat drastic în ultimii 15 ani, deși sarcina spontană
rămâne extrem de rară. Prin microchirurgie cu biopsii testiculare, extracția spermatozoizilor
și metodele de reproducere asistată(fecundare in vitro cu injecție intracitoplasmatică de
spermatozoizi FIV-ICSI) este posibilă obținerea unui copil biologic pentru pacienții cu
sindrom Klinefelter. Testele prenatale genetice sunt recomandate din cauza unui risc crescut
de aneuploidie, nu numai a cromozomilor sexuali, ci și a cromozomilor 18 și 21.

ALTE HIPOGONADISME
Arsurile mari, bolile cronice și grave, procedurile chirurgicale extinse pot provoca
hipogonadism hipogonadotrop tranzitor sau permanent.
În infecția cu HIV, hipogonadismul masculin este frecvent datorită leziunilor infecțioase și
infiltrative la nivel testicular, dar și la nivel hipofizar (infecție virală, infecții oportuniste,
neoplazii asociată cu infecția HIV - sarcom Kaposi sau limfom Burkitt), tratamente pentru
infecția HIV sau boli asociate (Ketoconazol, acetat de megestrol), scăderea testosteronului
biodisponibil. Este asociat cu o scădere semnificativă a forței și masei musculare și în cele din
urmă cu sarcopenie.
Exercițiile fizice intense pot scădea secreția pulsatilă de GnRH / LH.
Alcoolismul cronic crește conversia hepatică a androgenilor în estrogeni, hiperprolactinemie
și deficit testicular intrinsec prin efectul toxic al alcoolului.
În toate situațiile asociate cu SHBG ridicat există o scădere a testosteronului biodisponibil cu
raport anormal androgeni/estrogeni și ginecomastie: hipertiroidism, ciroză hepatică, tumori care
secretă estrogeni.
Tabel 8. Tratamentul hipogonadismelor masculine

Medicament Doze Efecte adverse Observatii


STIMULAREA CREȘTERII ȘI A DEZVOLTARII CARACTERELOR SEXUALE
SECUNDARE ÎN CAZUL PUBERTATII ÎNTARZIATE / HIPOGONADISMULUI
PREPUBERTAR
Testosteron enantat 50-100 mg pe lună
testosteron cipionate i.m., cu o creștere
progresivă până la
atingerea dozei de
adult
hCG (gonadotropina 1000-2000 U.I. s.c.
corionica umana ) sau i.m. săptămânal
până la atingerea
dozei de adult
LH-RH (Luteinizing- 2-40 micrograme /
hormone-releasing puls s.c. la 2 ore cu
hormone) ajutorul unei pompe
automate perfuzie
automate de infuzie
MENTINEREA CARACTERELOR SEXUALE SECUNDARE, STIMULAREA
LIBIDOULUI SI POTENTEI
Testosteron enantat 100–200 mg la 2 Fluctuații mari ale Urmarirea nivelului
sau cipionat săptămâni sau 50– concentrației de testosteronului intre 2
100 mg pe săptămână testosteron administări
Testosteron 1000 mg i.m. la A doua injecție se Dozarea nivelului de
undecanoat fiecare 10-14 administrează la 6 testosteron imediat
săptămâni săptămâni după înainte de următoarea
prima injecție ; injecție - testosteron
ulterior administrare la limita inferioară a
la intervale de 10-14 normalului
săptămâni
Testosteron in Plasturi ce elibereaza Iritație/eritem cutanat Dozarea
aplicatii locale sub 2 sau 4 mg de (33%) testosteronului la 3-
forma de plasturi testosteron/24h 12 ore după aplicare

Testosteron gel 20,25-100mg/zi Risc de transfer la Dozare testosteron la


copii si femei cel puțin o săptamână
de tratament ; la 2-8h
de la aplicare
Concentrație
constantă a
testosteronului seric
Testosteron in 30mg x 2 /zi administrare
aplicații pe mucoasa aplicat pe gingii frecventă, iritație
bucală gingivală
Testosteron 40mg x 2-3 /zi dupa metabolizare hepatică
undecanoat oral masa
Pelete de testosteron Implante subcutanate Risc de extrudare,
(implante la nivelul fesei, infectți, fibroza la
subcutanate) peretelui abdominal nivelul locurilor de
inferior sau coapsă implantare
75 mg pelet
150–450 mg la 3–6
luni

INIȚIAREA ȘI MENTINEREA SPERMATOGENEZEI


hCG (Brevactacid, 1000-2500 UI ,i.m.
Pregnyl) sau s.c. de 2-3
x/saptamana 6-12
luni
FSHr (Gonadal F, 75-150-225 UI, i.m. Tratamentul cu FSH
Puregon) sau s.c. x 3 va fi inițiat după 3-6
/săptamână asociat cu luni de tratament
hCG 1000-2500UI x doar cu hCG
2-3/ săptamână 6-18
luni

SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

Receptorul de androgeni este un membru al factorului de transcripție dependent de ligand din


familia receptorilor nucleari. Peste 400 de mutații au fost descrise la acest nivel, cele mai multe
pe regiuni care codifică zona de legare hormonală și zona de legare ADN. Mutațiile care
provoacă la nivelul genei AR defect complet duc la AIS complet (CAIS), în timp ce mutațiile cu
funcție AR reziduală determina AIS parțială (PAIS).
Gradul de rezistență la androgeni explică multiplele fenotipuri:
Indivizii cu insensibilitate completă la androgeni (complete androgen insensitivity syndrome
= CAIS, sindrom Morris) au inversare sexuală XY cu fenotip feminin, fără ambiguități și
identitate de gen feminin. La pubertate, testosteronul testicular nu este activ ca androgen (absența
părului pubian, axilar sau corporal, nu are acțiuni la nivelul organelor genitale); este transformat
în estrogen și acționează la nivelul receptorilor estrogenici cu dezvoltarea sânilor. Există un
vagin care se termină intr-un deget de mănuță, fără uter din cauza regresiei normale a canalelor
Mülleriene (AMH secretat de testicule); pacientul are amenoree primară. Uneori, testiculele sunt
descoperite în labiile mari. Diagnosticul este genetic, iar abordarea terapeutică este de a lăsa
testiculele in situ până la sfârșitul pubertății pentru feminizare completă și orhidectomie după
pubertate, din cauza riscului de malignitate. Prevalența sindromului complet de insensibilitate la
androgeni variază de la 1: 20.400 la 1: 99.100 bărbați genetic. După gonadectomie este necesară
substitutia estrogenică pentru a obține o funcție sexuală adecvată și o calitate optimă a vieții. De
asemenea, este recomandat/ consilierea psihologica.
Insensibilitate parțială la androgeni (partial androgen insensitivity syndrome = PAIS)
Fenotipul PAIS depinde de funcția reziduală a receptorului de androgeni, variind de la organele
genitale de sex masculin până la submasculinizare severă, asemănătoare organelor genitale
feminine: clitoromegalie, fuziune parțială labială, fenotip feminin cu dezvoltare mamară și
pilozitate pubiană normală, amenoree primară. Sindromul Reifenstein este o variantă a
insensibilitatii partiale la androgeni cu organe genitale masculine, hipospadias perineoscrotal,
pilozitate sexual- dependenta normală și ginecomastie. Managementul PAIS, inclusiv realocarea
de gen, este foarte complex.
Forma ușoară are fenotip masculin cu virilizare redusa și infertilitate (oligo sau
azoospermie).
Important pentru patologia receptorilor androgeni este, de asemenea, polimorfismul
glutaminei (codificată de CAG citosin-adenin-guanină) în domeniului de transactivare:
expansiunea progresivă a repetării CAG în receptorul androgenic determină scăderea activității
receptorilor (amiotrofia spino- bulbară legată de X sau boala Kennedy) iar numărul redus de
repetari CAG poate crește riscul apariției și evoluției cancerului de prostată.
< 22 repetari- risc cancer de prostată
22-28 repetari – fertilitate normală
28-40 repetari – infertilitate
> 40 repetari – Sindromul Kennedy
Sindromul Kennedy (amiotrofia spino-bulbară legata de X) debutează aproximativ la 20-
40 de ani, cu deficit neurologic progresiv: crampe musculare, tulburări musculare, slăbiciune a
grupelor musculare proximale, atrofie musculară, disartrie și disfagie. Infertilitatea se datorează
atrofiei testiculare. Ginecomastia este de asemenea descrisă.

DEFICITUL DE 5α- REDUCTAZA


Există 3 tipuri de 5α- reductază (5αR) codificate de diferite gene:
 tipul 1 (gena SRD5A1 la crs 5), responsabil de sinteza DHT la nivel hepatic, tegumentar
si prostată;
 tipul 2 (gena SRD5A2 la crs 2) care asigură conversia T in DHT la nivelul epididimului,
vezicule seminale, pielii organelor genitale, foliculii de păr și prostată;
 tipul 3 (gena SRD5A3) descrisă recent, nu este legată virilizarea masculină, ci de o
tulburare congenitală autosomal recesivă rară, a glicozilării.
Au fost raportate peste 50 de mutații ale genei 5- alfa-reductază-2. Deficitul de tip 2 5α-
reductază determină organe genitale externe ambigue cu:- un fenotip feminin discret virilizat la
naștere (hipospadias perineoscrotal, scrot cu aspect asemanator labiilor, pseudo-vagin,
clitoromegalie sau micropenis) eventual mase inghinale sau labiale bilaterale - testicule
Inițial, copiii sunt crescuți ca fete. Cu toate acestea, la pubertate, apar virilizări somatice, mărirea
clitorisului la un micropenis, pilozitate sexuală masculină, creșterea masei musculare a corpului,
adâncirea vocilor lor – fenotip masculin.
Adolescenții și adulții afectați au părul facial minim, lipsă de acnee sau pierderea temporară a
părului, fără dezvoltare mamară, prostată mică, micropenis funcțional. Identitatea de gen este
feminină în copilărie și vireaza spre masculinitate la pubertate. Diferențierea ductului Wolffian
este normală cu vezicule seminale, vas deferent și epididim, prostata este rudimentară și
displazică, testiculele rămânând necoborate. Nu există structuri Mülleriene. Infertilitatea se
datorează testiculelor criptorhidice. Sindromul are o transmisie autozomal recesivă. Diagnosticul
se bazează pe un raport T / DHT bazal crescut și după testarea stimulării cu gonadotropină
corionică umană (hCG).

HIPOGONADISMUL CU DEBUT TARDIV (LOH late onset hypogonadism)

DEFINITIE: sindrom clinic și biochimic asociat cu înaintarea in vârsta, caracterizat prin trei
simptome sexuale tipice (disfuncție erectilă + reducerea dorinței sexuale + scăderea erecției
matinale) și scăderea nivelurile serice de testosteron.

CLINIC
Pentru a confirma diagnosticul de LOH este obligatorie evaluarea nivelurilor de testosteron.
ANDROTEST este un interviu structurat pentru screeningul hipogonadismului la pacienții cu
disfuncție sexuală.
Semne si simptome:
• pierderea libidoului și a activității sexuale, disfuncția erectilă, scăderea erecțiilor
spontane;
• ginecomastie
• stări depresive, tulburări de somn, lipsă de concentrare, distimie
• bufeuri
• fracturi la traumatisme minore, densitate minerală osoasă scăzută
• scăderea energiei, scăderea performanțelor fizice cu forța musculară redusă și creșterea
grăsimii abdominale.

BIOLOGIC
 nivelul de testosteron la bărbat varstnic: cel puțin 2 măsurători înainte de 10 dimineața.
Dozarea testosteronul total rămâne obligatorie și se va calcula testosteronul liber la
pacientii borderline ( http://www. issam.ch).

DIAGNOSTIC
Scăderea erecției matinale, a dorintei sexuale și disfuncția erectilă (minimum trei simptome
sexuale) cu un nivel T total sub 11 nmol / L și T liber <225 pmmol / L este considerat drept
criteriul minim pentru diagnosticul LOH.
Societatea de Endocrinologie recomandă screeningul pentru T scăzut la subiecți cu disfunctie
erectilă, boli hipotalamice / hipofizare, la subiecți care iau medicamente care interferează cu
eliberarea sau acțiunea T, afecțiuni metabolice și boli cronice cum ar fi T2DM, HIV și boala
pulmonară cronicobstructivă.

TRATAMENT
Terapia de substitutie cu testosteron poate fi luată în considerare la bărbații cu vârsta peste 50 de
ani, dacă au - manifestări clinice ale deficitului de androgeni + nivel scăzut al testosteronului
biodisponibil sau liber + fără contraindicații pentru tratament.
Testosteronul transdermic este prima alegere, deoarece imită variațiile fiziologice diurne.
Tratamentul de substituție ar trebui să normalizeze nivelul de testosteron cât mai aproape de
fiziologic și ar trebui să evite nivelurile suprafiziologic, precum cele subnormal scăzute.
Substituția cu geluri transdermice și testosteron undecanoate intramuscular, dacă este administrat
corect, duce la niveluri fiziologice de testosteron.
Monitorizare: pacienții cu LOH care beneficiază de TRT trebuie monitorizati regulat pentru
evitarea efectelor adverse la 3, 6 și 12 luni de la inițiere și, apoi, anual. Obiectivele
supravegherii:
 starea de bine, dorinta și activitate sexuală;
 măsurarea concentrațiilor serice de testosteron, hemoglobină și hematocrit, antigen
specific prostatei (PSA) și examen digital rectal și, bianual, densitatea minerală osoasă.
Contraindicatii
 carcinom de prostată: testosteronul nu determină cancer de prostata, dar poate susține
creșterea acestuia
 cancer de sân
 policitemie (care poate duce la tromboembolism): hematocrit>50%;
 simptome severe ale tractului urinar asociate cu HBP, nodul sau induratie ale prostatei
neevaluate, PSA> 4 ng / ml
 insuficiență cardiacă congestivă necontrolată
 apnee în somn.