Sunteți pe pagina 1din 36

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

DIN CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

CONSIDERAŢII ETIOPATOGENICE,
CLINICO-BIOLOGICE ŞI EVOLUTIVE ÎN
LIMFOAMELE MALIGNE
NONHODGKINIENE PRIMARE
GASTRICE

rezumat

Conducător ştiinţific
PROF.UNIV.DR. TUDOREL CIUREA

Doctorand
Dr. IONELA ROTARU

CRAIOVA
2011

1
2
PARTEA GENERALĂ

Limfoamele maligne nonHodgkiniene reprezintă proliferări maligne


ale celulelor sistemului imunitar care debutează şi afectează predominant
organele limfatice, dar pot avea drept punct de plecare sau pot interesa în
cursul evoluţiei lor, orice organ sau ţesut în care se află aceste celule. Pot
debuta extraganglionar, în organe limfoide (splina), nonlimfoide dar care au
ţesut limfatic asociat (intestinul subţire), sau chiar în organe care în mod
fiziologic nu au ţesut limfatic propriu (stomacul care conţine un număr redus
de limfocite B ce exprimă pe suprafaţă IgM).
Limfomul gastric este considerat primitiv atunci când simptomele
iniţiale ale bolii sunt localizate la nivelul stomacului, sau când masa
tumorală este localizată la nivelul stomacului.
Limfomul malign nonHodgkin cu punct de plecare în ţesutul limfatic
asociat mucoaselor (MALT) a fost recunoscut ca entitate clinico - patologică
distinctă în 1983 de către Isaacson şi Wright. În prezent, termenul de limfom
al zonei marginale cu celulă B cu debut în ţesutul limfatic asociat
mucoaselor sau limfom de tip MALT se foloseşte numai pentru limfomul cu
proliferare de celula mică (anterior definit ca limfom MALT de mică
malignitate) şi nu pentru limfomul cu celulă mare. Termenul de limfom
MALT de mare malignitate, folosit iniţial pentru a defini limfomul cu celulă
mare B cu localizare în teritoriile MALT, nu mai trebuie utilizat [1].
Tractul gastro-intestinal reprezintă o localizare frecventă a
limfoamelor nonHodgkin cu debut extraganglionar (30-40% din formele
extraganglionare). Raportat la totalul limfoamelor nonHodgkin indiferent de
localizare, limfomul primar gastric reprezintă 4-20% din totalul cazurilor de
limfoame maligne nonHodgkiniene [2], iar limfomul MALT reprezintă 5-8%
[3].

3
Particularităţi ale ţesutului limfatic asociat mucoaselor
Noţiunea de limfom digestiv primitiv a apărut odată cu descrierea
ţesutului limfatic asociat mucoaselor (MALT), alcătuit în majoritate din
limfocite B, observându-se o serie de particularităţi ale acestora comparativ
cu corespondentele lor histologice, cu punct de plecare ganglionar
Stimularea antigenică repetitivă şi prelungită a acestor limfocite duce
la dezvoltarea unui răspuns imun, care, pe fondul unei predispoziţii genetice
şi a acţiunii altor factori locali sau generali, va determina apariţia unei
limfoproliferări maligne.
Corespondentul celular normal al celulei proliferante în limfoamele
gastrice este reprezentat de limfocitul B de memorie cu capacitate de
diferenţiere în celule ale zonei marginale şi în plasmocite.
Limfomogeneza este un proces multistep care se desfăşoară în etape
succesive pe parcursul cărora se acumulează perturbări genetice.
Ţesutul limfoid al tractului gastrointestinal are o structură diferită de
cea a ţesutului limfoid ganglionar sau splenic ce poate fi, de asemenea,
sediul unor limfoamelor maligne nonHodgkiniene cu punct de plecare în
zona marginală.
La nivelul stomacului ţesutul limfoid este slab dezvoltat şi nu conţine
foliculi limfoizi bine delimitaţi, ci numai un număr restrâns de limfocite B.
În ciuda acestui fapt, stomacul este cel mai frecvent sediu al limfomului
MALT. Limfocitele B de la nivelul stomacului exprimă pe suprafaţă IgM
(IgM+). Este vorba de limfocite B ale zonei marginale sau de limfocite de la
nivelul epiteliului care acoperă foliculii limfoizi şi din care se vor dezvolta
limfoame cu grad scăzut de malignitate.
Structura şi organizarea particulară a ţesutului limfoid de la nivelul
tractului gastro - intestinal, favorizează pătrunderea selectivă a antigenelor şi
iniţierea răspunsului imun [4]. Perturbarea echilibrului imun are rol major în

4
apariţia unui ţesut limfoid organizat, la nivelul stomacului, care va fi sediul
de debut al limfoproliferării maligne.
Apariţia limfoproliferării este precedată de existenţa unor condiţii
favorizante, în majoritatea cazurilor fiind vorba de procese inflamatorii
cronice, care duc la apariţia unui ţesut limfatic de tip MALT, aşa numitul
MALT ”dobândit”, ale cărui trăsături sunt cele descrise la structura plăcilor
Payer (foliculii limfoizi apăruţi la nivelul stomacului au aceeaşi organizare
cu cea a foliculului regăsit în structura plăcii Payer de la nivelul ileonului).

Incidentă. Epidemiologie
Limfoamele reprezintă o cauză frecventă de mortalitate prin cancer în
ţările vestice industrializate, iar numărul cazurilor noi de boală a crescut
constant în ultimii 20-30 de ani conform datelor furnizate de SEER
(Surveillance, Epidemiology and End Results).
Referitor la localizarea gastrică primară, limfoamele maligne
nonHodgkiniene primare gastrice reprezintă cea mai frecventă neoplazie a
stomacului, după adenocarcinomul gastric. Dimpotrivă, interesarea primară
sau secundară a stomacului în limfomul Hodgkin este extrem de rară [5].
Incidenţa maximă se întâlneşte după vârsta de 50 de ani, vârsta medie
fiind cuprinsă între 60-65 de ani, boala fiind de 2-3 ori mai frecventă la sexul
masculin comparativ cu sexul feminin. Vârstele mai tinere afectate asociază
frecvent infecţie HIV, sau sunt pacienţi deja diagnosticaţi cu SIDA.

Patogenia limfomului primar gastric MALT


Asocierea cu gastrita cronică Helicobacter pylori pozitivă.
Primele studii publicate, au arătat prezenţa bacteriei în 90% din cazuri
[6]. Într-un studiu japonez, Helicobacter pylori a fost detectat la 61% dintre
pacienţii cu limfom primar gastric. Prezenţa Helicobacter pylori a fost
semnificativ mai mare la pacienţii cu limfom limitat la mucoasă şi

5
submucoasă (76%) decât la cei la care leziunile au depăşit submucoasa
(48%). Incidenţa infecţiei a fost mai mare la pacienţii cu limfom MALT
(72%) comparativ cu cei cu limfom primar gastric difuz cu celulă mare
(55%). În plus, pozitivitatea pentru Helicobacter pylori, a fost semnificativ
mai mică în cazurile de limfom gastric primar comparativ cu cazurile cu
gastrită cronică activă (100%) sau ulcer peptic (91%) [7].
Există studii care susţin rolul de declanşator în apariţia ţesutului
MALT al Helicobacter pylori şi prezenţa în aproape toate cazurile de
limfoame de tip MALT a anticorpilor anti Helicobacter pylori [8, 9]. Studii
epidemiologice nu au arătat însă o asociere statistic semnificativă între
infecţia cu Helicobacter pylori şi dezvoltarea unui limfom primar gastric nici
în cazul limfoamelor MALT, nici în cazul limfomului primar gastric difuz cu
celulă mare [10].
Limfocitele T, activate de prezenţa antigenului, determină proliferarea
limfocitelor B şi apariţia foliculilor limfoizi, asemănători cu cei din structura
plăcilor Payer de la nivelul ileonului. Foliculul limfoid este format din 3
zone: o zonă centrală numită centru folicular în care se găsesc centrocite şi
centroblaste (se mai numeşte centru germinativ), o zonă mediană, dispusă la
periferia centrului folicular, numită zona de manta, care conţine limfocite B,
iar la periferia foliculului limfatic se găseşte zona marginală, formată de
asemenea din limfocite B.
Argumentele în favoarea asocierii dintre infecţia cu Helicobacter
pylori şi limfoamele gastrice de tip MALT:
1. în 92% dintre cazurile de limfoame gastrice MALT a fost
demonstrată prezenţa infecţiei cu Helicobacter pylori pe piesele
anatomopatologice analizate [8].
2. testul serologic este pozitiv pentru Helicobacter pylori la
85% dintre bolnavii cu limfom gastric [11].

6
3. titrul anticorpilor anti Helicobacter pylori, determinat cu
luni sau ani înaintea apariţiei limfoproliferării maligne a evidenţiat
prezenţa acestora în 90,9% din cazuri [6].
4. studii în vitro –Helicobacter pylori stimulează celulele T
intratumorale, care la rândul lor favorizează proliferarea celulelor
tumorale. Deci, celulele tumorale B nu sunt stimulate direct de
către Helicobacter pylori [12].
5. regresia limfomului gastric MALT de joasă malignitate
după terapia antibiotică de eradicare a Helicobacter pylori.
Dacă implicarea Helicobacter pylori în etiopatogenia limfomului
primar gastric şi răspunsul favorabil al bolii la terapia de eradicare tind să
devină postulate, mult mai puţin cunoscut este rolul răspunsului imun al
gazdei în patogeneză, atâta timp cât numai o mică proporţie din pacienţii
infectaţi dezvoltă limfom [13]. Diferenţa dintre incidenţa MALT şi incidenţa
infecţiei, poate fi corelată cu diferenţele dintre răspunsul inflamator al gazdei
mediat de citokine şi polimorfismul HLA. De exemplu, s-a constatat o
scădere semnificativă a expresiei HLA-B35 la pacienţii cu limfom MALT
gastric [14]. Ambele nu sunt însă suficiente pentru a determina apariţia
limfomului, una sau ambele, având nevoie de prezenţa unor anomalii
genetice care să ducă la progresia ireversibilă spre limfom MALT [15].
Într-un studiu recent publicat (2011) este demonstrată prezenţă în
celulele mucoasei gastrice a unor niveluri crescute de citokine, în special a
unei citokine denumita APRIL, care aparţine familiei factorilor de necroză
tumorală şi care, are rol deja demonstrat în maturarea şi supravieţuirea
celulelor B. APRIL se pare că este produsă în cantităţi exagerate de către
macrofagele prezente în infiltratul gastric limfomatos, situate în imediata
vecinătate a celulelor neoplazice. Acestea produc APRIL atât la stimularea
directă a Helicobacter pylori, cât şi stimulate de limfocitele T, activate la
rândul lor tot de către Helicobacter pylori.

7
Este primul studiu care publică implicarea APRIL în etiopatogenia
limfomului MALT. În biopsiile repetate din mucoasa gastrică a pacienţilor
cu gastrită cronică Helicobacter pylori pozitivă şi a pacienţilor cu limfom
primar gastric, au fost evidenţiate numeroase macrofage producătoare de
APRIL, acestea fiind extrem de rare în mucoasa gastrică normală. O dovadă
în plus o reprezintă studiile în vitro, care, au demonstrat capacitatea
Helicobacter pylori de a induce expresia APRIL în monocitele din care iau
naştere macrofagele, aceasta indicând un rol primordial al bacteriei în
inducerea producţiei de APRIL, de către celulele derivate din monocite.
Plecând de la aceste noi dovezi privind limfomogeneza, o noua terapie
eficientă, ţintită, s-ar putea baza pe blocarea producţiei de APRIL, ţinta
acestei terapii fiind reprezentată de macrofage şi citokinele secretate de
acestea [16].

Anomalii citogenetice întâlnite în limfomul MALT:


- t(11;18)(q21;q21) este cea mai întâlnită anomalie cromozomială în
limfomul MALT (13-35% dintre cazuri) [17], nefiind întâlnită şi în
limfoamele zonei marginale cu debut ganglionar sau splenic
- t(14;18)(q32;q21) (5-20% dintre cazuri), este prezentă extrem de rar în
limfomul gastric primar, mai frecvent fiind întâlnită în localizarea de
la nivelul glandelor salivare sau anexelor oculare a limfomului MALT
[18]. Limfoamele MALT cu t(14;18)(q32;q21) asociază frecvent
aberaţii cromozomiale suplimentare ca trisomia 3 şi sau 12 şi 8 [15].
- t(1;14)(p22;q32), determină dereglarea expresiei BCL-10 în nucleul
celulelor B neoplazice, determinând activarea NFkB [19].
Ţinta finală a acestor anomalii citogenetice este reprezentată de NFkB.
În condiţii fiziologice, legarea între BCL-10 şi MALT1 este crucială în
activarea MALT1, care conduce la activarea NFkB. Opus proteinei normale

8
MALT1, proteina de fuziune API2-MALT1, este capabilă să activeze NFkB
independent de BCL-10 [19, 20].

Patogenia limfomului primar gastric difuz cu celulă mare B (PG –


DLBCL)
Limfomul cu celulă mare B reprezintă cel mai frecvent tip histologic
de limfom primar gastric. Este un limfom agresiv care poate apare „de novo”
sau prin transformarea unui limfom MALT. Diferenţierea între cele două
variante, „de novo” şi rezultat dintr-un limfom MALT este dificilă clinic şi
histologic şi se poate face numai imunohistochimic şi prin tehnici de
biologie moleculară. Limfomul difuz cu celulă mare B cu originea în celulele
centrului germinativ este CD10 pozitiv, BCL-6 negativ şi BCL-2 pozitiv, în
timp ce varianta provenită dintr-un limfom MALT este CD10 negativ, BCL-
6 pozitiv şi BCL-2 negativ [21]. Diferenţierea aceasta nu are însă importanţă
din punct de vedere clinic şi al atitudinii terapeutice, ambele comportându-se
ca şi limfoame agresive şi atitudinea terapeutică fiind similară.
Rolul Helicobacter pylori în limfomul difuz cu celulă mare B primar
gastric este controversat. Infecţia este detectată la 35% dintre cazuri, în
special în cele cu componentă MALT (65% versus 15%) [22].
Oncogena BCL-6 este implicată în limfoamele gastrice difuze cu
celule mari (de mare malignitate - 25%). Se consideră că alterările genomice
sunt iniţiatoare ale procesului malign în cazul limfoamelor de mare
malignitate, în majoritatea cazurilor fiind singurele anomalii evidenţiate.
BCL-6 codifică o proteină conţinând domenii fixatoare de zinc şi
funcţionează ca un factor transcripţional. Consecinţa implicării BCL-6 în
traslocaţii, este faptul că expresia genei devine continuă şi determină
blocarea apoptozei, continuarea proliferării şi oprirea diferenţierii celulelor B
[23, 24].

9
Diagnosticul pozitiv se stabileşte prin coroborarea datelor clinice cu
rezultatele explorărilor paraclinice. Diagnosticul de certitudine se stabileşte
pe baza examenelor histopatologic şi imunohistochimic, completate cu
examene citogenetice şi de biologie moleculară.
Un diagnostic complet presupune încadrarea din punct de vedere
histopatologic în una dintre variantele amintite anterior şi o stadializare
corectă, ambele având impact asupra deciziei terapeutice.
Din punct de vedere histopatologic cea mai frecventă formă de limfom
gastric este limfomul primar gastric difuz cu celula mare B (aproximativ 55 -
60%) cu sau fără componentă MALT, urmat de limfomul zonei marginale tip
MALT (35 - 40%) şi sub 5% alte tipuri histologice (limfom al zonei de
manta, limfom folicular, limfom cu celule T periferice).
Din punct de vedere imunofenotipic, nu există un profil antigenic
specific limfoamelor MALT. Celulele B din limfoamele MALT exprimă
markeri identici cu cei ai limfocitelor de zona marginală care se găsesc în
splină, plăcile Payer şi ganglionii limfatici [25]. Prezintă pe suprafaţă
imunoglobuline mai frecvent de tip IgM, IgG sau IgA, niciodată IgD şi
prezintă în 40% din cazuri imunoglobuline intracitoplasmatice [95], antigene
pan B ( CD19, CD20, CD79a, CD79b) şi antigene tipice de zonă marginală
(CD35, CD21). În plus, sunt negative pentru CD5 (diferenţiere de limfomul
zonei de manta), CD10 (diferenţiere de limfomul folicular), CD23 şi ciclina
D1.
Componenta reactivă, care este de obicei bogată în limfomul MALT,
este reprezentată de limfocite T şi poate fi identificată prin evidenţierea
markerilor specifici: CD3, CD4 sau CD8. Limfocitele T se pare că au un rol
important în etapele iniţiale de apariţie a limfomului MALT şi sunt mai puţin
numeroase în limfomul primar gastric difuz cu celulă mare B [26].

10
Investigaţii necesare stadializării

Obligatorii
- Ultrasonografia endoscopică - este extrem de utilă pentru
stadializarea limfoamelor gastrice. Ecoendoscopia s-a dovedit foarte utilă în
fazele iniţiale de evaluare a extensiei bolii, precizând profunzimea leziunilor
gastrice şi prezenţa adenopatiilor perigastrice [27]. În limfoamele MALT,
profunzimea infiltrării peretelui gastric este asociată cu prezenţa
adenopatiilor perigastrice şi răspuns slab la antibioterapie, ca unică metodă
terapeutică [27].
Ecoendoscopia nu are utilitate în ceea ce priveşte extinderea în
suprafaţă a leziunii, deci nu poate stabili întinderea unei eventuale rezecţii
gastrice, în schimb este de importanţă majoră în aprecierea profunzimii
infiltrării peretelui gastric şi are o sensibilitate de 100% în detectarea
adenopatiilor regionale [28]. De asemenea, ecoendoscopia este utilă pentru
aprecierea răspunsului la terapie şi pentru urmărirea în timp a evoluţiei
pacienţilor trataţi [29].
- CT abdomino- Radiografia cord
- PBO – în vederea excluderii afectării măduvei osoase hematogene.
- examinarea orofaringelui şi în special a inelului Waldeyer

Opţionale
- Laparatomia exploratorie
- PET – tomografia computerizată cu emisie de pozitroni (PET) este
utilă numai în limfomul difuz cu celulă mare B, indiferent de
localizare şi este controversată în limfomul MALT, care este frecvent
PET negativ, având în vedere evoluţia indolentă a acestuia [30].
- Puncţia lombară – se recomandă a se efectua numai în cazurile de
limfom agresiv, la pacienţii cu semne sau simptome sugestive pentru

11
determinări de boală la nivelul sistemului nervos central, sau cu factori
de risc asociaţi cu recădere cerebrală de boală ( boală progresivă,
stadii avansate cu valori mult crescute ale LDH-ului seric sau care
prezintă determinări extraganglionare de boală altele decât stomacul).

Stadializarea
Grupul de Studiu al Limfoamelor Extraganglionare (IELSG) a stabilit
un sistem nou de stadializare a limfoamelor primare gastro – intestinale, cu
aplicabilitate în special în limfoamele gastrice. În această stadializare, stadiul
III nu este definit, iar stadiul IV corespunde bolii diseminate. El reprezintă
de fapt o modificare a sistemului propus de Radaszkiewicz, în 1992.
Ulterior, în 2003 un nou sistem de stadializare, mai amănunţit, denumit
sistemul Paris, a fost propus pentru a descrie mai eficient profunzimea
infiltratului tumoral, extensia şi afectarea nodală precum şi extensia locală cu
invadarea ţesuturilor de vecinătate [31]. Este un sistem asemănător
clasificării TNM a neoplaziilor solide, destul de greu însă de utilizat curent
în practica medicală.

Prognostic
Ca şi în cazul limfoamelor cu debut ganglionar, IPI are importanţă şi
se aplică îndeosebi în limfoamele gastrice primare cu grad crescut de
malignitate. Categoria bolnavilor cu risc scăzut au prognostic foarte bun şi
supravieţuirea acestor pacienţi ajunge la peste 80% la 5 ani de la terminarea
terapiei. Majoritatea datelor din literatură prezintă o supravieţuire la 5 ani
corelată cu stadiul bolii: 90 - 95% pentru stadiul I, 75% pentru stadiul II, 30-
40% pentru stadiul IV. Cele mai recente date prognostice comunicate de
IELSG la Lugano în 2011, indică drept factori cu implicaţii prognostice:
prezenţa afectării ganglionare, prezenţa simptomatologiei de tip B, nivelul
scăzut al albuminei serice, valori ale IPI>3 [32].

12
Tratament
În managementul limfomului gastric primar de mică malignitate trebuie
luate în considerare următoarele:
- prezenţa t(11;18) ca şi cea a t(1;14)(p22;q32) la pacienţii cu limfom
MALT determină lipsa de răspuns la terapia ce eradicare.
- tratamentul antibiotic reprezintă opţiunea de primă linie în limfomul
gastric primar MALT urmată de o atentă monitorizare hematologică şi
endoscopică.
- urmărirea endoscopică este recomandată deoarece diagnosticul iniţial
de mică malignitate stabilit pe piesele de biopsie gastrică nu exclude
coexistenţa unei componente de celulă mare, agresivă, care impune
tratament chimioterapic.
- radioterapia sau monoterapia cu Rituximab sunt opţiunile
terapeutice la pacienţii care nu răspund la terapia de eradicare sau
sunt Helicobacter pylori negativi.
Strategia terapeutică în limfomul primar gastric difuz cu celulă mare B
s-a schimbat: rezecţia chirurgicală a fost abandonată, locul ei fiind luat de
terapia conservatoare. Indiferent de localizare, limfomul difuz cu celulă mare
B se tratează prin polichimioterapie agresivă, standardul de tratament fiind
de asocierea Rituximabului la un regim polichimioterapic ce conţine
antraciclină.

13
PARTEA SPECIALĂ
Obiective:
- evaluarea pacienţilor pe baza unui algoritm diagnostic care să
includă parametri clinici, biologici, imagistici şi examenul
histopatologic şi imunohistochimic al fragmentelor de biopsie
gastrică.
- sublinierea factorilor cu valoare prognostică şi predictivi ai
răspunsului la terapie.
- identificarea unui profil prognostic la diagnostic.
- aprecierea eficacităţii mijloacelor terapeutice.
- sublinierea particularităţilor lotului din punct de vedere
histopatologic şi imunohistochimic, a investigaţiilor utilizate în
vederea stabilirii diagnosticului, precum şi din punct de vedere al
terapiei.

Material şi metodă:
Studiul a fost efectuat pe un număr de 65 pacienţi diagnosticaţi cu
limfom primar gastric, internaţi în cadrul Clinicii Hematologie Fundeni
Bucureşti şi Clinicii Hematologie Craiova în intervalul 2005-2010.
În cadrul studiului, pacienţii au fost evaluaţi clinic şi paraclinic în
momentul internării, iar ulterior terapiei specifice, evaluarea s-a efectuat la
intervale de 6 luni în primii 2 ani de remisiune completă şi anual ulterior
până la 5 ani. Diagnosticul s-a bazat pe explorările imagistice disponibile
(endoscopie digestivă superioară, ultrasonografie endoscopică) şi a fost
confirmat de examenul histopatologic şi imunohistochimic al fragmentelor
de biopsie gastrică sau al pieselor de rezecţie chirurgicală. Ulterior
intervenţiei chirurgicale, pacienţii au urmat tratament şi dispensarizare în
conformitate cu protocoalele terapeutice în vigoare la momentul actual.

14
Criterii de includere:
- localizare tumorală primară la nivelul stomacului +/- determinări prin
contiguitate a structurilor intraabdominale.
- examen histopatologic din leziunile gastrice care a indicat diagnosticul
de limfom malign nonHodgkinian.
- diagnostic pozitiv stabilit pe examenul histopatologic al tumorii
gastrice, chiar în contextul existenţei unor adenopatii
supradiafragmatice sau a afectării măduvei osoase hematogene la
puncţia biopsie osoasă.
Au fost excluşi din studiu pacienţii diagnosticaţi prin biopsie
ganglionară cu examen histopatologic şi imunohistochimic şi care au
prezentat şi determinări gastrice secundare.

Protocolul de studiu a cuprins mai multe etape:


1. date de identificare a pacientului
2. anamneza
3. examenul obiectiv complet
4. protocolul de diagnostic:
 Prelevarea materialului bioptic în vederea
examenului histopatologic şi imunohistochimic.
- endoscopia digestivă superioară - aspectul macroscopic cel mai
frecvent întâlnit la endoscopia digestivă superioară a fost aspectul
mixt, tumoră ulcero-vegetantă (25 pacienţi reprezentând 38,46%), iar
cel mai rar aspect macroscopic întâlnit a fost cel de tumoră stenozantă
(3 pacienţi reprezentând 4,62%) la fel ca şi aspectul de noduli multipli
(3 pacienţi, reprezentând 4,62%). Acelaşi aspect mixt al tumorii este
cel mai frecvent şi în literatura de specialitate, acesta putând fi regăsit
în 60-70% dintre cazuri.
- rezecţie gastrică

15
 examen histopatologic
 examen imunohistochimic
5. stabilirea extensiei bolii
6. evaluarea factorilor de prognostic
7. tipul de tratament
8. evaluarea răspunsului la tratament
9. evoluţie

Rezultate şi discuţii:
Lotul de studiu este compus din 65 de pacienţi diagnosticaţi cu limfom
primar gastric, în perioada 2005 - 2010, în Clinica Hematologie „Stefan
Berceanu” a Institutului Clinic Fundeni Bucureşti şi Clinica Hematologie a
Spitalului Municipal „Filantropia” Craiova.
Factorii de risc asociaţi întâlniţi au fost: gastrita cronică, gastrita
multifocală şi ulcerul gastric, doi dintre pacienţi prezentând afecţiuni
autoimune asociate, citate în literatură ca factori de risc în apariţia
limfomului primar gastric (tiroidită autoimună).
Din punct de vedere al simptomatologiei clinice, se observă o
incidenţă mare a simptomelor nespecifice (epigastralgii, greţuri, vărsături)
care pot mima orice afecţiune digestivă, 80% dintre pacienţi prezentând
durere epigastrică, intermitentă, de intensitate variabilă. La debut, singura
complicaţie întâlnită a fost hemoragia digestivă superioară (9 pacienţi,
reprezentând 13,85% din totalul pacienţilor, procent mai mic decât datele din
literatură, unde hemoragia digestivă superioară este citată ca şi complicaţie la
diagnostic într-un procent de aproximativ 20% dintre cazuri) [33]. Dintre
pacienţii cu hemoragie digestivă la diagnostic, 3 au fost cu limfom MALT şi
6 cu limfom difuz cu celulă mare B. Niciunul nu s-a prezentat cu perforaţie
şi abdomen acut.

16
Lotul a fost împărţit în doua grupe, toate cazurile fiind încadrate
histopatologic conform clasificării WHO a limfoproliferărilor maligne, pe
baza examenului histopatologic şi imunohistochimic:
- limfomul de zonă marginală tip MALT
- limfomul difuz cu celulă mare B primar gastric (PG – DLBCL)
Majoritatea pacienţilor (49 pacienţi, reprezentând 75,38%) au fost
diagnosticaţi cu limfom difuz cu celulă mare B, limfomul de zonă marginală
tip MALT fiind diagnosticat la restul pacienţilor (16 pacienţi, reprezentând
24,62%). Deşi în literatura de specialitate sunt citate 2 - 5 % alte tipuri
histologice (limfom folicular, limfom al zonei de manta, limfom cu celule T
periferice) [34], niciunul dintre pacienţii lotului studiat nu a prezentat aceste
forme rare de limfoproliferare primară gastrică .

Caracterizarea lotului pacienţilor cu limfom primar gastric tip MALT:


Lotul pacienţilor diagnosticaţi cu limfom primar gastric de tip MALT
a cuprins un număr de 16 cazuri. Media de vârstă este de 53,62 ani, cu limite
cuprinse între 31 de ani vârsta minimă la diagnostic şi 71 de ani vârsta
maximă la diagnostic, cu o deviaţie standard de 19,91%.
În lotul de pacienţi analizat au existat 6 bărbaţi şi 10 femei. În ceea ce
priveşte mediul de provenienţă, nu există diferenţe semnificative, 56,25%
dintre pacienţi provenind din mediul urban şi 43,75 din mediul rural.
Testarea pentru Helicobacter pylori s-a efectuat la un număr redus de
pacienţi (10 din cele 16 cazuri de limfom primar gastric de tip MALT). Au
fost selectate cazurile la care detectarea Helicobacter pylori a fost efectuată
pe piesele de biopsie gastrică, aceasta explicând numărul redus de cazuri
testate. Dintre cei 10 pacienţi testaţi, la majoritatea s-a evidenţiat prezenţa
Helicobacter pylori pe piesele anatomopatologice (7 pozitivi pentru
Helicobacter pylori).

17
18,75% dintre pacienţi au fost diagnosticaţi în stadiul IV de boală şi 7
pacienţi în stadiul localizat I (reprezentând 43,75% din totalul pacienţilor cu
limfom MALT).
Infiltrarea seroasei a fost evidenţiată la un număr total de 26 de
pacienţi, numai 3 dintre aceştia fiind cu limfom MALT, restul aparţinând
grupului de pacienţi cu limfom difuz cu celulă mare B. Prezenţa
adenopatiilor locoregionale a fost evidenţiata la 6 dintre cei 16 pacienţi cu
limfom MALT.
Din punct de vedere al terapiei, la jumătate dintre cei 16 pacienţi cu
limfom MALT s-a practicat rezecţia gastrică, 7 dintre pacienţii pozitivi
pentru Helicobacter pylori au primit terapie de eradicare a infecţiei, iar
evaluarea răspunsului la tratament s-a făcut la 3 luni de la terapia de
eradicare. Negativarea infecţiei cu Helicobacter pylori a fost obiectivată la 5
dintre pacienţi, 2 fiind refractari. Toţi cei care au răspuns la terapia de
eradicare, au recăzut şi au urmat tratament polichimioterapic, în primii doi
ani de la întreruperea terapiei de eradicare.
Pacienţii nonresponsivi ca şi cei Helicobacter pylori negativi au primit
polichimioterapie (CVP, COEP, CHOP – 6 cure). 5 dintre pacienţi au fost
trataţi cu regimuri polichimioterapice la care s-a adăugat Rituximab, bine
tolerat, fără efecte adverse şi răspuns favorabil, toţi pacienţii aflându-se în
remisiune completă de boală la evaluarea finală. Dintre pacienţii trataţi
polichimioterapic, 2 au prezentat evoluţie nefavorabilă, corelată cu stadiul
avansat al bolii (stadiul IV) şi vârsta >65 ani. Rata remisiunilor complete la
evaluarea finală a fost de 56,25%, 14 din cei 16 pacienţi regăsindu-se în viaţă
la evaluarea finală, dintre care 9 în remisiune completă şi 5 în remisiune
parţială de boală, iar 2 decedând.
Datorită numărului mic de pacienţi încadraţi în aceasta grupă, nu s-au
putut realiza corelaţii statistice între diferiţii parametri şi răspunsul la
tratament (obţinerea remisiunii complete la terminarea protocolului

18
terapeutic, prezenţa recăderilor sau statusul la evaluarea finală a pacienţilor)
sau între eficienţa diferitelor metode terapeutice.
Evaluarea parametrilor cu potenţial impact prognostic la pacienţii cu
limfom primar gastric difuz cu celulă mare B (PG-DLBCL)
În lotul de limfom gastric primar difuz cu celulă mare B, o relaţie
semnificativă statistic cu obţinerea remisiunii complete la terminarea
protocolului terapeutic am întâlnit în ceea ce priveşte valoarea IPI la
diagnostic (test Fisher 0,020). Ceilalţi parametri analizaţi nu au dovedit o
influenţă semnificativă în obţinerea remisiunii complete.
Valoare semnificativă statistic în acelaşi lot în ceea ce priveşte statusul
pacienţilor la evaluarea finală (RC, RP, deces) au: sexul (test Fisher 0,0271),
prezenţa infiltrării seroasei (test fisher 0,0271), IPI (test Fisher 0,0047),
reducerea tumorii bulky după două cure polichimioterapice la pacienţii care
nu au avut rezecţie gastrică (test Fisher 0,028), prezenţa recăderilor de boală
(test Fisher 0,0018), valoarea beta2microglobulinei (test Fisher 0,092).
Restul parametrilor studiaţi nu au semnificaţie statistică în ceea ce priveşte
statusul pacienţilor la evaluarea finală (prezenţa simptomatologiei B, stadiul
bolii, valoarea albuminei serice, rezecţia gastrică, adăugarea Rituximabului
în protocolul terapeutic).
Corelaţii
Coeficient de
Parametru 1 Parametru 2
corelaţie Pearson - r
Hb VSH -0.356
Beta2 Simp B 0.355
Tumoră. bulky Reducere bulky după 2 cure 0.315
IPI Vârsta 0.427
IPI LDH 0.280
Final cure IPI 0.302
Recădere Vârsta 0.292
Recădere IPI 0.376
Final evaluare Stadiul 0.323
Final evaluare IPI 0.393
Final evaluare Final cure 0.532
Final evaluare Recădere 0.599

19
Se observă o corelaţie între IPI şi obţinerea remisiunii complete la
finalul protocolului terapeutic, cu cât valoarea IPI este mai mare cu atât
probabilitatea de a nu obţine remisiunea completă este mai mare. De
asemenea, reducerea tumorii bulky cu >50% după 2 cure polichimioterapice
la pacienţii fără rezecţie gastrică şi tumora bulky, reprezintă un factor
important în răspunsul la tratament, toţi pacienţii cu reducţie după 2 cure
aflându-se în remisiune completă de boală la terminarea terapiei specifice.
Recăderea de boală este influenţată direct de vârsta pacientului şi
valoarea IPI, recăderile fiind mai frecvente la pacienţii vârstnici cu valori
crescute ale IPI.
Statusul pacienţilor la finalul evaluării este direct influenţat de stadiul
bolii, valoarea IPI la diagnostic, obţinerea remisiunii complete la terminarea
protocolului terapeutic şi prezenţa recăderilor de boală.
Pentru a determina dacă există o corelaţie semnificativă statistic între
toţi aceşti parametri şi statusul final al pacienţilor, am aplicat metoda
regresiei multivariată.

Variabila Coeficient p
Recădere 0.563 <0.0001
Final cure 0.349 0.003
Beta2microglobulină 0.240 0.047
Afectarea seroasei -0.217 0.092
Reducere bulky după 2 cure -0.145 0.200
Tratament (CT versus R - CT) -0.166 0.251
Hb 0.130 0.357
VSH 0.115 0.363
Albumina -0.087 0.445
Vârsta -0.060 0.618
Întreţinere 0.055 0.632
Rezecţie 0.057 0.661
IPI -0.030 0.821

20
Variabila Coeficient p
Stadiul -0.013 0.929
Simptome B 0.005 0.969
LDH -0.003 0.977

Unii parametri, deşi analizaţi direct în relaţie cu evaluarea finală, au


evidenţiat o influenţă semnificativă statistic asupra statusului pacienţilor, în
analiza globală nu prezintă o influenţă statistic semnificativă asupra
statusului la evaluarea finală. Acest lucru se datorează utilizării în analiza
multivariată a unor factori care depind de ei, iar rezultatul la evaluarea finală
arată numai influenţa acestora din urmă. Parametrul cu corelaţie înalt
semnificativă statistic în lotul cu limfom difuz cu celulă mare B este
reprezentat de prezenţa recăderilor de boală (p<0,00001). Obţinerea
remisiunii complete la terminarea protocolului terapeutic (p=0,003) şi
valoarea beta2microglobulinei la diagnostic se corelează de asemenea
statistic cu statusul pacienţilor la evaluarea finală (p=0,047), în concordanţă
cu Aviles et al care identifică importanţa valorii beta2 microglobulinei la
diagnostic ce se corelează cu răspunsul la tratament [32].
Sintetizând toate aceste date, pentru lotul DLBCL studiat, se pot
identifica următorii factori cu impact prognostic:
Prognostic pozitiv:
- sexul feminin
- IPI 0-2
- obţinerea RC la terminarea protocolului terapeutic
- reducerea tumorii bulky cu >50% după 2 cure
polichimioterapice la pacienţii cu tumoră bulky fără rezecţie gastrică
Prognostic negativ:
- prezenţa recăderilor de boală
- valoarea beta2microglobulinei peste 3 mg/dl

21
- prezenţa infiltrării seroasei
- IPI 3
Fără importanţă prognostică:
- prezenţa simptomatologiei B
- rezecţia gastrică
- adăugarea Rituximabului la terapia standard
- stadiul bolii
- valoarea albuminei serice (discordant cu datele din literatură
care identifică valoarea scăzută a albuminei serice ca factor de
pronostic negativ important [33].

Evaluarea parametrilor cu potenţial impact prognostic la întreg lotul


studiat independent de tipul histologic
În lotul de limfom primar gastric, evaluarea parametrilor cu
importanţă în obţinerea remisiunii complete în întreg lotul, a evidenţiat o
relaţie semnificativă statistic între valoarea IPI (test Fisher 0,020374), stadiul
bolii (test Fisher 0,0241) şi obţinerea remisiunii complete la terminarea
protocolului terapeutic.
Evaluarea parametrilor cu importanţă în statusul final al pacienţilor în
întreg lotul, indiferent de tipul histologic, a evidenţiat o relaţie înalt
semnificativă statistic între obţinerea remisiunii complete la terminarea
protocolului terapeutic (test Fisher <0,00001), prezenţa recăderilor de boală
(test Fisher 0,0000251) şi statusul pacienţilor la evaluarea finală. Relaţie
semnificativă statistic cu statusul pacienţilor la evaluarea finală au: sexul
(test Fisher 0,0089), valoarea beta2microglobulinei (test Fisher 0,0383),
valoarea LDH-ului seric (test Fisher 0,026), prezenţa infiltrării seroasei (test
Fisher 0,0321), stadiul bolii (test Chi pătrat 0,0316), rezecţia gastrică (test
Fisher 0,0227). Nu s-a constatat o influenţă a prezenţei simptomatologiei B,

22
valorii VSH-ului, valorii hemoglobinei şi a valorii albuminei serice asupra
statusului pacienţilor la evaluarea finală.
Corelaţii
Hb VSH -0.266
Tip histologic simptome B 0.259
Tip histologic LDH 0.277
Tumoră bulky reducere tumoră bulky după 2 cure 0.331
IPI vârsta 0.273
IPI simp B 0.303
IPI LDH 0.356
IPI tip histologic 0.608
IPI stadiu 0.261
Final cure stadiu 0.311
Recădere tip histologic -0.280
Recădere rezecţie -0.338
Final evaluare beta2 0.320
Final evaluare vârsta 0.275
Final evaluare stadiu 0.294
Final evaluare final cure 0.603
Final evaluare recădere 0.591

Se observă prezenţa unor corelaţii directe între tipul histologic şi


prezenţa simptomatologiei de tip B (care apare mai frecvent în limfomul
difuz cu celulă mare B comparativ cu limfomul MALT). De asemenea, tipul
histologic se corelează cu valoarea LDH-ului seric, formele histologice
agresive evoluând cu masă tumorală mare, apreciată prin valoarea LDH-ului
seric. Obţinerea remisiunii complete la terminarea protocolului terapeutic se
corelează cu stadiul bolii, răspunsuri mai bune observându-se în stadiile
localizate comparativ cu stadiile avansate. Recăderile de boală se corelează
cu tipul histologic, fiind mai frecvente în limfomul de mică malignitate şi
mai frecvente la pacienţii fără rezecţie gastrică. Statusul pacienţilor la
evaluarea finală se corelează direct cu vârsta pacienţilor (vârsta tânără are

23
prognostic bun), stadiul bolii (pacienţii tineri recad în număr mai mic),
valoarea beta2microglobulinei (valori crescute ale beta2microglobulinei se
corelează cu o rată mai mică a remisiunilor complete la evaluarea finală),
obţinerea remisiunii complete la terminarea protocolului terapeutic (pacienţii
care obţin remisiunea completă la terminarea protocolului terapeutic şi nu
recad au şanse mai mari să se regăsească în remisiune completă de boală la
evaluarea finală) şi prezenţa recăderilor de boală (pacienţii care recad după
obţinerea remisiunii complete la terminarea protocolului terapeutic au şanse
mai mici să se regăsească în remisiune completă de boală la evaluarea
finală).
Pentru a determina dacă există o corelaţie semnificativă statistic între
toţi aceşti parametri şi statusul final al pacienţilor, am aplicat metoda
regresiei multivariată.

Variabila Coeficient p
Final cure 0.393 <0.0001
Recădere 0.595 <0.0001
Beta2microglobulină 0.321 0.001
Reducere bulky după 2 cure -0.134 0.130
Rezecţia gastrică 0.228 0.194
LDH 0.114 0.208
Tumora bulky 0.226 0.212
Afectarea seroasei -0.110 0.258
IPI -0.117 0.344
Tratament (CT versus R – CT) -0.060 0.523
Întreţinere 0.046 0.606
Albumina serică -0.037 0.675
Vârsta 0.033 0.720
Stadiul 0.027 0.803
Simptome B 0.009 0.918
Hb 0.006 0.955
VSH 0.004 0.962
Tip histologic -0.005 0.969

24
Aplicând metoda regresiei multivariată pentru aflarea corelaţiilor
statistic semnificative, unii parametri, deşi analizaţi direct în relaţie cu
evaluarea finală au evidenţiat o influenţă semnificativă statistic asupra
statusului pacienţilor, nu se corelează semnificativ cu statusul pacienţilor la
evaluarea finală. Acest fapt se explică prin aceea că, deşi analizaţi direct în
relaţie cu evaluarea finală au evidenţiat o influenţă semnificativă statistic
asupra statusului pacienţilor, în analiza globală nu prezintă o influenţă
statistic semnificativa asupra statusului la evaluarea finală. Acest lucru se
datorează utilizării în analiza multivariată a unor factori care depind de ei, iar
rezultatul la evaluarea finală arată numai influenţă acestora din urmă.
Corelaţie înalt semnificativă statistic în lotul general, independent de tipul
histologic s-a găsit între obţinerea remisiunii complete la terminarea
protocolului terapeutic (p<0,00001), prezenţa recăderilor de boală
(p<0,00001) şi statusul pacienţilor la evaluarea finală. Valoarea
beta2microglobulinei la diagnostic se corelează de asemenea statistic cu
statusul pacienţilor la evaluarea finală (p=0,047). Restul parametrilor
analizaţi, deşi influenţează statusul final al pacienţilor, nu depăşesc pragul
care ar indica o semnificaţie statistică corelată cu statusul pacienţilor la
evaluarea finală, inclusiv rezecţia gastrică, fapt confirmat în numeroase
studii din literatura care arată că rezecţia gastrică nu aduce o îmbunătăţire a
statusului pacienţilor sau un avantaj de supravieţuire [34, 35, 36].
Sintetizând toate aceste date, pentru întreg lotul studiat, se pot
identifica următorii factori prognostici:
Prognostic pozitiv:
- valoarea beta2microglobulinei < 3 mg/dl
- stadiile iniţiale
- obţinerea RC la terminarea protocolului terapeutic
Prognostic negativ:
- prezenţa recăderilor de boală

25
- prezenţa infiltrării seroasei
- valoarea LDH-ului seric > 200 U/l
Fără importanţă prognostică:
- prezenţa simptomatologiei B
- valoarea VSH
- valoarea hemoglobinei la diagnostic
- valoarea albuminei serice (discordant cu datele comunicate de
IELSG la Lugano în 2011) [33].

Evaluarea finală a lotului:


În anii 2005-2006, au fost diagnosticaţi un număr de 23 de pacienţi,
dintre aceştia la 5 ani, 16 se aflau în remisiune completă de boală
(reprezentând 69,56%), 4 în remisiune parţială (reprezentând 17,39%) şi 3 au
decedat (reprezentând 13,04%).
Supravieţuirea la 5 ani a fost de 86,95% pentru lotul pacienţilor la care
s-a efectuat evaluarea la 5 ani (23 pacienţi dintre care se regăsesc în viaţă la
5 ani 20, înregistrându-se 3 decese).
Comparativ cu evaluarea la 2 ani, pe acelaşi lot al pacienţilor
diagnosticaţi în anii 2005-2006 la care s-a putut realiza şi evaluarea la 5 ani,
se observă că 2 dintre pacienţii aflaţi la 2 ani în remisiune parţială, nu se mai
regăsesc între supravieţuitori la 5 ani. La 2 ani în remisiune completă de
boală se aflau 14 pacienţi (reprezentând 60,86%), în remisiune parţială 8
pacienţi (reprezentând 34,78%) şi a decedat un singur pacient (reprezentând
4,34%).
Evaluarea întregului lot la 2 ani evidenţiază un număr de 4 decese,
majoritatea pacienţilor evaluaţi (48 pacienţi, reprezentând 73,84%) aflându-
se în remisiune completă de boală. Supravieţuirea la pentru întreg lotul a fost
de 93,84% (61 dintre cei 65 ai lotului aflându-se în viaţă la 2 ani).

26
Evaluarea întregului lot la finalul evaluării a evidenţiat un număr de
50 de pacienţi din totalul celor 65 aflaţi în remisiune completă (reprezentând
76,92%), 9 pacienţi în remisiune parţială (reprezentând 13,84%) şi un număr
de 6 decese. Supravieţuirea pentru întreg lotul la finalul evaluării a fost de
90,76%.
Datorită numărului redus de pacienţi cu limfom MALT şi faptului că
în studiu au fost incluşi numai pacienţii cu MALT care au fost internaţi în
Clinicile de Hematologie (deci care la diagnostic sau în evoluţie au
beneficiat de chimioterapie), restul cu stadii iniţiale de boală fiind trataţi în
ambulator sau în Clinici de Gastroenterologie, nu s-au putut stabili corelaţii
prognostice între cele două tipuri histologice şi statusul pacienţilor la
evaluarea finală.

27
Concluzii
1. Repartiţia din punct de vedere histologic (conform clasificării WHO) a
limfoamelor maligne nonHodgkin cu localizare primară gastrică arată
o predominanță a limfoamelor difuze cu celulă mare B (75,38%),
limfoamele primare de tip MALT reprezentând 24,62%. Nu am
întâlnit în lotul studiat alte tipuri histologice.
2. Se observă prevalenţă uşoară la sexul feminin (55,38%) comparativ cu
sexul masculin (44,62%), atât în cazul limfomul MALT (62,50%) cât
şi în cazul limfomului difuz cu celulă mare B (53,06%). Vârsta medie
a lotului este de 52,54 ani, 53,62 ani pentru pacienţii cu limfom
MALT şi 52,20 ani pentru pacienţii cu limfom difuz cu celulă mare B
primar gastric.
3. Simptomele clinice cel mai frecvent întâlnite au fost nespecifice,
majoritatea pacienţilor prezentând simptomatologie asociată
(epigastralgii, saţietate precoce, greaţă, vărsături). Simptomatologia de
tip B a fost întâlnită la 26,15% dintre pacienţi, prezenţa acestora
neinfluenţând semnificativ statusul la evaluarea finală a pacienţilor
(test Fisher 0,259). Hemoragia digestivă superioară a fost prezentă în 9
cazuri, 3 cu limfom MALT şi 6 cu limfom difuz cu celulă mare B,
neobservându-se o incidenţă mai mare a hemoragiei digestive
superioare în lotul cu limfom agresiv din punct de vedere histologic.
4. Din antecedentele personale patologice am reţinut prezenţa gastritei
cronice (11 pacienţi), a gastritei multifocale (4 pacienţi) şi a ulcerului
gastric (3 pacienţi). La alţi 2 pacienţi au fost prezente afecţiuni
autoimune (tiroidită autoimună).
5. Aspectul macroscopic cel mai frecvent întâlnit a fost cel mixt
(tumoră ulcero-vegetantă), iar localizarea cea mai frecventă la nivelul
corpului gastric.

28
6. Algoritmul diagnostic presupune examenul histopatologic completat
de examenul imunohistochimic al fragmentelor bioptice gastrice
obţinute prin endoscopie digestivă superioară sau a pieselor de
rezecţie gastrică. Diagnosticul pozitiv este urmat de algoritmul de
stadializare care cuprinde examenul obiectiv, investigaţii biologice,
imagistice (ecoendoscopia, computer tomografia) şi puncţia biopsie
osoasă.
7. În lotul de limfom primar gastric difuz cu celulă mare B o relaţie
semnificativă statistic am întâlnit între valoarea IPI la diagnostic şi
obţinerea remisiunii complete la terminarea protocolului terapeutic
(test Fisher 0,020).
8. Valoare semnificativă statistic în acelaşi lot în ceea ce priveşte
statusul pacienţilor la evaluarea finală (RC, RP, deces) au: sexul (test
Fisher 0,0271), prezenţa infiltrării seroasei (test fisher 0,0271), IPI
(test Fisher 0,0047), reducerea tumorii bulky după două cure
polichimioterapice la pacienţii care nu au avut rezecţie gastrică (test
Fisher 0,028), prezenţa recăderilor de boală (test Fisher 0,0018),
valoarea beta2microglobulinei (test Fisher 0,092). Restul parametrilor
studiaţi nu influenţează statistic statusul pacienţilor la evaluarea finală
(prezenţa simptomatologiei B, rezecţia gastrică, adăugarea
Rituximabului în protocolul terapeutic, stadiul bolii, valoarea
albuminei serice).
9. Corelaţie înalt semnificativă statistic în lotul cu limfom difuz cu celulă
mare B există între prezenţa recăderilor de boală şi statusul pacienţilor
la evaluarea finală (p=0,00001). Obţinerea remisiunii complete la
terminarea protocolului terapeutic (p=0,003) şi valoarea
beta2microglobulinei la diagnostic se corelează de asemenea
semnificativ statistic cu statusul pacienţilor la evaluarea finală
(p=0,047).

29
10.Evaluarea parametrilor cu importanţă în obţinerea remisiunii complete
în întreg lotul, independent de tipul histologic, a evidenţiat o relaţie
semnificativă statistic între valoarea IPI (test Fisher 0,020374), stadiul
bolii (test Fisher 0,0241) şi obţinerea remisiunii complete la
terminarea protocolului terapeutic. Aşadar, remisiune completă de
boală obţin într-un procent mai mare pacienţii aflaţi în stadiile iniţiale
de boală şi cu valoarea IPI 1 sau 2, comparativ cu cei în stadiile
avansate şi IPI mai mare sau egal decât 3.
11.Evaluarea parametrilor cu importanţă în statusul final al pacienţilor în
întreg lotul, indiferent de tipul histologic, a evidenţiat o relaţie înalt
semnificativă statistic între obţinerea remisiunii complete la
terminarea protocolului terapeutic (test Fisher <0,00001), prezenţa
recăderilor de boală (test Fisher 0,0000251) şi statusul pacienţilor la
evaluarea finală. Relaţie semnificativa statistic cu statusul pacienţilor
la evaluarea finală au: sexul (test Fisher 0,0089), valoarea
beta2microglobulinei (test Fisher 0,0383), valoarea LDH-ului seric
(test Fisher 0,026), prezenţa infiltrării seroasei (test Fisher 0,0321),
stadiul bolii (test Chi pătrat 0,0316), rezecţia gastrică (test Fisher
0,0227). Nu s-a constatat o influenţă a prezenţei simptomatologiei B,
valorii VSH-ului, valorii hemoglobinei şi a valorii albuminei serice
asupra statusului pacienţilor la evaluarea finală.
12.Obţinerea remisiunii complete la terminarea protocolului terapeutic
(p=0,00001) şi prezenţa recăderilor de boală (p=0,00001) se corelează
înalt semnificativ statistic cu statusul pacienţilor la evaluarea finală în
lotul general, independent de tipul histologic. Valoarea
beta2microglobulinei la diagnostic se corelează de asemenea
semnificativ statistic cu statusul pacienţilor la evaluarea finală
(p=0,047).

30
13.Rezecţia gastrică nu se corelează statistic cu răspunsul la terapie şi
statusul pacienţilor la evaluarea finală nici în lotul cu limfom agresiv
şi nici în întreg lotul. Aceasta constatare este în concordantă cu date
recente din literatură, care, au restrâns utilizarea rezecţiei gastrice
numai în stadiile localizate de limfom MALT (I1) şi în cazul existenţei
unor complicaţii cum sunt perforaţia, hemoragia digestiva superioară
şi altele ce pot apare la debut sau induse de terapia citostatică.
14.Adăugarea Rituximabului la terapia clasică în limfomul difuz cu
celulă mare B nu aduce un beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte
răspunsul la terapie, rezultat concordant cu datele din literatură.
15.Supravieţuirea la 5 ani a fost de 86,95% pentru lotul pacienţilor
diagnosticaţi în 2005 - 2006 la care s-a efectuat evaluarea la 5 ani (23
pacienţi dintre care se regăsesc în viaţă la 5 ani 20, înregistrându-se 3
decese). Supravieţuirea la 2 ani pentru întreg lotul a fost de 93,84%,
61 dintre cei 65 pacienţi ai lotului aflându-se în viaţă la 2 ani.
Supravieţuirea pentru întreg lotul la finalul evaluării a fost de 90,76%.
16.La evaluarea finală a întregului lot s-a constatat că un număr de 50 de
pacienţi din totalul celor 65 se aflau în remisiune completă
(reprezentând 76,92%), 9 pacienţi în remisiune parţială (reprezentând
13,84%) şi s-a înregistrat un număr de 6 decese.
17.Nu s-au putut evalua factorii de prognostic şi eficienţa diferitelor
metode terapeutice în limfomul MALT datorită numărului redus de
cazuri.
18.Particularităţile lotului studiat constau în: predominenţa formelor
agresive (explicaţia fiind includerea în lotul de studiat numai a
limfoamelor MALT spitalizate în Clinicile de Hematologie), nu s-au
identificat decât două tipuri histopatologice de boală deşi în literatură
sunt citate între 2-5% alte tipuri histologice, utilizarea la un număr
restrâns de pacienţi a ecoendoscopiei (19 pacienţi) şi numărul mare de

31
pacienţi supuşi rezecţiei chirurgicale (41 pacienţi), în discordanţă cu
ultimele date publicate în literatura de specialitate care pledează
pentru conservarea stomacului şi limitarea indicaţiilor terapiei
chirurgicale numai pentru rezolvarea complicaţiilor (perforaţie,
hemoragie digestivă superioară) şi uneori pentru utilizarea rezecţiei
gastrice subtotale în stadiile iniţiale de limfom MALT.

32
Bibliografie selectivă
[1] Isaacson P, Nathwani B, Piris M et al. Nodal marginal zone B-cell
lymphoma In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al, editors. World Health
Organisation classification of tumours. Pathology and genetics of
tumours of heamatopoietic and lymphoid tissues. Lyon:IARC Press
2001;161.
[2] D’Amore F, Cristensen BE, Thorling K et al. Incidence, presenting
features and prognosis of low grade B cell non Hodgkin’s lymphomas.
Population based data from a Danish lymphoma registry, Leuk
Lymphoma 1993; 12 : 69 - 77.
[3] Ferreri A, Montalban C. Primary diffuse large B-cell lymphoma of
the stomach, Crit Rev Oncol Hematol 2007; 65-71.
[4] Fischbach W, Kestel W, Kirchner T et al. Malignant lymphomas of
the upper gastrointestinal tracts. Results of a prospective study in 103
patients. Cancer 1992;70: 1075-1080.
[5] Venizelos I, Tamiolakis D, Bolioti S et al. Primary gastric
Hodgkin’s lymphoma: a case report and review of the literature,
Leukemia and Lymphoma 2005;46: 147-150.
[6] Wotherspoon A, Ortiz-Hidalgo C, Falzon M et al. Helicobacter
pilory-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma, Lancet
1991; 338: 1175-1176.
[7] Nakamura S, Yao T, Aoyagi K et al, Helicobacter pilory and primary
gastric lymphoma. A histopathological and immunohistochemical
analisys of 237 patients, Cancer 1997;79: 3-11.
[8] Gisbertz I, Jonkers D, Arends J et al. Specific detection of
Helicobacter pylori and non-Helicobacter pylori flora in amall and
large-cell primary gastrc B-cell non-Hodghin’s lymphoma, Ann Oncol
1997; 8 (suppl. 2):33-36.
[9] Ruskone-Fourmestraux A. Helicobacter pylori et lymphoma
gastrique, Hepato-Gastro, 1999; 3(2): 91-95.

33
[10] Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L et al. Helicobacter pilory
infection and gastric lymphoma, New England Journal of Medicine
1994;330: 1267-1271.
[11] Suerbaum S and Michetti P. Helicobacter pylori Infection, The
New England Journal of Medicine 2003; 348:363-365.
[12] Hussell T, Isaacson P, Crabtree J et al. Helicobacter pilory-specific
tumour-infiltrating T-cells provide contact dependent help for the
growth of malignant B-cells in low-grade gastric lymphoma of mucosa-
associted lymphoid tissue, Journal of Pathology 1996; 178: 122-127.
[13] Ferrucci P, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and
treatment: what has changed over the past 10 years? Br J Haematol
2007; 136: 521-538.
[14] Reimer P, Fishbach W, Goebeler M et al. Decreased frequencyof
HLA B-35 in patients with gastric MALT lymphoma, Ann Hematol
2004; 83:232-236.
[15] Ferreri A, Zucca A. Marginal-zone lymphoma, Hematology
2007;63: 245-256.
[16] Steidl C, Lee T, Shah SP et al. Tumor-associated macrophages and
survival in classic Hodgkin’s lymphoma, N Engl J Med 2010;362(10):
875-885.
[17] Tibiletti M, Milani K, Martin V et al. Chromosome instability and
translocation t(11;18) in primary gastric marginal zone B-cell lymphoma
of MALT-type, Hematol Oncol 2007;25:184-188.
[18] Sanchez-Izquierdo D, Buchonnet G, Siebert R et al. MALT1 is
deregulated by both chromosomal translocation and amplification in B-
cell non-Hodgkin lymphoma, Blood 2003; 101: 4539-4546.
[19] Isaacson P and Du M. LAMT lymphoma: from morphology to
molecules, Nature Reviews Cancer 2004; 4: 644-653.
[20] Zucca E, Bertoni F, Roggero E et al. The gastric marginal zone B-
cell lymphoma of MALT type, Blood 2000; 96: 410-419.

34
[21] Yoshino T, Omonishi K, Kobayashy K et al. Clinicopathological
features of gastric mucosa associated lymphoid tissue (MALT)
lymphomas: high grade transformation and comparison with diffuse
large B cell lymphomas without MALT lymphoma features, J Clin
Oncol 2000;53:187-190.
[22] Ferreri A, Freschi M, Dell’Oro S et al. Prognostic significance of
the histopathologic recognition of low and high-grade components in
stage I-II B-cell gastric lymphomas, Am J Surg Pathol 2001;25:95-102.
[23] Chen W, Ida S, Louie D et al. Heterologus promoters fused to
BCL-6 by chromosomal translocations affecting band 3q27 cause its
deregulated expression during B-cell differentiation, Blood 1998;
91:603-607.
[24] Kerckaert J, Deweindt C, Tilly H. LAZ3, a novel zinc-finger
encoding gene, is disrupted by reccuring chromosome 3q27
translocations in human lymphomas, Nat Genet 1993; 5:66-70.
[25] Sato Y, Nakamura N, Nakamura S et al. Deviated VH4
immunoglobulin gene usage is found among thyroid mucosa-associated
lymphoid tissue lymphomas, similar to the usage at other sites, but is not
found in thyroid diffuse large B-cell lymphomas, Modern Pathology
2006; 19: 1578-1584.
[26] Zucca E, Roggero E and Pileri S. B-cell lymphoma of MALT type:
a review with special emphasis on diagnostic and management problems
of low-grade gastric tumours, British Journal of Haematology 1998a;
100: 3-14.
[27] Ruskone-Fourmestraux A, Lavergne A, Aegerter P et al. Predictive
factors for regression of gastric MALT lymphoma after anti-
Helicobacter pilory treatment, Gut 2001; 48: 297-303.
[28] Palazzo L, Roseau G, Ruskone-Fourmestraux A et al. Endoscopic
ultrasonography in the local staging of primary gastric lymphoma.
Endoscopy 1993, 25: 502-508.

35
[29] Pavlick A, Gerdes H si Portlock C. Endoscopic ultrasound in the
evaluation of gastric small lymphocytic mucosa-associated lymphoid
tumors, J Clin Oncol 1997; 15:1761-1766.
[30] Elstrom R, Guan L, Baker G et al. Utility of FDG-PET scanning in
lymphoma by WHO classification, Blood 2003; 101: 3875-3876.
[31] Rouskone-Fourmestraux A, Dragosics B, Morgner A et al. Paris
staging system for primary gastrointestinal lymphomas, Gut 2003;
52:912-913.
[32] Avilés A, Díaz-Maqueo JC, Rodriguez L. Prognostic value of
serum beta 2 microglobulin in primary gastric lymphoma. Hematol
Oncol. 1991 Mar-Apr;9(2):115-21
[33] Conconi A, Thieblemont C, Laszlo D et al. Analysis of prognostic
factors in 424 MALT lymphoma patients treated in the IELSG-19
multicenter randomised study, Annals of Oncology 2011; vol 22:
Supplement 4.
[34] Koch P, Probst A, Berdel W et al. Treatment results in localized
prymary gastric lymphoma: data of patients registered within the
German Multicenter Study (GIT NHL 02/96), Journal of Clinical
Oncology 2005; 23: 7050-7059.
[35] Binn M, Ruskone-Fourmestraux A, Lepage E et al. Surgical
resection plus chemotherapy versus chemotherapy alone: comparison of
two strategies to treat diffuse large B-cell gastric lymphoma. Ann Oncol
2003; 14: 1751–1757.
[36] Binn M, Ruskone-Fourmestraux A, Lepage E et al. Surgical
resection plus chemotherapy versus chemotherapy alone: comparison of
two strategies to treat diffuse large B-cell gastric lymphoma. Ann Oncol
2003; 14: 1751–1757.

36