TEMA 8 - ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T

• Los linfocitos maduros salen de los órganos linfoides centrales en un estado de reposo
en el cual reciben el nombre de linfocitos “vírgenes” (o naive en inglés). En este estado
los linfocitos no realizan mecanismos efectores, ya que no han encontrado el antígeno
que los active.
• Los linfocitos vírgenes circulan por los órganos linfoides periféricos o secundarios
viajando por la sangre y la linfa. Estos órganos incluyen:
• Ganglios linfáticos
• Bazo
• Tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT): son acúmulos organizados de
linfocitos, generalmente sin cápsula que se encuentran en las mucosas de los
aparatos gastrointestinal, respiratorio, y génito-urinario. El apéndice, las
amígdalas y las placas de Peyer del intestino delgado forman parte de este grupo
de órganos linfoides periféricos.
• En estos sitios es donde los linfocitos vírgenes van a encontrar al antígeno específico
para su receptor y se va a producir su activación.

• Para que se activen los linfocitos T se necesitan otras células que expresen los
complejos péptido-MHC que se unan al TCR. Debido a que los linfocitos T CD4 son las
células encargadas de dirigir la inmunidad, la activación de estos es la más importante y
está a cargo de las células presentadoras de antígeno profesionales que expresan MHC-
II. De los tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales el más
importante en la activación de linfocitos T vírgenes son las células dendríticas, las
cuales deben primero activarse también.

Activación de las células dendríticas

• Las células dendríticas son las células presentadoras de antígeno más importantes para
iniciar una respuesta inmune porque:
• Residen en los sitios de entrada de los antígenos: piel y mucosas de aparatos
respiratorio, digestivo y génito-unrinario. También están en los estromas de
todos los órganos y en los órganos linfoides secundarios.
• Tienen una gran capacidad para endocitar y procesar los antígenos.
• Son potentes activadoras de los linfocitos T CD4.

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 • En estado de reposo, las células dendríticas están en los tejidos y tienen alta capacidad
de endocitar antígenos.
• Su expresión de receptores de fagocitosis es alta.
• Su expresión de moléculas de MHC-II es baja.
• No expresan un tipo de moléculas llamadas “co-estimuladoras” que sirven para
activar a los linfocitos T CD4.
• En la presencia de un agente extraño y peligroso, las células dendríticas se activan a
través de sus receptores de la inmunidad innata. Los PAMPs y las alarminas son
ligandos de PRRs de la célula dendrítica, algunos de los cuales permiten la endocitosis
del agente extraño y otros inician señales de activación en la célula.
• Las citocinas proinflamatorias que se secretan durante la inflamación potencian la
activación de las células dendríticas.
• Las células dendríticas activadas:
• Disminuyen su capacidad de endocitosis.
• Procesan los antígenos extraños y peligrosos y los expresan como complejos
péptido-MHC-II.
• Expresan más cantidad de moléculas de MHC-II.
• Expresan moléculas co-estimuladoras necesarias para activar a los linfocitos T
CD4. Las moléculas co-estimuladoras más importantes en la activación de
linfocitos T CD4 vírgenes son CD80 y CD86.
• Inician la secreción de citocinas.
• Expresan un receptor de quimiocinas llamado CCR7.

microorganismo
PRR

endocitosis y
MHC-II- procesamiento de
péptido propio antígenos del
microorganismo

CCR7

molécula
MHC-II-péptido co-estimuladora
del microorganismo

Célula dendrítica en reposo

reconoce un microorganismo Célula dendrítica activada

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• En este estado activado las células dendríticas salen de sus sitio de residencia y viajan a
los órganos linfoides secundarios, atraídas por la quimiocina CCL21, ligando de CCR7.

Tomado de Abbas, A., Lichtman, A., Pillai S. (2011) Cellular and Molecular Immunology (p.
121). Philadelphia, Estados Unidos: Saunders Elsevier..

Organización de los órganos linfoides secundarios

• En los órganos linfoides secundarios, la célula dendrítica activada debe encontrar a las
clonas de linfocito T específicas para los péptidos-MHC que se han generado. Estos
órganos están organizados en distintas zonas, unas ricas en linfocitos T y otras ricas en
linfocitos B.
• El ganglio linfático es el órgano linfoide típico. Tiene una zona externa llamada corteza
y una interna llamada médula.
• La corteza contiene hacia afuera los folículos linfoides que son las zonas de
linfocitos B.
• Una zona más interna de la corteza es la zona paracortical o zona de linfocitos T,
en la que se encuentran los linfocitos T y las células dendríticas. En esta zona
existen vasos especiales llamados vénulas endoteliales altas.
• La médula del ganglio contiene macrófagos y células plasmáticas (células
secretoras de anticuerpos que se diferencian a partir de linfocitos B).

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• La linfa entra al ganglio por varios vasos linfáticos aferentes y sale por un vaso linfático
eferente.
• Las células dendríticas activadas llegan a la zona de linfocitos T a través de los
linfáticos aferentes, atraídas por la quimiocina CCL21, ligando del CCR7 que expresan.
• Los linfocitos T vírgenes también expresan CCR7 y son continuamente atraídos a la
zona de linfocitos T de la corteza por la quimiocina CCL21. Llegan por la arteria del
ganglio linfático y salen a las zonas T por las vénulas endoteliales altas.

Tomado de Abbas, A., Lichtman, A., Pillai S. (2011) Cellular and Molecular Immunology (p.
60). Philadelphia, Estados Unidos: Saunders Elsevier..

Activación de los linfocitos T

Encuentro de células dendríticas y linfocitos T en el ganglio linfático

• Debido a que ambos son atraídos por CCL21 a las zonas T de los órganos linfoides
secundarios, la célula dendrítica activada se encuentra con linfocitos T vírgenes que
están circulando por los órganos linfoides periféricos.
• Los linfocitos T hacen contacto con la célula dendrítica que está presentando los
antígenos extraños, pero si su TCR no los reconoce, los contactos son temporales y los
linfocitos se separan y siguen circulando.
• Cuando un linfocito T virgen tiene un TCR que reconoce específicamente con alta
afinidad el complejo péptido-MHC-II presentado en la superficie de la célula dendrítica
activada, la unión es fuerte. Esta interacción induce la expresión de integrinas en ambas
células que hacen la unión aún más estable. El sitio donde se unen las dos células
firmemente se llama sinapsis inmunológica.

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Señales de activación para el linfocito T
• Dos receptores de la membrana deben iniciar señales bioquímicas dentro del linfocito T
para que este se active:
• El TCR (primera señal); su ligando es el complejo péptido-MHC
• Un receptor de co-estimulación (segunda señal); su ligando es una molécula co-
estimuladora.
• Es indispensable que se generen las dos señales para que el linfocito T se active.
• La primera señal consiste en la unión específica entre el TCR y un complejo péptido-
MHC. Esta unión produce un cambio de conformación en el TCR que hace que una
proteína de señalización asociada a su parte intracelular llamada CD3 inicie una
cascada de señalización bioquímica.
• Para que se inicie la señalización, la afinidad de la unión entre el TCR y el complejo
péptido-MHC debe superar un umbral mínimo.
• Esta señal sola no es suficiente para que se active el linfocito T; se necesita de la
segunda señal. Esta consiste en la unión entre las moléculas co-estimuladoras
expresadas en la célula dendrítica y sus receptores expresados en el linfocito T. Esta
unión inicia otra cascada de señalización.
• Existen mucha moléculas co-estimuladoras y receptores de co-estimulación. Los más
importantes en la activación de los linfocitos T vírgenes son:
• Moléculas co-estimuladoras (en la célula dendrítica activada): CD80 y CD86
• Receptor de co-estimulación (en el linfocito T): CD28 (es receptor de CD80 o
CD86).

Linfocito
T CD4
Célula dendrítica 1
activada Activación
2

Péptido-MHC-II TCR CD4

Molécula co-estimuladora Receptor de co-estimulación

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Presentación de antígenos cruzada
• En el caso de los linfocitos T CD4, las células dendríticas procesan y presentan en
moléculas de MHC-II antígenos extraños exógenos que son endocitados en el sitio de
inflamación.
• Para activar a los linfocitos T CD8, deben presentarse en moléculas de MHC-I proteínas
de virus o de tumores que son citoplasmáticas. Sin embargo, los virus infectan tipos
celulares específicos y pocos infectan a las células dendríticas. Así mismo, los tumores
surgen en cualquier célula del cuerpo. ¿Cómo pueden presentarse en la célula dendrítica
estos antígenos sobre MHC-I?
• Las células dendríticas tienen la capacidad de endocitar partículas virales y células
tumorales, y traspasar los antígenos de los endosomas al citoplasma para que sean
procesados por el proteasoma. Luego, los péptidos generados pueden ser cargados en
moléculas de MHC-I. Este proceso se llama presentación de antígenos cruzada y
permite la activación de linfocitos T CD8 en los órganos linfoides secundarios.

Efectos de la activación del linfocito T

• Una vez recibidas las dos señales, se activan factores de transcripción que activan la
transcripción de múltiples genes que van a tener dos efectos principales sobre el
linfocito: proliferación y diferenciación.
• Los linfocitos T activados inician la secreción de la citocina interleucina-2 (IL-2) y
además expresan un receptor de IL-2 de alta afinidad. La IL-2 induce proliferación de
linfocitos T y ya que los que se han activado pueden captarla más fácilmente por tener
el receptor de alta afinidad, la IL-2 actúa en los mismos linfocitos T que la secretan y
otros que se estén activando, pero no en linfocitos en reposo.
• La proliferación conduce a que se disponga de millones de linfocitos específicos para el
agente extraño, fenómeno que se llama expansión clonal, ya que todas las células hijas
de la clona que se activó expresan el mismo TCR.
• La diferenciación se refiere a los cambios que sufre el linfocito T para convertirse en
una célula capaz de ejercer los mecanismos efectores que conduzcan a la eliminación
del agente extraño. Estos linfocito T efectores salen del órgano linfoide secundario y
van a los sitios de inflamación atraídos por quimiocinas.

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• Los linfocitos T CD4 y CD8 efectores toman nombres distintos según su función:
• Los linfocitos T CD4 se convierten en linfocitos T cooperadores (Th por sus
siglas en inglés) capaces de secretar citocinas que dirigen la respuesta inmune.
• Los linfocitos T CD8 se convierten en linfocitos T citotóxicos (Tc) capaces de
matar células infectadas por virus y células tumorales.
• Luego de la activación de la clona, algunos linfocitos de los que están
proliferando no se diferencian a linfocitos efectores, sino que siguen otra vía de
diferenciación y se convierten en linfocitos T de memoria. Estos linfocitos son
capaces de vivir por largo tiempo y responder de manera rápida a un nuevo
encuentro con el mismo antígeno.

Linfocito T virgen

RECIBE LAS 2 SEÑALES

PROLIFERACIÓN

Expansión clonal
(todos tienen el mismo TCR)

DIFERENCIACIÓN

Linfocito T efectores Linfocitos T de memoria

(cooperadores si son T CD4
y citotóxicos si son TCD8)

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Anergia clonal

• Cuando un linfocito T reconoce un complejo péptido-MHC con su TCR (señal 1) en una

célula presentadora de antígenos que no ha sido activada y por lo tanto no expresa
moléculas co-estimuladoras, no recibe la señal generada por el receptor de co-
estimulación (señal 2). En estas condiciones, el linfocito T no se activa, sino que entra
en un estado de anergia clonal, que quiere decir que se quedará inactivo y no será
activado cuando en el futuro se vuelva a ligar su TCR, incluso con la señal 2.
• Debido a que las células presentadoras de antígeno están constantemente procesando y
presentando antígenos propios o antígenos extraños no peligrosos del ambiente en
ausencia de señales de peligro, están induciendo anergia en clonas que podrían causar
enfermedades autoinmunes o alergias. Por lo tanto, la anergia clonal es un mecanismo
de tolerancia periférica que permite que no se produzcan este tipo de enfermedades.

Bibliografía

Murphy, K. (2012) Janeway’s Immunobiology. New York, NY: Garland Science.

Abbas, A., Lichtman, A., Pillai S. (2011) Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia, PA: Saunders Elsevier.

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