CURSUL 13

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI LIPOPROTEINELOR

CAPITOLE
I. Lipoproteinele: definiţie, structură, clase de lipoproteine, apoproteinele
II. Hiperlipoproteinemii (HLP) primare
III. Hiperlipoproteinemii (HLP) secundare
IV. Hipolipoproteinemii: deficitul de HDL-colesterol, a-betalipoproteinemia

I. LIPOPROTEINELE (LP)

1. DEFINIŢIE: forma de transport plasmatic a lipidelor: colesterol şi trigliceride (TG)

2. STRUCTURĂ: LP prezintă 2 componente:
Învelisul extern hidrofil ce conţine:
- apoproteine
- fosfolipide
- colesterol neesterificat
Nucleu central hidrofob ce conţine:
- colesterol esterificat
- trigliceride

3. CLASELE de LIPOPROTEINE (LP)

Există 5 clase de LP: chilomicroni (CHY), VLDL, IDL, LDL, HDL dupa cum urmează:

4. APOPROTEINELE (APO)
Exista 4 clase majore de apo: A, B, C şi E cu următoarele funcţii:
a) Rol structural = mentinerea stabilităţii si asigurarea solubilităţii plasmatice a lipidelor
b) Rol de liganzi = pentru receptorii celulari (furnizează lipide celulelor)
1
Ex: apo E (din VLDL si IDL) şi B100 (din LDL) pentru receptorii hepatici corespunzători
c) Rol de activatori enzimatici = cofactori ai enzimelor implicate în metabolizarea LP:
Ex: - apo CII (din CHY si VLDL) pentru lipoproteinlipaza de la nivel endotelial
- apo AI şi II (din HDL) pentru lecitin-colesterol-aciltransferază (LCAT)
d) Rol de markeri/predictori de boală:
- apo CIII (VLDL, IDL): marker al LP aterogene bogate în TG
- apo B (LDL, VLDL): predictor al aterosclerozei
- apo AI (HDL): invers proporţională cu riscul de boală coronariană

Observaţie:
Au fost identificate şi alte tipuri de apoproteine: H, I, L, M, în special la nivelul HDL, dar rolul lor este încă necunoscut.

5. CIRCUITUL EXOGEN ŞI ENDOGEN AL LP

5.1. Circuitul exogen al LP

TG exogene încorporate în chilomicroni, sunt hidrolizate la nivelul capilarelor din ţesutul
adipos şi muscular de către lipoproteinlipază (LPL) în acizi graşi liberi (AGL) şi glicerol. Apo CII
acţionează ca şi cofactor al LPL. Resturile de chilomicroni rezultate, sărăcite în TG, sunt
transportate la ficat şi captate de către acesta prin legarea de receptori specifici via apoE. Particulele
sunt endocitate, furnizând TG, colesterol şi esteri de colesterol.

5.2. Circuitul endogen al LP

5.2.1. Sistemul apoproteinei B100
Include clasele de lipoproteine: VLDL, IDL si LDL.
Ficatul sintetizează TG endogene pe care le încorporează în VLDL (VLDL conţin însă şi
colesterol). Particulele de VLDL ajung la nivelul ţesuturilor periferice (ţesutul adipos şi
muscular), unde sunt hidrolizate sub acţiunea LPL cu eliberare de AGL. Rezultă resturile
de VLDL (sărăcite în TG şi bogate în colesterol, care au pierdut apoCII) care se numesc
IDL. În continuare, IDL:
- 50% sunt convertite în LDL (prin pierderea apoE). IDL este principala sursă de
colesterol pentru LDL! Lipaza hepatică a TG hidrolizează TG din IDL şi realizează
conversia IDL în LDL.
- 50% sunt captate de ficat via apoE, care se leagă de receptorul pentru LDL, fiind
reutilizate în sinteza VLDL.

LDL este principala clasa de LP cu efect aterogen, fiind captat:

- 70 %, pe o cale dependentă de receptorii pentru LDL prin legarea apoB100 de
receptorii pentru LDL de la nivel:
- hepatic (2/3)
- în ţesuturile extrahepatice (1/3): celulele glandelor suprarenale, celulele musculare
netede, celulele endoteliale, etc)
cu eliberarea colesterolului la nivel celular.
Creşterea colesterolului intracelular are următoarele consecinţe:
- inhibarea enzimei cheie a sintezei colesterolului (hidroxi-metilglutaril-CoA-reductaza, HMG-
CoA-reductaza)
- activarea enzimei responsabile de reeesterificarea colesterolul (acil-CoA-colesterol-acil
transferaza) pentru a fi stocat
- inhibarea sintezei receptorilor pentru LDL (sinteza receptorilor LDL este stimulată de un nivel
intracelular redus al colesterolului)

2
Observatie: Receptorul pt. LDL este sintetizat la nivel mitocondrial si transferat la suprafaţa celulei. În această
poziţie este capabil de a lega LP ce conţin ApoE sau ApoB100.

- 30%, pe cale independentă de receptorii pentru LDL (LDL oxidat, glicozilat), fiind îndepărtat
din circulaţie de către celulele de tip scavenger (monocite, macrofage) → rol aterogen.

Observaţie:
Există posibilitatea transferului de esteri de colesterol de pe LDL pe VLDL si chilomicroni, particulele de LDL
îmbogăţindu-se in schimb cu TG si transformându-se în asa-numite LDL mici si dense, intens aterogene (Small Dense
LDL=SDLDL). SDLDL au o afinitate scăzută pentru receptorii LDL şi penetrează mai uşor peretele arterial (Fig.1).

Figura 1. LDL mici si dense (SDLDL= small dense LDL)

5.2.2. Sistemul apoproteinei AI

Cuprinde clasa de lipoproteine HDL care este responsabilă de transportul invers al
colesterolului („reverse cholesterol transport”), fiind principala clasa de LP cu efect
antiaterogen. Colesterolul eliberat la nivelul ţesuturilor periferice se întoarce la ficat cu ajutorul
HDL. Particulele de fosfolipide si apoAI (sintetizate de ficat şi intestin) preiau acest colesterol
rezultând particulele de HDL3 care se transformă în HDL2 sub acţinea LCAT (lecitin-colesterol-
aciltransferazei, activată de apoAI), care catalizează esterificarea colesterolului liber.
Particulele de HDL2:
- pot fi captate de către ficat, captare favorizată de receptorul SR-B1 (“scavenger receptor
B1’’)
- pot transfera esterii de colesterol pe LP ce conţin apoproteina B100 (LDL, VLDL, IDL), transfer
catalizat de CETP (proteina de transfer a esterilor de colesterol). (Fig. 2)
- pot fi captate de glandele endocrine producătoare de hormoni steroidieni (ovare, testicule,
suprarenale) care prezinta receptori pentru HDL.

3
Figura 2. Calea apoproteinei AI (ABCA1: ATP-binding casette protein 1 –
faciliteaza preluarea colesterolului liber; LCAT: lecitincolesterol-acil-transferază;
CETP: cholestery-ester transfer protein; SR-B1: scavenger receptor B1)

HIPERLIPOPROTEINEMIILE (HLP)

Definiţie: creşterea nivelului plasmatic al lipidelor circulante (colesterol, trigliceride sau a ambelor)

Clasificare:
1. Clasificarea veche (Fredrickson): HLP tip I, IIa, IIb, III, IV, V
2. Clasificarea actuală:
A. HLP PRIMARE
B. HLP SECUNDARE

1. Clasificarea Fredrickson

Tip Denumirea HLP Clasa de Lipidele Risc Pancreatita

lipoproteine care cresc cardio-
vascular
I Hiperchilomicronia Chilomicroni TG - +
familiala
IIa Hipercolesterolemia LDL C + -
familiala
IIb Hiperlipidemia familiala VLDL + LDL TG si C + -
combinata
III Disbetalipoproteinemia IDL/Resturi TG si C + -
familiala
IV Hipertrigliceridemia VLDL TG + -
familiala
V Hipertrigliceridemia mixta VLDL + TG - +
Chilomicroni

2. Clasificarea acutala:

A. HLP PRIMARE:
1. HIPERCOLESTEROLEMII
1.1. Hipercolesterolemia familială (HLP tip IIa)
1.2. Defectul familial al APO B100
1.3. Hipercolesterolemia poligenică
2. HIPERTRIGLICERIDEMII
2.1. Hipertrigliceridemia familială (HLP tip IV)
2.2. Deficienţa familială de lipoproteinlipază (HLP tip I)
2.3. Deficienţa familială de apoproteină CII
3. HIPERLIPOPROTEINEMII MIXTE (COMBINATE)
3.1. Hiperlipidemia familială combinată (HLP tip IIb)
3.2. Disbetalipoproteinemia familială (HLP tip III)
4
A. HLP PRIMARE

1. HIPERCOLESTEROLEMII

1.1. Hipercolesterolemia familială (HLP tip IIa)

Definiţie: defect genetic de sinteza a receptorilor pt. LDL → ↑ nivelului plasmatic de LDL
Etiopatogenie: mutaţia genei responsabile de sinteza receptorilor pt. LDL → consecinţe:
1. Lipsa sintezei receptorilor (absenţa completă a receptorului)
2. Alterarea transportului receptorilor la nivelul membranei celulare (scăderea expresiei
membranare)
3. Deficit de legare a LDL
4. Deficit de endocitoză
5. Deficit de eliberare din endozomi.
Prin reducerea captării celulare a LDL → lipsa inhibării acţiunii HMG-CoA reductazei → sinteză
crescută de colesterol în ţesuturile extrahepatice
Manifestări:
- Hipercolesterolemie de la naştere:
= 200-400 mg/dl la heterozigoti
> 500 mg/dl la homozigoti
- ↑ LDL
- aspectul plasmei la 4 C: clar
Clinic:
- Xantelasmă, arc senil (depozit de colesterol în iris), xantoame tendinoase (depozitarea
colesterolului la nivelul tendoanelor)
- ATS accelerată → infarct miocardic acut (IMA) la vârste sub 30 de ani & risc de moarte subită

1.2. Defectul familial al APO B100

Definiţie: defect genetic care determină scăderea metabolizării LDL → ↑ nivelului plasmatic de
LDL
Etiopatogenie: mutaţie genetică (AA 3500: GLU cu ARG) responsabilă de sinteza unei apo B100
defectuoase → ↓ legării LDL plasmatic, deşi există un număr normal de LDL receptori
Manifestări:
- Hipercolesterolemie severa (250-450 mg%)
- Xantoame tendinoase
- ATS accelerată
- antecedente heredo-colaterale: cardiopatie ischemică (CI) prematură
NU se deosebeşte clinic de forma heterozigotă a hipercolesterolemiei familiale.

1.3. Hipercolesterolemia poligenică

Definiţie: cea mai frecventă HLP (25%), cu determinare multifactorială.
Etiopatogenie:
- Factori genetici: ↓ activităţii LDL receptorilor, metab. colesterolului, acizilor bilairi
- Factori de mediu: alimentaţia hipercalorică/bogată în AG saturaţi→ ↑ sinteza hepatică
de colesterol ce determină:
= ↓ densităţii membranare a LDL receptorilor
= ↓ clearance-ul LDL plasmatic → Hipercolesterolemie
= legarea crescută de celulele de tip scavanger, care mediază încorporarea
colesterolului în macrofage (la nivel cutanat, în peretele vascular)
Manifestări:
- Hipercolesterolemie moderată (160-250 mg%)

5
- Risc de ATS accelerată → b. coronariană cu debut precoce (20% din cazuri)
Observaţie:
Se impune reducerea aportului de AG saturaţi. Grăsimile saturate, de origine animală, cresc sinteza de colesterol la
nivel hepatic, reduc densitatea receptorilor pt. LDL şi favorizează legarea de scavangeri cu încorporarea colesterolului
în macrofage şi peretele vascular.
Nivelul LDL colesterolului poate fi redus de ingestia de grăsimi vegetale (nesaturate).

2. HIPERTRIGLICERIDEMII

2.1. Hipertrigliceridemia familială (HLP tip IV)

Definiţie: cresterea nivelului plasmatic de VLDL
Etiopatogenie: defect genic necunoscut care determină:
- ↑ Sintezei hepatice de VLDL (TG)
- ↓ Catabolismul VLDL (si secundar a chilomicronilor) prin deficit de lipoproteinlipază
şi/sau apo CII
Manifestări:
- ↑ VLDL (TG a jeun = 200-700 mg%)
- ± chilomicroni chiar după un post de 14 h (±HLP tip V)
- ± pancreatită
Diagnostic pozitiv:
- Plasma la 4 C: clară la TG <400mg%; devine opalescentă/lactescentă la TG>400mg%;
- HDL↓→risc aterogen crescut
Observaţie:
Pacienţii sunt deosebit de sensibili la factorii care determină hipertrigliceridemie (DZ, obezitate, alcool, diuretice,
glucocorticoizi, beta-blocante).

2. 2. Deficienţa familială de lipoproteinlipază (HLP tip I)

Definiţie: cresterea nivelului plasmatic al chilomicronilor
Etiopatogenie: scăderea/absenţa lipoproteinlipazei
Manifestări:
- Hipertrigliceridemie (1000-5000 mg%, moderată la heterozigoţi)
- Xantoame eruptive
- Hepato/splenomegalie
- Pancreatită acută
Diagnostic pozitiv:
- Plasma la 4°C: supernatant cremos (CHY), infranatant clar
- Nivelul seric al lipoproteinlipazei NU creşte după administrarea de heparină (heparina
produce, în mod normal, eliberarea de lipoproteinlipază de la nivel endotelial)

2.3. Deficienţa familială de apoproteină CII

Definiţie: cresterea nivelului plasmatic al chilomicronilor
Etiopatogenie: deficitul de apo CII, cofactorul lipoproteinlipazei → deficit funcţional al LPL
Manifestări:
- Atacuri recurente de pancreatită acută
- Hipertrigliceridemie ce scade după administrarea de plasmă (ce contine apo CII)
- ELFO pe gel: absenţa apo CII

3. HIPERLIPOPROTEINEMII MIXTE (COMBINATE)

3.1. Hiperlipidemia familială combinată (HLP tip IIb)

Este cea mai frecventă HLP primară (1 la 200)
6
Definiţie: creşterea nivelului plasmatic al VLDL si LDL
Etiopatogenie: creşterea sintezei apo B100→ creşterea LP ce conţin apo B100 (VLDL şi LDL)
Manifestări:
- Hipercolesterolemie ± hipertrigliceridemie ± ↓ HDL
- ATS accelerată→ boală coronariană cu debut precoce la rudele de grd. I
- Asociere cu alţi factori de risc coronarieni: HTA, DZ, obezitate, hiperuricemie
- Antecedente familiale de boală coronariană prematură
- Fenotipul se poate modifica în timp!!!!
Diagnostic pozitiv:
- ↑ LDL (colesterol = 250-350 mg%)
- TG: 200-800 mg%
- apoB ↑, SDLDL↑

Observaţie:
Nivelul apoB este disproporţionat de mare comparative cu nivelul LDL plasmatic, indicând prezenţa de SDLDL.

3.2. Disbetalipoproteinemia familială (HLP tip III, boala resturilor)

Definiţie: creşterea nivelului plasmatic al IDL (+ a resturilor de chilomicroni)
Etiopatogenie: defect de sinteză a apo E cu rol în eliminarea din circulaţie a resturilor de CHY, a
IDL şi a VLDL
• exista 3 izoforme ale apo E (E2, E3, E4) care sunt recunoscute de receptorii pentru
LDL; apoE3 este varianta normală
• apo E2 are afinitatea cea mai redusă pentru receptorii hepatici (NU este recunoscută de
receptori)
Predominenţa fenotipului apo E2/E2 determină:
= reducerea conversiei IDL → LDL
= scăderea captării hepatice a resturilor de chilomicroni şi IDL
Manifestări:
- Xantoame palmare si tuberoase
- ATS accelerată → boală coronariană precoce
Diagnostic pozitiv:
- Hipertrigliceridemie (400-800 mg%) + hipercolesterolemie
- ↑ IDL, ser opalescent

III. HLP SECUNDARE

1. HLP din diabetul zaharat
2. HLP din hipotiroidism
3. HLP din alcoolismul cronic
4. HLP din tratamentul cu anticoncepţionale estrogenice
5. HLP din bolile hepatice
6. HLP din bolile renale

1. HLP din DIABETUL ZAHARAT (DZ)

În DZ tip 1:
Dacă este controlat: nivel normal al lipidelor plasmatice
Dacă este necontrolat şi/sau complicat cu cetoacidoză diabetică → ↑ nivelului plasmatic al TG
şi colesterolului pe seama ↑ VLDL si LDL.

7
Mecanisme:
Deficitul absolut de insulină determină:
- Cronic: ↓ activitatea lipoproteinlipazei (LPL) → ↓ catabolismului VLDL si CHY
- Acut: ↑ lipolizei în ţesutul adipos → ↑ sintezei hepatice a VLDL
-↓ activităţii receptorilor pentru LDL, ↑ producţiei LDL (datorită ↑ VLDL)→ ↑ LDL (NU
este caracteristică diabetului, dar contribuie la aterogeneza accelerată la pacienţii diabetici)
În DZ tip 2:
HLP secundara apare prin următoarele mecanisme:
- insulinorezistenţa (± obezitatea) determină ↑ lipolizei în ţesutul adipos → ↑ sintezei
hepatice de VLDL
- reducerea activităţii lipoproteinlipazei determina ↓ catabolismului VLDL şi CHY
Manifestări:
- ↑TG (VLDL) + ↓ HDL-C+↑ SDLDL
Tratament: obligatoriu pentru prevenirea complicaţiilor bolii coronariene: tratament hipolipemiant,
↓ greutăţii corporale

2. HLP din HIPOTIROIDISM

- reprezintă 2% din HLP
- locul 2 după DZ ca frecvenţă
La pacienţii cu LDL şi IDL crescute trebuie evaluată funcţia TIROIDIANĂ!!!
- se caracterizează prin:
• cresterea VLDL datorită reducerii activităţii lipoproteinlipazei
• cresterea LDL datorită: (i) creşterii sintezei şi (ii) scăderii metabolizării (reducerea
activităţii receptorilor, conduce la creşterea şi a IDL)
- creşterea LDL apare încă din stadiile subclinice ale bolii
- corecţia hipotiroidismului rezolvă HLP (Fig. 3)

Figura 3. HLP din hipotiroidism.

3. HLP din ALCOOLISMUL CRONIC

Etiopatogenie: alcoolul determină (Fig. 4):
- Inhibiţia beta-oxidării hepatice a AGL → exces de AGL
- ↑ [NADH] hepatic → stimularea sintezei de novo a AGL
→creşte sinteza de TG, VLDL, apare steatoză hepatică
Manifestări:
- pancreatită acută
- xantoame eruptive

8
 HLP din ALCOOLISMUL CRONIC
Etiopatogenie: alcoolul determină: ↑ HDL
Inhibiţia ßoxidării hepatice a AGL  exces de AGL
↑ [NADH] hepatic  stimularea sintezei de novo a AGL

Sinteza de TG

↑ Sintezei hepatice de Depozitarea hepatică a TG

VLDL (steatoză hepatică)

↑ Secundară a CHY (competiţie cu VLDL la niv. LPL)

HLP tip IV sau V

Figura 4. HLP din alcoolismul cronic

4. HLP din TRATAMENTUL CU ANTICONCEPŢIONALE ESTROGENICE

Etiopatogenie:
Estrogenii determină:
- ↑ sintezei hepatice a VLDL
- ↑ simultană a catabolismului VLDL
→ apare hipertrigliceridemie manifestă DOAR la femeile cu hipertrigliceridemie familială
preexistentă (± creşterea chilomicronilor)

5. HLP din BOLILE HEPATICE

- în sindroamele de colestază, conţinutul veziculei biliare NU poate ajunge în duoden, în schimb
reflueaza în sânge → ↑ colesterolul, fosfolipidele si lipoproteina X (o LP anormală) (Fig. 6).
- în leziunile hepatice severe, scade sinteza de colesterol şi TG

Figura 5. HLP din afecţiunile hepatice.

6. HLP din BOLI RENALE

- în sindromul nefrotic: ↑ LDL si VLDL proporţional cu gradul hipoproteinemiei
• ↑ VLDL (TG) datorită eliminării urinare a lipoproteinlipazei
• ↑ LDL deoarece se pierd pe cale renală albumine→sinteză compensatorie hepatică de
globuline, care intră în compoziţia LDL
- în insuficienţa renală cronică apare:
- ↑ TG (VLDL) datorită eliminării urinare a lipoproteinlipazei
- ↓ HDL
9
Observaţie:
Pacienţii supuşi transplantului renal au nivele crescute ale lipidelor plasmatice datorită medicaţiei imunosupresoare
(ciclosporine, glucocorticoizi).

IV. HIPOLIPOPROTEINEMII

1. DEFICITUL DE HDL (hipo-alfalipoproteinemia familială, boala TANGIER)

Definiţie: scăderea nivelului plasmatic al HDL
Etiopatogenie: mutaţia genei ABC1 (ATP-binding casette 1) responsabilă de efluxul
colesterolului din celule
Manifestări:
- ↓ HDL-C şi apoAI în plasmă
- HDL<5 mg% (la homozigoţi)/ 15-30 mg% (la heterozigoţi)
- ATS accelerată în prezenţa factorilor de risc asociaţi: fumat, obezitate, sedentarism

Observaţie:
ABC1 joacă un rol critic în generarea şi stabilizarea particulelor de HDL. În absenţa sa, HDL este rapid îndepărtat din
circulaţie.

2. A-betalipoproteinemia
Definiţie: Afecţiune transmisă recesiv autosomal, cauzată de un deficit al apo B
Etiologie: sinteză deficitară de apoB-48 şi apoB-100,
Consecinţe:
→ absenţa LDL (hipocolesterolemie)
→ chilomicronii nu pot părăsi mucoasa intestinală → nivele reduse ale CHY în plasmă,
malabsorbţie de lipide, steatoree
→ VLDL nu pot părăsi ficatul (steatoză hepatică).

10