PANCREAS ENDOCRINO

El páncreas endocrino es una glandula tubuloacinar compuesta que produce cada

dia alrededor de 1200 ml de un liquido rico en bicarbonato que contiene
proenzimas digestivas. Cuarenta a %o células acinares forman un acino redondo
El páncreas exócrino es la principal glándula digestiva del organismo, secreta
alrededor de un litro de un líquido claro rico en bicarbonato cada día al intestino
delgado. Este líquido, el jugo pancreático, contiene las enzimas digestivas
necesarias para la hidrólisis intraluminal (dentro de la luz del intestino) de los
macronutrientes de la dieta (proteínas, almidón, grasas, y ácidos nucleicos) y de
las vitaminas liposolubles a moléculas más pequeñas que pueden absorverse
directamente en los enterocitos (células del intestino delgado) o seguir actuando
formando parte de enzimas presentes en la bilis para permitir su posterior
absorción.
En los humanos el jugo pancreático tiene una concentración de proteínas del 1 al
10 %. La mayor parte de estas proteínas son enzimas digestivas o cofactores, que
incluyen 20 isozimas de 12 diferentes enzimas. El resto está formado por la
secreción de un inhibidor de tripsina (que tiene una función protectora para evitar
el daño al páncreas debido a una activación prematura de la tripsina en el tejido o
en el jugo pancreático) y otras enzimas similares a la tripsina que no tienen una
función primaria en la digestión, proteínas plasmáticas y glicoproteínas.
Las cuatro principales categorías de las enzimas digestivas son las proteasas
(digieren proteínas y péptidos) amilasa (digiere almidón), lipasas (digieren
triglicéridos y fosfolípidos) y nucleasas (digieren ácidos nucleicos).
Todas la proteasas como también la fosfolipasa son secretadas por el páncreas
como proenzimas (zimogenos) inactivas. Luego de llegar al lumen intestinal, el
tripsinógeno es convertido a tripsina por las enteropeptidasas, enzima que se
encuentra en el ribete de la célula del intestino. La tripsina puede activar a otras
proenzimas como así también al tripsinógeno.
De manera diferente a las otras enzimas digestivas, la amilasa, la lipasa y la
ribonucleasa se secretan en su forma activa.
El pancreas exócrino tiene una reserva de enzimas mucho mayor de las
necesarias para la digestión de los alimentos. La mayor reserva es de las enzimas
necesarias para digerir los azúcares (carbohidratos) y las proteínas. Las reservas
para la digestión de las grasas (lípidos) particularmente para la hidrólisis de
triglicéridos es más limitada.Los estudios realizados en personas sometidas a una
resección parcial del pancreas demostraron que la insuficiencia digestiva para las
grasas no se produce hasta que se pierde la capacidad del órgano en un 80 % al
90% Esta observación tiene implicancia clinicas pués indica que la costumbre de
ingerir tabletas rotuladas como ¨digestivos¨ que contienen enzimas pancreáticas
no tiene racionalidad terapéutica.
Una vez que el jugo pancreático entra en el intestino, el tripsinógeno es activado a
tripsina por la enterokinasa en forma tan rápida y completa que la relativa pequeña
cantidad del inhibidor de tripsina presente no interfiere con el proceso digestivo
normal. Otro mecanismo protector adicional contra el efecto potencialmente
perjudicial de la activación prematura de tripsina dentro del páncreas, es la
habilidad de diversas moléculas similares a la tripsina sintetizadas por la célula
acinosa y de la misma tripsina para destruir las moléculas nocivas de tripsina y
tripsinógeno.
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN PANCREÁTICA
Durante el estado basal o sea en ayuno, el volumen del jugo pancreático
secretado al duodeno es bajo, con una secreción de enzimas de alrededor del 10
% de su nivel máximo y de bicarbonato solo un 2% del máximo. Existen breves
períodos en el que aumenta la secreción de enzimas y bicarbonato cada 60-120
minutos asociados con una actividad motora del estómago y el intestino entre las
comidas. Los nervios colinérgicos (parasimpático) son los que regulan el aumento
de la actividad secretora. Los nervios adrenérgicos (simpático) actúan como
inhibidor de la secreción pancreática en ayunas.
Luego de una ingestión de una comida el páncreas exócrino segrega bicarbonato
y enzimas a un nivel del 60-75% del que podría obtenerse luego de una
administración endovenosa máxima de una dosis de secretina y CCK
(colecistokinina) principales estimulantes de la secreción del páncreas.
La secreción estimulada por la comida, al igual que en el estómago también puede
dividirse en fases cefálicas, gástricas e intestinal aunque pueden sobreponerse en
parte.
La fase cefálica es estimulada por el pensamiento, la visualización, la degustación
o el olfato a comida. Puede producir una respuesta secretora del 25 al 50 % del
máximo y está regulada primordialmente por una inervación vagal colinérgica.
La fase gástrica no ha sido muy estudiada, pero la distensión del estómago
produce un pequeño aumento en la secreción del páncreas también mediada por
reflejos vagales colinérgicos.
Durante la fase intestinal se libera secretina a la sangre desde el duodeno en
respuesta a la presencia de ácido en el mismo. Los ácidos grasos y la bilis
también pueden estimular la liberación de secretina.
Es interesante tener presente que solo se necesita un 10 % de acción de la lipasa
(encargada de digerir sustancias grasas de nuestra dieta). Esto significa la natural
sobreabundancia de enzimas digestivas por lo que es poco razonable la
automedicación con "así llamados digestivos" para intentar favorecer el proceso
de la digestión

El páncreas está formado por dos tipos de células con funciones diferentes: las
células que producen las secreciones exocrinas, que son secretadas al duodeno e
intervienen en la digestión (constituyen el llamado páncreas exocrino) y las células
que producen las secreciones endocrinas y que constituyen unos islotes celulares
o islotes de Langerhans (constituyen el llamado páncreas endocrino).

En estos islotes se encuentran tres tipos de células: las células alfa, que secretan
glucagón; las células beta, que secretan insulina, y las células delta, que secretan
somatostatina. Las estrechas relaciones entre los distintos tipos de células de los
islotes permiten la regulación directa de la secreción de algunas de las hormonas
por las demás. Así, la insulina inhibe la secreción de glucagón y la somatostatina
inhibe la secreción de insulina y de glucagón.
Insulina
Efectos metabólicos Las células beta de los islotes de Langerhans contienen
gránulos rellenos de insulina y expulsan su contenido a la sangre. La insulina se
vierte en la sangre de la vena porta, de modo que la sangre que llega al hígado
por esta vía la transporta en una concentración elevada. Es, por tanto, en el
hígado donde ejerce su principal influencia en el metabolismo de los hidratos de
carbono, aunque también en el músculo y el tejido adiposo.
Secreción. Regulación El principal elemento regulador en la secreción de insulina
son los niveles de glucosa en el plasma (glucemia). La glucosa actúa directamente
sobre las células beta de los islotes pancreáticos y estimula la secreción de
insulina. Durante el ayuno, cuando la glucosa en el plasma es relativamente baja,
la insulina apenas es detectable en la sangre. Después de una comida normal, la
secreción de insulina aumenta a medida que aumenta la glucosa en el plasma, y
alcanza unos niveles máximos entre 30 y 60 minutos después del inicio de la
comida; llega a aumentar entre 3 y 10 veces su nivel basal.

Glucagón
Efectos Metabólicos El glucagón es sintetizado y liberado por las células alfa de
los islotes de Langerhans del páncreas y, al contrario que la insulina, eleva el nivel
de glucosa en la sangre. Es decir, es una hormona hiperglucemiante. Igual que la
insulina, su período de vida media en el plasma es de unos seis minutos. Su
principal tejido diana es el hígado.
Secreción. Regulación El principal estímulo para la liberación de glucagón son los
niveles bajos de glucosa en el plasma o hipoglucemia. De modo que la insulina y
el glucagón actúan en un sentido contrario.
Glucemia. Regulación e importancia de una regulación exacta
La función principal del páncreas endocrino es regular la glucemia o los niveles de
glucosa en el plasma. En una persona normal la glucemia está controlada dentro
de límites muy estrechos, entre 70 y 140 mg/100 ml de sangre (4-8 mmol por litro).
La insulina es la única hormona capaz de disminuir los niveles de glucosa en el
plasma y el glucagón es la hormona hiperglucemiante más importante. Los
sistemas de regulación de la glucemia actúan rápidamente después de una
comida y devuelven su valor a cifras normales, por lo general, dos horas después
de la última absorción de carbohidratos.

El hígado funciona como un importante sistema amortiguador de la glucemia. Es

decir, el hígado retira la glucosa de la sangre cuando está presente en exceso
después de una comida, y la devuelve a la sangre cuando es necesaria entre

comidas .
 El pancreas endocrino

Los grupos de células endocrinas que se encuentran en el pancreas reciben el

nombre de Islotes de Langerhans. En estos grupos las células se disponen en uno
o dos cordones celulares rodeados por capilares sinusoides. En mamíferos se
diferencian dos o tres tipos celulares. Los tipos celulares endocrinos del pancreas
reciben el nombre de células alfa, beta y delta. Algunos autores consideran que
las células delta son una variante de las células alfa. En los teleosteos y anfibios
se describen hasta cinco tipos diferentes de células. En aves, las células alfa y
beta se encuentran en islotes distintos. En el pancreas humano se localizan en los
mismos islotes, las células beta en el centro y las células alfa en la superficie.
Función endocrina del páncreas: Las células alfa producen glucagón, mientras que
las células beta producen insulina. La insulina es uno de los productos más
importantes que libera el pancreas. Esta hormona permite la entrada de glucosa a
las células. Un deficit de insulina produce la diabetes. La función del glucagón es
opuesta a la insulina. La propia insulina cuando se produce en exceso regula la
liberación de glucagón induciendola. La colecistoquinina producida por las células
endocrinas del duodeno induce la secreción de glucagón

Es vital para el organismo conservar constante el nivel de glucemia, puesto que la

glucosa es el único nutriente que puede ser utilizado por ciertos tejidos, como el
sistema nervioso central, la retina y el epitelio germinal, en cantidades suficientes
para proporcionarles la energía que necesitan. Célula alfa (Alfa cell)
Tipo de célula pancreática ubicada en lugares denominados islotes de
Langerhans. Estas células alfa sintetizan y liberan glucagón, hormona que eleva el
nivel de glucosa en la sangre. Representan entre el 10 - 20% del volumen del
islote y se distribuyen de forma periférica Célula beta (Beta Cell). Tipo de célula
pancreática ubicada en los islotes de Langerhans. Las células beta producen y
liberan insulina, hormona que regula el nivel de glucosa en la sangre (facilitando el
uso de glucosa por parte de las células, y retirando el exceso de glucosa, que se
almacena en el hígado en forma de glucógeno).

En los diabéticos tipo I, las células beta han sido dañadas y no son capaces de
producir la hormona.

Célula delta (Delta Cell) Tipo de célula en el páncreas (en lugares denominados
islotes de Langerhans). Las células delta producen somatostatina, hormona que
se cree que regularía la producción y liberación de la insulina por las células beta y
la producción y por las células alfa.

Célula F (PP CELL) Tipo de célula en el páncreas (en lugares denominados islotes
de Langerhans). Estas células producen y liberan Polipéptido Pancreático.
 Secreción de la Insulina
La función más importante de la insulina es contrarrestar la acción concertada
de varias hormonas que causan hiperglicemia y de mantener niveles de glucosa
sanguínea bajos. Debido a que existen varias hormonas hiperglicemiantes,
enfermedades que no se tratan y que están asociadas con la insulina
generalmente conducen a hiperglicemia severa y una disminución de la
expectativa de vida.

Además de su papel en la regulación del metabolismo de la glucosa, la

insulina estimula la lipogénesis, disminuye la lipólisis, e incrementa el transporte
de aminoácidos a la célula. La insulina también modula la trascripción, alterando el
contenido celular de numerosos mRNA. La insulina estimula el crecimiento, la
síntesis de DNA, y la replicación celular, efectos que son comunes a los de los
factores de crecimiento similares a la insulina (IGFa) y a la relaxina.

La insulina se sintetiza como una preprohormona en las células-β de los

islotes de Langerhans en el páncreas. La secuencia líder de la preprohormona es
eliminada en la cisterna del retículo endoplasmático y la hormona es empaquetada
en vesículas secretorias en el Golgi, es plegada en su estructura nativa, y fijada en
su conformación por la formación de 2 uniones disulfuro. Una actividad de
proteasa específica rompe la molécula, que se disocia como péptido C, dejando el
péptido amino terminal B unido por un puente disulfuro al péptido carboxiterminal
A.

La secreción de insulina por las células-β es regulada principalmente por los

niveles de glucosa. Un incremento en el ingreso de glucosa a las células-β del
páncreas conduce a un concomitante incremento en el metabolismo. El
incremento en el metabolismo lleva a una elevación del radio ATP/ADP. Esto a su
vez lleva a la inhibición de un canal de potasio sensible al ATP (canal K-ATP). El
resultado neto es la despolarización de la célula llevando a un influjo de Ca2+ y a la
secreción de insulina.

El canal KATP es un complejo de 8 polipéptidos que comprenden cuatro

copias de la proteína codificada por el gen ABCC8 (cassette de unión ATP,
subfamilia C, miembro 8) y cuatro copias de la proteína codificada por el gen
KCNJ11 (canal de potasio inwardly-rectifying, subfamilia J, miembro 11). La
proteína ABCC8 codificada también se conoce con el nombre de receptor de
sulfonilurea (SUR). La proteína KCNJ11 codificada forma la parte central del canal
KATP y se llama Kir6.2. Como podría esperarse, el papel de los canales KATP en
la secreción de insulina presenta un blanco terapéutico viable para el tratamiento
de la hiperglicemia debido a la insuficiencia de insulina como es típico de la
diabetes tipo-2.

Incrementos crónicos en otras numerosas hormonas, como la hormona de

crecimiento, lactógeno placentario, estrógenos, y progestágenos, aumentan la
secreción de insulina, probablemente incrementando el mRNA de la preproinsulina
y de enzimas involucradas en el procesamiento de la preprohormona.

Acciones de la Insulina
La insulina, secretada por las células-β del páncreas, entra directamente al
hígado por vía de la vena porta, en donde ejerce efectos metabólicos profundos.
Estos efectos son la respuesta de la activación del receptor de la insulina que
pertenece a la clase de receptores de la superficie celular que tienen una actividad
de tirosina cinasa intrínseca. El receptor de la insulina es un heterotetrámero de 2
sub-unidades extracelulares α unidas por puentes bisulfuro a 2 sub-unidades
transmembrana β. Con relación a la homeostasis de glucosa hepática, los efectos
de la activación del receptor son eventos específicos de fosforilación que llevan a
un incremento en el almacenamiento de glucosa con una disminución
concomitante en la secreción de glucosa por el hígado a la circulación como se
esquematiza luego (solamente se representan aquellas respuestas en el nivel de
fosforilación de la sintasa de glicógeno y de la glicógeno fosforilasa).
 Acciones de la interacción insulina-receptor de insulina a nivel del sustrato-1
del receptor de la insulina (IRS1) y activación de la cascada de la cinasa que
llevan a actividades modificadas de la glicógeno fosforilasa y glicógeno sintasa.
MAPKK = MAP cinasa cinasa; MAK = MAP cinasa (MAP = protein-cinasa asociada
a microtúbulo, también denominada proteína cinasa activada por mitógeno). S6K =
cinasa p70S6. La activación mediada por la insulina de la p70S6K también lleva a
cambios en la síntesis de proteínas (ver posteriormente).
 Acciones de la interacción insulina-receptor de la insulina en la homeostasis
del glicógeno indicando el papel de la proteína que se une al glicógeno (PTG)
formando complejos con muchas enzimas y sustratos. La PTG es una subunidad
del PP1. También esta diagramada la respuesta a la insulina del transporte de
glucosa hacia el interior de las células por medio de la translocación del
transportador GLUT4 a la membrana celular. GS/GP cinasa = cinasa glicógeno
sintasa:glucógeno fosforilasa. PP1= proteína fosfatasa 1. Las flechas indican
dirección del flujo o efectos positivos, las líneas T representan efectos inhibitorios.

En la mayoría de tejidos no hepáticos, la insulina aumenta el ingreso de

glucosa incrementando el número de transportadores de glucosa en la membrana
celular: GLUTs. Los transportadores de glucosa están en un estado continuo de
movimiento. Un incremento en el contenido de GLUTs en la membrana celular se
obtiene por un aumento en el reclutamiento de los transportadores a la membrana
de la célula, que se obtienen de una reserva especial de transportadores
preformados que se localizan en el citoplasma. GLUT1 esta presente en la
mayoría de tejidos, GLUT2 se encuentra en las células-β del páncreas, hígado,
intestino, y riñón, GLUT3 se encuentra en las neuronas, GLUT4 se encuentra en el
corazón, tejido adiposo y músculo esquelético y GLUT5 se encuentra en el
cerebro y los testículos.

En el hígado el ingreso de glucosa se incrementa dramáticamente debido a la

actividad incrementada de las enzimas glucocinasa, fosfofructocinasa-1 (PFK-1), y
piruvato cinasa (PK), las enzimas claves reguladoras de la glucólisis. Los efectos
últimos son inducidos por la activación dependiente de la insulina de la
fosfodiesterasa, con disminución de la actividad de a PKA y disminución de
fosforilación de la piruvato cinasa y fosfofructocinasa-2, PFK-2. La defosforilación
de la piruvato cinasa incrementa su actividad mientras que la defosforilación de la
PFK-2 le hace mas activa como cinasa. La actividad de cinasa de la PFK-2
convierte la fructosa-6-fosfato en fructosa-2,6-bifosfato (F2,6BP). La F2,6BP es un
activador alostérico potente de la enzima limitante de la glucólisis la PFK-1, y es
un inhibidor de la enzima gluconeogénica, fructosa-1,6-bifosfatasa. Además,
fosfatasas especificas para las formas fosforiladas de las enzimas glucolíticas
aumentan su actividad bajo la influencia de la insulina. Todos estos eventos llevan
a la conversión de las enzimas glucolíticas a sus formas activas y
consecuentemente a un incremento significativo de la glucólisis. Además, la
actividad de la glucosa-6-fosfatasa se disminuye. El efecto neto es un aumento en
el contenido de glucosa en el hepatocito y de sus derivados fosforilados, con la
disminución de la glucosa sanguínea.

Además de los eventos descritos anteriormente, la disminución del cAMP y el

aumento de la actividad de la proteína fosfatasa se combinan para convertir a la
glicógeno fosforilasa en su forma inactiva y a la glicógeno sintasa a su forma
activa, con el resultante de que no solamente la glucosa es dirigida a productos
glucolíticos, sino también a que el contenido del glicógeno se incremente.

Todas las respuestas post-receptor que se inician por la unión de la insulina a

su receptor son mediadas como consecuencia de la activación de varias vías de
transducción. Estas incluyen activación del receptor de la fosfatidilinositol-3-
cinasa, PI3K. La activación de la PI3K involucra una conexión a la activación del
receptor de sustratos del receptor de la insulina (de los cuales hay cuatro: IRS1,
IRS2, IRS3 y IRS4). La PI3K activada fosforila fosfolípidos de membrana, siendo
uno de los principales productos el fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato, (PIP 3). El
fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato a su vez activa las enzimas proteína cinasa B, PKB
(también llamada Akt), la cinasa dependiente de PIP3, (PDK), algunas isoformas
de la proteína cinasa C, PKC (principalmente PKC-l) y la cinasa p70S6K (small
ribosomal subunit proteína 6 (p70)). La vía de la MAP cinasa también es activada
por activación por parte del receptor de la proteína tirosin fosfatasa (SHP-2) o por
la proteína ligadora del receptor del factor de crecimiento (GRB2).
 Con relación a las respuestas a la insulina, la activación de la PKB y de la
PKC-l lleva a la translocación de moléculas de GLUT4 a la superficie celular lo que
resulta en un incremento en el ingreso de glucosa que es significativo en el
músculo esquelético. La activación de la PKB también lleva a la fosforilación e
inhibición de la glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK3), que es una cinasa reguladora
importante de la homeostasis del glicógeno. Además, la PKB fosforila e inhibe la
actividad de un factor de trascripción (FKHRL1), ahora llamado FoxO3a) que tiene
actividad pro-apoptótica. Esto resulta en una disminución de la apoptosis en
respuesta a la acción de la insulina.

El papel de la insulina en la estimulación de la síntesis de proteína ocurre a

nivel del inicio de la traducción y elongación y se realiza primariamente por una
cascada que conduce a la activación del blanco en los mamíferos de la
rapamicina, mTOR. Vea la página de traducción para más información sobre
mTOR en el control de la traducción.
 Cascada mediada por la insulina que incrementa la traducción (no intenta ser
una descripción completa de todos los blancos de la acción de la insulina que
afectan la proporción de traducción). También se indica el efecto de un incremento
en el radio AMP a ATP que activa la cinasa activada por el AMP. STK11-LKB1-
PJS = serina-treonina cinasa 11, gen del síndrome Peutz-Jeghers. IRS1 = sustrato
del receptor de la insulina-1; PI3K = fosfatidilinositol-3-cinasa; PIP2 =
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; PTEN = fosfatasa y homologo de la tensina; PDK1 =
PIP3-proteína cinasa dependiente; Tsc1 y Tsc2 = supresores de tumores "tuberous
sclerosis"; Rheb = homologo de Ras enriquecido en el cerebro; mTOR = blanco de
la rapamicina en mamíferos. Akt-PKB = proteína cinasa B; GSK3 = cinasa
glicógeno sintasa-3.

La activación de mTOR lleva a la fosforilación y activación de la p70S6K que a

su vez lleva a un incremento en la fosforilación de la cinasa eEF2. La cinasa eEF2
normalmente fosforila a eEF2 llevando a una disminución en su papel en la
traducción elongación. Cuando la cinasa eEF2 ha sido fosforilada por la p70S6K
esta es menos activa para fosforilar eEF2, así el eEF2 es mucho mas activo en
respuesta a la acción de la insulina. Se ha demostrado que tanto el mTOR como la
p70S6K fosforilan al regulador de la iniciación de la traducción, la proteína ligadora
eIF-4E, 4E-BP. La fosforilación de 4E-BP previene que este se una a eIF-4E, las
consecuencias de lo que normalmente llevarían a la reducción en la traducción
elongación. Como consecuencia de la acción concertada de mTOR y p70S6K, la
acción de la insulina resulta en un incremento en la síntesis de proteína.

La insulina también tiene efectos profundos en la trascripción de numerosos

genes, efectos que son primariamente mediados por la función regulada de la
proteína SREBP, sterol-regulated element binding proteína. Estos efectos en la
trascripción incluyen (pero no se limitan a) aumento en la glucocinasa, piruvato
cinasa, lipoproteína lipasa (LPL), sintasa de ácidos grasos (FAS) y acetil.CoA
carboxilasa (ACC) y disminución en glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-bifosfatasa y
fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK).

Por el contrario, la epinefrina disminuye la secreción de insulina por una vía de

regulación acoplada al cAMP. Además, la epinefrina contrarresta el efecto de la
insulina en el hígado y tejidos periféricos, en donde se une a receptores β-
adrenérgicos, induce la actividad de la adenilciclasa, incrementa el cAMP, y activa
a la PKA de forma similar al glucagón. Los últimos eventos inducen la
glucogenolisis y gluconeogénesis las cuales son hiperglicemiantes y que por tanto
contrarrestan el efecto de la insulina en los niveles de la glucosa sanguínea.
Además, la epinefrina influye en la homeostasis de la glucosa a través de su
interacción con receptores α-adrenérgicos.
 Vías involucradas en la regulación de la glicógeno fosforilasa por activación de
la epinefrina de los receptores α-adrenérgicos. Vea el metabolismo del glicógeno
para los detalles de la acción de la epinefrina. PLC-γ es fosfolipasa C-γ. El
sustrato para la PLC-γ es el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato, (PIP2) y los productos
son inositol trifosfato, IP3 y diacilglicerol, DAG. Igualmente fosforilaciones
mediadas por la calmodulina llevan a la inhibición de la glicógeno sintasa.

Consumo de Nutrientes y Control Hormonal de la Acción de la

Insulina

Dos de las muchas hormonas gastrointestinales tienen efectos significativos

en la secreción de la insulina y regulación de la glucosa. Estas hormonas son los
péptidos similares al glucagón (principalmente el péptido similar al glucagón-1,
GLP-1) y el péptido insulinotrópico glucosa-dependiente (GIP). Estas dos
hormonas del intestino constituyen la clase de moléculas a las que se refiere como
incretinas. Las incretinas son moléculas asociadas con la estimulación por el
consumo de alimentos de la secreción de insulina del páncreas.

El GLP-1 se deriva del producto del gen de proglucagón. Este gen codifica
una preproproteína que es procesada en forma distinta dependiendo del tejido en
el que es sintetizada. Por ejemplo, en las células-α del páncreas la acción de la
pro hormona conversora 2 lleva a la secreción de glucagón. La acción de la pro
hormona conversora 1/3 lleva a la liberación de varios péptidos incluyendo al GLP-
1. Luego de la ingestión de nutrientes se secreta GLP-1 a partir de las células
entero endocrinas, células-L que se encuentran predominantemente en el íleo y
colon con alguna producción de este tipo de células en el duodeno y yeyuno. El
GLP-1 bio-activo consiste de dos formas: GLP-1 (7-37) y el GLP-1 (7-36) amida,
este ultimo constituye la mayoría (80%) de la hormona circulante.

Estructura del producto preproglucagon en mamíferos. GRPP = glicentin-

relacionado con el péptido pancreático. IP = péptido interviniente. GLP-2 = péptido
relacionado al glucagón 2. Péptidos adicionales se derivan de la preproproteína
incluyendo a glicentin que esta compuesto de los aminoácidos 1-69,
oxintomodulina que esta compuesta de aminoácidos 30-69 y el fragmento mayor
proglucagón (MPGF) comprende los aminoácidos 72-158.

Las principales respuestas fisiológicas al GLP-1 la secreción de insulina

dependiente de glucosa, inhibición de la secreción de glucagón e inhibición de la
secreción de acido gástrico y del vaciado gástrico. Este último efecto conducirá a
un incremento de la saciedad con disminución en el consumo de alimentos
conjuntamente con un deseo disminuido de ingerir alimentos. La acción del GLP-1
en la secreción de insulina y glucagón resulta en una reducción significativa en los
niveles circulantes de glucosa luego del consumo de nutrientes. Esta actividad
tiene un significado obvio en el contexto de la diabetes, en particular la
hiperglicemia asociada con la diabetes tipo-2 que no esta bien controlada. La
actividad de disminuir la glucosa por el GLP-1 es muy transitoria ya que la vida
media de esta hormona en la circulación es menor a 2 minutos. La eliminación del
GLP-1 bioactivo es una consecuencia de la proteólisis del N-terminal catalizada
por dipeptidil peptidasa IV (DPP IV). La DPP IV se conoce también con el nombre
de antígeno de superficie de linfocito CD26 y tiene numerosas actividades que no
tienen relación con la inactivación de la incretina (vea intervención terapéutica en
la pagina de Diabetes para mas información en la actividad de DPP IV).

Todos los efectos del GLP-1 son mediador luego de la activación del receptor
del GLP-1 (GLP-1R). El GLP-1R es un receptor típico que atraviesa la membrana
7 veces acoplado a la activación de proteínas G, producción incrementada de
cAMP y activación de la PKA. Sin embargo, también existen respuestas
independientes de la PKA que se inician a través del GLP-1R. Otras respuestas
importantes a las acciones del GLP-1 incluyen la proliferación de células-β
pancreáticas y expansión concomitante con una reducción en la apoptosis de las
células-β. Además, la actividad del GLP-1 resulta en la expresión aumentada del
transportador de glucosa GLUT2 y de los genes de la glucocinasa en las células
pancreáticas.

Michael W. King, Ph.D / IU School of Medicine / miking at iupui.edu

Glucose Transporters
 One major response of non-hepatic tissues to insulin is the recruitment,
to the cell surface, of glucose transporter complexes. Glucose transporters
comprise a family of at least 14 members. The most well characterized members of
the family are GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4 and GLUT5. The glucose
transporters are facilitative transporters that carry hexose sugars across the
membrane without requiring energy. These transporters belong to a family of
proteins called the solute carriers. Specifically, the official gene names for the
GLUTs are solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter) member. Thus,
the GLUT1 gene symbol is SLC2A1, GLUT2 is SLC2A2, GLUT3 is SLC2A3,
GLUT4 is SLC2A4 and GLUT5 is SLC2A5.

The glucose transporters can be divided into three classes. Class I

transporters include GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4 and GLUT14. Class II
transporters include GLUT5, GLUT7, GLUT9 and GLUT11. Class III transporters
include GLUT6, GLUT8, GLUT10, GLUT12 and HMIT [proton (H+) myoinositol
symporter: SLC2A13].

GLUT-1 is ubiquitously distributed in various tissues. GLUT2 is found

primarily in intestine, pancreatic β-cells, kidney and liver. GLUT2 molecules can
transport both glucose and fructose. When the concentration of blood glucose
increases in response to food intake, pancreatic GLUT2 molecules mediate an
increase in glucose uptake which leads to increased insulin secretion. For this
reason, GLUT2 is thought to be a "glucose sensor". GLUT3 is found primarily in
neurons but also found in the intestine. GLUT3 binds glucose with high affinity (has
the lowest Km of the GLUTs) which allows neurons to have enhanced access to
glucose especially under conditions of low blood glucose. Insulin-sensitive tissues,
such as skeletal muscle and adipose tissue, contain GLUT4 whose mobilization to
the cell-surface is stimulated by insulin action. GLUT5 and the closely related
transporter GLUT7 are involved in fructose transport. GLUT5 is expressed in
intestine, kidney, testes, skeletal muscle, adipose tissue and brain. Although
GLUT2, -5, -7, 8, -9, -11, and -12 can all transport fructose, GLUT5 is the only
transporter that exclusively transports fructose.

Recent evidence has shown that the cell surface receptor for the human
T cell leukemia virus (HTLV) is the ubiquitous GLUT1.