AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.

9156/2016/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor medicamentului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Azitrox 500 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine azitromicină 500 mg sub formă de azitromicină dihidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat
Comprimate filmate de formă oblongă, de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Infecţii ale căilor respiratorii superioare: faringită bacteriană, amigdalită, sinuzită, otită medie.

Infecţii ale căilor respiratorii inferioare: bronşită bacteriană şi exacerbare a bronşitei cronice,
pneumonie interstiţială şi alveolară.

Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi: acnee vulgară moderată, eritem cronic migrator (prima fază a
bolii Lyme), erizipel, impetigo, piodermie secundară.

Boli cu transmitere sexuală, infecţii uretrale necomplicate şi infecţii cervicale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate corporală peste 45 kg

Azitromicina se administrează o dată pe zi, cel puţin cu 1 oră înainte de masă, sau la 2 ore după masă.
În cazul infecţiilor căilor respiratorii doza recomandată este de 500 mg azitromicină, o dată pe zi timp
de trei zile.

Acnee vulgară moderată

În tratamentul acneei vulgare moderate este recomandată o doză totală de 6 g, în următorul regim
terapeutic: un comprimat de 500 mg o dată pe zi timp de 3 zile, urmat de un comprimat de 500 mg o
dată pe săptămână, timp de 9 săptămâni. Din a doua săptămână, doza trebuie administrată la şapte zile
de la primul comprimat, iar următoarele 8 doze trebuie administrate la intervale de 7 zile.

Eritem cronic migrator

1
În prima zi doza recomandată este de 1g azitromicină (două comprimate de Azitrox 500 mg într-o
singură priză); în zilele 2-5 doza recomandată este de 500 mg azitromicină zilnic (un comprimat de
Azitrox 500 mg).

Boli cu transmitere sexuală

Doza recomandată este de 1 g (două comprimate de Azitrox 500 mg).

Copii cu greutate corporală sub 45 kg

În cazul acestei forme famaceutice, medicamentul este destinat copiilor cu vârsta peste 6 ani.
Azitromicina se administrează o dată pe zi, cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă.
În cazul infecţiilor căilor respiratorii, doza recomandată este de 10 mg/kg o dată pe zi timp de trei zile.
În cazul eritemului cronic migrator (prima fază a bolii Lyme), dozajul este următorul: în prima zi,
copiilor li se administrează 20 mg/kg o dată la 24 de ore, iar în zilele 2-5 câte 10 mg/kg o dată la 24 de
ore.

Vârstnici:
La vârstnici se recomandă același doze ca la pacienții adulți. Deoarece vârstnicii pot fi pacienți cu
afecțiuni aritmogene se recomandă prudență deosebită, din cauza riscului de a dezvolta aritmii
cardiace și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4).

În cazul omiterii unei doze, aceasta trebuie luată cât mai curând posibil, iar doza următoare se ia la un
interval de 24 ore.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la azitromicină, la eritromicină, la orice antibiotic din clasa macrolidelor sau

ketolidelor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Copii cu greutatea corporală sub 25 kg.
Insuficienţă hepatică severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate
La fel ca în cazul eritromicinei și al altor macrolide, au fost raportate reacții alergice grave rare,
inclusiv angioedem și anafilaxie (rareori letală), reacții la nivel cutanat, inclusiv pustuloză
exantematică generalizată acută (PEGA), sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică
(NET) (rareori letală) și reacții induse de medicament asociate cu eozinofilie și simptome sistemice
(DRESS). Unele dintre aceste reacții asociate cu Azitrox au determinat simptome recurente și au
necesitat o perioadă de observație și de tratament mai îndelungată.

În cazul în care apare o reacție alergică, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie
instituit tratamentul corespunzător. Medicii trebuie să fie conștienți că simptomele alergice pot să
reapară la întreruperea tratamentului simptomatic.

Insuficienţă hepatică
Deoarece calea hepatică este principala cale de metabolizare a azitromicinei, azitromicina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cu afectare hepatică semnificativă. Cazuri de hepatită fulminantă care
pot determina insuficienţă hepatică care poate pune viaţa în pericol au fost raportate în cazul
azitromicinei (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi pot avea o afecţiune hepatică preexistentă sau au utilizat alte
medicamente hepatotoxice.
În cazul apariţiei de semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt apariţia asteniei însoţită de
icter, urină închisă la culoare, tendinţă la sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate
imediat teste funcţionale hepatice/investigaţii ale funcţiei hepatice. Administrarea azitromicinei trebuie
oprită dacă a apărut disfuncţie hepatică.
Medicamentul trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară-moderată.

2
Alcaloizii din ergot
La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergot, ergotismul a fost precipitat prin administrarea
în asociere cu antibiotice macrolide. Nu sunt disponibile date privind posibilitatea interacţiunii dintre
derivaţii de ergot şi azitromicină. Cu toate acestea, datorită posibilităţii teoretice a ergotismului,
azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie administraţi concomitent.

Suprainfecţii
Similar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiilor
cu microorganisme rezistente, incluzând fungi.

Diaree determinată de Clostridium difficile

În cazul administrării a aproape tuturor medicamentelor antibacteriene, incluzând azitromicină, a fost
raportată diaree determinată de Clostridium difficile (DACD) şi poate varia ca severitate de la diaree
moderată la colită cu potenţial letal. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora
normală a colonului, conducând la dezvoltarea excesivă a C. difficile.

La apariţia DACD contribuie tulpini de C. difficile producătoare de hipertoxină A şi B Toxinele care

produc tulpini de C. difficile determină morbiditate şi mortalitate crescută, deoarece aceste infecţii pot
prezenta rezistenţă la tratamentul cu antibiotice şi pot necesita colectomie. DACD trebuie luată în
considerare la toţi pacienţii cu diaree în timpul sau după administrarea de antibiotice. Este necesară
anamneza amănunţită, deoarece s-a raportat că DACD apare şi la de două luni de la administrarea
antibioticelor.

Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min), s-a observat o creştere cu 33% a
expunerii sistemice la azitromicină.

Prelungirea repolarizării cardiace şi a intervalului QT:

În timpul tratamentului cu alte macrolide, inclusiv azitromicină, a fost observată prelungirea
repolarizării cardiace și a intervalului QT, conferind un risc de apariţie a aritmiilor cardiace și torsada
vârfurilor (vezi pct 4.8). Ca urmare, deoarece următoarele situații poate duce la un risc crescut de
aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), determinând stop cardiac, azitromicina trebuie
utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni aritmogene (în special femei și pacienți vârstnici), cum
sunt pacienții:
• Cu prelungirea a intervalului QT de cauză congenitală sau dobândită
• Cărora li se administrează tratament cu alte substanţe active care prelungesc intervalul QT, cum
sunt antiaritmicele din clasa IA (chinidină și procainamidă) şi clasa III (dofetilid, amiodaronă și
sotalol), cisapridă şi terfenadină; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive
cum este citalopramul și fluorochinolone cum este moxifloxacina și levofloxacina;
• Cu tulburări ale echilibrului electrolitic, în special hipokaliemie şi hipomagnezemie
• Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă

Miastenia gravis
La pacienţii cărora li se administrează azitromicină, au fost raportate exacerbarea simptomelor de
miastenie gravis sau debutul sindromului miastenic (vezi pct.4.8).

Infecţii cu Mycobacterium avium complex

Nu s-au stabilit eficacitatea şi siguranţa azitromicinei în prevenţia sau tratamentul infecţiilor provocate
de Complexul Mycobacterium Avium la copii.

Având în vedere existenţa rezistenţei încrucişate cu tulpinile Gram-pozitiv rezistente la eritromicină şi

majoritatea tulpinilor de stafilococi meticilino-rezistenţi, azitromicina nu trebuie administrată în acest
caz. Trebuie luate în considerare informaţiile regionale referitoare la rezistenţa la azitromicină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

3
Se recomandă precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţi trataţi cu alte medicamente care pot
prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.4).

Antiacide: într-un studiu de farmacocinetică în care au fost investigate efectele administrării

concomitente a unui medicament antiacid împreună cu azitromicina, nu a fost observat vreun efect
asupra biodisponibilității totale, cu toate că valorile maxime ale concentrației serice au fost reduse cu
aproximativ 25%. Pacienţii cărora li se administrează azitromicină şi antiacide nu trebuie să utilizeze
concomitent ambele medicamente. Între administrarea azitromicinei şi antiacidelor trebuie existe un
interval de 2 ore.

Cetirizină: la voluntarii sănătoşi, în cadrul unei scheme terapeutice cu durata de 5 zile, administrarea
în asociere a azitromicinei şi cetirizinei în doză de 20 mg, nu a determinat la starea de echilibru
interacţiuni farmacocinetice şi nici modificări semnificative ale intervalului QT.

Didanozină: administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină pe zi în asociere cu o doză de

400 mg didanozină pe zi, la 6 HIV-pozitiv, nu a părut să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
didanozinei, comparativ cu placebo.

Digoxină(substrat al glicoproteinei P)
S-a raportat că administrarea concomitentă de macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale
glicoproteinei P cum este digoxina, duce la creșterea concentrațiilor serice ale substraturilor
glicoproteinei P. Ca urmare, în cazul în care azitromicina și substraturile glicoproteinei P, cum este
digoxina sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a
concentrațiilor serice ale substraturilor.

Zidovudină: 1000 mg în doză unică sau 600 mg şi 1200 mg în doze repetate de azitromicină au avut
un efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a
metaboliţilor săi glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut
concentraţiile metaboliţilor fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare
din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi benefică
pacienţilor.

Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul enzimatic al citocromului P450. Nu

se presupune că determină aceleaşi interacţiuni farmacocinetice observate în cazul administrării
eritromicinei şi a altor macrolide. În cazul administrării azitromicinei nu apare inducerea sau
inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom-metabolit.

Derivaţii de ergot: nu se recomandă administrarea concomitentă a azitromicinei şi a derivaţilor de

ergot, datorită posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului (vezi pct. 4.4).

S-au efectuat studii de farmacocinetică cu azitromicină şi următoarele medicamente despre care se

cunoaşte că sunt metabolizate prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450.

Atorvastatină: administrarea în asociere de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicină (500 mg pe zi)

nu a modificat concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a
activităţii HMG CoA). Cu toate acestea, după punerea pe piață, la pacienții tratați cu azitromicina și
statine, au fost raportate cazuri de rabdomioliză.

Carbamazepină: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi,

azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau
ale metaboliţilor săi.

Cimetidină: într-un studiu de farmacocinetică în care s-au investigat efectele unei doze unice de
cimetidină asupra proprietăţilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s-a observat nici o modificare a
acestora, la administrarea cimetidinei cu 2 ore înaintea azitromicinei.

4
Anticoagulante orale de tip cumarinic: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu
a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntarii
sănătoşi. După punerea pe piaţă, au fost raportări ale creșterii efectului anticoagulant la administrarea
în asociere a azitromicinei şi a anticoagulantelor cumarinice orale. Deşi nu s-a stabilit o relaţie de
cauzalitate, trebuie avută în vedere monitorizarea frecventă a timpului de protrombină în cazul
administrării azitromicinei la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante cumarinice orale.

Ciclosporină: într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, cărora li s-a administrat
oral o doză zilnică de 500 mg azitromicină, timp de 3 zile şi apoi o doză de 10 mg/kg ciclosporină, s-
au observat valori semnificativ crescute ale Cmax şi ale ASC0-5. De aceea, la administrarea
concomitentă a acestor medicamente, se recomandă prudenţă. Dacă este necesară administrarea în
asociere a acestor medicamente, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar
dozele trebuie ajustate adecvat.

Efavirenz: administrarea unor doze unice de 600 mg azitromicină pe zi în asociere cu 400 mg

efavirenz, timp de 7 zile, nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic.

Fluconazol: administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză unică de 800
mg fluconazol nu a modificat proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului. După administrarea în
asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale şi a timpului de înjumătăţire plasmatică al
azitromicinei nu s-au modificat, cu toate acestea, s-a observat o scădere semnificativă clinic a valorii
Cmax a azitromicinei (18%).

Indinavir: administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză de 800 mg
indinavir de trei ori pe zi, timp de 5 zile, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale indinavirului.

Metilprednisolonă: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi,

azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale
metilprednisolonei.

Midazolam: la voluntarii sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei în doză de 500 mg pe zi,

timp de 3 zile, cu o doză unică de 15 mg midazolam, nu a determinat modificări semnificative clinic
ale proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale midazolamului.

Nelfinavir: Administrarea concomitentă a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg, de trei ori pe
zi) a determinat la starea de echilibru creşterea concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost
observate reacţii adverse semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.

Rifabutină: administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicină nu afectează concentraţia

plasmatică a niciunuia dintre medicamente.

S-a raportat apariţia neutropeniei la pacienţii cărora li s-a administrat în asociere azitromicină şi
rifabutină. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, o relaţie cauzală în
tratamentul în asociere cu azitromicina nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).

Sildenafil: la voluntarii sănătoşi de sex masculin, nu s-a demonstrat apariţia unui efect al azitromicinei
(administrată în doză zilnică de 500 mg, timp de 3 zile) asupra ASC şi Cmax ale sildenafilului şi ale
principalului său metabolit.

Terfenadină: în cadrul studiilor de farmacocinetică nu au raportat interacţiuni între azitromicină şi

terfenadină. S-au raportat cazuri rare în care nu s-a putut exclude în totalitate posibilitatea de apariţie a
unei interacţiuni; cu toate acestea, nu s-a demonstrat că au apărut astfel de interacţiuni.

Teofilină: la voluntarii sănătoşi, nu există date privind interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic
în cazul administrării în asociere a azitromicinei şi teofilinei.

5
Triazolam: la 14 voluntari sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei, în doză de 500 mg în
ziua 1 şi 250 mg în ziua 2 concomitent cu 0,125 mg triazolam, în ziua 2, nu a determinat un efect
semnificativ asupra oricărui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu grupul tratat cu
triazolam şi placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol: administrarea în asociere a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg)

timp de 7 zile, cu 1200 mg azitromicină în ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra
concentraţiei plasmatice maxime, expunerii totale sistemice sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau
sulfametoxazolului. Concentraţiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în
celelalte studii.

Azitromicină/alte antibiotice
Trebuie avută în vedere posibilitatea rezistenţei paralele între azitromicină şi antibiotice macrolide
(cum este eritromicina), precum şi lincomicina şi clindamicina. Ca urmare, nu se recomandă
administrarea mai multor medicamente din această grupă de substanţe.

Se ştie că antibioticele macrolide interacţionează cu astemizolul şi alfentanilul.

Deşi nu există date privind interacţiunile dintre azitromicină şi medicamentele mai sus menţionate, se
recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la administrarea concomitentă a acestora.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la gravide. În studiile de toxicitate asupra
funcției de reproducere la animale a fost demonstrat că azitromicina traversează bariera
feto-placentară, dar nu s-au observat efecte teratogene. Siguranța utilizării azitromicinei nu a fost
confirmată în ceea ce privește utilizarea substanței active în timpul sarcinii. Ca urmare, azitromicina
trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depășesc riscurile.

Alăptarea
Nu există date referitoare la excreţia azitromicinei în laptele matern. Deoarece multe medicamente se
excretă în laptele matern, azitromicina nu trebuie administrată la femeile care alăptează decât dacă
medicul consideră că beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu există date care să demonstreze că azitromicina poate influenţa capacitatea pacientului de a

conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse bazate pe experiența acumulată din studiile clinice și din
supravegherea după punerea pe piață. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi
<1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).

Reacţiile adverse posibile sau probabil asociate administrării azitromicinei, conform studiilor clinice şi
după punerea pe piaţă:

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă

sisteme şi organe
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză, infecție vaginală,
pneumonie, infecție fungică,
infecție bacteriană, faringită,

6
 gastroenterită, rinită,
candidoză orală
Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă
(vezi pct.4.4)
Tulburări hematologice şi Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie,
limfatice eozinofilie
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente Angioedem, reacţii de
imunitar hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică (vezi
pct.4.4)
Tulburări metabolice şi de Mai puțin frecvente Anorexie
nutriţie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Nervozitate, insomnie
Rare Agitaţie
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, anxietate, delir,
halucinații
Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee
nervos Mai puţin frecvente Amețeli, somnolenţă,
disgeuzie, parestezie
Cu frecvenţă necunoscută Hipoestezie, sincopă,
convulsii, hiperactivitate
psihomotorie, anosmie,
ageuzie, parosmie
Miastenia gravis (vezi pct.4.4)
Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi Mai puţin frecvente Tulburări ale urechii, vertij
vestibulare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări de auz înclusiv
surditate și/sau tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi
pct.4.4), aritmie (vezi pct.4.4),
incluzând tahicardie
ventriculară
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Bufeuri
Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, dispnee,
toracice şi mediastinale epistaxis
Tulburări gastro- Foarte frecvente Diaree
intestinale Frecvente Vărsături, durere abdominală,
greață
Mai puţin frecvente Gastrită, constipaţie,
flatulență, dispepsie, disfagie,
distensie abdominală,
xerostomie, eructații, ulcerații
bucale, hipersecreție salivară
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită, modificări de
culoare a limbii
Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală,
icter colestatic
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică (vezi
pct.4.4)*, hepatită fulminantă,
necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente Erupție cutanată tranzitorie,
ţesutului subcutanat prurit, urticarie, dermatită,

7

Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Investigaţii diagnostice
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
* care a condus în cazuri rare la deces
xerodermie, hiperhidroză
Rare Reacție de fotosensibilitate,
pustuloză exantematică
generalizată acută (PEGA)
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică,
eritem polimorf
Mai puţin frecvente Artroză, mialgie, durere de
spate, durere de gât
Cu frecvenţă necunoscută Artralgie
Mai puţin frecvente Disurie, durere de cauză renală
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută,
nefrită interstiţială
Mai puţin frecvente Metroragie, tulburări
testiculare
Mai puţin frecvente Durere toracică, edem, stare
generală de rău, astenie,
fatigabilitate, edem al feței,
febră, edem periferic
Frecvente Scădere a numărului de
limfocite, creștere a numărului
de eozinofile, scădere a
concentraţiei plasmatice de
bicarbonat, creștere a
numărului de bazofile, creștere
a numărului de monocite,
creștere a numărului de
neutrofile
Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale aspartat
aminotransferazei, ale alanil
aminotransferazei,
hiperbilirubinemie, creşterea
concentraţiei serice a ureei,
hipercreatininemie şi valori
anormale ale potasemiei,
creșterea concentrațiilor
plasmatice de fosfatază
alcalină, creșterea cloremiei,
creșerea glicemiei, creșterea
numărului de trombocite,
scăderea hematocritului,
creșterea concentrației
plasmatice de bicarbonat,
valori anormale ale
concentrației sodiului
Cu frecvenţă necunoscută Prelungirea intervalului QT
observată pe
electrocardiogramă (vezi
pct.4.4)
Mai puţin frecvente Complicații legate de
procedurile utilizate
8
Reacții adverse posibile sau probabile asociate cu complexul Mycobacterium Avium din profilaxie și
tratament, apărute în studiile clinice și din experiența de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Aceste reacții adverse sunt diferite de cele raportate prin utilizarea formelor farmaceutice cu eliberare
imediată sau cu eliberare prelungită, atât ca natură, cât și ca frecvență:

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă

sisteme şi organe
Tulburări metabolice şi de Frecvente Anorexie
nutriţie
Tulburări ale sistemului Frecvente Ameţeli, cefalee, parestezie,
nervos disgeuzie
Mai puţin frecvente Hipoestezie
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi Frecvente Surditate
vestibulare Mai puţin frecvente Afectare a auzului, tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Tulburări gastro- Foarte frecvente Diaree, durere abdominală,
intestinale greaţă, flatulenţă, disconfort
abdominal
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,
ţesutului subcutanat prurit
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson,
reacţie de fotosensibilizare
Tulburări musculo- Frecvente Artralgie
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări generale şi la Frecvente Fatigabilitate
nivelul locului de Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău,
administrare

* care a condus în cazuri rare la deces.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Reacţiile adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor observate la
doze uzuale. Simptomele tipice ale supradozajului cu antibiotice macrolide includ pierderea reversibilă
a auzului, greaţă, vărsături şi diaree.

În cazul supradozajului, se recomandă administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic şi de

susţinere a funcţiilor vitale.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

9
Grupa farmacoterapeutică: antibioticepentru uz sistemic, macrolide, cod ATC: J01FA10.

Azitromicina face parte din grupa azalidelor, o subclasă a antibioticelor macrolide. Prin legarea de
subunitatea ribozomală 50S previne translocarea lanţului peptidic de pe o parte a ribozomului pe
cealaltă parte, blocându-se astfel proteosinteza dependentă de ARN la organismele sensibile.

Azitromicina are un spectru de acţiune larg, acţionează împotriva diferitelor bacterii Gram - pozitiv şi
Gram - negativ, precum şi microorganismelor anaerobe, intracelulare şi atipice din punct de vedere
clinic.

CMI90 ≤ 0,01 μg/ml

Haemophilus ducreyi
Mycoplasma pneumoniae

CMI90: 0,01 – 0,1 μg/ml

Actinomyces species
Bordetella pertussis
Borelia burgdorferi
Gardnerella vaginalis
Mobiluncus species
Moraxella catarrhalis
Propionbacterium acnes

CMI90: 0,01 - 2,0 μg/ml

Bacteriodes bivius
Bordetella parapertussis
Brucella melitensis
Campylobacter jejuni
Clostridium perfringens
Fusobacterium necrophorum
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Listeria monocytogenes
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria menigitidis
Pasteurella haemolytica
Pasteurella multocida
Peptococccus species
Peptostreptococcus
Plesiomonas shigelloides
Staphylococcus aureus
Streptococcus agalactiae
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridans
Streptococi de grup C, F, G
Ureaplasma urealyticum
Vibrio choerae
Vibrio parahaemolyticus

CMI90: 2,0 – 8,0 μg/ml

Acinetobacter calcoaceticus
Aeromonas hydrophylia

10
Bacteroides fragilis
Bacteroides oralis
Clostridium difficile
Escherichia coli
Eubacterium lentum
Fusobacterium nucleatum
Salmonella enteritidis
Salmonella typhi
Shigella sonnei
Yersinia enterocolitica

CMI90 > 10 μg/ml

Citrobacter species
Corynebacterium species
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Eubacterium limosum
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytoca
Mycoplasma hominis
Proteus species
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie
Azitromicina se absoarbe bine după administrarea pe cale orală. Pătrunde rapid din plasmă în ţesuturi
şi în diferitele organe. Medicamentul este absorbit în proporţie de 37%. După o singură doză de
500 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este de 0,4 mg/l în 2-3 ore de la administrare.

Distribuţie
Azitromicina se distribuie în întreg organismul.
Studiile farmacocinetice au arătat valori ale concentraţiei azitromicinei de până la 50 de ori mai mare
în ţesuturi decât în plasmă. Medicamentul se leagă puternic în ţesuturi (volum de distribuţie de
aproximativ 31 l/kg). Azitromicina se distribuie rapid în majoritatea ţesuturilor şi atinge concentraţii
ridicate care variază între 1-9 mg/kg în funcţie de tipul ţesutului. Concentraţiile terapeutice ale
azitromicinei rămân în ţesuturi timp de 5 – 7 zile de la administrarea ultimei doze orale. Una dintre
caracteristicile azitromicinei este preluarea sa în fagocitele care migrează către locurile infectate.
Acestea acţionează ca un mecanism de transport către ţesutul infectat, unde azitromicina ajunge la
concentraţii mai mari decât în ţesuturile neinfectate.
Azitromicina atinge concentraţii intracelulare foarte mari în fagocite şi manifestă o activitate
intracelulară foarte bună.

Eliminare
Timpul de eliminare biologică a azitromicinei este îndelungat (60 ore). Azitromicina se elimină în
principal prin bilă. Aproximativ 50% din substanţa eliminată prin bilă este eliminată ca substanţă
nemetabolizată. Substanţa se metabolizează în aproximativ 10 metaboliţi proveniţi din N- şi O-
demetilare, desoxamină, precum şi divizarea conjugaţilor de cladinozonă.
Comparativ cu HPLC şi evaluarea microbiologică, se sugerează că metaboliţii nu au niciun rol în
activitatea microbiologică a azitromicinei. Numai cantităţi mici sunt eliminate prin urină, aproximativ
6%.
La voluntarii vârstnici (> 65 ani) s-au observat creşteri uşoare (30%) ale valorilor ASC comparativ cu
voluntarii tineri (< 45 ani). Totuşi, această constatare nu este semnificativă din punct de vedere clinic
astfel că nu se impune ajustarea dozei.

11
5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate la animalele au arătat o tolerabilitate bună a azitromicinei. Toxicitatea acută a

acesteia este redusă. Doza letală medie (LD50) după administrarea orală la şoareci şi şobolani a depăşit
400 mg/kg şi 500 mg/kg de greutate corporală la şobolani.
Studiile privind toxicitatea subacută şi cronică pe şobolani şi câini, pe toate organele, cu excepţia
plămânilor şi creierului, au arătat modificări histopatologice dependente de doză manifestate prin
acumularea de azitromicină în lizozomi. La şobolani nu s-a raportat organotoxicitate la doze de
20 mg/kg zilnic (dozare continuă) sau de 40 mg/kg zilnic (dozare intermitentă – 10 zile azitromicină,
10 zile vehicul) administrate timp de mai mult de 6 luni. La câini, la doze de 100 mg/kg zilnic, s-au
raportat leziuni toxice în rinichi (glomerulonefrită), ficat (necroză focală) şi colecist (hiperplazie şi
necroză focală) în 2 luni. După administrarea intermitentă a aceleiaşi doze (în total 100 de doze), nu
s-au raportat schimbări similare. Creşterea reversibilă a activităţii transaminazelor s-a raportat la
şobolani şi câini la doze de > 20 mg/kg zilnic.
Embriotoxicitatea a fost investigată la şoareci şi şobolani. Nu au fost raportate efecte teratogene ale
azitromicinei. La femele gestante, cărora li s-au administrat > 100 mg/kg de azitromicină pe zi, au fost
raportate pierderi în greutate şi osificări fetale reduse. În studiile de toxicitate perinatală şi postnatală
pe şobolani, s-a observat o uşoară întârziere a dezvoltării fizice şi reflexelor la doze de > 50 mg/kg
zilnic. Studiile neonatale la şobolani şi câini nu au arătat o sensibilitate crescută comparativ cu
animalele adulte din aceeaşi specie.
Azitromicina nu a manifestat un potenţial mutagen în teste in vitro şi in vivo standard privind
mutagenicitatea la nivelul genelor şi cromozomilor. Nu s-au derulat studii privind efectele carcinogene
ale azitromicinei.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu

Film
Hidroxipropilmetilceluloză 2910/5
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Talc
Simeticonă emulsie SE4
Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu sunt cunoscute.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

12
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un blister Al/PVC cu 3 comprimate filmate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, 102 37 Praga 10, Dolní Měcholupy
Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9156/2016/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2018

13
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7105/2014/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AZITROX 200 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

5 ml suspensie orală reconstituită conţin azitromicină 200 mg sub formă de azitromicină dihidrat.

Excipient cu efect cunoscut: 5 ml suspensie orală reconstituită conţin zahăr 3,89 g.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru suspensie orală

Pulbere omogenă, fin granulată, fără aglomerări, de culoare albă, cu miros de banană.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Azitromicina este indicată în tratamentul următoarelor infecţii cu microorganisme sensibile (vezi

pct. 5.1):
- infecţii ale tractului respirator superior, incluzând faringită, amigdalită, sinuzită şi otită medie
de etiologie bacteriană;
- infecţii ale tractului respirator inferior, incluzând bronşită acută, exacerbări ale bronşitei cronice
şi pneumonie comunitară;
- infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, incluzând eritem cronic migrator (primul stadiu al bolii
Lyme), erizipel, impetigo, piodermită.

Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice oficiale cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.

4.2 Doze şi mod de administrare

Azitrox suspensie orală se administrează la copii şi adolescenţi cu greutatea sub 45 kg.

Azitrox trebuie administrat în priză unică zilnică.

Doze
În infecţii ale căilor respiratorii superioare, inferioare, infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (cu
excepţia eritemului cronic migrator), doza totală de azitromicină este de 30 mg/kg, administrată în
prize unice zilnice de câte 10 mg/kg, timp de 3 zile.

Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele depind de greutatea corporală.

1
Greutatea Administrarea Azitrox 200 mg/5 ml cu Administrarea Azitrox 200 mg/5 ml cu
corporală ajutorul seringii dozatoare ajutorul linguriţei dozatoare
(kg)
5 kg 1,25 ml (50 mg) -
6 kg 1,5 ml (60 mg) -
7 kg 1,75 ml (70 mg) -
8 kg 2 ml (80 mg) -
9 kg 2,25 ml (90 mg) -
10-14 kg 2,5 ml (100 mg) 2,5 ml (100 mg)
15-24 kg 5 ml (200 mg) 5 ml (200 mg)
25-34 kg 7,5 ml (300 mg) 7,5 ml (300 mg)
34-44 kg 10 ml (400 mg) 10 ml (400 mg)
≥45 kg - Doza pentru adult (500 mg)

Azitromicina s-a dovedit eficace în tratamentul faringitelor/amigdalitelor streptococice în doze de

10 mg/kg sau de 20 mg/kg administrate în priză unică, timp de 3 zile. De regulă, penicilina este
medicamentul de elecţie în tratamentul faringitei/amigdalitei cauzate de Streptococcus pyogenes şi în
cazul profilaxiei reumatismului articular acut.

În tratamentul eritemului cronic migrator, doza totală de azitromicină este de 60 mg/kg administrată
astfel: 20 mg/kg în prima zi, urmate de 10 mg/kg din ziua a 2-a până în ziua a 5-a.

Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei
> 40 ml/min). Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu clearance al creatininei < 40 ml/min. Ca urmare,
este necesară precauţie la administrarea azitromicinei la aceşti pacienţi.

Insuficienţă hepatică
Deoarece azitromicina este metabolizată hepatic şi excretată prin bilă, nu trebuie administrată
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă. Nu au fost efectuate studii privind administrarea la această
grupă de pacienţi.

Vârstnici
La vârstnici, este utilizată în aceleași doze ca la pacienții adulți. Deoarece vârstnicii pot fi pacienți cu
afecțiuni proaritmogene curente, se recomandă prudență deosebită, din cauza riscului de apariţie a
aritmiilor cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare
Azitrox trebuie administrat în priză unică zilnică, cu sau fără alimente.
Pentru prepararea suspensiei orale se adaugă peste pulbere cantitatea corespunzătoare de apă plată
(măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Doza poate fi măsurată cu ajutorul seringii sau a linguriţei dozatoare.

Pentru copii cu greutatea sub 15 kg (cu vârsta sub 3 ani)

Se va măsura doza cât mai exact posibil cu ajutorul seringii dozatoare cu capacitatea de 10 ml
furnizată în cutie. Seringa este gradată în diviziuni de 0,25 ml, asigurând administrarea a 10 mg
azitromicină pentru fiecare gradaţie.

Pentru copii cu greutatea peste 15 kg

Azitrox se va administra cu ajutorul linguriţei dozatoare furnizată în cutie.

Pentru copii şi adolescenţi cu greutatea peste 45 kg

2
Se poate administra aceeaşi doză ca la adulţi. Doza uzuală este de 500 mg administrată în priză unică
timp de 3 zile.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la azitromicină, la substanţa activă, la alte macrolide sau ketolide sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Azitromicina nu trebuie administrată concomitent cu derivaţi de ergot (posibilitate teoretică de apariţie

a ergotismului).

Azitromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate
La fel ca în cazul eritromicinei și al altor macrolide, au fost raportate reacții alergice grave rare,
inclusiv angioedem și anafilaxie (rareori letală), reacții la nivel cutanat, inclusiv pustuloză
exantematică generalizată acută (PEGA), sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică
(NET) (rareori letală) și reacții induse de medicament asociate cu eozinofilie și simptome sistemice
(DRESS). Unele dintre aceste reacții asociate cu Azitrox au determinat simptome recurente și au
necesitat o perioadă de observație și de tratament mai îndelungată.
În cazul în care apare o reacție alergică, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie
instituit tratamentul corespunzător. Medicii trebuie să fie conștienți că simptomele alergice pot să
reapară la întreruperea tratamentului simptomatic.

Insuficienţă hepatică
Deoarece ficatul este principala cale de eliminare pentru azitromicină, aceasta trebuie administrată cu
prudenţă la pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative. S-au raportat cazuri de hepatită fulminantă
asociate administrării azitromicinei, cu potenţial de insuficienţă hepatică care pune viaţa în pericol
(vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau să fi utilizat
alte medicamente hepatotoxice.
În cazul în care apar semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt astenie cu debut brusc,
asociată cu icter, urină hipercromă, tendinţă de sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate
imediat teste/investigaţii ale funcţiei hepatice. Dacă a apărut disfuncţia hepatică, administrarea
azitromicinei trebuie întreruptă.

Alcaloizii de ergot
La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergotamină, prin administrarea asociată a unor
antibiotice macrolide s-a determinat precipitarea ergotismului. Nu există date referitoare la posibila
existenţă a unei interacţiuni dintre ergotamină şi azitromicină. Cu toate acestea, din cauza posibilităţii
teoretice de apariţie a ergotismului, azitromicina şi ergotamina nu trebuie administrate în asociere
(vezi pct. 4.5).

Infecţii streptococice
Penicilina este antibioticul de primă intenţie în tratamentul faringitei/amigdalitei bacteriene
determinată de Streptococcus pyogenes şi în tratamentul preventiv al reumatismului articular acut.
Azitromicina este, în general, eficace în infecţiile streptococice orofaringiene, dar până în prezent nu
sunt disponibile studii referitoare la eficacitatea acesteia în tratamentul preventiv al reumatismului
articular acut.

Suprainfecții
Similar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiilor
cu microorganisme rezistente, incluzând fungi.

Diaree determinată de Clostridium difficile

3
Au fost semnalate cazuri de diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) în cazul utilizării a
aproape tuturor antibioticelor, incluzând azitromicina, iar severitatea lor poate varia de la forme uşoare
de diaree la colită cu potenţial letal. Un tratament antibacterian modifică flora normală a colonului,
ceea ce determină o proliferare a C. difficile.

C. difficile produce toxinele A şi B, care contribuie la dezvoltarea DACD. Tulpinile de C. difficile

producătoare de hipertoxine sunt responsabile de creşterea morbidităţii şi a mortalităţii, deoarece
aceste infecţii pot fi refractare la tratamentul antibacterian şi pot necesita o colectomie. Posibilitatea
unei DACD trebuie avută în vedere la toţi pacienţii care prezintă diaree după utilizarea antibioticelor.
Trebuie făcută o anamneză medicală minuţioasă, deoarece s-a raportat apariţia DACD pe parcursul
următoarelor două luni de la administrarea antibioticelor.

Insuficienţă renală
Azitromicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu un clearance al creatininei < 40 ml/min (vezi
pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min), s-a observat o creştere cu 33%
a expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2).

Prelungirea repolarizării cardiace şi a intervalului QT

Prelungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, conferind un risc de a dezvolta aritmii cardiace
și torsada vârfurilor, au fost observate la tratamentul cu alte macrolide, incluzând azitromicina (vezi
pct. 4.8). În consecinţă, deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de apariţie a aritmiilor
ventriculare (incluzând torsada vârfurilor), care pot duce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată
cu precauție la pacienții cu afecțiuni proaritmogene curente (în special femei și pacienți vârstnici),
cum sunt pacienții:
• Cu prelungire congenitală sau documentată a intervalului QT;
• Cărora li se administrează tratament cu alte substanţe active care prelungesc intervalul QT, cum
sunt antiaritmice din clasa IA (chinidină și procainamidă) şi clasa III (dofetilid, amiodaronă și
sotalol), cisapridă şi terfenadină; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive
cum este citalopramul și fluorochinolone cum sunt moxifloxacina și levofloxacina;
• Cu tulburări ale echilibrului electrolitic, în special hipokaliemie şi hipomagneziemie;
• Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă.

Miastenia gravis
La pacienţii cărora li se administrează azitromicină, au fost raportate exacerbarea simptomelor de
miastenia gravis sau apariţia de noi cazuri de miastenia gravis (vezi pct.4.8).

Nu s-au stabilit eficacitatea şi siguranţa azitromicinei în prevenţia sau tratamentul infecţiilor provocate
de Mycobacterium avium complex (MAC) la copii.

Având în vedere existenţa rezistenţei încrucişate cu tulpinile Gram-pozitiv rezistente la eritromicină şi

majoritatea tulpinilor de stafilococi meticilino-rezistenţi, azitromicina nu trebuie administrată în acest
caz. Trebuie luate în considerare informaţiile regionale referitoare la rezistenţa la azitromicină.

Utilizarea de lungă durată

Nu există experiență în ceea ce privește siguranța și eficacitatea utilizării pe termen lung a
azitromicinei în indicațiile terapeutice menționate. Pentru infecții rapid recurente, trebuie luat în
considerare tratamentul cu un antibiotic diferit.

Sinuzită
De multe ori, azitromicina nu este de primă intenţie în tratamentul sinuzitei.

Otita medie acută

De multe ori, azitromicina nu este de primă intenţie în tratamentul otitei medii acute.

Arsuri infectate
Azitromicina nu este indicată pentru tratamentul arsurilor infectate.

4
Bolile cu transmitere sexuală
În cazul bolilor cu transmitere sexuală trebuie exclusă o infecţie concomitentă cu T. palladium.

Tulburări neurologice și psihice

Azitromicina trebuie utilizată cu precauție la pacienți cu tulburări neurologice și tulburări psihice.

Azitrox conţine zahăr (de exemplu, o doză de 5 ml suspensie orală reconstituită conţine 3,89 g zahăr).
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu diabet zaharat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Se recomandă precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţi trataţi cu alte medicamente care pot
prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.4).

Antiacide
Într-un studiu de farmacocinetică care evalua efectele administrării concomitente de antiacide cu
azitromicină, nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii totale, deşi concentraţia plasmatică
maximă a fost redusă cu aproximativ 25%. Pacienţii cărora li se administrează azitromicină şi
antiacide nu trebuie să administreze simultan ambele medicamente. Azitromicina trebuie administrată
cel puțin cu 1 oră înainte de sau la 2 ore după antiacid.

Cetirizină
La voluntarii sănătoşi, în cadrul unei scheme terapeutice cu durata de 5 zile, administrarea în asociere
a azitromicinei şi cetirizinei în doză de 20 mg, nu a determinat la starea de echilibru interacţiuni
farmacocinetice şi nici modificări semnificative ale intervalului QT.

Didanozină (Dideoxiinozină)
La 6 subiecţi HIV pozitivi, administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o
doză zilnică de 400 mg didanozină nu a părut să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
didanozinei la starea de echilibru, comparativ cu placebo.

Digoxină (substrat al glicoproteinei P)

S-a raportat că administrarea concomitentă de macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale
glicoproteinei P, cum este digoxina, duce la creșterea concentrațiilor serice ale substraturilor
glicoproteinei P. Ca urmare, în cazul în care azitromicina și substraturile glicoproteinei P, cum este
digoxina, sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a
concentrațiilor serice ale substraturilor.

Zidovudină
1000 mg în doză unică sau 600 mg şi 1200 mg în doze repetate de azitromicină au avut un efect minor
asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a metaboliţilor săi
glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraţiile metaboliţilor
fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare din sângele periferic.
Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi benefică pacienţilor.

Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul enzimatic al citocromului P450. Nu

se presupune că determină aceleaşi interacţiuni farmacocinetice observate în cazul administrării
eritromicinei şi a altor macrolide. În cazul administrării azitromicinei nu apare inducerea sau
inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom-metabolit.

Derivaţii de ergot
Nu se recomandă administrarea concomitentă a azitromicinei şi a derivaţilor de ergot, din cauza
posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului (vezi pct. 4.4).

5
S-au efectuat studii de farmacocinetică cu azitromicină şi următoarele medicamente despre care se
cunoaşte că sunt metabolizate prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450.

Atorvastatină
Administrarea în asociere de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicină (500 mg pe zi) nu a modificat
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a activităţii HMG
CoA reductazei). Cu toate acestea, la pacienții tratați cu azitromicina și statine, au fost raportate cazuri
de rabdomioliză după punerea pe piață.

Carbamazepină
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut
efecte semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului său
activ.

Cimetidină
Într-un studiu de farmacocinetică în care s-au investigat efectele unei doze unice de cimetidină asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s-a observat nicio modificare a acestora la
administrarea cimetidinei cu 2 ore înaintea azitromicinei.

Anticoagulante orale de tip cumarinic

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al
unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntarii sănătoşi. După punerea pe piaţă, au fost
raportări ale creșterii efectului anticoagulant la administrarea în asociere a azitromicinei şi a
anticoagulantelor cumarinice orale. Deşi nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate, trebuie avută în vedere
monitorizarea frecventă a timpului de protrombină în cazul administrării azitromicinei la pacienţii
cărora li se administrează anticoagulante cumarinice orale.

Ciclosporină
Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, cărora li s-a administrat oral o doză
zilnică de 500 mg azitromicină, timp de 3 zile şi apoi o doză unică de 10 mg/kg ciclosporină, s-au
observat valori semnificativ crescute ale C max şi ale ASC 0-5 pentru ciclosporină. De aceea, este
necesară prudenţă înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă a acestor medicamente.
Dacă este necesară administrarea în asociere a acestor medicamente, concentraţiile plasmatice ale
ciclosporinei trebuie monitorizate, iar dozele trebuie ajustate corespunzător.

Efavirenz
Administrarea unei doze unice de 600 mg azitromicină în asociere cu 400 mg efavirenz pe zi, timp de
7 zile, nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic.

Fluconazol
Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză unică de 800 mg
fluconazol nu a modificat proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului. După administrarea în
asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică al
azitromicinei nu s-au modificat; cu toate acestea, s-a observat o scădere semnificativă clinic a valorii
C max a azitromicinei (18%).

Indinavir
Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză de 800 mg indinavir de
trei ori pe zi, timp de 5 zile, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale indinavirului.

Metilprednisolonă
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut
efecte semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonei.

Midazolam

6
La voluntarii sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei în doză de 500 mg pe zi, timp de
3 zile, cu o doză unică de 15 mg midazolam, nu a determinat modificări semnificative clinic ale
proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale midazolamului.

Nelfinavir
Administrarea concomitentă a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavirului (750 mg, de trei ori pe zi) la
starea de echilibru a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost
observate reacţii adverse semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.

Rifabutină
Administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicină nu afectează concentraţia plasmatică a
niciunuia dintre medicamente.

S-a raportat apariţia neutropeniei la pacienţii cărora li s-a administrat în asociere azitromicină şi
rifabutină. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, o relaţie cauzală cu asocierea
cu azitromicina nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).

Sildenafil
La voluntarii sănătoşi de sex masculin, nu s-a demonstrat apariţia unui efect al azitromicinei
(administrată în doză zilnică de 500 mg, timp de 3 zile) asupra ASC şi C max ale sildenafilului şi ale
principalului său metabolit.

Terfenadină
În cadrul studiilor de farmacocinetică, nu s-au evidenţiat interacţiuni între azitromicină şi terfenadină.
S-au raportat cazuri rare în care nu s-a putut exclude în totalitate posibilitatea de apariţie a unei
interacţiuni; cu toate acestea, nu s-a demonstrat că au apărut astfel de interacţiuni.

Teofilină
La voluntarii sănătoşi, nu există date privind interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic în cazul
administrării în asociere a azitromicinei şi teofilinei.

Triazolam
La 14 voluntari sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei, în doză de 500 mg în Ziua 1 şi
250 mg în Ziua 2 concomitent cu 0,125 mg triazolam în Ziua 2 nu a determinat un efect semnificativ
asupra oricărui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu administrarea triazolam cu
placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea în asociere a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile, cu 1200 mg
azitromicină în Ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra concentraţiei plasmatice maxime,
expunerii totale sistemice sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului.
Concentraţiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în celelalte studii.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la gravide. În studiile de toxicitate asupra
funcției de reproducere la animale a fost demonstrat că azitromicina traversează bariera
feto-placentară, dar nu s-au observat efecte teratogene. Siguranța utilizării azitromicinei nu a fost
confirmată în ceea ce privește utilizarea substanței active în timpul sarcinii. Ca urmare, azitromicina
trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depășesc riscurile.

Alăptarea
S-a raportat că azitromicina se excretă în laptele uman, dar nu există studii clinice adecvate și
controlate în mod corespunzător la femeile care alăptează, privind farmacocinetica excreției
azitromicinei în laptele uman.

7
Fertilitatea
În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, s-au observat rate scăzute de apariție a sarcinii
după administrarea azitromicinei. Nu se cunoaşte relevanța acestei constatări pentru om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu există date care să demonstreze că azitromicina poate influenţa capacitatea pacientului de a

conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse ale azitromicinei identificate din studiile clinice și din
supravegherea după punerea pe piață, clasificate pe gupe în funcţie de terminologia MedDRA şi în
funcţie de frecvenţă.
Grupele de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
(≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare
(< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacții adverse posibil sau probabil legate de administrarea azitromicinei identificate din studiile
clinice și din experiența după punerea pe piață:

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă

sisteme şi organe
Infecţii şi infestări
Tulburări hematologice şi
limfatice
Tulburări ale sistemului
imunitar
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Tulburări psihice
Tulburări ale sistemului
nervos
Tulburări oculare
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Mai puțin frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Cu frecvenţă necunoscută
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Mai puţin frecvente
Candidoză, infecție vaginală,
pneumonie, infecție fungică,
infecție bacteriană, faringită,
gastroenterită, rinită, candidoză
orală
Colită pseudomembranoasă (vezi
pct. 4.4)
Leucopenie, neutropenie,
eozinofilie
Trombocitopenie, anemie
hemolitică
Angioedem, reacţii de
hipersensibilitate
Reacţie anafilactică (vezi pct. 4.4)
Anorexie
Nervozitate, insomnie
Agitaţie
Agresivitate, anxietate, delir,
halucinații
Cefalee
Amețeli, somnolenţă, disgeuzie,
parestezie
Hipoestezie, sincopă, convulsii,
hiperactivitate psihomotorie,
anosmie, ageuzie, parosmie
Miastenia gravis (vezi pct. 4.4)
Tulburări de vedere
Tulburări ale urechii, vertij
Tulburări de auz înclusiv surditate
și/sau tinitus
Palpitaţii

8

Tulburări vasculare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Tulburări gastro-
intestinale
Tulburări hepatobiliare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4),
aritmie (vezi pct. 4.4), incluzând
tahicardie ventriculară
Mai puţin frecvente Bufeuri
Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, dispnee,
epistaxis
Foarte frecvente Diaree
Frecvente Vărsături, durere abdominală,
greață
Mai puţin frecvente Gastrită, constipaţie, flatulență,
dispepsie, disfagie, distensie
abdominală, xerostomie, eructații,
ulcerații bucale, hipersecreție
salivară
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită, modificări de culoare
a limbii
Rare Funcţie hepatică anormală, icter
colestatic
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.4)*, hepatită fulminantă,
necroză hepatică
Mai puţin frecvente Erupție cutanată tranzitorie,
prurit, urticarie, dermatită,
xerodermie, hiperhidroză
Rare Reacție de fotosensibilitate,
pustuloză exantematică
generalizată acută (PEGA)
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică,
eritem polimorf
Mai puţin frecvente Osteoartrită, mialgie, durere de
spate, durere nucală
Cu frecvenţă necunoscută Artralgie
Mai puţin frecvente Disurie, durere de cauză renală
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută, nefrită
interstiţială
Mai puţin frecvente Metroragie, tulburări testiculare
Mai puţin frecvente Durere toracică, edem, stare
generală de rău, astenie,
fatigabilitate, edem al feței, febră,
edem periferic
Frecvente Scădere a numărului de limfocite,
creștere a numărului de
eozinofile, scădere a concentraţiei
plasmatice de bicarbonat, creștere
a numărului de bazofile, creștere a
numărului de monocite, creștere a
numărului de neutrofile
Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale aspartat
aminotransferazei, ale alanil
aminotransferazei,
hiperbilirubinemie, creşterea
9
 concentraţiei serice a ureei,
hipercreatininemie şi valori
anormale ale potasemiei, creșterea
concentrațiilor plasmatice de
fosfatază alcalină, creșterea
cloremiei, creșerea glicemiei,
creșterea numărului de
trombocite, scăderea
hematocritului, creșterea
concentrației plasmatice de
bicarbonat, valori anormale ale
concentrației sodiului
Cu frecvenţă necunoscută Prelungirea intervalului QT
observată pe electrocardiogramă
(vezi pct.4.4)
Leziuni, intoxicaţii şi Mai puţin frecvente Complicații legate de procedurile
complicaţii legate de utilizate
procedurile utilizate
* care a condus în cazuri rare la deces

Reacții adverse posibil sau probabil legate de profilaxia sau tratamentul infecțiilor provocate de
Mycobacterium avium complex (MAC) bazate pe experiența acumulată din studiile clinice și din
supravegherea după punerea pe piață. Aceste reacții adverse diferă de cele raportate la administrarea
formelor farmaceutice cu eliberare imediată sau prelungită, fie din punct de vedere al tipului, fie din
punct de vedere al frecvenței:

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă

sisteme şi organe
Tulburări metabolice şi de Frecvente Anorexie
nutriţie
Tulburări ale sistemului Frecvente Ameţeli, cefalee, parestezie,
nervos disgeuzie
Mai puţin frecvente Hipoestezie
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi Frecvente Surditate
vestibulare Mai puţin frecvente Afectare a auzului, tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Tulburări gastro- Foarte frecvente Diaree, durere abdominală,
intestinale greaţă, flatulenţă, disconfort
abdominal
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,
ţesutului subcutanat prurit
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson,
reacţie de fotosensibilizare
Tulburări musculo- Frecvente Artralgie
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări generale şi la Frecvente Fatigabilitate
nivelul locului de Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău.
administrare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

10
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare cu cele
observate la doze uzuale. Simptomele caracteristice supradozajului cu macrolide includ: pierderea
reversibilă a auzului, simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree. În caz de supradozaj, este indicată
administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic general şi măsuri de susţinere a funcţiilor
vitale, în funcție de necesități.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA10.

Azitromicina este un antibiotic de semisinteză de tip macrolidic, aparţinând grupei azalide. Molecula
s-a constituit prin adăugarea unui atom de azot la inelul lactonic al eritromicinei A. Greutatea
moleculară este de 749. Denumirea chimică a azitromicinei este 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-
homoeritromicina A.

Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al azitromicinei constă în inhibarea sintezei proteinelor bacteriene prin legarea
de subunitatea ribozomală 50s şi inhibarea translocării peptidelor.

Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la azitromicină poate fi înnăscută sau dobândită.
Rezistența la azitromicină poate implica următoarelor mecanisme:
• Eflux: rezistența poate fi indusă de o creștere a numărului de pompe de exocitoză în membrana
citoplasmatică, care afectează numai macrolidele cu inel lactonic cu 14 și 15 atomi (așa-numitul
fenotip M).
• Schimbare în structura țintă: datorită metilării ARNr 23S, afinitatea locurile de legare la ribozomi
este redusă, rezultând rezistența la macrolide (M), lincosamide (L) și grupul B al streptograminelor
(S B ) (așa-numitul fenotip MLS B ).
• Inactivarea enzimatică a macrolidelor are doar semnificație clinică secundară.

În cazul fenotipului M, există o rezistență încrucișată completă pentru azitromicină și claritromicină,

respectiv eritromicină și roxitromicină. În cazul fenotipului MLS B , există, de asemenea, rezistență
încrucișată cu clindamicina și streptogramina B. Există rezistență încrucișată parțială cu spiramicină, o
macrolidă cu inel lactonic cu 16 atomi.

Rezistența la macrolide, inclusiv azitromicină, se bazează în principal pe două mecanisme, și anume

schimbările în structura țintă (cel mai adesea de metilare a ARNr 23S) și efluxul activ. Apariția acestor
mecanisme de rezistență variază de la specie la specie și, în cadrul unei specii, frecvența de rezistență
variază în funcție de locația geografică.

Cea mai importantă modificare ribozomală care determină legare redusă a macrolidelor este (N6)-
dimetilarea post-transcripție a adeninei la nucleotidul A2058 (sistemul de numerotare de la E. coli) al
ARNr 23S de metilaze codificate de gene erm (erythromycin ribosome methylase). Modificările
ribozomale determina frecvent rezistență încrucișată (fenotip MLS B ) cu alte clase de antibiotice ale
căror situsuri de legare ribozomale se suprapun cu cele ale macrolidelor: cele ale lincosamidelor
(inclusiv clindamicină) și cele ale streptograminelor din grupul B (de exemplu, componenta
quinupristină a quinupristinei/dalfopristinei). Diferite gene erm sunt prezente în diferite specii de
bacterii, în special streptococi si stafilococi. Susceptibilitatea la macrolide poate fi, de asemenea,

11
afectată de mutații mai frecvent întâlnite în nucleotidele A2058 și A2059, precum și la alte poziții ale
ARNr 23S, sau în subunitatea mare a proteinelor ribozomale L4 și L22.

Pompele de exocitoză apar la unele specii, inclusiv germeni Gram-negativ, cum ar fi, de exemplu,
Haemophilus influenzae (unde acestea pot produce CMI considerabil mai mari) și stafilococi. La
streptococi și enterococi, o pompă de eflux care recunoaște macrolide cu inel lactonic cu 14 și 15
atomi (inclusiv eritromicină și azitromicină) este codificată prin gene mef(A).

Există rezistenţă totală încrucişată în cazul: Steptococcus pneumoniae, streptococului beta-hemolitic

de grup A, Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino-rezistent
(SAMR) la eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.

Metode pentru determinarea sensibilității in vitro a bacteriilor la azitromicină

Testarea sensibilității poate fi efectuată utilizând proceduri de laborator standardizate, cum sunt cele
descrise Institutul de Standarde de Clinică și de Laborator (CLSI). Acestea includ procedurile de
diluare (determinare a CMI) și procedurile de determinare a sensibilității cu discuri. Atât CLSI cât și
Comitetul European pentru testarea sensibilităţii antimicrobiene (EUCAST) oferă criterii pentru
interpretarea acestor proceduri.

Bazat pe o serie de studii, se recomandă ca activitatea in vitro a azitromicinei să fie testată în aerul
înconjurător pentru a asigura pH-ul fiziologic al mediul de creștere. Presiuni crescute ale CO 2 , cum
sunt cele mai des folosite pentru streptococi și organisme anaerobe și, ocazional, pentru alte specii,
conduc la o reducere a pH-ului mediului. Acest lucru are efecte negative mai mari asupra potenței
aparente a azitromicinei decât asupra potenței altor macrolide.

Comitetul European pentru testarea sensibilităţii antimicrobiene (EUCAST) a stabilit, de asemenea,

valori critice de sensibilitate pentru azitromicină bazat pe determinarea CMI. Criteriile de sensibilitate
EUCAST sunt prezentate în tabel.

Valori critice
Valorile critice ale sensibilităţii la azitromicină pentru microorganismele caracteristice sunt
NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards – SUA):

• Sensibil: ≤ 2 mg/l; rezistent: ≥ 8 mg/l

• Haemophilus spp.: sensibil ≤ 4 mg/l
• Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus pyogenes: sensibil ≤ 0,5 mg/l; rezistent ≥ 2 mg/l

Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST (Comitetul European pentru testarea sensibilităţii
antimicrobiene), versiunea 1.4, 2009:

Germen patogen Valorile în funcţie de specie (S</R>)1

Sensibil Rezistent
Staphylococcus < 1 mg/l > 2 mg/l
Streptococcus < 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
A,B,C,G
Streptococcus < 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
pneumoniae
Haemophilus < 0,12 mg/l > 4 mg/l
influenzae 2
Moraxella < 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
catarrhalis
Neisseria < 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
gonorrhoeae
1
Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea la alte macrolide (azitromicină,
claritromicină şi roxitromicină) a bacteriilor enumerate. Macrolidele administrate intravenos sunt
active împotriva Legionella pneumophila (CMI pentru eritromicină ≤1 mg/l pentru tulpinile izolate de

12
tip sălbatic). Macrolidele au fost utilizate în tratamentul infecţiilor cu Campylobacter jejuni (CMI
pentru eritromicină ≤4 mg/l pentru tulpinile izolate de tip sălbatic). Azitromicina a fost administrată în
tratamentul infecţiilor cu S. typhi (CMI pentru eritromicină ≤16 mg/l pentru tulpinile izolate de tip
sălbatic) şi Shigella spp.
2
Corelaţia dintre valorile critice ale CMI pentru macrolide a H. influenzae şi rezultatul clinic este
slabă. De aceea, valorile critice pentru macrolide şi antibioticele înrudite au fost date pentru a
caracteriza sensibilitatea tipului sălbatic al H. influenzae ca intermediar.

Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru anumite specii, astfel încât sunt
de dorit informaţii locale despre rezistenţă, în special în cazul tratamentului infecţiilor severe. Dacă
este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea azitromicinei, cel puţin în unele tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.

Tabel: Spectrul antibacterian al azitromicinei

Specii frecvent sensibile

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus
meticilino-sensibil
Streptococcus pneumoniae
penicilino-sensibil
Streptococcus pyogenes
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Porphyriomonas spp.

Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Streptococus pneumoniae
intermediar sensibil la penicilină
penicilino-rezistent
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Stafilococi meticilino-rezistenţi (MRSA, MRSE *)
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
*Stafilococii meticilino-rezistenţi au o prevalenţă foarte mare a rezistenţei dobândite la macrolide şi au
fost incluşi aici deoarece sunt rareori sensibili la azitromicină.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

13
Biodisponibilitatea azitromicinei după administrare orală este de aproximativ 37%. Concentraţiile
plasmatice maxime se ating în 2-3 ore de la administrarea medicamentului.

Distribuţie
Azitromicina administrată oral are o largă distribuţie în organism. Studiile farmacocinetice au
demonstrat o concentrare a azitromicinei semnificativ mai mare (de până la de 50 ori mai mare) în
ţesuturi decât concentraţia plasmatică, ceea ce indică faptul că medicamentul se leagă puternic la
nivelul ţesuturilor.
Legarea de proteinele plasmatice variază în funcţie de concentraţia plasmatică şi variază de la 12% la
o concentraţie plasmatică de 0,5 micrograme/ml până la 52% la o concentraţie plasmatică de
0,05 micrograme/ml. Volumul de distribuţie la starea de echilibru a fost estimat la 31,1 l/kg.

În studiile la animale, concentraţii mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. A fost de asemenea
stabilit că în timpul fagocitozei active, concentraţii mari de azitromicină sunt eliberate din fagocitele
inactive. În testele la animale aceata determină existenţa unor concentraţii crescute ale azitromicinei
măsurate la locul infecţiei.

Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă exact timpul de înjumătăţire tisular prin
eliminare de 2-4 zile.

Aproximativ 12% din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin
urină în decus de 3 zile. La om, au fost găsite concentraţii mari de azitromicină nemetabolizată în
special în bilă. De asemenea, au fost detectaţi în bilă 10 metaboliţi formaţi prin N- şi O-demetilare,
hidroxilarea dezosaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea
rezultatelor cromatografiei lichide şi analizelor microbiologice a arătat că metaboliţii azitromicinei nu
au activitate antimicrobiană.

Relații farmacocinetică/farmacodinamie
La pacienții cu pneumonie comunitară la care se administrează zilnic o perfuzie intravenoasă, de o oră,
cu 500 mg azitromicină, la o concentrație de 2 mg/ml, timp de 2 până la 5 zile, C max mediu a fost de
3,63 ± 1,60 µg/ml, în timp ce ASC 24 a fost 9,60 ± 4,80 µg × oră/ml.

La subiecții la care se administrează o perfuzie intravenoasă de trei ore cu 500 mg azitromicină, la o

concentrație de 1 mg/ml, valorile medii ale C max și ASC 24 au fost 1,14 ± 0,14 µg/ml și respectiv
8,03± 0,86 µg x oră/ml.

Disfuncție renală
La pacienții cu insuficiență renală și o rată de filtrare glomerulară de 10 până la 80 ml/min,
farmacocinetica a rămas neschimbată după o doză orală unică de 1 g azitromicină. La o rata a filtrării
glomerulare <10 ml/min, nu au existat diferențe semnificative statistic, comparativ cu pacienţii cu
rinichi sănătoși, cu privire la ASC 0-120 (8,8 micrograme x oră/ml față de 11,7 micrograme x oră/ml),
C max (1,0 micrograme/ml față de 1,6 micrograme/ml) și CLr (2,3 ml/min/kg față de 0,2 ml/min/kg).

Disfuncție hepatică
Nu există nicio dovadă de modificare a farmacocineticii azitromicinei plasmatice la pacienții cu
insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) sau moderată (Child-Pugh Clasa B) comparativ cu
pacienții cu funcție hepatică normală. La acești pacienți, clearance-urile urinare a azitromicinei par să
crească, probabil, pentru a compensa excreția redusă prin ficat.

AZITROX pulbere pentru suspensie orală poate fi luat împreună cu sau fără alimente.

Următoarele valori au fost găsite după administrarea unei doze unice de 500 mg azitromicină.

C max T max ASC 0-24ore ASC 0-48ore ASC 0-72ore Excreția

(µg/ml) (ore) (µg x oră/ml) (µg x oră/ml) (µg x oră/ml) urinară
(% în 72

14
 ore)
Valoare 0,38 2,05 2,36 3,08 3,39 4,5
medie
Deviație 0,17 0,96 0,96 1,35 1,63 1,4
standard

5.3 Date preclinice de siguranţă

A fost observată apariția fosfolipidozei (acumularea fosfolipidelor intracelulare) în câteva țesuturi (de
exemplu ochi, ganglionul rădăcinii dorsale a nervilor, ficat, vezica biliară, rinichi, splină și/sau
pancreas) la șoarece, șobolan și câine, la care s-au administrat mai multe doze de azitromicină.
Apariția fosfolipidozei a fost observată cu aceeași extindere în țesuturile de șobolani și câini nou-
născuți. S-a dovedit că efectul este reversibil după întreruperea tratamentului cu azitromicină.
Semnificația acestor constatări pentru animale și pentru om nu este cunoscută.

Potenţialul carcinogen
Nu s-au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen, deoarece
medicamentul este indicat numai în tratament de scurtă durată şi nu există dovezi de activitate
carcinogenă.

Potenţialul mutagen
Nu s-a evidenţiat potenţial pentru mutaţii genetice şi cromozomiale în modele de teste in vivo şi in
vitro.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale, nu s-au observat efecte teratogene la şoareci şi
şobolani. La şobolani, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au determinat o uşoară
întârziere a osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate la şobolan în
perioada peri- şi postnatală a fost observată o uşoară întârziere în dezvoltare ca urmare a tratamentului
cu azitromicină în doze de 50 mg/kg şi zi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Zahăr
Fosfat trisodic (anhidru)
Hidroxipropilceluloză (Klucel LF)
Gumă Xanthan
Aromă de banană

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

Pulbere pentru suspensie orală

2 ani

Suspensie reconstituită
5 zile

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Pulberea

15
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

Suspensia reconstituită
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP, conţinând
pulbere pentru 15 ml suspensie orală reconstituită, 1 linguriţă dozatoare, 1 seringă pentru administrare
orală cu capacitatea de 10 ml, 1 măsură dozatoare.
Cutie cu un flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP, conţinând
pulbere pentru 30 ml suspensie orală reconstituită, 1 linguriţă dozatoare, 1 seringă pentru administrare
orală cu capacitatea de 10 ml, 1 măsură dozatoare.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Pentru 15 ml suspensie orală

A se agita bine flaconul cu pulbere. Pentru a se obţine suspensia orală, se adaugă peste pulbere 7,5 ml
apă plată (măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare) în flaconul cu capacitatea de 15 ml, rezultând o
suspensie care conţine azitromicină 200 mg în 5 ml. A se agita bine flaconul cu suspensie reconstituită
până se obţine o suspensie uniformă.
A se agita flaconul înainte de fiecare utilizare.

Pentru 30 ml suspensie orală

A se agita bine flaconul cu pulbere. Pentru a se obţine suspensia orală, se adaugă peste pulbere 15 ml
apă plată (măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare) în flaconul cu capacitatea de 30 ml, rezultând o
suspensie care conţine azitromicină 200 mg în 5 ml. A se agita bine flaconul cu suspensie reconstituită
până se obţine o suspensie uniformă.
A se agita flaconul înainte de fiecare utilizare.

Suspensia reconstituită poate fi păstrată pentru maximum 5 zile la temperaturi sub 25°C, în ambalajul
original.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ZENTIVA S.A.
B-dul Theodor Pallady nr. 50
Sector 3, 032266, Bucureşti, România
Tel.: + 40 21 317 31 36
Fax: + 40 21 317 31 34

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7105/2014/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2018

16