El más común de estos reordenamientos fusiona todos los exones codificantes del gen ERG a

secuencias en el promotor de la próstata-específico del gen TMPRSS2 regulada por andrógenos;

estas secuencias median la expresión aberrante de ERG en tejido de próstata (Fig. 3E) .45,46
Ambos genes están localizados en 21q22.3 banda, aproximadamente 3 Mb por sí, y múltiples
alteraciones genómicas, tales como

deleciones o inserciones heterocigotos y homocigotos, contribuyen a la formación de diversos

TMPRSS2-ERG transcripts.45,47 fusión Además, fusiones entre otros miembros de la familia ETS y

TMPRSS2 y reordenamientos ETS implica parejas de fusión alternativas (incluyendo los genes
reprimidos y los andrógenos insensible a andrógenos) occur.46,48-50 Será de gran importancia
para evaluar el uso de estos nuevos biomarcadores genéticos para la detección temprana y la
predicción de resultados en el cáncer de próstata .

Los desequilibrios cromosómicos

desequilibrios cromosómicos - ganancias o pérdidas de material genético - pueden ir desde

alteraciones

que abarca los cromosomas enteros a duplicaciones intragenic o supresiones. A diferencia de

reordenamientos, en

que los genes que se desregulados y las consecuencias funcionales de los reordenamientos
pueden ser fácilmente identificadas mediante el análisis de las regiones de corte, la mayoría de
desequilibrios cromosómicos tienen consecuencias funcionales que son desconocidos. La
determinación de las implicaciones de algunas ganancias o pérdidas que implican los genes
individuales cromosómicas ha sido relativamente sencillo, pero la mayoría de los desequilibrios
afectar a grandes regiones genómicas que contiene múltiples genes, y muchos tumores tienen
numerosas anomalías cromosómicas no balanceadas. A pesar de este grado de complejidad
genética ha dificultado la delimitación de las funciones de ganancias cromosómicas individuales o
pérdidas en el cáncer, estudios recientes sugieren que la integración del análisis del genoma de la
dosis génica, los perfiles de expresión genética global,

Las ganancias genómicas

La mayoría de las ganancias genómicas recurrentes probablemente contribuyen a la tumorigénesis

mediante el aumento de la actividad de genes específicos en las regiones cromosómicas afectadas.
Algunos de estos genes codifican proteínas que pueden ser objetivo específicamente por nuevos
agentes anticancerígenos. Un ejemplo, que se produce en aproximadamente el 30% de las
mujeres con cáncer de mama, es la amplificación del gen en la banda 17q21.1 que codifica el
receptor de tirosina quinasa erbB2. La sobreexpresión de ErbB2 resultante representa una diana
para el anticuerpo trastuzumab mono-clonal; la combinación de trastuzumab con quimioterapia
reduce la tasa de mortalidad por cáncer de mama, tanto en el adyuvante y la configuración
metastásicos.

A gran escala ganancias genómicas

ganancias genómicas surgen comúnmente a partir de la no disyunción cromosómica o
translocaciones desequilibradas,

que causan trisomías cromosómicas completas o parciales, o de acontecimientos de amplificación

que afecta

segmentos de ADN de diferente tamaño (Fig. 2). Numerosos ejemplos de ganancias genómicos a
gran escala están asociados con tipos específicos de cáncer (Tabla 2). Puesto que tales
aberraciones involucran múltiples genes, la identificación de sus objetivos funcionalmente
relevantes ha demostrado ser difícil. Una forma de “filtro” los genes dentro de las regiones de
ganancia del número de copias de ADN es para identificar a los que también se altera en el ARN o
el nivel de proteína, suponiendo que los genes cuya aumento de la dosis se traduce en el aumento
de expresión tienen más probabilidades de estar involucrados en la transformación maligna . Esta
estrategia ha descubierto nuevos oncogenes en el melanoma maligno (MITF y NEDD9 en bandas
3p14.2-p14.1 y 6p25-p24, respectivamente) 58,59 y carcinoma hepatocelular (YAP1 y BIRC2 en
bandas 11q13 y 11q22, respectivamente) 60 y tiene candidatos identificados los genes del cáncer
de mama.

Las ganancias genómicas focales

Las ganancias afectan a las pequeñas regiones genómicas o incluso genes individuales se han
descrito con menos frecuencia

que las grandes ganancias. Sin embargo, ahora es posible identificar las ganancias focales
mediante la exploración de los genomas del cáncer

para variaciones en el ADN copiar números con los nuevos métodos de alta resolución, tales como
la hibridación genómica comparativa (CGH) y polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) análisis de
genotipado CGH y SNP basado-Array genotyping.63,64, por ejemplo, han demostrado la
amplificación de un pequeño segmento de 6q25.1 banda que contenía el gen que codifica el
receptor de estrógenos 1 (ESR1) en un subgrupo de mujeres con cáncer de mama, aunque se
requieren estudios adicionales para determinar la frecuencia exacta de estas amplificaciones así
como su ramifications.65 clínica, 66 Estas amplificaciones se correlacionan con un aumento de los
niveles de proteína ESR1, y los datos clínicos preliminares sugieren que la amplificación ESR1 se
asocia con aumento de la sensibilidad al tamoxifeno.65 El poder de matrices de alta resolución de
SNP para identificar ganancias genómicas focales también se ilustra mediante un estudio reciente
que reveló la amplificación de un intervalo de 480 kb en la banda 14q13, que comprende dos
genes conocidos, en aproximadamente el 12% de los pacientes con no pequeñas células de
pulmón cancer.67 estudios funcionales posteriores identificaron el gen NKX2-1, que codifica un
factor de transcripción de pulmón-específico, como un oncogén que puede estar involucrado en
este evento focal.

El análisis de los genes que se amplifican de forma recurrente en los tumores también puede
revelar alternativa
mecanismos patogénicos que pueden ser explotadas terapéuticamente, como se ejemplifica por la
identificación de mutaciones puntuales en el dominio catalítico de la tirosina quinasa del receptor
EGFR en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que están asociados con
capacidad de respuesta a la quinasa inhibidores gefitinib y erlotinib.68 por el contrario, las
ganancias genómicas también pueden adquirido underlie resistencia a la terapia dirigida contra el
cáncer, como se ejemplifica por el reciente descubrimiento de que la amplificación y la
sobreexpresión del gen que codifica el receptor de la tirosina MET quinasa en la banda 7q31
puede restaurar la transducción de señales aberrante aguas abajo de EGFR mutante en no
pequeñas células de cáncer de pulmón células beta tratados con un inhibidor de EGFR.

Las pérdidas genómicas

El espectro de pérdidas genómicas varía de alteraciones citogenéticamente visibles, como

monosomías cromosómicas completas o parciales, a solo gen o deleciones intragénicas que son
detectables sólo mediante técnicas que proporcionan una alta resolución espacial. La mayoría de
las pérdidas genómicas recurrentes probablemente

contribuir a la transformación maligna mediante la reducción de la función de genes específicos en

la afectada

regiones cromosómicas. Desde la restauración de la función de genes es más difícil que, por
ejemplo,

la inhibición del aumento de la actividad de la quinasa, no está claro si farmacológico directo

focalización de

las pérdidas genómicas será nunca posible. Sin embargo, una mejor comprensión de la Función-

AL consecuencias de estas aberraciones pueden conducir a la identificación de dianas indirectos

para la intervención terapéutica. Por ejemplo, la inactivación del gen supresor de tumores PTEN en
10q23.3 banda, que se produce con alta frecuencia en glioblastoma, cáncer de próstata, y cáncer
de endometrio, los aumentos de señalización a través del objetivo fosfoinosítido-3-cinasa AKT-de
mamífero de la rapamicina (PI3K -Akt-mTOR) y promueve la proliferación de células de tumor y la
supervivencia. Los modelos experimentales y los primeros ensayos clínicos indican que PTEN-
tumores deficientes se sensibilizan a la actividad de crecimiento supresores de inhibidores de
mTOR, tales como sirolimus (también llamado rapamicina) 0,71-73

La disección de los mecanismos mediante los cuales las pérdidas genómicas promueven la
tumorigénesis es

desafiante. Los acontecimientos recientes incluyen la aplicación de modernas técnicas de

genómica a la

estudio de pérdidas genómicas a gran escala, la identificación de nuevos genes supresores de

tumores que actúan

a través de insuficiencia alélica, y el descubrimiento de genes no codificantes como objetivos

funcionalmente relevantes
de pérdidas genómicas recurrentes.

A gran escala pérdidas genómicas

Extensas deleciones genómicas que afectan a múltiples genes son frecuentes en los tumores, lo
que dificulta

para identificar genes que perdió contribuye al desarrollo del cáncer. El enfoque clásico de

la identificación de un gen supresor de tumores compara múltiples tumores con una deleción
específica cromosómico para determinar la región mínima genómico que se pierde en todos los
casos. Los genes candidatos de esta región se criban por deleciones, mutaciones o modificaciones
epigenéticas que inactivan los importantes genes supresores de tumores restante allele.74,75 Esta
estrategia ha identificado como RB1 (banda 13q14.2), TP53 (17p13.1) , APC (5q21-q22), NF1
(17q11.2), PTEN (10q23.3), y ATM (11q22-q23).

Para muchas pérdidas genómicas recurrentes, sin embargo, como 1p deleciones en

neuroblastoma, 76 3p deleciones en cáncer de pulmón, 77 y 7Q deleciones en cánceres mieloides,
78,79 los genes críticos son desconocidos. Independientemente de si los genes de enfermedades
respectivas se han identificado, algunas deleciones han demostrado ser de gran valor para
determinar el pronóstico y guiar las decisiones de tratamiento, como se ejemplifica por la deleción
del cromosoma 5q en mieloide aguda leukemia38; deleciones de los cromosomas 11q, 13q y 17p
en leukemia80 linfocítica crónica; y la eliminación simultánea de los cromosomas 1p y 19q en
oligodendroglioma.81 anaplásico

Las nuevas técnicas genómicas han mejorado considerablemente la identificación de

funcionalmente relevante

los genes dentro de las regiones de deleciones cromosómicas recurrentes. Por ejemplo, el ARN de
interferencia de detección en combinación con el análisis del número de copias de ADN de alta
resolución identificó el gen REST como un supresor de la transformación de células epiteliales que
se asigna a un segmento de la banda 4q12 que se elimina con frecuencia en el colon cancer.82 El
poder de la matriz - genotipado SNP basado como una herramienta para el descubrimiento de
genes en los cánceres asociados con pérdidas genómicas se demuestra por estudios recientes que
revelaron deleciones de PAX5 (banda cromosoma 9p13) y IKZF1 (7p13-p11.1) en
aproximadamente el 30% de los niños con B-progenitor aguda leucemia linfoblástica y en más de
80% de los pacientes con aguda BCR-ABL1-positivo leucemia linfoblástica, respectively.83,84

Las pérdidas resultantes genómicas en alélica Insuficiencia

Otra dificultad en el análisis de deleciones cromosómicas se produce en la identificación de genes

que contribuyen a la tumorigénesis mediante la inactivación de un solo allele.85 Puesto que tales
genes supresores de tumores haplo-insuficiente no pueden ser identificados a través del análisis
del alelo restante, se requieren enfoques alternativos para evaluar las consecuencias de la
supresión monoallelic. Un ejemplo es un estudio reciente en el que clasifica la baja regulación de
múltiples genes candidatos por interferencia de ARN se utilizó para identificar RPS14 como un gen
causal del síndrome 5q menos, 86 un subtipo del síndrome mielodisplásico caracteriza por un 1,5-
Mb región comúnmente suprimido en la banda cromosómica 5q32.87 particular, los pacientes con
el síndrome 5q minus son muy sensibles a la lenalidomida derivado de talidomida, 88 aunque los
mecanismos mediante los cuales lenalidomida restaura la eritropoyesis normal, siguen siendo
desconocidos.

deleciones monoallelic completo puede inactivar genes supresores de tumores que se encuentran
en el

Cromosoma X porque los seres humanos llevan sólo una copia funcional de todos los genes ligados
al cromosoma X. Este mecanismo fue documentado en un estudio reciente que identifica
pequeñas deleciones de banda Xq11.1, dirigidos al gen supresor de tumores FAM123B, en 21,6%
de los pacientes con tumors.89 análisis de la secuencia de ADN de Wilms esporádicos
posteriormente identificados pacientes adicionales con mutaciones inactivantes FAM123B, 89 de
nuevo destacando el potencial de desequilibrios cromosómicos para guiar el descubrimiento de
cambios genéticos alternativos con consecuencias funcionales similares.

Las pérdidas que afectan a genes genómicas no codificantes

pérdidas cromosómicas asociadas al cáncer pueden actuar a través de la inactivación de genes que
no lo hacen encode

proteínas. Por ejemplo, varias regiones genómicas que se eliminan de forma recurrente en una
variedad de tumores contienen microRNA genes.90,91 Estos genes codifican ARN pequeños
implicados en la regulación post-transcripcional de la expresión génica, y existe evidencia
creciente de que la pérdida de microRNAs específicos con tumor actividad -suppressive puede
contribuir a la tumorigénesis. Este mecanismo patogénico se demostró por la observación de que
MIRN15A y MIRN16-1 se encuentran dentro de un segmento de la banda de

13q14.3 que se elimina en aproximadamente el 50% de los pacientes con leukemia92 linfocítica
crónica

y el posterior descubrimiento de que MIRN15A y MIRN16-1 regulan negativamente la expresión de

la proteína antiapoptótica BCL2.93 Dado que muchas regiones cromosómicas que se eliminan de
forma recurrente en el cáncer parecen carecer de genes codificantes de proteínas que
normalmente actúan a la proliferación celular límite, parece plausible que el análisis de pérdidas
genómicas asociadas al cáncer revelará microRNAs adicionales supresores de tumores.

Resumen

El cáncer es causado por alteraciones genéticas que alteran el equilibrio normal entre la
proliferación celular,

la supervivencia y la diferenciación. Los ejemplos de-Scribed aquí ilustran que muchas de estas
alteraciones están mediadas por los cambios genéticos asociados con anormalidades
cromosómicas. De particular importancia para el tratamiento del cáncer, muchas de las mayoría
de los objetivos específicos de drogas, tales como ABL1, ErbB2, y EGFR, se someten a cambios
genéticos que los métodos citogenéticos convencionales o técnicas genómicas modernas pueden
detectar. Por lo tanto, el análisis de anomalías cromosómicas se puede utilizar para identificar la
subpoblación de pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de un tratamiento
farmacológico específico. Sin embargo, la estrategia de terapia génica orientada ha tenido hasta
ahora una aplicación limitada, ya que sólo una fracción de las lesiones genéticas que son
responsables del desarrollo del cáncer han sido identificados. La esperanza es que las mejoras en
las técnicas genómicas continuó,

cambios genéticos que pueden ser explotadas para diseñar mejores estrategias terapéuticas.