Inmuno, Bloque 2

Miguel Domínguez Hernández, Instructor de Inmunología.
Facultad de Medicina, UNAM
Inmuno, Bloque 2
3.1 RECONOCIMIENTO EN LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
DEFINICIONES:
● Antígeno: Cualquier sustancia reconocida por receptores inmunes, incluyendo
BCR (anticuerpos) y TCR. El antígeno puede ser prácticamente cualquier sustancia,
ya que los BCR y TCR se generan al azar, y pueden unirse a casi cualquier cosa. Se
puede definir un antígeno independientemente de su tamaño o complejidad. Por
ejemplo, podríamos decir que una proteína de un virus es un antígeno, al igual que
podríamos decir que el virus mismo es un antígeno, ya que ambos se unen a
receptores inmunes.
● Inmunógeno: Cualquier sustancia que se une a receptores e inicia una
respuesta inmune (normalmente por activación de linfocitos B o Linfocitos T).
Todos los inmunógenos son antígenos, pero no todos los antígenos son
inmunógenos.
● Epítopo/Determinante Antigénico: La porción del antígeno que se une
directamente el BCR (anticuerpo). El epítopo siempre es una parte de una
macromolécula (proteína, lípido, azúcar, etc.) específica.
● Parátopo: La porción del BCR (anticuerpo) que se une al epítopo. La unión
fundamental entre antígeno y anticuerpo es dada por la interacción molecular entre
epítopo y parátopo
● Hapteno: Antígeno demasiado pequeño para actuar como un inmunógeno por sí
solo. Un hapteno debe estar unido a una proteína acarreadora para iniciar una
respuesta inmune, y los anticuerpos que se generan son contra el complejo
hapteno-acarreador.
TIPOS DE ANTÍGENO:
● Secuencial: El epítopo está formado por secuencias de aminoácidos adyacentes
en la estructura primaria (proteínas desnaturalizadas). Esto significa que si
producimos anticuerpos contra antígenos secuenciales, estos no reconocerán los
antígenos como están naturalmente. Sólo podrán reconocerlos una vez que el
antígeno haya sido desnaturalizado por ambientes hostiles como el ácido del
estómago, de los lisosomas, u otras barreras naturales.
● Conformacional: El epítopo está formado por residuos adyacentes en un espacio
tridimensional (estructura secundaria, terciaria o cuaternaria). Si producimos
anticuerpos contra antígenos conformacionales, estos reconocerán antígenos en su
conformación nativa o natural, lo que nos permite formar una respuesta a patógenos
que siguen activos.
● Oculto: El epítopo es inaccesible en la conformación nativa de las proteínas, por
lo que éstas requieren ser desnaturalizadas o parcialmente destruidas para
revelar los antígenos ocultos. Los anticuerpos por sí solos son incapaces de llegar
a antígenos ocultos, así que otros mecanismos de destrucción se requieren para
montar una respuesta contra ellos.
Miguel Domínguez Hernández, Instructor de Inmunología. Facultad de Medicina, UNAM
● Inmunodominante: Son aquellos epítopos que reciben mayor ‘atención’ por parte
de la respuesta inmune. Un antígeno puede tener múltiples epítopos, pero los
anticuerpos que se producen van dirigidos principalmente hacia unos cuantos de
ellos.
PROPIEDADES QUE CONFIEREN INMUNOGENICIDAD: Entre más de estas propiedades

tenga un antígeno, es más probable que inicie una respuesta inmune.
● Intrínsecas: Dependientes del antígeno
○ Alteridad: La distancia filogenética entre antígeno y huésped. Entre mayor
‘distancia’ evolutiva, más inmunogenicidad.
○ Tamaño: Las moléculas más grandes y pesadas dan mayores respuestas.
○ Valencia: Los antígenos polivalentes (con múltiples epítopos) son más
inmunogénicos
○ Composición: Las estructuras complejas y con abundantes aminoácidos
aromáticos son más inmunogénicas. En general las proteínas son las más
inmunogénicas, seguidas por carbohidratos, seguidos por lípidos, seguidos
por ácidos nucleicos (Proteínas > CHO’s > Lípidos > DNA/RNA). Los
L-Aminoácidos, no presentes en eucariontes son especialmente
inmunogénicos
○ Solubilidad: Las moléculas insolubles son más inmunogénicas
● Extrínsecas: Dependientes del organismo que monta la respuesta

○ Auto-tolerancia: El sistema inmune tiene varios mecanismos para ‘tolerar’
aquello que no nos hace daño, por esto, es menos probable que las
moléculas propias, especialmente las que se encuentran en sitios
inmunoprivilegiados (cristalino, testículos, etc.) inicien una respuesta
inmune.
○ Genotipo: La presencia de ciertos polimorfismos en moléculas
presentadoras (MHC) predispone a un individuo a formar respuestas
contra ciertos antígenos, esto es una explicación de por qué la
autoinmunidad tiene una carga genética.
○ Vía y Dosis de Administración: Si se introduce un antígeno en un tejido
estéril (músculo, grasa, etc.), la respuesta predominante será de
destrucción (inflamación). Si el mismo antígeno se introduce por vía oral, la
respuesta será más de tolerancia. Una mayor dosis de antígeno tendrá una
tendencia a iniciar una respuesta más fuerte
○ Coadyuvantes: Los coadyuvantes son sustancias que se agregan a
antígenos para aumentar su inmunogenicidad. Sin ellos, las vacunas con
patógenos muertos o inactivos no producirían una respuesta suficiente para
proteger al huésped en encuentros futuros.
RECEPTORES DE LINFOCITO B Y T
RECEPTOR DE LINFOCITO T (TCR): Es un heterodímero formado por una cadena α con

una cadena β o una cadena γ con una cadena δ. Un linfocito maduro (‘egresado’ del timo)
producirá sólo uno de estos pares de cadenas (α y β en más del 95% de los casos) y
entrará a la circulación en busca de su antígeno correspondiente. Dependiendo del
correceptor que presente el linfocito (CD4 ó CD8), éste se definirá como cooperador o
citotóxico. Al activarse, los cooperadores liberan citocinas que dirigen la respuesta inmune,
y los citotóxicos destruyen las células que poseen su antígeno blanco.
COMPLEJO DE RECEPTOR MEMBRANAL:

● TCR: Se compone de dos cadenas distintas, cada una con una región variable y una
región constante. Las colas citoplasmáticas de estas cadenas son pequeñas e
insuficientes para transmitir señales de activación al interior de la célula.
○ TCR α-β: Está presente en la mayoría de los linfocitos T (>95%). Reconoce
antígenos peptídicos presentados sobre moléculas de MHC (MHC I para
linfocitos T CD8+ y MHC II para linfocitos T CD4+). Estas dos cadenas juntas
son capaces de unirse a una variedad amplia de antígenos.
○ TCR γ-δ: La función de los linfocitos que poseen estas dos cadenas no se
conoce completamente, pero se sabe que estos receptores reconocen una
gama reducida de antígenos, que tienen mayor afinidad por antígenos
lipídicos presentados sobre MHC no clásicos (CD1), que responden
eficientemente a DAMPs y que forman parte de la respuesta innata. Los
linfocitos T γδ se encuentran principalmente intraepiteliales en la mucosa
intestinal.
● ITAM: Immuno-receptor Tyrosine Activator Motifs (Porciones de tirosina activadoras
de receptores inmunes). Son fracciones intracelulares de proteínas que pueden ser
fosforiladas por cinasas para iniciar cascadas de activación. Son necesarias para
transmitir un mensaje desde la superficie de la célula hasta el interior de la misma.
En total, un complejo señalizador de TCR posee 14 ITAMs, el de BCR posee 8.
● CD3: Forma, junto con la cadena ζ, el complejo señalizador del TCR. Se compone
de dos pares de cadenas (γ-ε y ε-δ). Cada una de estas cadenas tienen un ITAM. En
total, el complejo de receptor de TCR (TCR+CD3+Cadenas ζ) posee 10 ITAMs
● Cadena ζ (CD247): Forma parte del complejo del TCR. Cada cadena posee 3
ITAMs, y existen como un homodímero.
● Correceptor de Linfocito T: CD4 ó CD8, dependiendo del tipo de linfocito. Ambas
son de la superfamilia de las inmunoglobulinas, y sirven para acoplar MHC I ó MHC
II, para que se presenten antígenos sobre ellos al linfocito.
RECEPTOR DE LINFOCITO B (BCR): Los linfocitos B maduran para producir receptores de

antígeno unidos a su membrana. Una vez que estos receptores son activados (por su
antígeno correspondiente), los linfocitos se diferenciarán hacia linfocitos B de memoria (que
servirán para hacer más eficientes las respuestas inmunes subsecuentes) o hacia
plasmocitos (que producirán la forma soluble del receptor de linfocito B, los
anticuerpos).
COMPLEJO DEL RECEPTOR MEMBRANAL: Presente en Linfocitos B inmaduros (IgM) y

maduros (IgM ó IgD)
● BCR: Se compone de dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas, dispuestas

simétricamente como un espejo. A su vez, estos pares de cadena se dividen en
una porción constante y una porción variable. Las porciones variables de la ligera
y la pesada juntas forman la Fab (Fracción de unión a antígenos). Las porción
constante de la cadena pesada ancla el receptor a la membrana.
● Igɑ/Igβ: El BCR por sí solo, no es capaz de señalizar hacia adentro de la célula. Igɑ
e Igβ poseen dos ITAMs cada uno, dándole al complejo BCR un total de 4 ITAMs. Al
tener menos ITAMs que los linfocitos T, el linfocito B requiere de la activación de
múltiples BCR para activarse apropiadamente.
● Correceptor de Linfocito B: Formado por C D19, CD21, y CD81
○ CD19/CD21: Se une a C3d, que se encuentra unido a las membranas de

patógenos, como resultado de la activación del complemento. Juntos, poseen
otros 4 ITAMs (para un total de 8 ITAMs en un complejo señalizador de
BCR)
○ CD81 (TAPA-1): Receptor metabotrópico que contribuye a la activación del
Linfocito B
RECEPTOR SOLUBLE: Al activarse los linfocitos B, se diferencían a plasmocitos. Los

plasmocitos secretan una forma soluble de su receptor. Esta forma soluble también es
conocida como anticuerpo. Los plasmocitos no poseen muchos receptores de membrana,
ya que no necesitan reconocer antígenos directamente.
● Cadena Pesada: Define la función del anticuerpo. Existen cinco variedades: ɑ, γ, δ,
ε, y μ. Contiene las porciones CH2 y CH3, que son el sitio principal de unión del
complemento y activación de receptores de anticuerpo
● Cadena Ligera: Junto con la cadena pesada, forma el sitio de unión a antígenos.
Existen dos variedades: λ y κ
● Fab: Sitio de unión a antígenos. Está formado por la conjunción de las porciones
variables de las cadenas ligeras y pesadas, la porción constante de la cadena ligera
, y la primera porción constante de la cadena pesada (VL+VH+CL+CH1). Ésta es la
región del anticuerpo que determina a qué antígeno se une.
● CDR: Región Determinante de Complementariedad. Es la porción más variable de la
fracción de unión a antígenos, se divide en CDR1, CDR2, y CDR3. CDR3 es la más
variable de las tres.
● Fc: Fracción Cristalizable del anticuerpo. Es idéntica para todos los anticuerpos de
una misma clase. Está compuesta por las últimas porciones constantes de la cadena
pesada (CH2+CH3 [+CH4 en IgM e IgE]). Ésta región se une a receptores de
anticuerpos y a moléculas del complemento para llevar a cabo las funciones
efectoras del anticuerpo.
● Región Bisagra: Región rica en prolina que permite mayor flexibilidad del
anticuerpo. Sólo se encuentra en las cadenas ɑ, γ, y δ
● Cadena J: Polipéptido presente en cadenas ɑ y μ. Permite la polimerización de los
anticuerpos IgA e IgM para formar dímeros y trímeros (IgA secretada) o pentámeros
(IgM).
● Enlaces Intracadena e Intercadena: La estructura de los anticuerpos es mantenida
por puentes disulfuro entre residuos de cisteína. Estos puentes puede estabilizar la
estructura interna de una de las cadenas (enlaces intracadena) o la unión entre dos
cadenas del mismo anticuerpo (enlaces intercadena)
● Digestión Enzimática: La papaína corta a los anticuerpos en una región Fc y 2
regiones Fab. La pepsina destruye la región Fc y deja una doble región Fab,
conocida como F(ab’)2
TIPOS DE ANTICUERPO:
● Isotipo: El tipo de cadena pesada define la función del anticuerpo, los isotipos son
anticuerpos que difieren en la región constante de su cadena pesada. Existen cinco
isotipos: IgG, IgM, IgA, IgE, e IgD
○ “El isotipo nos dice la función de un anticuerpo, por los receptores a los
que se une”
● Idiotipo: El idiotipo es definido por el antígeno al que se une un anticuerpo, y es
dado por las diferencias en la región de unión a antígenos, especialmente los CDRs.
○ “El idiotipo nos dice a qué antígeno se unirá un anticuerpo”
● Alotipo: El alotipo es definido por variaciones alélicas en las regiones constantes de
las cadenas, es lo que distingue los anticuerpos de una persona de los anticuerpos
de otra.
○ “El alotipo nos dice de quién es el anticuerpo”
Es posible generar anticuerpos contra otros anticuerpos. El sistema inmune puede rechazar
ciertos idiotipos, isotipos, o alotipos que reconoce como extraños o dañinos.
LOS ISOTIPOS:
● IgG: Es el anticuerpo más abundante en sangre, y tiene la vida media más larga (23
días). Existen cuatro subclases: IgG1, IgG2, IgG3, e IgG4. IgG3 es la subclase con
mayor poder de opsonización, mayor activación del complemento y menor vida
media en sangre (7 días) . IgG4 tiene la menor actividad, y puede servir como
“anticuerpo regulador”
● IgA: Es el anticuerpo que más produce el cuerpo, y existen dos subtipo IgA1 e IgA2.
Es secretado en mucosas en forma de dímeros y trímeros. Sirve como opsonina,
bloquea la entrada de patógenos a través de las mucosas, y regula la respuesta de
tolerancia en mucosas.
● IgM: Es un “anticuerpo natural”. Es el primero que se produce ante una infección. Es
capaz de reconocer antígenos lipídicos y carbohidratos. Son de baja afinidad y se
asocian en pentámeros. La IgM es el mejor activador del complemento, y causa la

aglutinación de antígenos.
● IgE (Reagina): Es el anticuerpo menos abundante en sangre. Es capaz de inducir la
degranulación de mastocitos,basófilos y eosinófilos. Esta degranulación es
necesaria para la destrucción de parásitos helmintos (gusanos), pero su activación
por antígenos inofensivos causa reacciones alérgicas.
● IgD: Es un marcador de linfocitos B maduros. Su función no es completamente
entendida, pero se cree que participa en la respuesta inmune del tracto respiratorio,
y actúa como inmunomodulador.
FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS:

● Opsonización: A través de receptores fagocíticos opsónicos, los anticuerpos
facilitan la destrucción de patógenos por fagocitosis. IgG e IgA son los anticuerpos
capaces de opsonizar antígenos.
● Activación de Complemento: IgM es el mejor inductor de la vía clásica del
complemento, permitiendo la lisis de los antígenos unidos a anticuerpos y la
liberación de anafilotoxinas.
● Citotoxicidad dependiente de anticuerpo: IgG puede inducir la activación de
linfocitos NK, causando la destrucción de células marcadas con antígenos
● Neutralización de antígenos: Los anticuerpos, al unirse a ciertos receptores o
porciones de proteínas, son capaces de bloquear la actividad de un patógeno, no
permitir que entre a células propias, o desactivar toxinas circulantes. Además, los
anticuerpos puede aglutinar antígenos, evitando que se dismeninen. La
neutralización es la única función que no requiere de un receptor de anticuerpo.
● Degranulación: La IgE induce la liberación de gránulos de mastocitos, basófilos y
eosinófilos. Estos contienen sustancias pro-inflamatorias como la histamina y la
serotonina, y sustancias tóxicas como proteínas catiónicas, proteasas y otras
enzimas capaces de destruir patógenos o dañar tejidos propios.
● Regulación: La IgA es capaz de promover la tolerancia inmunitaria en las mucosas.
La producción de anticuerpos anti-idiotipo permite controlar la cantidad de
anticuerpos circulantes.
INTERACCIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO:
● Afinidad: La atracción entre un epítopo y su parátopo correspondiente. Es el
resultado de la unión de las fuerzas individuales que asocian un solo epítopo con un
parátopo. La afinidad puede aumentar a través de la hipermutación somática, que
ocurre en linfocitos B activados.
● Valencia: El número de parátopos sobre un anticuerpo. Los anticuerpos existen
como pares de cadenas iguales, por lo tanto cada unidad de anticuerpo tiene dos
sitios de unión o parátopos. El IgA se asocia en dímeros o trímeros (4-6 parátopos) y
el IgM se asocia en pentámeros (10 parátopos), los otros tipos de anticuerpos
existen sólo como monómeros.
● Avidez: La suma de todas las fuerzas que unen un anticuerpo a su antígeno. Se
puede definir como (Afinidad)*(Valencia)
● Especificidad: La capacidad de un parátopo para reconocer a un solo epítopo

específico. Si un parátopo reconoce a otro epítopo además del que le corresponde,
se le llama reacción cruzada (esto puede resultar en autoinmunidad).
FUERZAS EN LA UNIÓN EPÍTOPO-PARÁTOPO: La unión entre antígeno y anticuerpo es

dada por interacciones no covalentes, reversibles. Principalmente interacciones
electrostáticas, fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrógeno e interacciones
hidrófobas entre los residuos del parátopo y el epítopo. Estas fuerzas son débiles, pero
existen en gran cantidad, permitiendo que los anticuerpos se mantengan unidos a sus
blancos. Para que se den, es necesario que haya un ‘encaje’ tridimensional entre el
anticuerpo y su antígeno. La flexibilidad de las distintas partes de los anticuerpos permite
este acomodo como rompecabezas.
RECEPTORES DE ANTICUERPOS:
Receptor Ligando Función Células
FcγRI IgG3 > IgG2 Fagocitosis Fagocitos

> IgG1 Su transcripción aumenta al ser
estimulado por IFN-γ
FcγRIIA/FcγRIIC IgG3 > IgG2 Fagocitosis Fagocitos

> IgG1
FcγRIIB IgG3 > IgG2 Retroalimentación negativa Fagocitos y

> IgG1 (contribuye a suprimir células
respuestas exageradas) mieloides
‘Apaga’ linfocitos B
FcγRIIIA/B IgG1 Citotoxicidad dependiente de Único receptor

anticuerpos (ADCC) de Fc en
linfocitos NK
FcεRI IgE (Alta Degranulación Eosinófilos,

afinidad) basófilos,
mastocitos
FcεRII IgE (Baja Retroalimentación Negativa Eosinófilos,

afinidad) Bloquea producción de IgE por basófilos,
linfocitos B mastocitos,
linfocitos B
FcαRI IgA1, IgA2 Fagocitosis Células

ADCC Mieloides
pIgR (Poli-Ig) IgA, IgM Transporte de anticuerpos a Mucosas

mucosa intestinal, respiratoria y
genital, manteniendo función de

barrera. En ausencia de IgA, la
IgM puede sustituirla en las
mucosas.
FcRN IgG Rescate y reciclaje de IgG Epitelios,

Transporte de IgG de la madre Placenta
al feto por la placenta y al
lactante por la leche
Inmunidad pasiva natural
Da a la IgG vida media larga
REACCIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO Y DIAGNÓSTICO:
● Hemaglutinación: Se añade una muestra de células a una solución con anticuerpos
que se unen a cierto antígeno. Si las células poseen este antígeno en su superficie,
se aglutinan y forman una especie de coágulo. Esta prueba es usada para
determinar el tipo de sangre.
● Inmunohistoquímica: Tinción en la cual se añade a una muestra una solución de
anticuerpos específicos unidos a enzimas como la peroxidasa. Luego se añade
el sustrato de la enzima, marcando el blanco de los anticuerpos. Con esta técnica,
podemos descubrir qué células en una preparación tienen ciertos marcadores de
superficie (por ejemplo, marcadores tumorales, marcadores de estirpe celular, etc.).
Ésta técnica es usada para determinar el origen y naturaleza de las células en una
muestra, ya sea para investigación o diagnóstico.
● Inmunofluorescencia: Es similar a la inmunohistoquímica, pero usa anticuerpos
marcados con fluoresceína, no unidos a enzimas. Ésta proteína vista a través de
un microscopio de fluorescencia tiñe las células marcadas de un color brillante. Su
utilidad es similar a la de la inmunohistoquímica, que es una técnica más antigua.
● ELISA: Sirve para identificar la presencia de antígenos en diferentes diluciones
de una muestra. Dependiendo de la técnica, también se pueden identificar
anticuerpos contra antígenos específicos. Se toma una muestra a la cual se agregan
anticuerpos específicos contra un antígeno determinado, asociados a enzimas como
la peroxidasa, y se agrega el sustrato de la enzima. El cambio de color de la muestra
indica una reacción positiva, y la muestra original se va diluyendo para determinar la
concentración del antígeno o anticuerpo. Se usa para buscar antígenos (como virus
o bacterias específicos) o anticuerpos (como autoanticuerpos) en sangre.
● Western Blot: Sirve para buscar proteínas específicas en una muestra. Las
proteínas en ésta se separan por electroforesis, quedando ordenadas por peso
molecular, y luego se añaden anticuerpos marcados. Si los anticuerpos encuentran
su blanco, al agregar el reactivo las proteínas marcadas cambiarán de color. Se usa
como prueba definitiva para el diagnóstico de varias enfermedades, incluyendo la
infección por VIH.
● Citometría de Flujo: Se toma una muestra con células vivas y éstas pasan en fila
por una manguera angosta. Aquí, se les dispara un láser. A partir de la refracción y
dispersión de éste, se determina el tamaño y complejidad (gránulos) de la célula.

Esta técnica se usa para cuantificar tipos específicos de células en una muestra,
por ejemplo de sangre. Se puede combinar con técnicas como la
inmunofluorescencia para determinar con más especificidad los tipos de células que
hay en una muestra. Se usa ampliamente en investigación.
ANTICUERPOS MONOCLONALES: En una persona sana, existen anticuerpos para una

multitud de diferentes antígenos. Una clona de anticuerpos se refiere a un grupo de
anticuerpos que van dirigido a un antígeno específico. Por lo tanto, la respuesta fisiológica
es policlonal. Podemos destilar soluciones de anticuerpos monoclonales (es decir, que
sólo van dirigidos hacia un antígeno) para varios propósitos. Podemos usarlos para marcar
este antígeno (para propósitos de investigación o diagnóstico, usando las técnica ya
descritas), o podemos usarlos con fines terapéuticos, destruyendo antígenos específicos
(por ejemplo en terapia antitumoral), o bloqueando receptores específicos (por ejemplo,
para tratar alergias). El experimento original para ‘destilar’ anticuerpos monoclonales fue el
siguiente:
1. Inmunizar una rata con el antígeno deseado y esperar a que genere anticuerpos
2. Extraer linfocitos del bazo de la rata
3. Usando polietilenglicol, fusionar los linfocitos con células inmortales de mieloma
4. Cultivar las células resultantes en un medio rico en hipoxantina, aminopterina y
timidina (HAT). Éste medio es tóxico para las células de mieloma, que son HGPRT -
(una enzima de la vía de rescate de purinas). Los linfocitos no fusionados mueren
por apoptosis. Sólo sobreviven los hibridomas (células fusionadas).
5. Diluir el cultivo resultante hasta que sólo queden los linfocitos que producen el
anticuerpo contra el antígeno deseado.
6. Cultivar estos linfocitos
Esta manera de producir anticuerpos monoclonales es anticuada, y los anticuerpos de ratón

(murinos) son altamente inmunogénicos en humanos. Por ingeniería genética, se
comenzaron a producir anticuerpos quiméricos, que combinan Fc humanas con Fab de
ratón, y posteriormente anticuerpos humanizados, cuya estructura es aún más similar a
la humana. Aún así, estos anticuerpos sí pueden generar respuestas inmunes en quien los
recibe.
MADURACIÓN DE LINFOCITOS:
GENERACIÓN DE DIVERSIDAD:
Genes que codifican para el Receptor:
● Cadena pesada de BCR/Cadena β de TCR: Contiene regiones de genes V

(variabilidad), D (diversidad), y J (unión). Estos genes serán cortados y modificados
azarosamente para producir los CDR del receptor, que le permitirán unirse a una
gran variedad de antígenos. Después de estos se encuentran las regiones C
(constantes), que permanecerán intactas y permitirán la formación de varios tipos de
cadenas pesadas.
● Cadena Ligera de BCR/Cadena α de TCR: Contiene sólo regiones V, J, y pocas
regiones C. Esto significa que las cadenas ligeras de BCR y la cadena ß de TCR
tienen una menor diversidad que sus contrapartes.
● Secuencia Señalizadora de Recombinación (RSS): Entre cada gen de cada una de
las regiones, existen secuencias de nucleótidos que sirven como sitios de
reconocimiento y corte para la recombinación somática. Sólo el azar determina qué
genes quedarán unidos, con la condición de que haya genes de cada una de
las regiones. Se encuentran a ambos extremos de cada gen y se componen de un
heptámero (7 pares de bases constantes), seguido de un espaciador de 23 o 12 bp,
seguido de un nonámero. Estas dos variantes son complementarias y necesarias
para unir dos genes adyacentes.
En todas las cadenas:

1. RAG1/2 y HMG reconocen las RSS y se unen a ellas
2. RAG1/2 hacen un corte en el extremo 3’ de ambas cadenas

entre los genes
3. Las cadenas cortadas son inestables y colapsan formando

dos cadenas de extremos cerrados, cada una con un gen, y
liberando el DNA entre estas dos cadenas
4. La DNA Ligasa IV, enzima de la vía de reparación del

DNA, une los extremos del DNA que se desecha, formando el
péptido de señal (que no sirve para nada).
5. La enzima Artemisa hace un corte al azar en los extremos

cerrados de DNA, causando que éste se desdoble y exponga
nucleótidos no apareados
6. Una DNA Polimerasa agrega los nucleótidos

correspondientes para estos nucleótidos no apareados. Ya
que una sola hebra de DNA se ‘desdobló’, los nucleótidos
agregados serán palindrómicos, y por tanto se llamarán
nucleótidos P
7. Enzimas del complejo NHEJ (non-homologous end joining),

de la vía de reparación del DNA unen los dos extremos de
las cadenas de DNA, uniendo directamente un gen con otro.
Sólo en las cadenas Pesadas:
8. Antes de volver a unirse, exonucleasas cortan un

número azaroso de nucleótidos
9. Las enzimas TdT (transferasa desoxinucleotidil

terminal) agregan nucleótidos N (no codificantes) al
azar
10. Las cadenas son unidas por DNA Ligasa IV y otras

enzimas de NHEJ
MECANISMOS DE GENERACIÓN DE DIVERSIDAD:

● Rearreglo de múltiples loci: Cada gen de cada región puede unirse uno de varios
otros genes, por ejemplo V3 se puede unir con D2, que a su vez se une con J6
● Adición de nucleótidos P: Por las polimerasas de DNA después del corte de
Artemisa
● Adición de Nucleótidos N: Por la enzima TdT. Sólo en cadenas pesadas y ß
● Recorte por Exonucleasas: Sólo en cadenas pesadas y ß
● Diversidad combinatoria: La unión de cadenas pesada y ligera o ɑ y β lleva a la
formación de un receptor con afinidad por un solo antígeno
ETAPAS DE MADURACIÓN:
● Diferenciación a Pro-B: Se
expresa EBF, E2A, Pax5.
Inducido por IL-5
● B Foliculares (B-2): Expresan
BM-HSC
● B-1: Expresan FL-HSC
● Diferenciación a Pro-T: Se
expresa Notch-1 y GATA-3.
Inducido por IL-9
● ILC: Expresan Id2
Etapa Características Marcadores en T Marcadores en B
HSP y Célula hematopoyética c-kit, CD44 CD43

Progenitor indiferenciada en la médula
Linfoide ósea, se prolifera esperando un
Común estímulo de diferenciación.
Pro-Linfocito Ya existe distinción entre la línea c-kit, CD44, CD19, CD10,

de linfocitos B y T, comienza la CD25, RAG, TdT CD43, RAG, TdT
recombinación somática para
generar la cadena pesada del
BCR ó la cadena β del TCR. Los
linfocitos T viajan al timo
Pre-Linfocito El linfocito presenta un receptor c-kit, CD25, CD43, CD19,

inmaduro con cadenas pre-TCR (β
+ CD21, CD81
prostéticas no funcionales Pre-Tα) (co-receptores),
(Pre-Tα en TCR y Vpre-B + λ-5 pre-IgM (Vpre-B
en BCR) + λ-5)
Linfocito El receptor completa su DP: CD4 y CD8, IgM (madura con
Inmaduro maduración y presenta cadenas TCR + CD3, RAG cadena ligera λ ó
funcionales (pesada y ligera en DN: CD4 ó CD8, AG (para
κ), R
BCR, α/β ó γ/δ en TCR). Los TCR + CD3 edición de
linfocitos B salen de la médula receptor)
ósea y sufren edición de su
BCR. Los linfocitos T sufren
selección negativa y positiva en
la corteza y médula del timo. La
activación del receptor de un
linfocito inmaduro resultará en
la muerte de este linfocito.
Linfocito Estos linfocitos están listos para CD4 ó CD8, T

CR IgM, IgD
Maduro buscar a su antígeno y activarse + CD3
(Virgen) en caso de encontrarlo.
OJO: No confundir Linfocitos maduros e inmaduros con linfocitos vírgenes y

activados. La madurez se refiere a la etapa en el desarrollo del linfocito y la activación se
refiere a si el linfocito a encontrado o no a su antígeno correspondiente.
MADURACIÓN DE LINFOCITO T:

1. El Pro-linfocito T entra al timo por la
unión corticomedular
2. En este punto, se le conoce como
timocito Doble Negativo (DN CD4-,
CD8-).
3. Durante los estados DN1 a DN4,
ocurre la recombinación somática y el
linfocito se compromete a tener un
receptor α/β ó γ/δ
4. El linfocito ahora expresa CD4 y CD8
y se conoce como timocito Doble
Positivo (DP CD4+ CD8+)
5. Selección Positiva: Los linfocitos que
se unen al MHC propio sobreviven,
dando al linfocito restricción por
MHC (sólo puede ser por antígenos
presentados sobre el MHC propio).
Los linfocitos que no reconocen el
MHC mueren por abandono
6. Selección Negativa: Las células
epiteliales tímicas medulares (mTEC)
presentan, a través de la proteína
AIRE, un antígeno propio. Los
linfocitos que reconocen antígenos
propios con alta afinidad son
destruidos por apoptosis, dándonos
tolerancia central (los linfocitos no
son activados fuertemente por
antígenos de nuestro cuerpo).
7. Gracias al microambiente y su
activación, el linfocito pierde uno de
sus co-receptores y ahora se conoce
como timocito Positivo Simple (SP
CD4+/CD8+), que ahora es un linfocito
maduro y saldrá a la circulación
periférica.
8. Algunos linfocitos que reconocen
antígenos propios débilmente se
convertirán en linfocitos T
reguladores naturales (nTregs)
MADURACIÓN DE LINFOCITOS B:

● Edición de Receptor: Después de recombinar su DNA, la célula debe determinar si el

receptor que se produjo es viable. Si no se produce un mRNA viable, RAG se activa
de nuevo y recombina el DNA del otro cromosoma. Existen dos alelos de cadena
pesada (H) y cuatro alelos de cadenas ligeras (λ ó κ). Si se produce un mRNA
viable, se inhibe la transcripción del otro alelo (exclusión alélica). En total, un
linfocito B tiene 4 oportunidades para producir un receptor viable. Los
linfocitos T no pueden editar su receptor.
● Cambio de Isotipo: Un linfocito B sólo puede producir IgM e IgD al activarse, el
microambiente de citocinas causa que se diferencie en un plasmocito y que altere
su DNA para producir otro tipo de cadena pesada (IgA, IgG, o IgE).
Citocina Predominante Cambio de Isotipo a...
IL-4 IgE, IgG1
TGF-β, IL-5 IgA
IFN-γ IgG3, IgG2
● Hipermutación Somática: Produce maduración de afinidad. Al activarse, el linfocito

B induce la activación de la enzima AID, que induce cambios en el DNA que codifica
para el BCR. Los linfocitos que reconozcan con más afinidad a su antígeno
sobrevivirán, facilitando respuestas secundarias más rápidas y efectivas.
MOLÉCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC):
Estas moléculas actúan como identificadores de las células propias (ya que son altamente
polimórficas, lo que significa que es raro que dos personas tengan las mismas variedades
de MHC) y son fundamentales para la presentación de antígenos a linfocitos T. Todas estas
moléculas son codificadas por DNA dentro del cromosoma 6.
Existen tres grupos de MHC:

● MHC I: Es expresado por las células nucleadas (y está ausente en eritrocitos,
neuronas, y sincitiotrofoblasto). Éste grupo incluye las moléculas HLA-A, HLA-B, y
HLA-C (clásicas) y las moléculas HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H (HFE), y CD1 (no
clásicas). Las moléculas clásicas presentan antígenos obtenidos del citosol de la
célula (endógenos) para ser reconocidos por linfocitos T CD8+ (citotóxicos). La
expresión de MHC I en una célula es necesaria para su supervivencia. Las
moléculas no clásicas desempeñan varias funciones distintas.
● MHC II: Es expresado en APC. Incluye las moléculas HLA-DP, HLA-DQ, y HLA-DR
(clásicas) y las moléculas HLA-DO y HLA-DM (no clásicas). Las moléculas clásicas
presentan antígenos que han sido fagocitados por la APC (exógenos) a linfocitos T
CD4+ (cooperadores). Las moléculas no clásicas regulan la unión del MHC al
antígeno. La expresión de MHC II en la superficie de las células aumenta después
de su activación.
● MHC III: Este grupo no es similar en estructura ni función a las otras moléculas de
MHC, pero viene de la misma región genética. Incluye las moléculas del
complemento C2, C4 y Factor B, y las citocinas TNF-α y LT-α.
ESTRUCTURA DEL MHC:
● MHC I: Se compone de una cadena α con tres dominios (α1, α2, y α3) unida a una
molécula de ß-2 Microglobulina (no polimórfica). α1 y α2 forman el surco de
unión a péptido (donde se une el antígenos que será presentado). α3 es el sitio al
cual se une CD8 durante la sinapsis inmunológica.
● MHC II: Se compone de una cadena α y una cadena ß del mismo tipo (e.g
HLA-DRα+HLA-DRß, pero no HLA-DPα + HLA-DRß). α1 y ß1 forman el surco de
unión a péptido. α2 y ß2 juntos son el sitio de unión a CD4
MHC I MHC 2
Surco de unión a ɑ1 y ɑ2 ɑ1 y β1

péptido
Restricción a... CD8+ CD4+
Presenta péptidos... Más pequeños (8-10 Más grandes (13-30 AA)

AA)
Surco de unión Cerrado a ambos lados Abierto a ambos lados
El péptido se une Por los extremos, Por varios residuos,

formando un arco suspendido fijamente
PROPIEDADES DEL MHC:

● Poligenismo: Las moléculas de MHC son transcritas de múltiples genes en el
cromosoma 6, p n or lo tanto cada individuo expresa 6 tipos de MHC I clásicos (A, B
y C de la madre y del padre) y 12 tipos de MHC II clásicos (DP, DQ, y DR con
cadenas α y ß de la madre y del padre).
● Polimorfismo: Los genes que codifican para MHC son altamente variables,
produciendo cadenas diferentes para diferentes individuos (por ejemplo, un
individuo.
● Codominancia: Ambos alelos de MHC son expresados simultáneamente, por lo que

nuestras células expresan siempre los subtipos de MHC de nuestra madre y de
nuestro padre.
MAPA GÉNICO DE LA REGIÓN DE MHC EN EL CROMOSOMA 6:
Productos por región:

● MHC II: HLA-DP, -DQ, -DR, -DM, y -DO. LMP-2 y LMP-7 (subunidades del
inmunoproteasoma). TAP-1 y TAP-2
● MHC III: C2, C4, factor B (complemento). TNF-α y LT-α. Proteínas de choque
térmico
● MHC I: HLA-A, -B, -C, -E, -F, -G, y -H.
● CD1: Este MHC I no clásico es codificado en el cromosoma 1
● ß-2 Microglobulina: Esta molécula es invariante y proviene del cromosoma 15
MHC I NO CLÁSICOS:
● HLA-E, HLA-F, HLA-G: Son expresadas como marcadores de una célula saludable.
Estas moléculas inhiben la activación de las células NK, dando tolerancia a lo
propio.
● HLA-H (HFE): Regula el almacenamiento de hierro en el hígado. Una mutación en
este gen causa hemocromatosis.
● FcRN: Este receptor de IgG pertenece al grupo de MHC I. Permite la inmunización
materno-fetal y el reciclaje de IgG, dándole su vida media plasmática larga.
● CD1: Esta molécula se encarga de presentar antígenos lipídicos a células NKT.
Posee un surco de unión hecho de aminoácidos hidrófobos, permitiendo la unión de
lípidos y lipoproteínas.
● MicA y MicB: No poseen una ß-2 Microglobulina. Son proteínas de estrés. Cuando
una célula sufre daño, las expresa para activar células NK, que destruirán las
células dañadas.
MHC II NO CLÁSICOS:
● HLA-DM: “M”ueve el CLIP para permitir la unión de un péptido al MHC II
● HLA-DO: “O”bstruye. Bloquea a HLA-DM para que no pueda quitar el CLIP y no se
una un péptido al MHC II.
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS ENDÓGENOS (MHC I):

1. Una cadena α de MHC I es sintetizada dentro del retículo endoplásmico rugoso

2. ERP57 y calnexina se unen a esta cadena y la estabilizan
3. Se le une ß-2 microglobulina, reemplazando la calnexina
4. Se le unen calreticulina y tapasina
5. La calreticulina ayuda a terminar la maduración del MHC y la tapasina lo acerca
al transportador TAP
6. Un péptido en el citosol es marcado con una cola de ubiquitina
7. La ubiquitina es reconocida por un proteasoma, que corta el péptido marcado
8. Los péptidos son transportados hacia la luz del retículo endoplásmico rugoso por el
transportador TAP
9. ERAP recorta los péptidos hasta que estos tengan una longitud de 8 a 10
aminoácidos
10. El péptido recortado se une al MHC I maduro, reemplazando la calreticulina,
tapasina y ERP57
11. La molécula de MHC I es transportada hacia el aparato de Golgi, para salir a la
membrana celular.
Proteasoma: Organelo formado por proteasas que se encarga de destruir proteínas

defectuosas o viejas para reusar sus aminoácidos. Bajo estimulación por IFN-γ y TNF-α, las
células producen inmunoproteasomas (subunidades LMP2 y LMP7), que destruyen
proteínas más eficientemente para que sean presentadas por MHC I rápidamente.
Proteínas Importantes:
● ERP57: Bloquea el surco de unión a péptido y contribuye al plegamiento del MHC
● Calnexina: Estabiliza la cadena α hasta que llega ß-2 Microglobulina, que la
reemplaza. Permite el plegamiento de la cadena α
● Calreticulina: Contribuye al plegamiento de MHC I
● ß-2 Microglobulina: Proteína invariante que se une a la cadena α para formar el
MHC I completo
● Tapasina: Acerca el MHC I en formación a TAP, para que se una a un péptido
● TAP: Transporta péptidos cortos del citoplasma a la luz del REr. Tiene preferencia
por residuos básicos e hidrófobos y péptidos de 8 a 16 aminoácidos de longitud
● ERAP: Aminopeptidasa del retículo en
doplásmico. Recorta los péptidos que entran
a la luz del REr pero son demasiado largos para ser montados en MHC I, los
péptidos resultantes son de 8 a 10 aminoácidos de longitud.
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS EXÓGENOS (MHC II):
1. Las cadenas α y ß son sintetizadas por el REr

2. Se les une calnexina, que las estabiliza y permite su plegamiento
3. Un trímero de proteínas invariantes (Ii) se unen a tres MHC II en formación,
bloqueando su surco de unión y formando un nonámero (3 Ii + 3α + 3ß) y dejando
atrás la calnexina
4. El nonámero es transportado a una vesícula especializada llamada MIIC
5. La célula fagocita un antígeno
6. El antígeno es procesado por los distintos mecanismos de destrucción presentes en
el fagolisosoma (pH, ROS, proteasas, péptidos antimicrobianos, etc.), dejando
péptidos cortos
7. La vesícula MIIC se une al fagolisosoma
8. La catepsina S y la catepsina G degradan a la proteína Ii, dejando atrás un péptido

CLIP, que bloquea el surco de unión.
9. El ambiente ácido favorece la inactivación de HLA-DO y la activación de HLA-DM,
que reemplaza el CLIP con un péptido resultante de la fagocitosis.
10. EL MHC II unido a un péptido es transportado a la membrana celular
● Calnexina: Estabiliza la unión entre las dos cadenas y permite su plegamiento
● Ii: Bloquea el surco de unión de tres MHC II, formando un nonámero
● Catepsinas G y S: Proteasas presentes en el fagolisosoma que degradan la
proteína Ii para convertirla en CLIP
● HLA-DO: Bloquea el intercambio de CLIP por un péptido
● HLA-DM: Favorece el intercambio del CLIP por un péptido
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS NO PROTEICOS: CD1, molécula de MHC I no clásica,

es capaz de presentar antígenos lipídicos y glicolipídicos a linfocitos NKT, que son células
similares a los linfocitos T, pero con receptores poco polimórficos. Las moléculas de CD1
son sintetizadas y plegadas, se unen a lípidos propios de la célula, y viajan a la
membrana. De aquí, son endocitadas y se unen con fagolisosomas, para reemplazar los
lípidos propios con lípidos que han sido fagocitados y volver a la membrana celular. El
proceso es similar a la vía exógena de presentación. CD1 tiene un surco de unión
profundo cubierto de aminoácidos hidrófobos, que le permiten unirse firmemente a lípidos.
Esta vía de presentación es especialmente importante para montar respuestas inmunes
contra micobacterias.
PRESENTACIÓN CRUZADA: Las células dendríticas, al ser activadas, deben presentar el

antígeno que encontraron tanto a linfocitos T CD4+ como CD8+, pero en teoría los
antígenos fagocitados sólo pueden presentarse por la vía exógena (a linfocitos CD4+). Sin
embargo, las células dendríticas son capaces de presentar antígenos fagocitados
sobre MHC I para activar a ambos tipos de células. A esto se le conoce como
presentación cruzada. Los antígenos son fagocitados y procesados por las vías ya
discutidas. Después, son exportados al citosol, en donde son cortados por un proteasoma
y procesados igual que la vía endógena. También es posible que estos antígenos se
unan a moléculas de MHC I presentes en los fagolisosomas.
3.2 ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
SINAPSIS INMUNOLÓGICA
La sinapsis inmunológica es el proceso por el cual un linfocito T entra en contacto con su

antígeno correspondiente, presentado sobre una molécula de MHC. Para reconocer este
antígeno, es necesario que varias moléculas se reorganicen en la membrana del linfocito y
la célula presentadora, formando un SMAC.
SMAC: Complejo SupraMo lecular de Ac tivación. Los receptores, ligandos, y moléculas de
adhesión se encuentran presentes pero desorganizados en las membranas de células
inactivas. Al activarse exitosamente un complejo TCR, una reorganización del citoesqueleto
permite la formación de un “blanco” formado por tres zonas: SMAC central (c-SMAC),
SMAC periférico (p-SMAC) y SMAC distal (d-SMAC). Este blanco protruye de la célula para
aumentar la superficie de contacto con la célula presentadora y maximizar la cantidad de
receptores activados, para que la señal de activación del linfocito T sea exitosa.
● c-SMAC: contiene las moléculas necesarias para comenzar una cascada de

activación
○ TCR - MHC: Esta interacción permite la especificidad de la respuesta de
linfocito T, y es el principal desencadenante para la formación de un SMAC
○ CD4/CD8 - MHC: Permite la unión selectiva a MHC I o MHC II, y determina si
el linfocito activado será cooperador o citotóxico.
○ CD28 - CD80/CD86: Principal coestimulador de linfocitos vírgenes. Su
interacción es necesaria para que el linfocito se active y no entre en anergia
○ ICOS - ICOS-L: COeStimulador Inducible. Principal coestimulador de los
linfocitos efectores, reguladores y de memoria, su activación permite la
supervivencia de un linfocito activado.
○ CD40L - CD40: Coestimulador necesario para la activación de linfocitos B y
otras APC.
● p-SMAC: contiene moléculas de adhesión que mantienen el linfocito unido al APC
○ LFA-1 - ICAM-1: Integrina
○ CD2 - LFA-3: Integrina
● d-SMAC: es la parte más móvil del SMAC, contiene moléculas de adhesión y
complejos de TCR que se reclutan y se mueven hacia el c-SMAC
○ LFA-1 - ICAM-1
○ CD45: Fosfatasa que contribuye a la activación del linfocito reclutando a PI3K
para la formación de PIP3, y activando las cinasas Src que inician la cascada.
CD45RA está presente en células vírgenes y CD45RO en células
efectoras y de memoria.
Moléculas Coestimuladoras
Molécula Se une a… Función
En el Linfocito T
CD28 CD80 ó CD86 Permite la activación de linfocitos T vírgenes y su

(B7-1 ó B7-2) supervivencia al estimular la producción de IL-2 y
moléculas antiapoptóticas como bcl-xL
ICOS ICOS-L Mantiene la actividad de los linfocitos T efectores y

de memoria. No está presente en linfocitos vírgenes.
Es abundante en las interacciones de B con T
CD40L CD40 Permite la activación y diferenciación de linfocitos B

y otras APC
CD4 ó CD8 MHC II ó MHC I Permite la restricción a un tipo de MHC específico.

Recluta a Lck para la cascada de activación
CD45 Nada Fosfatasa que recluta a Grb-2 y PI3K para la

cascada de activación. CD45RA es un marcador de
células vírgenes y CD45RO de células activadas
CD2 LFA-3 Adhesión celular
LFA-1 ICAM-1 Adhesión celular
En las APC
CD80 y CD86 CD28 Son expresadas como señales de peligro. Le indican

(B7-1 y B7-2) al linfocito T que debe activarse
CD40 CD40L Induce la activación y diferenciación de la célula que

presenta el antígeno. En linfocitos B, induce cambio
de isotipo y maduración de afinidad de
anticuerpos. Este receptor es necesario para la
formación de centros germinales
ICOS-L ICOS Es expresado similarmente a CD80 y CD86
En el Linfocito B
CD19 Nada Recluta a PI3K al ser fosforilada
CR 2 (CD21) C3d Permite respuestas de linfocitos B a antígenos

unidos a moléculas del complemento
CD81 (TAPA-1) Nada Forma parte del complejo de transducción de

señal del BCR. Permite su activación, diferenciación
y movimiento
CD40 CD40L Induce cambio de isotipo y maduración de

afinidad. Permite reacción de centro germinal
Moléculas Coestimuladoras Negativas
Molécula Se une a… Función
En el Linfocito T
CTLA-4 CD80 ó CD86 Su activación induce anergia. 24 horas después de

(B7-1 ó B7-2) la activación del linfocito, su expresión aumenta. Es
20 veces más afín a CD80 y 86 que CD28, lo que
favorece la anergia y la contracción de la respuesta
inmune.
PD-1 PD-L1 ó PD-L2 Las células propias expresan los ligandos de PD-1,
que funciona de manera similar a CTLA-4. Esto
contribuye a mantener la tolerancia periférica a
tejidos propios. Las APC pueden presentar estos
ligandos, favoreciendo la diferenciación de linfocitos
reguladores
BTLA HVEM Su función es similar a la de PD-1

ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T
Tres señales son necesarias para la activación exitosa de un linfocito T:

1. Interacción TCR - MHC-péptido: Permite que las respuestas sean contra un
antígeno específico.
2. Coestimulación: Es necesaria para que un linfocito T se active. Un linfocito que
encuentra su antígeno sin coestimulación entra en anergia.
3. Microambiente de citocinas: Los linfocitos T requieren IL-2 para proliferar y
sobrevivir. Además, las citocinas polarizantes de cada microambiente determinan
el perfil efector del linfocito.
CINÉTICA Y MIGRACIÓN DE LINFOCITOS T:

1. Los linfocitos T maduros emergen del timo hacia el torrente sanguíneo, listos para
buscar su antígeno correspondiente.
2. Entran a un ganglio linfático a través de las vénulas de endotelio alto, gracias a la
interacción de PNAd y Selectina-L.
3. La abundancia de S1P (esfingosina 1-fosfato) en el microambiente del ganglio causa
que el linfocito “oculte” su receptor S1PR1. Esto permite que el linfocito permanezca
en el ganglio interactuando con varias APC en busca de su antígeno.
4. Si el linfocito no encuentra a su antígeno después de varias horas, S1PR1 vuelve a
expresarse en la superficie celular, causando que el linfocito salga por el vaso
linfático eferente.
5. El linfocito continuará transitando por la cadena linfática, entrando a otros ganglios
por los vasos linfáticos aferentes hasta encontrar a su antígeno o regresar al
torrente sanguíneo por el ángulo yugulosubclavio. En promedio, un linfocito visitará
un ganglio por día.
6. Al encontrar a su antígeno, el linfocito expresa CD69 (el primer marcador de
activación). CD69 bloquea la expresión S1PR1 para mantener el linfocito en el
ganglio un mayor tiempo y montar una respuesta efectiva.
7. El linfocito expresa CD25, formando el receptor de IL-2 de alta afinidad. Éste le
permitirá hacer expansión clonal para enfrentar a su antígeno. También expresa
CD40L para interactuar con linfocitos B y otras APC, montando una respuesta
inmune humoral.
8. Los linfocitos T salen del ganglio por el vaso linfático eferente y circulan por el
torrente sanguíneo hasta llegar a un sitio de inflamación, donde buscan de nuevo a
su antígeno para llevar a cabo su función efectora. Algunos se diferenciarán a
linfocitos de memoria y permanecerán en tejidos linfoides y en la circulación
esperando el regreso del antígeno.
9. Después de 24 horas de su activación, el linfocito expresa cada vez más CTLA-4,
que causa anergia y muerte por abandono, dando la contracción de la respuesta
inmune.
PERFILES EFECTORES: Cuando un linfocito T cooperador activado llega al sitio de

inflamación y encuentra a su antígeno nuevamente, se encuentra en un estado conocido
como TH0. Las citocinas particulares presentes en el sitio de inflamación, junto con otros
estímulos, polarizan al linfocito T cooperador hacia uno de varios perfiles efectores, es
decir, determinan qué citocinas producirá el linfocito.
Las citocinas polarizantes se unen a sus respectivos receptores, induciendo señalización

hacia el núcleo por medio de cinasas JAK y los transductores STAT. Estos inducen la
transcripción de un regulador de gen maestro, que induce la síntesis de ciertas citocinas
efectoras y bloquea la síntesis de otras. Así, la respuesta inmune es dirigida y apropiada
para cada situación.
Perfil Efector Citocinas Regulador de Citocinas Funciones del Perfil

Polarizantes Gen Maestro Efectoras
TH1 IL-12 T-Bet IFN-γ Respuesta principal a patógenos

IL-18 (STAT-1, TNF-α intracelulares.
IFN-γ STAT-4) Aumenta la actividad de los fagocitos
(macrófagos) y las APC.
Aumenta la actividad citotóxica de los
linfocitos T CD8+.
TH2 IL-4 GATA-3 IL-4 Respuesta principal a patógenos

(STAT-6) IL-5 extracelulares y parásitos helmintos.
IL-13 Aumenta la motilidad y secreción
intestinal.
Favorece la degranulación.
Está involucrada en las respuesta
alérgicas
TH17 TGF-ß + IL-6 RORγt IL-17 Respuesta hongos y micobacterias.

IL-23 (STAT-3) IL-22 Aumenta la función de barrera de los

epitelios.
Involucrado en autoinmunidad.
TREG TGF-ß + IL-2 FoxP3 IL-10 Inhibe la inflamación y favorece la

TGF-ß cicatrización y la tolerancia periférica.
Se asocia a la supervivencia de
tumores
TFH IL-6 Bcl-6 IL-4 Es necesario para el funcionamiento

IL-21 IL-21 de centros germinales de linfocitos B
CITOCINAS EFECTORAS:
● IFN-γ: Activa a los macrófagos, aumenta su función fagocítica, aumenta la
expresión de MHC II, induce la producción de anticuerpos tipo IgG2, y permite la
maduración de los linfocitos T citotóxicos.
● TNF-α: Citocina proinflamatoria. Induce activación de epitelio y promueve
apoptosis.
● IL-4: Induce la degranulación de eosinófilos, basófilos y mastocitos. Induce cambio
de isotipo a IgE. Promueve la supervivencia y proliferación de linfocitos B
● IL-5: Induce la diferenciación de eosinófilos.
● IL-13: Aumenta la producción de moco en el tracto digestivo y respiratorio y
aumenta la peristalsis para expulsar helmintos intestinales. Aumenta la producción
de IgE
● IL-17: Induce la producción de quimiocinas como IL-8 (atrae neutrófilos), citocinas
pro-inflamatorias, y citocinas hematopoyéticas como GM-CSF. Esto aumenta la
población local de neutrófilos.
● IL-22: Aumenta la función de barrera de los epitelios al inducir la síntesis de
defensinas y hacer más estrechas las uniones ocluyentes del epitelio.
● IL-10: Inhibe la inflamación y la diferenciación a TH1. Induce el cambio de isotipo a
IgA
● TGF-ß: Inhibe la inflamación y aumenta la proliferación de fibroblastos para la
cicatrización. Induce cambio de isotipo a IgA.
● IL-21: Contribuye a la activación y diferenciación de linfocitos B.
CÉLULAS LINFOIDES INNATAS (ILC): Son semejantes a los linfocitos T, pero no expresan
receptores de antígeno (aunque pueden expresar RAG). Todas provienen de un progenitor
linfoide común (CLP), que se diferencía al comenzar a expresar Id2. En
inmunohistoquímica, todas son Lin-. Funcionan como parte de la respuesta inmune
temprana y puede que tengan un rol importante en la generación y mantenimiento de las
enfermedades autoinmunes, neoplásicas, y metabólicas. Se clasifican en:
● Linfocitos NK (ILC Citotóxicas): Tienen un papel fundamental en la respuesta

antiviral y antitumoral, y son una fuente importante de IFN-γ. Su diferenciación es
inducida por IL-15, que genera progenitores de NK (NKP; CD122+, CD127-) que a su
vez requieren IL-12 e IL-18. Son Eomes+ y CD56+. Representan el 15% de los
linfocitos circulantes, siendo por mucho las ILC más abundantes. Su función
citotóxica se discute más adelante.
● ILC Cooperadoras: Funcionan de manera análoga a los perfiles TH, sin requerir de
un antígeno específico para su activación. Se diferencían a partir de un progenitor
común llamado CHILP (CD127/IL-7Rα+), bajo la influencia de citocinas polarizantes.
Abundan en las mucosas.
○ ILC 1: Son análogas al perfil TH1 (T-bet+, IFN-γ+). A diferencia de los linfocitos
NK, carecen de actividad citotóxica. Poseen las integrinas α4, β7, y α1 y
están presentes en el tracto gastrointestinal, tonsilas, piel, y decidua
(endometrio en gestación).
○ ILC 2: Son análogas al perfil TH2 (GATA-3+, IL-4+, IL-5+, IL-13+), y comparten
sus funciones (en especial, la protección contra helmintos). Secretan
anfirregulina (AREG), que promueve el crecimiento epitelial (similar a EGF).
Sus citocinas polarizantes son IL-25, IL-33, y TSLP. Antes se les llamaba
nuocitos.
○ ILC 3: Son análogas a las TH17 (ROR-γT, IL17, IL-22). Sus citocinas
polarizantes son IL-23 e IL-1β. Expresan un receptor de aril-hidrocarburos
(AhR) que les permite detectar los PAMPs de la microbiota. Se subclasifican
en:
■ ILC 17: No expresan receptores de citotoxicidad, y producen
principalmente IL-17, fomentando las respuestas inmunes contra
microbios extracelulares. Pueden presentar antígenos vía MHC II.
■ ILC 22: Expresan receptores de citotoxicidad y producen
principalmente IL-22, favoreciendo la función de la barrera epitelial y
la tolerancia a la microbiota intestinal.
○ LTi: Los Inductores de Tejido Li nfoide son una variante de ILC 3 que
contribuye a la formación de tejido linfoide durante la embriogénesis.
Expresan ROR-γT, IL-17, e IL-22
ACTIVACIÓN POR SUPERANTÍGENOS: Cada linfocito T tiene un receptor que le permite

responder a un solo antígeno. Algunos patógenos producen superantígenos, que forman
una unión artificial entre TCR y MHC, forzando a varias clonas de linfocitos T a
activarse. Esto causa una liberación masiva de citocinas y una respuesta inmune
ineficiente que puede dañar al hospedero. Los superantígenos conocidos que afectan
humanos son las enterotoxinas de S. aureus y las exotoxinas de S. pyogenes. Estos
actúan uniendose a la porción Vß del TCR y al MHC.
LINFOCITOS T DE MEMORIA: Después de una respuesta adaptativa, hay una fase de

contracción en la que el 90% de los linfocitos generados muere, dejando un 10% de
linfocitos de memoria específicos. Estos tienen una vida prolongada y pueden activarse con
estímulos minúsculos (de cualquier APC), permitiendo una respuesta secundaria más
eficiente que la primaria. Característicamente, tienen niveles altos de CD44, que les
permite activarse fácilmente. Existen múltiples teorías sobre su origen, pero se sabe que es
necesaria la activación de CD4+ junto con CD8+ para su generación. Se clasifican en:
● LT de Memoria Centrales (TCM): Expresan la adhesina CD62L y el receptor de

quimiocina CCR7, lo que las hace residir en órganos linfoides. Tienen una vida
más larga
● LT de Memoria Efectores (TEM): Carecen de CCR7, por lo que pueden residir en

tejido no linfoide. Son la línea de defensa más temprana de la respuesta inmune
adaptativa.
ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B
Los linfocitos B expresan en su superficie un BCR compuesto por un par de cadenas

pesadas y un par de cadenas ligeras. Al activarse, el linfocito se convertirá en un
plasmocito, que posee la maquinaria necesaria para secretar este receptor de manera
endocrina. Estos receptores solubles son los anticuerpos.
Activación Dependiente de T: Es llevada a cabo por linfocitos B Foliculares (B-2), que
reconocen antígenos proteicos con la ayuda de linfocitos T CD4+. Al activarse, los LB
entran en un proceso de maduración que les permitirá producir anticuerpos de mayor
afinidad (por hipermutación somática) y de isotipos distintos a IgM (por cambio de
isotipo). Esto se manifiesta como una reacción de centro germinal en los folículos
linfoides. Esta es la forma más común de activación. Ocurre de la siguiente manera:
1. Los LB maduros comienzan a expresar CXCR5, cuyo ligando es la quimiocina

CXCL13 secretada por las células dendríticas foliculares (FDC). Esto hace que
migren hacia folículos linfoides de ganglios linfáticos, MALT, y el bazo. Aquí
sobrevivirán gracias a la citocina BAFF secretada por las FDC.
2. El LB encuentra a su antígeno cognado. Los antígenos pequeños suelen
encontrarse en forma soluble por los linfocitos del bazo; los antígenos grandes
pueden ser “presentados” por un macrófago de seno subcapsular sobre una
molécula de complemento (no sobre MHC).
3. Al hallar a su antígeno, el linfocito lo fagocita y procesa para presentarlo sobre una
molécula de MHC II. Este linfocito ahora expresará CCR7, cuyos ligandos son
CCL19 y CCL21, que se encuentran en las zonas de linfocitos T (e.g, paracorteza).
Así, el linfocito activado queda atrapado en una zona limítrofe entre LB y LT.
4. El LB interactúa con distintos LT hasta que encuentra al que reconoce al antígeno
que presenta. Al entrar en contacto los dos linfocitos concordantes, se llevará a cabo
la sinapsis inmunológica y el LT expresará CD40L, iniciando la siguiente fase de
activación.
5. Una parte de los LB activados expresará IRF-4 y BLIMP-1. Esto los llevará a
convertirse en plasmocitos productores de IgM, que se organizarán en un foco
primario. Estos plasmocitos producen anticuerpos de baja afinidad y tienen una vida
breve, pero producen la primera oleada de anticuerpos.
6. Otra parte de los LB activados expresará PAX-5 y BCL-6. Esto los llevará a migrar
hasta folículos linfoides dentro de los ganglios linfáticos del cuerpo y organizarse
formando centros germinales.
7. Los LB del centro germinal (ahora conocidos como centroblastos) comienzan a
expresar la enzima AID, Ésta actúa sobre puntos clave del genoma, convirtiendo la
citidina en uridina y activando varios mecanismos de reparación de DNA que son
propensos a error. Este proceso se conoce como hipermutación somática, y da
lugar a varias clonas de LB, algunos con mayor afinidad por su antígeno y otros con
menor afinidad.
8. Las células dendríticas foliculares inician un proceso de selección natural en el que
presentan una multitud de antígenos sobre sus dendritas y los LB mutados
compiten por unirse a ellos. Los que se unan con más fuerza desplazarán a los
otros y recibirán BAFF, que les permitirá sobrevivir y multiplicarse.
9. La mayoría de estas células comenzará a expresar IRF-4 y BLIMP-1 para
convertirse en plasmocitos. Una vez más, comenzará a expresar AID, que actuará
selectivamente según el microambiente de citocinas para cambiar la cadena pesada
del receptor, en un proceso conocido como cambio de isotipo. Así, los plasmocitos
producirán anticuerpos tipo IgG, IgE, o IgA.

10. Una parte de los linfocitos B mutados comienzan a expresar CXCR4, que les permite
migrar a los cordones medulares de la médula ósea, donde la citocina APRIL
prolonga su vida y los convierte en linfocitos y plasmocitos de memoria, que
pueden llegar a vivir décadas.
CASCADAS DE ACTIVACIÓN
Linfocito T Linfocito B
● Cinasas: Al activarse, fosforilan otras proteínas, activando o desactivandolas o
preparando un nuevo sitio de unión (en la fosfotirosina o fosfoprolina). Cada familia
de cinasa poseé distintos dominios, que determinan a qué moléculas pueden unirse.
El dominio SH2 se une a fosfotirosina (i.e, ITAMs), SH3 se une a fosfoprolina, y
PH se une a PIP3 (en la membrana plasmática). Existen tres familias:
○ Src: Éstas inician la cascada de activación y se desactivan al ser
fosforiladas. Los linfocitos T tienen a Lck y los linfocitos B tienen a Fyn y
Lyn. Poseen dominios SH2 y S H3
○ Syk: Éstas se activan al ser fosforiladas y fosforilan a una proteína
adaptadora a la cual se unirán otros elementos de la cascada. Los linfocitos
T poseen a ZAP-70; los linfocitos B poseen a Syk. SH2 es su único

dominio.
○ Tec: Éstas contribuyen a la activación de la enzima PLC-γ. Los linfocitos T
tienen a Itk; los linfocitos B tienen a Btk (cuya ausencia causa
agammaglobulinemia ligada a X). Poseen dominios SH2, SH3 y PH.
● Proteínas Adaptadoras: Actúan como un ‘andamio’ sobre el cual se unen otras

proteínas. LAT es el adaptador principal de los linfocitos T; BLNK/SLP-65 es el
adaptador de los linfocitos B. GADS, Grb-2.
● GEF: Los factores de intercambio de GDP son los activadores fundamentales de las
cinasas Ras y Rac, que forman parte de la vía de las cinasas MAP. Este grupo
incluye a Sos (que activa a Ras, que a su vez activa la cascada de MAPK), y a Vav
(que activa a Rac, que a su vez activa la cascada JUNK). Son contrarregulados por
las proteínas activadoras de GTPasa (GAP).
● PI3K: Convierte el fosfolípido PIP2 (presente en la cara interna de la membrana) en

PIP3 al añadir un fosfato. Esto permite que las proteínas con dominio PH se unan a
la membrana.
● PLC-γ: Convierte PIP2 en IP3 y DAG, pero requiere estar unida a un adaptador y ser
activada en conjunto por las cinasas Syk y Tec. Esto lleva a la liberación de calcio
del retículo endoplásmico liso y a la activación de la proteína cinasa C (PKC).
Las Tres Vías de Activación: La función última de la cascada de activación es producir un

grupo de factores de transcripción que promueven la proliferación y supervivencia (mediante
la expresión de IL-2), y la expresión de moléculas que permiten a la célula actuar en una
respuesta inflamatoria. Las vías más importantes son las siguientes:
● AP-1: La activación de GEF (Sos y Vav) unidos a una proteína adaptadora activa a
Ras y Rac, que a su vez activan a una serie de cinasas que dan como resultado la
fosforilación de los factores de transcripción Fos y Jun, que se unen para formar a
AP-1. Además de dar lugar a este factor, la cascada de cinasas MAP lleva a una
reorganización del citoesqueleto y eventualmente a mitosis.
● NF-κB: El DAG liberado por la división de PIP2 permite la unión y activación de PKC
(θ en linfocitos T; β en linfocitos B), que induce la activación de IKK, que desactiva a
IκB, liberando a NF-κB
● NFAT: El IP3 liberado por la división de PIP2 induce la translocación de calcio desde
el REL hasta el citosol. El calcio se une a la proteína Calmodulina, que se une y
activa a la Calcineurina, que fosforila y activa a NFAT
Vía de la IL-2: El receptor de IL-2 existe en tres formas. Las células vírgenes expresan la
forma de afinidad intermedia (cadenas β y γ). Al activarse, comienzan a expresar la
subunidad α (CD25), que completa el receptor de alta afinidad (cadenas α, β, y γ). Cuando
está sola, la cadena α forma el receptor de baja afinidad, que sirve para secuestrar la IL-2
restante. Al unirse a su receptor, la IL-2 promueve la supervivencia celular (a través de la
expresión de factores antiapoptósicos) y la proliferación (al activar la cascada de las cinasas
MAP). Por esto, IL-2 es la citocina más importante para la supervivencia de los
linfocitos.
Diferencias entre Linfocito B y Linfocito T
Linfocito T Linfocito B
Cinasas Src (Iniciadoras) Lck Fyn, Lyn
Cinasa Syk ZAP-70 Syk
Cinasa Tec Itk Btk
Proteína Adaptadora LAT (unida a membrana) BLNK/SLP-65 (Unida a Igα/Igß)
Coestimuladores CD45 y CD28 CD19 y CD21
PLC PLC-γ1 PLC-γ2
PKC PKC-θ PKC-ß

Citotoxicidad Celular
La citotoxicidad es el proceso por el cual una célula lleva a otra a la muerte. Junto con la
fagocitosis, es uno de los mecanismos efectores principales de la respuesta in
Mecanismos de Citotoxicidad: La mayoría de la muerte celular controlada ocurre por

apoptosis, que es una forma organizada de muerte en la que las células circundantes no
sufren daño. Esto se lleva a cabo mediante la liberación de citocromo C de la mitocondria,
que se une a la caspasa 9 y al adaptador Apaf-1 para formar el apoptosoma, un aparato
enzimático que activa a la procaspasa 3, que fragmenta el DNA iniciando el proceso de
apoptosis. La contraparte de este proceso es la necrosis, en la cual las células estallan y
liberan su contenido desorganizadamente, llevando a daño e inflamación a su alrededor.
Las células citotóxicas se valen de dos mecanismos principales para inducir la muerte. En
ambos casos, el contacto con la célula que sufrirá apoptosis debe ser estrecho.
● Apoptosis por Enzimas: Las células citotóxicas maduras poseen gránulos repletos de
perforina y granzimas. La perforina es una fosfolipasa que actúa de manera
similar al C8 del complemento formando un poro en la membrana de la célula y
causan inestabilidad osmótica. Las granzimas son un grupo de proteasas que
activan a la caspasa 3 e inducen la liberación de citocromo C de la mitocondria,
induciendo la fragmentación del DNA y la disolución de la célula en cuerpos
apoptóticos.
● Apoptosis por Fas-FasL: Las células que carecen de enzimas citotóxicas pueden
expresar en su membrana el ligando FasL. Éste se une al receptor Fas, que está
asociado intracelularmente a una proteína llamada FADD. Al activarse el receptor,
pone en acción una cascada de caspasas que culmina con la activación de caspasa
3 y la fragmentación del DNA.
Células Citotóxicas:
● Linfocitos NK: Los linfocitos Asesinos Naturales (Natural Killer) constituyen hasta un
10% de los linfocitos en circulación y no poseen un TCR que reconozca a un
antígeno específico. En vez de esto, tienen dos grupos de receptores que dictan su
comportamiento, un grupo de receptores activadores y un grupo de receptores
inhibidores. Pertenecen a la familia de la ILCs, y al activarse producen grandes
cantidades de IFN-γ. Así, los linfocitos NK son fundamentales en las respuestas
antitumorales y antivirales, ya que detectan e inducen la apoptosis de células que
no están sanas. Fenotipicamente, se distinguen por ser CD56+ y CD16+ (FcγRIII).
Su actividad es estimulada por IFN-α/β e IL-12.
○ Receptores Activadores: incluyen a NKG2D (que reconoce a Mic-A y
Mic-B), la familia NKp (Incluyendo NKp30, NKp44, y NKp46), y a KIR2DS4.
Sus ligandos son moléculas expresadas por células en estados de estrés.
Al unirse a su receptor, estas moléculas hacen que el linfocito NK exprese
FasL, granzimas, y perforinas, y destruya a la célula que está sufriendo.
○ Receptores Inhibidores: incluyen a la familia KIR (que reconoce a HLA-C)
y a NKG2A (que reconoce a HLA-E). Sus ligandos son moléculas
expresadas por células normales, y su unión al receptor inhibe la expresión
de las moléculas citotóxicas antes mencionadas. Los linfocitos NK no pueden

sobrevivir ni llevar a cabo su función citotóxica sin receptores inhibidores.
○ Perfiles de NK: Pueden distinguirse dos grupos de NK. Las que expresan
gran cantidad de CD56 (CD56Hi) producen grandes cantidades de citocinas al
activarse; las que lo expresan menos (CD56Lo) tienen mayor actividad
citotóxica.
○ Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC):
● Linfocitos T CD8+: Antes de ser capaces de inducir la apoptosis, deben ser
“pre-activadas” por una APC que les muestra su antígeno o a través de la
estimulación de sus receptores innatos. Ya que sólo reconocen MHC I, las APCs
deben usar presentación cruzada para activarlas. Existen dos perfiles de activación:
○ Linfocitos TC1: Son análogos al perfil TH1 en cuanto a las citocinas que
producen, y producen apoptosis mediante FasL y enzimas.
○ Linfocitos TC2: Son análogas al perfil TH2 e inducen apoptosis sólo mediante
enzimas.
● Linfocitos iNKT: Demuestran características de la respuesta inmune innata y
adaptativa. Expresa un TCR, pero éste es invariante, a diferencia del resto de los
linfocitos T. Estas células reconocen antígenos lipídicos presentados sobre
CD1d, producen citocinas como las células cooperadoras, y pueden inducir
apoptosis vía FasL
● Linfocitos Tγδ: También actúan en el reconocimiento de antígenos lipídicos
presentados sobre CD1
Regulación
Células T Reguladoras: Los linfocitos TREG son un grupo de células cuya función es
reconocer antígenos inocuos, e inhibir la inflamación al entrar en contacto con ellos. Poseen
un TCR al igual que el resto de los linfocitos T.
● Mecanismos de Acción:
○ Citocinas: Al ser activados, producen IL-10, TGF-β, e IL-35. La IL-10
bloquea la diferenciación de linfocitos a perfiles TH1 y TH17 y favorece la
diferenciación a TH2 y la producción de anticuerpos tipo IgA. El TGF-β tiene
acciones similares, pero además inhibe la proliferación celular y favorece la
generación de matriz extracelular y vasos, llevando a la reparación y
cicatrización de tejidos en el periodo post-inflamatorio. La IL-35 suprime
respuestas inflamatorias y activa a más células TREG para propagar el efecto
inmunosupresor.
○ Receptores de Superficie: Las TREG expresan grandes cantidades de
CTLA-4, que les sirve para bloquear los ligandos CD80 y CD86; expresan
galectina-1, que inhibe la proliferación de células que entran en contacto con
ellos; y expresan el receptor de alta afinidad de IL-2 (que incluye la cadena
α/CD25), permitiéndoles “secuestrar” la citocina. Estos receptores les
permiten llevar a cabo el proceso conocido como inhibición por contacto.
○ Enzimas: Los TREG producen perforina y granzimas, que inducen
directamente la apoptosis de células inflamatorias.
● Tipos de Linfocitos T Reguladores
○ Centrales (nTREG): Surgen directamente del timo, a partir de linfocitos que
reconocen antígenos propios, pero se salvan de la apoptosis durante la
selección negativa. Se caracterizan por el fenotipo CD4+, CD25+, FoxP3+.
Su mecanismo de acción más importante es la inhibición por contacto.
Tienen un papel fundamental en la tolerancia de tejidos propios.
○ Periféricas (iTREG): Se diferencian en tejidos periféricos a partir de linfocitos
TH0 que reciben estimulación por TGF-β e IL-2. Son fundamentales para
mantener la tolerancia a antígenos que no son propios, pero son inocuos
(e.g, la microbiota intestinal). Se distinguen dos subtipos, TH3, que producen
más TGF-β y mantienen a la tolerancia a antígenos introducidos por vía oral;
y TR 1, que producen más IL-10 y mantienen la tolerancia en otros órganos.
Otras Células Reguladoras:

● Linfocitos BREG: Al igual que los TREG, producen IL-10, TGF-β, e IL-35. Esto les
permite activar a otros linfocitos reguladores, inhibir la inflamación, y favorecer un
perfil TH2 y la producción de IgA. Existen dos subtipos fenotípicos, ambos CD24+,
distinguidos por ser CD27+ y CD27- respectivamente. Se diferencian a partir de
linfocitos B que se encuentran en microambientes intensamente inflamatorios. Al
recibir estimulación de CD40, TLRs, y las citocinas IL-1, IL-6, e IL-2, los linfocitos B
comienzan a producir IL-10 y se convierten en BREG.
● Macrófagos M2: Los macrófagos tienen dos formas de activarse, la vía clásica,
inducida por IFN-γ y PAMPs, produce macrófagos M1, cuyo papel es la fagocitosis y
la producción de citocinas pro-inflamatorias; y la vía alterna, inducida por IL-4, que
produce uno de varios fenotipos de macrófagos M2. Estos producen IL-10 y TGF-β,
que promueven la reorganización y cicatrización del tejido e inhiben la inflamación.
Otros Mecanismos de Regulación:

● Citocinas y Otras Moléculas: IL-10, TGF-β, e IL-35 son producidas por múltiples
células y constituyen una de las respuestas más importantes a la inflamación. Las
lipoxinas A4 y B4 son inhibidores potentes, pero escasos de la inflamación que son
formados por la enzima lipooxigenasa. El cortisol, un glucocorticoide producido por la
corteza suprarrenal como respuesta al estrés, tiene una potente acción
antiinflamatoria al bloquear la generación de prostaglandinas y la síntesis de
citocinas proinflamatorias.
● Anergia: Un linfocito que encuentra a su antígeno en ausencia de coestimulación
entra en anergia. Éste es un estado en el cual la célula se mantiene viva, pero no
puede responder a estímulos, y acaba muriendo por abandono. Un estado similar es
inducido por la interacción de CTLA-4 con CD80/86 y por la interacción de PD-1 y
PD-L1/2.
● Apoptosis por Activación: Un linfocito que es activado constantemente comienza a
expresar FasL, que se une a sus propios receptores Fas para inducir su apoptosis.
Es una especie de Harakiri inmunológico.
● Necroptosis: Una forma de necrosis controlada, que le permite a las células
infectadas por virus destruirlos antes de ser liberados. Ocurre a partir de la
interacción de TNF con su receptor, TNFR1. Esto induce la activación de
mediadores como TRADD y RIPK1, culminando en la liberación de enzimas que
vuelven permeables las membranas celulares, produciendo necrosis.
● Autofagia: es un proceso por el cual una célula digiere sus propios organelos al
movilizarlos hacia sus lisosomas. Es una manera que tienen las células de sobrevivir
periodos prolongados sin nutrientes.
● Regulación por Redes Anti-Idiotipo: Ante una abundancia de un idiotipo de
anticuerpo, el sistema inmune comienza a producir anticuerpos que se unen a ellos
para desactivarlos y destruirlos, devolviendo los niveles séricos a la normalidad una
vez resuelta la infección.
Tolerancia: La tolerancia es el proceso por el cual se evita que el sistema inmune ataque a
algo que percibe como extraño. Es un proceso complejo que se vale de todos los
mecanismos de regulación anteriormente descritos y no es infalible. Se pueden reconocer
dos tipos principales:
● Tolerancia Central: Consiste en la eliminación de clonas autorreactivas de linfocitos
T y B, y ocurre en los órganos linfoides primarios (i.e, el timo y la médula ósea). En
el timo, la selección negativa elimina a aquellos linfocitos T que reconocen a lo
propio. Los pocos que sobreviven a esta selección se convertirán en nTREG. En la
médula ósea, los linfocitos B autorreactivos editan su receptor hasta lograr una
configuración útil o agotar sus alelos disponibles y morir. La tolerancia central es
imperfecta y debe complementarse con la periférica.
● Tolerancia Periférica: Consiste en la supresión de linfocitos maduros que se
encuentran en tejidos periféricos. La producción de iTREG es el ejemplo más claro,
pero existen múltiples mecanismos por los cuales un tejido mantiene la tolerancia
inmune (incluyendo todas las formas de regulación antes mencionadas). El contexto

en el que se presenta un antígeno altera la forma del sistema inmune de responder a
él. Por lo tanto los antígenos que se introducen por vía oral o intravenosa, en
grandes cantidades, de forma repetitiva, y durante la vida fetal son aquellos que se
toleran más.
Órganos inmunológicamente privilegiados: Se conoce así a los órganos que carecen de

drenaje linfático y/o tienen un microambiente que bloquea la inflamación. Incluyen al
sistema nervioso central, los testículos, el ojo, la placenta, y el feto. Los antígenos de estos
tejidos son prácticamente desconocidos para el sistema inmune. Por esto, si el sistema
inmune entra en contacto con ellos, se pueden desencadenar respuestas inflamatorias
intensas que dañen al órgano.
Eje Neuroinmunoendocrino
El sistema inmune está en interacción continua con el resto de los sistemas y tejidos del
cuerpo. Para esto es necesario una comunicación y señalización bidireccional entre ellos.
Por esto, las citocinas tienen efectos sobre las neuronas y las células del sistema endocrino,
al igual que los neurotransmisores y hormonas tienen efectos sobre los leucocitos.
Estrés: El estrés en fisiología se define como la respuesta de adaptación ante a un estímulo

amenazante. En el caso del sistema nervioso, el estrés puede provenir de un peligro real o
percibido (e.g, el departamental de inmuno), llevando a una respuesta que prepara al resto
del cuerpo para pelear o huir. Esto ocurre a través de una activación del eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, que tiene como fin último la producción de cortisol. A
grandes rasgos, el eje se activa de la siguiente manera:
1. La mente percibe a un estímulo o idea como estresante (i.e, peligroso)
2. El hipotálamo libera hormona liberadora de corticotrofina (CRH). Ésta viajará a
través del sistema porta hipofisario hasta la adenohipófisis. Además, el CRH tiene la
capacidad de inducir la degranulación de mastocitos en un proceso conocido como
inflamación neurógena. Independientemente de esto, el estrés aumenta la
producción de IL-1, IL-6 y TNF-α por parte de los tejidos del cuerpo.
3. La CRH induce la liberación de ACTH por la hipófisis.
4. La ACTH viaja por la sangre hasta la corteza suprarrenal, donde activa a la enzima
colesterol desmolasa, aumentando la producción de glucocorticoides, en particular,
de cortisol.
5. El cortisol aumenta el catabolismo tisular e induce hiperglucemia. Además inhibe la
producción de prostaglandinas y leucotrienos (mediante la inhibición de la
fosfolipasa A2), inhibe la formación de factores de transcripción pro-inflamatorios
(AP-1 y NF-κB), y favorece la diferenciación a un perfil TH2.
6. Por otro lado, el estrés aumenta el tono simpático, estimulando a la médula
suprarrenal para producir adrenalina, que da muchos de los efectos sistémicos de la
respuesta de lucha o huida (midriasis, diaforesis, palidez, aumento de la frecuencia
cardíaca y la tensión arterial, etc.)
7. El estrés sirve para presionarnos a tomar una decisión, pero el estrés crónico tiene
múltiples efectos negativos sobre la salud, y se ha asociado a enfermedad
cardiovascular, asma, enfermedad de Alzheimer, infecciones recurrentes, depresión,
resistencia a la insulina, síndrome de intestino irritable, y alopecia areata, entre otras
afecciones.

Inmuno, Bloque 2

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Miguel Domínguez Hernández, Instructor de Inmunología.

Facultad de Medicina, UNAM

3.1 RECONOCIMIENTO EN LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

PROPIEDADES QUE CONFIEREN INMUNOGENICIDAD: Entre más de estas propiedades

● Extrínsecas: ​Dependientes del organismo que monta la respuesta

RECEPTOR DE LINFOCITO T (TCR)​: Es un heterodímero formado por una ​cadena α con

COMPLEJO DE RECEPTOR MEMBRANAL:

RECEPTOR DE LINFOCITO B (BCR): Los linfocitos B maduran para producir receptores de

COMPLEJO DEL RECEPTOR MEMBRANAL: Presente en Linfocitos B inmaduros (IgM) y

● BCR​: Se compone de ​dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas​, dispuestas

○ CD19/CD21​: Se une a C3d, que se encuentra unido a las membranas de

RECEPTOR SOLUBLE​: Al activarse los linfocitos B, se diferencían a plasmocitos. Los

asocian en pentámeros. La IgM es el mejor activador del complemento, y causa la

FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS​:

● Especificidad​: ​La capacidad de un parátopo para ​reconocer a un solo epítopo

FUERZAS EN LA UNIÓN EPÍTOPO-PARÁTOPO: La unión entre antígeno y anticuerpo es

Receptor Ligando Función Células

FcγRI IgG3 > IgG2 Fagocitosis Fagocitos

FcγRIIA/FcγRIIC IgG3 > IgG2 Fagocitosis Fagocitos

FcγRIIB IgG3 > IgG2 Retroalimentación negativa Fagocitos y

FcγRIIIA/B IgG1 Citotoxicidad dependiente de Único receptor

FcεRI IgE (Alta Degranulación Eosinófilos,

FcεRII IgE (Baja Retroalimentación Negativa Eosinófilos,

FcαRI IgA1, IgA2 Fagocitosis Células

pIgR (Poli-Ig) IgA, IgM Transporte de anticuerpos a Mucosas

genital, manteniendo función de

FcRN IgG Rescate y reciclaje de IgG Epitelios,

REACCIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO Y DIAGNÓSTICO:

dispersión de éste, se determina el tamaño y complejidad (gránulos) de la célula.

ANTICUERPOS MONOCLONALES​: En una persona sana, existen anticuerpos para una

Esta manera de producir anticuerpos monoclonales es anticuada, y los anticuerpos de ratón

Genes que codifican para el Receptor​:

● Cadena pesada de BCR/Cadena β de TCR​: Contiene regiones de genes ​V

En todas las cadenas​:

2. ​RAG1/2​ hacen un corte en el extremo 3’ de ambas cadenas

3. Las cadenas cortadas son inestables y colapsan formando

4. La ​DNA Ligasa IV​, enzima de la vía de reparación del

5. La enzima ​Artemisa hace un ​corte al azar en los extremos

6. Una ​DNA Polimerasa agrega los nucleótidos

7. Enzimas del complejo ​NHEJ (non-homologous end joining),

Sólo en las cadenas Pesadas:

8. Antes de volver a unirse, ​exonucleasas​ cortan un

9. Las enzimas TdT (transferasa desoxinucleotidil

10. Las cadenas son unidas por ​DNA Ligasa IV y otras

MECANISMOS DE GENERACIÓN DE DIVERSIDAD​:

Etapa Características Marcadores en T Marcadores en B

HSP y Célula hematopoyética c-kit, CD44 CD43

Pro-Linfocito Ya existe distinción entre la línea c-kit, CD44, CD19, CD10,

Pre-Linfocito El linfocito presenta un receptor c-kit, CD25, CD43, ​CD19,

Linfocito Estos linfocitos están listos para CD4 ​ó ​CD8​, T

OJO​: ​No confundir Linfocitos maduros e inmaduros con linfocitos vírgenes y

MADURACIÓN DE LINFOCITO T​:

MADURACIÓN DE LINFOCITOS B​:

● Edición de Receptor​: Después de recombinar su DNA, la célula debe determinar si el

Citocina Predominante Cambio de Isotipo a...

IL-4 IgE, IgG1

TGF-β, IL-5 IgA

IFN-γ IgG3, IgG2

● Hipermutación Somática​: Produce ​maduración de afinidad​. Al activarse, el linfocito

MOLÉCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC):

Existen tres grupos de MHC:

ESTRUCTURA DEL MHC:

● Extrínsecas: Dependientes del organismo que monta la respuesta

RECEPTOR DE LINFOCITO T (TCR): Es un heterodímero formado por una cadena α con

● BCR: Se compone de dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas, dispuestas

○ CD19/CD21: Se une a C3d, que se encuentra unido a las membranas de

RECEPTOR SOLUBLE: Al activarse los linfocitos B, se diferencían a plasmocitos. Los

FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS:

● Especificidad: La capacidad de un parátopo para reconocer a un solo epítopo

ANTICUERPOS MONOCLONALES: En una persona sana, existen anticuerpos para una

Genes que codifican para el Receptor:

● Cadena pesada de BCR/Cadena β de TCR: Contiene regiones de genes V

En todas las cadenas:

2. RAG1/2 hacen un corte en el extremo 3’ de ambas cadenas

4. La DNA Ligasa IV, enzima de la vía de reparación del

5. La enzima Artemisa hace un corte al azar en los extremos

6. Una DNA Polimerasa agrega los nucleótidos

7. Enzimas del complejo NHEJ (non-homologous end joining),

8. Antes de volver a unirse, exonucleasas cortan un

10. Las cadenas son unidas por DNA Ligasa IV y otras

MECANISMOS DE GENERACIÓN DE DIVERSIDAD:

Pre-Linfocito El linfocito presenta un receptor c-kit, CD25, CD43, CD19,

Linfocito Estos linfocitos están listos para CD4 ó CD8, T

OJO: No confundir Linfocitos maduros e inmaduros con linfocitos vírgenes y

MADURACIÓN DE LINFOCITO T:

MADURACIÓN DE LINFOCITOS B:

● Edición de Receptor: Después de recombinar su DNA, la célula debe determinar si el

● Hipermutación Somática: Produce maduración de afinidad. Al activarse, el linfocito

Surco de unión a ɑ1 y ɑ2 ɑ1 y β1

● Codominancia: Ambos alelos de MHC son expresados simultáneamente, por lo que

● ß-2 Microglobulina: Esta molécula es invariante y proviene del cromosoma 15

1. Una cadena α de MHC I es sintetizada dentro del retículo endoplásmico rugoso

Proteasoma: Organelo formado por proteasas que se encarga de destruir proteínas

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS NO PROTEICOS: CD1, molécula de MHC I no clásica,

PRESENTACIÓN CRUZADA: Las células dendríticas, al ser activadas, deben presentar el

● c-SMAC: contiene las moléculas necesarias para comenzar una cascada de

CD28 CD80 ó CD86 Permite la activación de linfocitos T vírgenes y su

ICOS ICOS-L Mantiene la actividad de los linfocitos T efectores y

CD40L CD40 Permite la activación y diferenciación de linfocitos B

CD4 ó CD8 MHC II ó MHC I Permite la restricción a un tipo de MHC específico.

CD81 (TAPA-1) Nada Forma parte del complejo de transducción de

CD40 CD40L Induce cambio de isotipo y maduración de

CTLA-4 CD80 ó CD86 Su activación induce anergia. 24 horas después de

CINÉTICA Y MIGRACIÓN DE LINFOCITOS T:

PERFILES EFECTORES: Cuando un linfocito T cooperador activado llega al sitio de

Las citocinas polarizantes se unen a sus respectivos receptores, induciendo señalización

TH1 IL-12 T-Bet IFN-γ Respuesta principal a patógenos

TH2 IL-4 GATA-3 IL-4 Respuesta principal a patógenos

TH17 TGF-ß + IL-6 RORγt IL-17 Respuesta hongos y micobacterias.

TREG TGF-ß + IL-2 FoxP3 IL-10 Inhibe la inflamación y favorece la

TFH IL-6 Bcl-6 IL-4 Es necesario para el funcionamiento

● Linfocitos NK (ILC Citotóxicas): Tienen un papel fundamental en la respuesta

ACTIVACIÓN POR SUPERANTÍGENOS: Cada linfocito T tiene un receptor que le permite

LINFOCITOS T DE MEMORIA: Después de una respuesta adaptativa, hay una fase de

● LT de Memoria Centrales (TCM): Expresan la adhesina CD62L y el receptor de

● LT de Memoria Efectores (TEM): Carecen de CCR7, por lo que pueden residir en

1. Los LB maduros comienzan a expresar CXCR5, cuyo ligando es la quimiocina

T poseen a ZAP-70; los linfocitos B poseen a Syk. SH2 es su único

● Proteínas Adaptadoras: Actúan como un ‘andamio’ sobre el cual se unen otras

● PI3K: Convierte el fosfolípido PIP2 (presente en la cara interna de la membrana) en

Las Tres Vías de Activación: La función última de la cascada de activación es producir un