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MÚSCULOS
RESPIRAT ORIOS
Editores
J.M. Pino García
F. García Río
Coordinador
J. Gea Guiral
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PRESENTACIÓN
La presente monografía viene a reconocer los importantes avances habidos en las últimas décadas
sobre la función que los músculos respiratorios juegan en la preservación de un adecuado intercambio pul-
monar de gases. Quiere llenar además un hueco importante en las obras tradicionales de fisiología respi-
ratoria, donde el papel de los músculos que generan el proceso ventilatorio recibía un trato marginal. Hoy
sabemos que estos músculos no son una parte accesoria del sistema respiratorio, sino su elemento activo
fundamental. Su contracción en condiciones adecuadas es la que genera el gradiente de presiones que per-
mitirá la entrada de aire en los pulmones, y por tanto su utilización en el intercambio de gases.
Esta monografía recoge también en su contenido un punto fundamental en la evolución reciente de
la fisiología respiratoria: la incorporación de elementos procedentes de la biología celular y molecular,
que complementan las aproximaciones fisiológicas clásicas. Por tanto, la monografía se inicia con un
capítulo que recoge las bases celulares y moleculares de la función muscular, tanto en situación de nor-
malidad como en presencia de enfermedades. Este capítulo se halla a cargo de la Dra Esther Barreiro,
neumóloga que desarrolla su actividad en el Instituto Municipal de Investigaciones Médicas (IMIM) de
Barcelona. Sus aportaciones científicas en el terreno de la homeostasis oxidación-reducción en el mús-
culo se han producido en un período relativamente corto de tiempo y, ciertamente, son impresionantes.
Sigue el capítulo elaborado por el Dr Jaume Sauleda, médico adjunto de uno de nuestros ser-
vicios de neumología más prestigiosos, el que lidera el Dr Alvar Agustí en el Hospital Son Dureta de
Palma de Mallorca. Aunque todavía joven, Jaume tiene ya una larga y reconocida trayectoria en el
estudio de la estructura, metabolismo y función de los músculos respiratorios. A esta última hace pre-
cisamente referencia el título y contenido de su capítulo.
En tercer lugar disponemos de la contribución del Dr Mauricio Orozco-Levi, neumólogo espa-
ñol de origen colombiano, cuya senda profesional es una de las más prometedoras en el campo de la
fisiología muscular ligada a las enfermedades respiratorias, que es justamente el título de su capítu-
lo. El mestizaje cultural es un valor importante en las sociedades avanzadas. En este sentido,
Mauricio aporta elementos de dos grandes escuelas neumológicas en las que basó su formación: la
española y la que lidera en Colombia el Dr Darío Maldonado.
El capítulo siguiente, dedicado a la función muscular en las enfermedades neuromusculares,
incide en unas entidades cuyo diagnóstico y manejo suelen estar a cargo de nuestros colegas neuró-
logos, pero cuya evaluación funcional y eventual soporte ventilatorios se hallan en el ámbito neumo-
lógico. Esta parte ha sido elaborada conjuntamente por el Dr Antoni Ferrer y la Dra Mª José Masdeu,
ambos del Hospital de Sabadell (Corporació Parc Taulí). La trayectoria profesional del Dr Ferrer se
inició con el estudio del intercambio pulmonar de gases con el Dr Robert Rodríguez-Rosín, para
adentrarse posteriormente en el área de los transtornos de la ventilación, sobre todo aquellos ligados
al sueño. En esta tarea cuenta con la inestimable ayuda de la Dra Masdeu.
Vienen a continuación dos capítulos dedicados a la evaluación de la función muscular respiratoria.
En primer lugar, el dedicado a la valoración de la fuerza. Es decir, de la propiedad relacionada con obte-
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ner el máximo rendimiento puntual del sistema contráctil. En el caso de los músculos respiratorios, y ya
que no podemos evaluar la tensión que generan, determinamos la presión máxima que son capaces de
desarrollar. Este capítulo ha sido desarrollado por el Dr William D-C Man y el Dr Michael Polkey, jefe
éste último del laboratorio de función muscular respiratoria del Hospital Brompton de Londres, y sin
duda uno de los jóvenes neumólogos europeos de más amplia proyección internacional.
Le sigue el capítulo que he tenido el honor de compartir con el Dr Alejandro Grassino, neumólogo
canadiense de origen argentino; o si se prefiere, neumólogo argentino con ciudadanía canadiense. Este
capítulo versa sobre la evaluación de la resistencia y reserva ante la fatiga de los músculos respiratorios.
¿Qué decir sobre Alejandro?, profesor de todos nosotros y padre de muchos de los conceptos y técnicas
que utilizamos hoy a diario en fisiología muscular respiratoria. Quede aquí explicito nuestro homenaje.
Más adelante aparece el capítulo que, como reza su propio título, se halla dedicado a unos gran-
des desconocidos de la fisiología, los músculos espiratorios. Esta revisión se halla a cargo de la Dra
Alba Ramírez-Sarmiento, cuya formación inicial como fisioterapéuta en Bogotá se completó en
nuestro país en el Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universitat Pompeu
Fabra, desarrollando una técnica que permite evaluar la resistencia de los músculos espiratorios.
El octavo capítulo se halla dedicado a toda una serie de técnicas que, sin ser habituales en los
laboratorios clínicos no especializados, sí deben ser conocidas por el neumólogo interesado en la
función muscular. Estas técnicas se hallan todavía restringidas al campo de la investigación, pero se
trabaja activamente en conseguir su traslado efectivo a la clínica. Afortunadamente tenemos en nues-
tro entorno a una persona cuyo especial perfil de formación le permite adentrarse en terrenos de físi-
ca e ingeniería que no están vedados a otros neumólogos. Hablo naturalmente del Dr José Antonio
Fiz, del Hospital Germans Trías i Pujol. Allí ha desarrollado, bajo la dirección del Dr Josep Morera,
diferentes instrumentos que permiten la evaluación funcional respiratoria.
Establecidos ya los principios y las técnicas, faltaba llevarlas al mundo real, mostrándonos sus
ventajas, inconvenientes e indicaciones. ¿Quién mejor que la Dra Pilar Morales, del Hospital La Fé
de Valencia, para llevar a cabo esta tarea?. Pilar ha trabajado intensamente en temas metodológicos
ligados a la evaluación de la función muscular, y a ella debemos unos excelentes valores de referen-
cia para población mediterránea (o latina si se prefiere), que facilitan nuestro trabajo.
Cierra la serie el Dr Juan Bautista Gáldiz (Batxi para casi todos nosotros), con un capítulo dedi-
cado a la aplicación clínica de los conocimientos expuestos en los capítulos precedentes de la mono-
grafía. Batxi trabaja en el Hospital de Cruces, bajo la dirección de otra gran persona y personalidad
de la neumología peninsular, el Dr Víctor Sobradillo. Allí Batxi ha desarrollado, entre otras muchas
cosas, unos excelentes modelos animales para el estudio de la fisiopatología muscular respiratoria.
Como se ve, los diferentes capítulos han sido escritos por un elenco de autores que engloba
desde personalidades históricas y relevantes en el ámbito de la fisiología de los músculos respirato-
rios, hasta profesionales más jóvenes, con un presente de consolidación y un futuro prometedor en
este campo. Debemos felicitarnos además por el hecho que, como en tantas otras áreas de la fisiolo-
gía respiratoria, contamos con autores de lengua española de reconocido prestigio fuera de nuestras
fronteras. En este sentido, muchos de los participantes en esta monografía lo han sido también de
textos fisiológicos de difusión internacional. Sin embargo, ésto no nos ha llevado a excluir la posi-
bilidad de incorporar también a algún autor anglófono, cuando su investigación se halla entre las más
relevantes en el ámbito de los músculos respiratorios.
Con todos estos componentes se ha construído la presente monografía, que pretende ser no un
tratado de erudición más o menos desconectado del entorno clínico, sino una obra de consulta, útil
para el neumólogo interesado en la comprensión, diagnóstico y tratamiento de la disfunción muscu-
lar ligada a las enfermedades respiratorias.
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ÍNDICE
Capítulo 9. Interpretación de las pruebas de función muscular. Control de calidad .... 175
Pilar Morales Marín.
Hospital Universitario La Fe. Valencia.
Capítulo 10. Aplicación clínica de las pruebas de función muscular respiratoria .......... 203
Dr. Juan Bautista Gáldiz Iturri.
Hospital de Cruces.
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CAPÍTULO 1
INTRODUCCIÓN
El movimiento es esencial para la vida del ser humano y la de los animales. Ejemplos de
movimiento nos los ofrecen actividades como caminar, hablar, mirar, o respirar. Todas ellas
implican la existencia de contracciones musculares diversas, que a su vez originan diferen-
tes tamaños y formas de músculos. Las diferencias existentes entre los músculos respirato-
rios y los músculos esqueléticos de las extremidades están directamente relacionadas con la
función que ambos grupos deben ejercer. En este sentido, los músculos ventilatorios están
diseñados para vencer cargas resistivas y elásticas, que están sujetas tanto a un control
voluntario como involuntario. Además la longitud de reposo de los músculos respiratorios
viene establecida por el equilibrio existente entre las fuerzas de retracción elástica pulmo-
nar y las de expansión de la caja torácica (1,2). Cabe añadir que su función es esencial para
la vida, ya que han de contraerse rítmicamente y generar las presiones necesarias para la
ventilación a lo largo de toda la existencia del individuo (3). Por último, y basado en sus
acciones mecánicas, los músculos ventilatorios se clasifican en general en inspiratorios y
espiratorios. Estas acciones pueden ser llevadas a cabo por varios grupos de músculos, con
el fin de asegurar los medios por los cuales el aire puede ser movido eficazmente en cual-
quier situación, tanto fisiológica como fisiopatológica (4). El objetivo del presente capítulo
es resumir aquellos mecanismos, ya sean estructurales o moleculares, implicados en el pro-
ceso general de contracción muscular tanto en condiciones de normalidad como en la enfer-
medad.
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Fibra muscular
Todos los músculos esqueléticos están compuestos por fibras, cuya característica principal
es la presencia de estriaciones claras y oscuras alternadas. La zona clara se denomina banda-
I y la banda-A corresponde a la zona oscura. La línea-Z (o disco-Z) se define como aquélla
que atraviesa el centro de la banda-I, y la región comprendida entre dos líneas-Z se conoce
como sarcómera. La longitud de esta última es aproximadamente de 2.2 µm en la fibra rela-
jada (Figura 1).
Las miofibrillas son las estructuras que componen las fibras musculares, confiriéndoles
su capacidad de contracción y relajación. Estas miofibrillas contienen dos tipos de filamentos
de proteína, en concreto de actina y miosina, que se mantienen unidos ente ellos mediante unos
puentes (cross-bridges), al tiempo que otras estructuras especializadas los sostienen a ellos.
Los filamentos de actina y miosina confieren al músculo su apariencia estriada. La banda-A
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contiene filamentos gruesos de miosina, mientras que los finos filamentos de actina están pre-
sentes en la banda-I. Aunque los filamentos delgados están constituídos fundamentalmente por
actina contienen también otras proteínas, como la troponina, la tropomiosina y la nebulina. La
función de los discos-Z es unir todos los filamentos de actina, mientras que los de miosina se
unen en el centro de la banda-A. Mediante microscopía electrónica se ha podido demostrar que
los filamentos de miosina presentan unas proyecciones que corresponden a los ya menciona-
dos puentes entre miofilamentos gruesos y finos (5) (Figura 2).
Estos puentes tienen como función propulsar los filamentos delgados (actina), mediante la
acción de las cabezas globulares de la miosina. Cada cabeza está formada por una cadena pesa-
da de miosina (MyHC), de unos 2.000 aminoácidos, con dos cadenas ligeras (MyLC) uniéndo-
se a ella en el llamado cuello de la molécula (5) (Figura 3). Las cadenas ligeras tienen una fun-
ción reguladora de los movimientos de las cabezas globulares (5).
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Figura 3. En la parte superior puede verse el aspecto de un filamento grueso sarcomérico, pudiendo
observarse la disposición de las moléculas de miosina. En la parte inferior se representa con detalle
la molécula de miosina, con las cabezas globulares y las diferentes cadenas pesadas y ligeras que la
conforman.
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Figura 4. Esquema del desplazamiento de los filamentos de actina sobre los de miosina, proceso
necesario para la contracción muscular. Los filamentos delgados (actina) se separan de las cabezas
globulares de miosina mediante la hidrólisis de moléculas de ATP.
A su vez, los filamentos delgados contienen por un lado entre unas 300-400 moléculas
de actina, que se unen entre sí mediante un proceso de polimerización que precisa de la pre-
sencia de un nucleótido. Este último puede ser tanto adenosín difosfato (ADP) como ATP.
Por otro lado, los filamentos delgados también están formados por tropomiosina, que cons-
ta de un doble hélice colocada en la superficie de los filamentos de actina, confiriéndoles
rigidez.
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Membranas en el músculo
Membrana basal: Se trata de una estructura fina, que consta de diferentes capas, con
estructura diversa y composición proteica especializada. Además de su función conjunta con
el endomisio y el plasmalema para servir de sostén a las fibras musculares, ejerce también
funciones enzimáticas y tróficas durante el desarrollo. Tanto la lámina basal como la reticu-
lar son componentes de la membrana basal. La primera de ellas consta a su vez de dos capas,
la lámina lúcida y la densa. El conjunto del plasmalema y las diferentes capas de la mem-
brana basal se denomina sarcolema. Entre los componentes más importantes de la membra-
na basal se encuentran diversas proteínas como la acetilcolinesterasa, el colágeno, la fibro-
nectina, la laminina, la agrina, y diversos azúcares (glicosaminglicanos), como el ácido hia-
lurónico y los sulfatos de condroitina y heparina. Las funciones más importantes de la mem-
brana basal incluyen la transmisión sináptica, la unión de la fibra muscular al endomisio y
a las terminaciones nerviosas, y también la unión de los extremos de las fibras a los tendo-
nes. Además, la membrana basal tiene una función de soporte para el proceso de regenera-
ción muscular, al asegurar que las células satélite se multipliquen en el interior de la zona a
reparar. Por último, esta membrana contribuye también al proceso de regulación de la placa
neuromuscular (5).
Plasmalema: Es la membrana que contiene en su interior todos los elementos de la
célula muscular. Estos elementos pueden estar en solución acuosa, como es el caso de diver-
sos iones inorgánicos, azúcares, aminoácidos, péptidos y proteínas que constituyen el cito-
sol. El conjunto de organelos, filamentos y citosol constituye el citoplasma, conocido tam-
bién como sarcoplasma (5).
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Sistemas Tubulares
Retículo sarcoplásmico: Se trata de un sistema complejo de canales que rodea las mio-
fibrillas y discurre a lo largo de todo el músculo. Los diferentes canales correspondientes a
cada una de las miofibrillas se comunican entre sí mediante ramas laterales. Estos canales
se acortan y ensanchan durante la contracción muscular. La función del retículo sarcoplás-
mico es la de liberar calcio en el citosol, alrededor de las miofibrillas. Allí se combinará con
la troponina C para dar lugar a la contracción muscular. Esta finalizará en el momento en
que el calcio sea introducido de nuevo en el retículo sarcoplásmico. La membrana de esta
última estructura contiene por un lado canales liberadores de calcio (receptores de riaonodi-
na), y por otro bombas ATPasas de calcio (5).
Sistema tubular transverso: Se trata de un conjunto de canales estrechos que rodean las
miofibrillas a intervalos regulares, discurriendo perpendiculares al eje mayor del músculo.
En las fibras de los mamíferos se han identificado dos zonas que contienen túbulos transver-
sos en cada una de las sarcómeras, son las bandas I y A. La función de estos túbulos es con-
ducir impulsos desde la superficie al interior de la fibra muscular, favoreciendo la liberación
de calcio por el retículo sarcoplásmico (5).
Núcleos y mitocondrias
Las fibras musculares son células multinucleadas. En condiciones normales, sus núcleos se
encuentran dispersos a lo largo de la superficie interior del plasmalema. Aparte de los núcle-
os y los otros organelos ya descritos, las mitocondrias representan las estructuras principa-
les del citoplasma de las fibras. Estos organelos son los encargados de sintetizar el ATP pro-
cedente tanto de los gránulos de glicógeno como de las gotitas lipidícas, que a su vez están
también presentes en el citoplasma de la fibra muscular (5).
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fibrilares de los músculos. En general, estos métodos han puesto de manifiesto la existencia
de fibras que sólo contienen un determinado tipo de isoforma de MyHC (fibras llamadas
puras) o aquéllas que contienen dos o más isoformas (fibras híbridas). Según predomine un
tipo u otro de isoforma de MyHC, las fibras se clasifican en aquellas de contracción lenta o
de tipo I (compuestas por la isoforma MyHC-Iß) por un lado, y fibras de contracción rápi-
da o de tipos IIA, IIB, IID y IIX (compuestas respectivamente por MyHCIIa, MyHCIIb,
MyHCIId y MyHCIIx) por otro. Los seres humanos únicamente expresan las isoformas
MyHC-Iß, MyHCIIa y MyHCIIx. Los programas específicos de expresión genética que
definen los distintos tipos de fibras no sólo se limitan a regular las isoformas de MyHC, sino
que también pueden modular la expresión de otras proteínas como la tropomiosina, las tres
subunidades de troponina, la α-actinina y otras proteínas musculares dependientes de cal-
cio. Dicha regulación no sólo es cualitativa, sino que las diversas proteínas del músculo pue-
den encontrarse en mayor o menor medida en un sólo tipo de fibra.
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La motoneurona
Las motoneuronas son aquellas células encargadas de enviar los impulsos nerviosos (poten-
ciales de acción) al músculo para que éste se contraiga. Se trata de células de gran tamaño,
de localización en la substancia gris de la médula espinal, y de las cuales llegan unas cien a
cada músculo. Cada motoneurona está formada por un cuerpo o soma que contiene el núcleo
celular, y unos apéndices llamados dendritas y axón. Los primeros reciben información pro-
cedente de otras neuronas, y el segundo la transmite como mensaje único al músculo, en
forma de impulsos eléctricos. Los axones pueden además transportar mensajes químicos e
incluso organelos entre las motoneuronas y las fibras musculares (17).
La unión neuromuscular
Ésta es el área de contacto entre el axón y la fibra muscular. Se trata de una superficie de
pequeño tamaño pero altamente desarrollada, conocida también como sinapsis, donde la
excitación nerviosa se extiende desde el axón hacia la fibra muscular. La corriente que
pasa por el axón es insuficiente para estimular las fibras musculares y debe ser, por tanto,
amplificada. En este proceso interviene la liberación de acetilcolina por la terminación
nerviosa (18).
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la eNOS como la nNOS se expresan de forma constitutiva, mientras que el gen de la iNOS
sólo se expresa en respuesta a determinados estímulos y condiciones. En estudios experi-
mentales se ha visto que la fuerza generada por diversos músculos, tanto respiratorios como
de las extremidades, estaba inversamente relacionada con los niveles de actividad de sus
enzimas NOS (20). Más concretamente, la nNOS es la isoforma que inhibe de forma predo-
minante la fuerza muscular (21). Otro de los efectos del NO en el músculo, que se ha obser-
vado en preparaciones experimentales, hace referencia a su capacidad de aumentar la velo-
cidad máxima de acortamiento de las fibras (22,23), que es una expresión de la velocidad de
interacción entre los miofilamentos de actina-miosina. También se ha demostrado que el NO
puede atenuar la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico, efecto que desaparce tras
la administración de inhibidores de las NOS (24).
Se ha visto, nuevamente a través de modelos experimentales, que el NO ejerce diver-
sos efectos en la fibra muscular en respuesta a determinados estímulos y condiciones. Así se
ha demostrado que la expresión de las isoformas eNOS y nNOS aumenta en el músculo ante
un ejercicio crónico y en respuesta a la estimulación eléctrica (25,26). Recientemente se ha
demostrado también que el entrenamiento muscular general induce un incremento en la
expresión y actividad musculares de las isoformas eNOS y nNOS. Este efecto se observó
sobre todo en el músculo gastrocnemio, y en menor proporción en el diafragma (27). Otro
de los aspectos interesantes de las funciones del NO en el músculo hace referencia al meta-
bolismo de la glucosa, habiéndose demostrado la existencia de una mayor actividad de las
isoformas eNOS e iNOS en respuesta a la insulina (28). Al mismo tiempo se ha visto que la
actividad de las NOS aumentaría el transporte de glucosa en el músculo sano (25). El NO
es una molécula que también está implicada en la respuesta vascular frente a estímulos como
las contracciones musculares, la hipoxia, y la oclusión de los propios vasos (29).
Concretamente se ha visto que el NO inhibe la vasoconstricción adrenérgica tipo α-2 duran-
te la contracción de las fibras de tipo II (20,30). Otra de las funciones del NO es la de regu-
lar el consumo de oxígeno en la mitocondria. Este NO procede tanto del interior de la fibra
muscular como del endotelio vascular adyacente (25), y dicha regulación es altamente
dependiente del flujo vascular (31). Por último cabe añadir que el NO parece estar también
implicado en los procesos de daño, regeneración y desarrollo musculares. Así se ha demos-
trado que moléculas donantes de NO inducen apoptosis en el músculo de la rata (32), y que
en el músculo dañado por aplastamiento se induce la expresión de la isoforma iNOS. El
retraso en esta inducción lleva a la aparición de rabdomiolisis y destrucción total de la fibras
musculares (33). En cuanto al proceso de diferenciación se sabe que la presencia de activi-
dad NOS en las fibras es precoz en el desarrollo embrionario, y que está altamente ligada a
la fase de diferenciación de los mioblastos.
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Formación de nitrotirosina
La mayor parte de los efectos citotóxicos del NO se le atribuyen a su capacidad de producir
modificaciones covalentes con otras moléculas. El aminoácido 3-nitrotirosina es el metabo-
lito que ha cobrado recientemente mayor interés como marcador biológico de la formación
excesiva de NO en los tejidos. Así, en condiciones inflamatorias como la sepsis, se ha
demostrado la existencia de nitrotirosina en los músculos tanto ventilatorios como de las
extremidades (37-40). Miembros de nuestro grupo han demostrado en un estudio reciente
realizado en ratas (41), la presencia de ciertos niveles de nitrotirosina incluso en el múscu-
lo intacto. Además en ese mismo estudio se demostró que el incremento de nitrotirosina
inducido por la sepsis en el diafragma se limitó a las proteínas mitocondriales y de membra-
na (41): Este incremento fue a su vez dependiente del NO sintetizado por la isoforma iNOS
y no de la actividad de las isoformas nNOS o eNOS. Por último, en otro trabajo reciente de
nuestro grupo, donde se analizaron muestras musculares procedentes del cuádriceps de
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se demostró un aumento
en la formación local de 3-nitrotirosina respecto del grupo control (42).
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aniones hacia el citosol y otras estructuras de la fibra muscular, lo que ocasionaría daño
celular (44,45). De todo ésto se deduce que la mitocondria juega un papel central en la for-
mación de radicales libres de oxígeno en la contracción muscular.
Xantina Oxidasa. Otra de las fuentes de producción del anión superóxido en el músculo
es la reacción que convierte la hipoxantina en ácido úrico y xantina. Esta reacción se halla
catalizada por el enzima xantina oxidasa. Este sistema es el que contribuye principalmente a
la formación de anión superóxido en el músculo en los modelos de isquemia-reperfusión (46).
NADPH Oxidasa. Las células de origen mesodérmico y los leucocitos utilizan este
mecanismo como fuente de producción de ROS para la defensa contra agentes extraños.
Recientemente miembros de nuestro equipo han demostrado la existencia de este sistema en
la membrana de la célula muscular, así como su capacidad de producir anión superóxido
(47). La NADPH oxidasa cataliza la producción de dicho anión mediante la reducción de un
electrón del oxígeno molecular, utilizando NADPH o NADH como donantes del electrón
(48). Este sistema enzimático también está presente en otros tipos de células como las vas-
culares, las mesangiales, y las de la microglía.
Sistema microsomal P-450. Este sistema está implicado en la producción de aniones
superóxido especialmente en los casos de daño tisular ocasionado por administración exce-
siva de oxígeno y por algunos tipos de toxinas (43).
Productos del metabolismo del ácido araquidónico. La conversión de la molécula del
prostaglandina G2 a prostaglandina H2 durante el metabolismo del ácido araquidónico
puede también dar lugar a la liberación de radicales libres, sobre todo en el cerebro y duran-
te períodos de isquemia (49).
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equipo investigador demostró posteriormente que la aparición de estrés oxidativo en los mús-
culos de animales sépticos es precoz, dando lugar a una inhibición de la respiración mitocon-
drial y a la inactivación de enzimas antioxidantes (64). Por su parte, Supinski et al (65) demos-
traron que el estrés oxidativo está implicado en la disfunción contráctil tanto de los músculos
ventilatorios como de los de las extremidades. En otro estudio, el mismo grupo de investiga-
dores concluyó que los radicales libres oxigenados juegan un papel central en la alteración de
las proteínas contráctiles del diafragma en animales sépticos (66,67).
En la misma línea de razonamiento, observaciones procedentes del estudio de Taille et
al (68) y otras más recientes de nuestro grupo han puesto de manifiesto que las ROS están
probablemente implicadas en la disfunción contráctil del diafragma de la rata. En efecto, la
administración de un inhibidor selectivo de la actividad hemooxigenasa (enzima con propie-
dades antioxidantes), empeora todavía más la ya disminuida fuerza de contracción del mús-
culo en el animal séptico (69). Otras observaciones todavía no publicadas de nuestro equi-
po hacen referencia a la identificación de las proteínas que han sufrido modificaciones
estructurales como consecuencia del exceso de ROS en el diafragma de ratas sépticas. Estas
proteínas incluyen algunas implicadas en la glicolisis o en la producción del ATP, proteinas
reguladoras del metabolismo del dióxido de carbono y proteínas contráctiles. En este mismo
estudio también pudimos observar un claro incremento de la formación de grupos carboni-
lo (índice de oxidación proteica) en los diafragmas sépticos respecto de los controles.
Respecto de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), estudios recientes
han revelado la existencia de niveles aumentados de estrés oxidativo (oxidación proteica) en
el cuádriceps (42) y en los diafragmas de los pacientes con enfermedad grave. Es interesan-
te destacar que en el caso del diafragma, el nivel de estrés oxidatico correlacionó con la fun-
ción del propio músculo.
Citoquinas y Músculo
Diversas citoquinas, como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), la interleuquina (IL) -
1 beta (IL-1β), la IL-6 y el interferon-g parecen estar implicadas en la pérdida de peso y dis-
función muscular presentes en diversas enfermedades respiratorias crónicas, como la fibrosis
quística y la propia EPOC. La eventual pérdida de peso de los pacientes que padecen estas
entidades se ha atribuído a la existencia de un estado de inflamación crónica, que a su vez
condicionaría una respuesta catabólica sostenida. Concretamente en los pacientes con EPOC
se ha observado un incremento de los niveles de citoquinas proinflamatorias en sangre peri-
férica (70-73). Recientemente se ha demostrado que las fibras musculares tienen también
capacidad de sintetizar niveles elevados de citoquinas (74-77), que mediante sus efectos auto-
crinos o paracrinos actuarían como mediadores endógenos de las modificaciones que sufre el
músculo. Por otra parte, el TNF-α estaría implicado en diversos procesos catabólicos del
músculo, como son el envejecimiento (78), la caquexia cancerosa (79,80), el rechazo post-
transplante (81), la insuficiencia cardíaca crónica (82), el síndrome de inmunodeficiencia
humana adquirida (SIDA) (83) y la propia EPOC (84). El TNF-α estaría probablemente
implicado de forma específica en la disfunción muscular, tanto a través de la pérdida de masa
muscular (74), como por tener un efecto directo sobre la fuerza contráctil. Datos recientes
(85,86) parecen demostrar que niveles periféricos elevados de TNF-α se asocian a disfunción
muscular, probablemente mediante el desarrollo de estrés oxidativo, independientemente de
si se producen o no cambios fenotípicos relevantes en el propio músculo.
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CONCLUSIONES
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