Las altas concentraciones de enzimas hepáticas

están asociadas con una mayor glucemia, pero no

con una variabilidad glucémica, en individuos sin
diabetes mellitus

 1
 Departamento de Medicina Interna, Sección de Gerontología y Geriatría, Centro Médico de la
Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos.
 2
 Academia Leyden sobre Vitalidad y Envejecimiento, Leiden, Países Bajos
 3
 Departamento de Estadística Médica y Bioinformática, Sección de Epidemiología Molecular,
Centro Médico de la Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos.
 4
 Instituto de Medicina Basada en la Evidencia en la Vejez, IEMO, Leiden, Países Bajos.

Antecedentes: las concentraciones elevadas de enzimas hepáticas se han asociado

con un mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, no está claro
a qué aspectos específicos del metabolismo diurno de la glucosa se asocian más. El
objetivo fue investigar las asociaciones entre las concentraciones de enzimas hepáticas y
las trayectorias de glucosa de 24 h en individuos sin diabetes mellitus de tres cohortes
independientes.

Métodos: Este estudio transversal incluyó a 436 participantes sin diabetes mellitus del
Estudio de Envejecimiento Activo y Saludable, el Estudio Switchbox y el Estudio
Growing Old Together. Se tomaron muestras de sangre en ayunas para medir la
gamma-glutamiltransferasa (GGT), la alanina transaminasa y la aspartato
transaminasa. Las medidas de glucemia (p. Ej., Niveles medios de glucosa diurnos y
nocturnos) y la variabilidad glucémica (p. Ej., Amplitud media de las excursiones de
glucosa) se derivaron del monitoreo continuo de glucosa. Los análisis se realizaron por
separado para las tres cohortes; Las estimaciones derivadas se analizaron
adicionalmente.

Resultados: después de los metanálisis de las tres cohortes, las concentraciones

elevadas de enzimas hepáticas y las concentraciones específicamente elevadas de GGT
se asociaron con una mayor glucemia. Más específicamente, los participantes en el
tercil de GGT más alto (GGT ≥37.9 U / L) tuvieron una glucosa nocturna media mayor
de 0.39 mmol / L (intervalo de confianza del 95%: 0.23, 0.56) y un 0.23 mmol / L (0.10,
0.36) glucosa diurna más alta (6:00 a 0:00 am) que los participantes en el tercil de GGT
más bajo (GGT <21.23 U / L). Sin embargo, las concentraciones elevadas de enzimas
hepáticas no se asociaron con una mayor variabilidad glucémica.

Conclusión: Aunque las concentraciones elevadas de enzimas hepáticas no se

asociaron con una mayor variabilidad glucémica en los participantes sin diabetes
mellitus, específicamente, las concentraciones elevadas de GGT asociadas con una
mayor glucemia.

Introducción
Se ha reconocido que la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está aumentando
en todo el mundo ( 1 , 2 ). En la literatura, los estudios se han centrado en la
identificación de factores de riesgo asociados con un mayor riesgo de desarrollar DMT2,
a fin de identificar posibles objetivos para intervenciones (terapéuticas) y comprender
los diferentes mecanismos fisiopatológicos. Se han identificado varios factores de riesgo
para la DM2, que incluyen factores hereditarios (p. Ej., Factores genéticos) ( 3 ) y
factores de riesgo modificables como la adiposidad y la ingesta calórica alta
( 4).) Además, las afecciones de la enfermedad como la enfermedad del hígado graso no
alcohólico (NAFLD) o un mayor grado preclínico de adiposidad hepática también se
han descrito para aumentar el riesgo de DM2 ( 5 - 7 ). Tanto la NAFLD como el
aumento de la adiposidad hepática se reflejan en concentraciones sanguíneas elevadas
de enzimas hepáticas [especialmente alanina transaminasa (ALT), aspartato
transaminasa (AST) y gamma-glutamiltransferasa (GGT)]. Las elevaciones de las
concentraciones sanguíneas de enzimas hepáticas se han asociado repetidamente con
un mayor riesgo de desarrollar DMT2 en múltiples entornos ( 8 - 11) Sin embargo,
todavía hay datos limitados disponibles sobre la asociación entre las concentraciones
elevadas de enzimas hepáticas y los aspectos dinámicos del metabolismo de la glucosa
durante 24 h, como la glucemia y la variabilidad glucémica. Dichas ideas
proporcionarán información adicional sobre los mecanismos fisiopatológicos en los que
están involucradas las concentraciones elevadas de enzimas hepáticas.

Las mediciones de la glucemia y la variabilidad glucémica, derivadas de las trayectorias

de glucosa de 24 h, se pueden obtener con la monitorización continua de glucosa
(MCG), que utiliza un dispositivo mínimamente invasivo para medir las
concentraciones de glucosa durante un período de hasta 7 días, mientras los
participantes realizan sus actividades habituales actividades de la vida diaria
( 12 - 14 ). Al usar este dispositivo, las altas concentraciones de ALT sérica se han
asociado previamente con una glucemia más alta (específicamente glucemia durante el
período nocturno del período de 24 h) en 322 individuos chinos sin diabetes mellitus
( 13 ). Sin embargo, este estudio no investigó las otras enzimas hepáticas AST y GGT, ni
estudió la variabilidad glucémica, y la generalización a las poblaciones occidentales aún
no se ha determinado.

Para proporcionar más información sobre la asociación entre las concentraciones de

enzimas hepáticas y las trayectorias de glucosa de 24 h, examinamos las asociaciones
entre las enzimas hepáticas (ALT, AST y GGT) y las medidas derivadas de CGM de la
glucemia y la variabilidad glucémica durante 3 días en tres poblaciones independientes
de individuos de mediana edad sin diabetes mellitus.

Materiales y métodos
Configuraciones de estudio
El presente estudio se realizó utilizando datos del Estudio de Envejecimiento Activo y
Saludable (AGO), el Estudio Switchbox y el Estudio Growing Old Together (GOTO). Los
diseños y las estrategias de reclutamiento de los tres estudios se han descrito en más
detalle en otra parte ( 15 - 18 ). Los estudios AGO, Switchbox y GOTO han sido
aprobados por el comité de ética médica del Centro Médico de la Universidad de
Leiden, Leiden, Países Bajos. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de
todos los participantes del estudio.

El envejecimiento activo y saludable ("Actief en Gezond Oud";

AGO)

El estudio AGO tuvo como objetivo investigar el efecto de un programa de intervención

de estilo de vida basado en la web, con la intención de aumentar la actividad física, en la
salud metabólica. Para este estudio, se reclutaron personas de 60 a 70 años que vivían
en la ciudad de Leiden, Países Bajos. No se incluyeron individuos con antecedentes de
diabetes mellitus, un estilo de vida activo (más de 3 h de ejercicio físico o ciclismo por
semana) o una contraindicación para aumentar la actividad física. En total, se
inscribieron 243 individuos y se asignaron al azar para el programa de intervención o el
brazo de control del estudio AGO. El estudio AGO se registró en el Dutch Trial Register
( http://www.trialregister.nl ) como NTR3045.

El estudio de Switchbox

El estudio Switchbox tuvo como objetivo investigar los mecanismos biológicos que
subyacen a la longevidad familiar. Se inscribieron individuos del Estudio de Longevidad
de Leiden en curso y más grande ( 19 ). Los participantes eran elegibles cuando su edad
era entre 55 y 77 años y tenían un índice de masa corporal (IMC) estable entre 19 y 33
kg / m  . Los participantes no eran elegibles para participar en el estudio Switchbox si
2

tenían una glucosa en ayunas superior a 7 mmol / L, si tenían una enfermedad crónica,
renal, hepática o endocrina significativa, o si usaban algún medicamento conocido por
influir en la lipólisis, la función tiroidea, metabolismo de la glucosa, secreción de GH /
IGF-1 o cualquier otro eje hormonal. Además, los participantes fueron excluidos si
tuvieron un vuelo trans meridiano reciente, adicción al tabaco, uso de más de 20 U de
alcohol y terapias de dieta extrema. En total, 135 personas se inscribieron en el estudio
Switchbox.

Estudio sobre el envejecimiento juntos (GOTO)

El estudio GOTO tuvo como objetivo investigar el efecto de una actividad combinada de
actividad física e intervención dietética sobre los fenotipos metabólicos y
metabólicos. De forma similar al Estudio Switchbox, los participantes se inscribieron en
el Estudio de longevidad de Leiden ( 19 ). Individuos de edades comprendidas entre 46
y 75 años y con un IMC entre 23 y 35 kg / m  fueron elegibles para participar. Los
2

criterios de exclusión fueron: tratamiento para la diabetes mellitus, un nivel de glucosa

en ayunas superior a 7 mmol / L, un cambio de peso de más de 3 kg durante los últimos
6 meses, participación en actividad física intensa / intensa (deporte superior del trabajo
físico pesado), cualquier enfermedad o afección que afecta gravemente el peso corporal
(p. ej., cáncer, insuficiencia cardíaca, EPOC), inmovilización reciente durante> 1
semana, problemas psiquiátricos o conductuales, uso de mediación tiroidea o
medicamentos inmunosupresores, participación simultánea en cualquier otro estudio
de intervención o programa de control de peso o no tener un médico general. En total,
163 personas se inscribieron en el estudio GOTO. El estudio GOTO se registró en el
Dutch Trial Register ( http://www.trialregister.nl ) como NTR3499.
Diseño del estudio y población
El presente estudio se realizó en un entorno transversal en participantes sin
DM2. Como AGO y GOTO fueron estudios de intervención, solo utilizamos los datos de
referencia (antes de la intervención) para el presente estudio. En AGO, identificamos a
dos participantes con un potencial T2DM recién diagnosticado y, por lo tanto, fueron
excluidos del presente estudio. Después de excluir a los participantes con datos
faltantes sobre CGM o concentraciones de enzimas hepáticas ( N = 15 en AGO; N = 19
en Switchbox), y excluir a los participantes en GOTO que ya participaron en el estudio
Switchbox, nuestra población total de estudio contenía 436 participantes con datos
( N = 226 de AGO, N = 116 de Switchbox, N = 94 de GOTO).
Análisis bioquímicos
Después de un ayuno nocturno, se tomaron muestras de sangre de todos los
participantes del estudio. Todas las mediciones se realizaron con equipos totalmente
automatizados de Roche Diagnostics (Almere, Países Bajos). Los niveles de ALT, AST y
GGT se determinaron usando el Abbott ci8200. ALT y AST se midieron usando la
metodología NADH (con P-5'-P) y GGT se midió usando la metodología de sustrato 1 -
Gamma-Glutamil-3-carboxi-4-nitroanilida. Todas las mediciones se realizaron en el
Departamento de Química Clínica y Medicina de Laboratorio, Centro Médico de la
Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos.
Antropometría
Las enfermeras de investigación midieron el peso y la estatura en el centro de
estudio. El IMC se calculó dividiendo el peso (en kilogramos) por la altura (en metros)
al cuadrado. La relación cintura-cadera se calculó dividiendo la circunferencia de la
cintura por la circunferencia de la cadera, que se midieron en el centro de
estudio. Porcentaje de grasa corporal se determinó de acuerdo a un sistema de análisis
de impedancia bioeléctrica móvil (Bodystat   1500 Ltd., Isla de Man, Isla británica).
®

Mediciones de glucosa
En los tres estudios, CGM se realizó con el Mini-Med   sistema CGM (Medtronic Inc.
®

Minimed, Northridge, CA, EE.UU.). Durante cinco días consecutivos, los niveles de

glucosa intersticiales se monitorearon con un sensor de glucosa (Sof-Sensor  , ®

Medtronic, Minimed Inc., Northridge, CA, EE. UU.) Insertado en el tejido adiposo
abdominal subcutáneo. Para la calibración del sensor, los participantes midieron su
glucosa en sangre capilar cuatro veces al día mediante un pinchazo en el dedo. Los
participantes recibieron apoyo para continuar con sus actividades diarias
normales. Además, se les pidió que registraran su ingesta de alimentos, medicamentos
y ejercicio físico durante el estudio. De acuerdo con las pautas del fabricante, se
excluyeron el primer y quinto día de la medición, ya que se consideraron menos
precisos, dejando 3 días (que cubren 72 h) de datos para el presente estudio.

Sobre la base de las trayectorias de glucosa recuperadas, calculamos múltiples medidas

de glucemia y variabilidad glucémica para cada participante por separado. Como
medidas de glucemia, calculamos la concentración media de glucosa de 72 h, la
concentración diurna media de glucosa (6:00 a 0:00 am) y el nivel de glucosa nocturna
media (3:00 a 6:00 am; un período cuando se consideró que todos los participantes
estaban durmiendo). Como medidas de variabilidad glucémica, calculamos la amplitud
media SD de 72 h de la excursión de glucosa (MAGE) y la media de la diferencia diaria
(MODD). El MAGE determina la variabilidad glucémica intradía ( 20 ), mientras que el
MODD determina la variabilidad interdía ( 21 ). Estos cálculos para la glucemia y la
variabilidad glucémica se han validado en individuos no diabéticos antes (14 ), y ya se
han utilizado en estudios anteriores ( 12 , 22 ).
Análisis estadístico
Las características de las poblaciones de estudio se presentaron por separado para las
poblaciones de estudio AGO, Switchbox y GOTO como media (DE), número de casos
(porcentaje) o mediana (rango intercuartil; solo datos no distribuidos normalmente).

Dividimos las tres poblaciones de estudio en tres grupos en función de su concentración

de enzimas en el hígado de la sangre, porque previamente se demostró que la
asociación entre GGT elevado y DM2 no era lineal ( 10) Se observó que las
concentraciones medias de enzimas hepáticas, así como la variación en las
concentraciones de enzimas hepáticas entre las tres cohortes, eran considerablemente
diferentes. Para obtener terciles que eran comparables entre las cohortes en términos
de concentraciones medias de enzimas hepáticas, dividimos a los participantes de AGO
(como la cohorte más grande que contribuye al presente estudio) en terciles basados en
sus concentraciones de enzimas hepáticas sanguíneas y aplicamos los límites de estos
estratos a las otras dos poblaciones de estudio. Mediante el uso de los mismos límites
para todos los grupos, fue posible comparar y posteriormente analizar los resultados de
las tres poblaciones de estudio.

Todos los análisis estadísticos que evalúan las asociaciones entre las concentraciones de
enzimas hepáticas sanguíneas y las medidas de glucemia y variabilidad glucémica
derivadas de CGM se realizaron utilizando análisis de regresión lineal multivariable con
los estratos de las concentraciones de enzimas hepáticas como variables independientes
y las medidas de glucemia y variabilidad glucémica como dependientes variables Los
análisis se realizaron por separado para las poblaciones de estudio AGO, Switchbox y
GOTO. Para los análisis, consideramos a los participantes en el grupo con la
concentración más baja de enzimas hepáticas como grupo de referencia. Los análisis se
ajustaron por edad, sexo e IMC utilizando STATA v12.0 (StataCorp LP, College Station,
TX, EE. UU.). En los análisis de sensibilidad, ajustamos los análisis sobre las medidas
de variabilidad glucémica para la concentración media de glucosa de 72 h.23 ) Todos los
resultados se presentaron como diferencia de medias con respecto al grupo de
referencia y con un intervalo de confianza (IC) del 95%. Se consideró estadísticamente
significativo un valor p de dos lados <0.05.

Resultados
Características de las tres poblaciones de estudio
Para el presente estudio, incluimos 226 participantes del estudio AGO, 116
participantes del estudio Switchbox y 94 participantes del estudio GOTO (Tabla 1 ). Las
tres cohortes independientes tenían una edad media similar (± 65
años). Específicamente, los participantes del estudio AGO tenían un mayor porcentaje
de hombres (59.7 versus 48.3 y 52.1%), tenían un IMC promedio más alto (28.9 versus
26.0 y 26.8 kg / m   ) y tenían un mayor porcentaje de grasa corporal (36.2 versus 32.3 y
2

29.4%) en comparación con los estudios Switchbox y GOTO. Además, los participantes

de AGO tuvieron una GGT media más alta (27.3 versus 23.5 y 20.2 U / L), una glucosa
en ayunas promedio más alta (5.7 versus 5.4 y 5.0 mmol / L) y una mediana de insulina
en ayunas más alta (11.2 versus 6.0 y 8.6 mU / L) en comparación con los estudios
Switchbox y GOTO.
TABLA 1

Tabla 1 . Características de la población de estudio.

Asociaciones entre las concentraciones de enzimas hepáticas y las
medidas de glucemia derivadas de CGM
En la Figura 1 se presenta una visualización gráfica de las trayectorias medias de
glucosa durante 72 h de participantes en el grupo de la concentración de GGT más baja
y más alta .
FIGURA 1

Figura 1 . Trayectorias de glucosa de 72 h en participantes con gamma-

glutamiltransferasa baja y alta (GGT). Línea en gris claro: participantes con GGT alto
(≥37.9 U / L; N = 111). Línea en gris oscuro: participantes con GGT alto bajo (<21.23
U / L; N = 179). Los datos se presentan como la concentración media de glucosa con SE
por cada 5 min durante un período de 72 h.
Después del metanálisis de los resultados de los tres estudios (Tabla 2 ), los
participantes asignados al grupo con la concentración de GGT más alta (GGT ≥37.90
U / L) tuvieron un 0.27 mmol / L (IC 95%: 0.14, 0.40) más alto 72 -h concentración
media de glucosa, una concentración de glucosa nocturna media 0.39 mmol / L (IC del
95%: 0.23, 0.56) y una concentración de glucosa diurna más alta de 0.23 mmol / L (IC
del 95%: 0.10, 0.36), en comparación con los participantes asignados al grupo con la
concentración sanguínea GGT más baja (GGT <21.23 U / L). Se observaron resultados
similares en los tres estudios individuales (Tabla S1 en Material complementario),
aunque a veces con grandes intervalos de confianza debido al pequeño número de
participantes en algunos de los subgrupos.
TABLA 2

Tabla 2 . Asociaciones de concentraciones de enzimas hepáticas y medidas de glucemia

en los metanálisis.

Resultados similares, aunque con tamaños de efecto algo más pequeños que con GGT
(especialmente para la asociación con glucosa nocturna), se observaron con ALT
(Tabla 2 ). Por ejemplo, los participantes asignados al grupo con las concentraciones
sanguíneas de ALT más altas (ALT ≥22.40 U / L) tuvieron una concentración de
glucosa media de 72 h más alta de 72 horas (0.21 (IC 95%: 0.07, 0.20) mmol / L más
alta que los participantes en el grupo con las concentraciones sanguíneas más bajas de
ALT (ALT <15.40 U / L). Nuevamente, estas observaciones se observaron de manera
similar en las tres poblaciones de estudio por separado (Tabla S2 en Material
complementario). No encontramos evidencia, tampoco después de los metanálisis de
las tres poblaciones de estudio, de que las altas concentraciones sanguíneas de AST se
asociaron con cualquiera de las medidas de glucemia derivadas de CGM investigadas
(Tabla 2) ni en una de las tres cohortes individuales (tabla S3 en material
complementario).
Asociaciones entre las concentraciones de enzimas hepáticas y las
medidas de variabilidad glucémica derivadas de CGM
Después de los metanálisis de los resultados de las tres poblaciones de estudio
(Tabla 3 ), no encontramos evidencia de que los participantes en el grupo con la
concentración sanguínea GGT más alta (GGT ≥ 37.90 U / L) tenían, en comparación
con los participantes en el grupo con concentración sanguínea de GGT más baja (GGT
<21.23 U / L), un MAGE más alto (diferencia: 0.04; IC del 95%: −0.11, 0.18), una DE
más alta de 72 h (diferencia: −0.03; IC del 95%: −0.13, 0.02), o un MODD más alto
(diferencia: 0.01; IC 95%: −0.07, 0.08). Se obtuvieron resultados similares para ALT y
AST (Tabla 3 ), así como para los tres estudios individuales (Tablas S4-S6 en Material
complementario). Los resultados no cambiaron materialmente cuando ajustamos
adicionalmente la concentración media de glucosa de 72 h (resultados no mostrados).
TABLA 3

Tabla 3 . Asociación gamma-glutamiltransferasa y medidas de variabilidad glucémica.

Discusión
En el presente estudio, nuestro objetivo fue investigar las asociaciones entre las
concentraciones de enzimas hepáticas y las medidas de glucemia y variabilidad
glucémica en un estudio transversal que comprende individuos de mediana edad sin
DM2. Los resultados del presente estudio proporcionaron evidencia de que, utilizando
datos de tres estudios independientes, las concentraciones elevadas de enzimas
hepáticas, y específicamente las concentraciones elevadas de GGT, se asociaron con una
mayor glucemia durante el día y la noche. Sin embargo, el presente estudio no
proporcionó evidencia de que las concentraciones elevadas de enzimas hepáticas
estuvieran asociadas con una mayor variabilidad glucémica.

Los resultados de las asociaciones entre las concentraciones elevadas de enzimas

hepáticas y el aumento de las medidas de glucemia derivadas de CGM están en línea
con estudios previos sobre la asociación entre las concentraciones elevadas de enzimas
hepáticas y las concentraciones de glucosa en ayunas ( 24 - 27 ). Nuestro estudio mostró
fuertes asociaciones entre concentraciones elevadas de GGT y medidas de glucemia. En
línea, hay un fuerte consenso de que las concentraciones elevadas de GGT en sangre
están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar DM2 ( 10).) Los resultados del
presente estudio indican que la asociación previamente observada entre GGT y las
concentraciones elevadas de glucosa en sangre en ayunas persiste durante el día, lo que
se reflejó en nuestros análisis sobre las concentraciones medias de glucosa diurnas y
nocturnas. Esto podría indicar que el mecanismo biológico detrás de la asociación entre
las concentraciones elevadas de enzimas hepáticas y las medidas de glucemia implica
una disminución de la eliminación de glucosa.

Se ha demostrado que las tres concentraciones de enzimas hepáticas investigadas están

bien correlacionadas entre sí en estudios previos ( 27 ). Sin embargo, el presente
estudio también encontró asociaciones entre concentraciones elevadas de ALT y
medidas de glucemia, pero no se encontraron asociaciones entre concentraciones
elevadas de AST y medidas de glucemia. Sin embargo, las asociaciones para AST fueron
generalmente menos fuertes que con GGT, aunque los resultados con ALT también
alcanzaron el nivel de significación estadística. En línea, hay una serie de publicaciones
que mostraron que las concentraciones elevadas de ALT están asociadas con un
aumento de las concentraciones de glucosa en sangre en ayunas ( 13 , 26 - 28) Por
ejemplo, en una población de ascendencia china, una concentración elevada de ALT en
sangre se asoció con una mayor concentración de glucosa en sangre en ayunas, pero
este efecto solo se observó en mujeres ( 26 ). El único estudio previo que utilizó medidas
de glucemia derivadas de CGM observó asociaciones entre ALT y las concentraciones
medias de glucosa diurnas y nocturnas ( 13 ). Sin embargo, un estudio realizado en
participantes de ascendencia taiwanesa observó una asociación entre ALT y síndrome
metabólico, pero no con concentraciones elevadas de glucosa en ayunas y DM2
( 29).) Junto con nuestros resultados, esto respalda que las enzimas hepáticas
investigadas reflejan diferentes aspectos de la función hepática. Esto indica que las
concentraciones sanguíneas de ALT y AST están menos relacionadas con el
metabolismo de la glucosa que las concentraciones sanguíneas de GGT.

El presente estudio es el primero en examinar las asociaciones entre las

concentraciones de enzimas hepáticas y las medidas de variabilidad glucémica. Una alta
variabilidad glucémica es un factor de riesgo generalmente conocido para
complicaciones micro y macrovasculares en pacientes diagnosticados con DM2
( 30 ). Sin embargo, encontramos que las concentraciones elevadas de enzimas
hepáticas no se asociaron con una mayor variabilidad glucémica. La falta de una
asociación con la variabilidad glucémica también se ha observado previamente para la
variación genética en el gen TCF7L2 ( 31), uno de los factores de riesgo genético más
fuertes para la DM2. Esto podría indicar que la glucemia en lugar de la variabilidad
glucémica es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de DM2. Por lo tanto,
la importancia (si la hay) de la variabilidad glucémica en poblaciones de individuos sin
diabetes mellitus necesita ser aclarada más.

Los resultados del presente estudio sugieren que el aumento de las concentraciones de
enzimas hepáticas se asocia con una disminución de la eliminación de glucosa. En la
literatura, actualmente se debate si la asociación entre GGT y el aumento de la glucemia
y la DM2 son causales ( 8 , 32 , 33 ). Las observaciones realizadas en el presente estudio
podrían reflejar una causa común, en lugar de una relación causal. Se han propuesto
varios mecanismos para apuntalar las asociaciones observadas entre GGT y el riesgo de
DM2 ( 34 , 35) Como mecanismo potencial que explica los resultados del presente
estudio, planteamos la hipótesis de que el contenido de grasa hepática podría ser la
causa común de concentraciones elevadas de GGT en sangre y niveles elevados de
glucemia. Se demostró que el contenido de grasa en el hígado se correlaciona con las
concentraciones de GGT en sangre ( 36 ), y se asocia con varios factores de riesgo
establecidos para la DM2, incluida la obesidad, el estrés oxidativo y la inflamación. Sin
embargo, se requieren estudios adicionales para dilucidar aún más esta hipótesis.

El presente estudio tiene varias fortalezas y limitaciones. La principal fortaleza del

presente estudio es que los datos sobre los niveles de glucosa se recolectaron cada 5
minutos durante un período de 72 horas durante el cual se les pidió a los participantes
que continuaran con sus actividades normales de la vida diaria. Esto brindó la
oportunidad de un análisis detallado de los patrones nocturnos y diurnos, pero también
de la variación en las mediciones. Además, el presente estudio se realizó utilizando un
gran tamaño de muestra en el que se recopilaron datos de MCG. Además, el presente
estudio se realizó utilizando datos recopilados de tres poblaciones de estudio
independientes con diferentes criterios de inclusión y características de la
población. Cabe destacar que la población del estudio AGO fue reclutada con la
intención de mejorar el estilo de vida ( 16).), y utilizando diferentes criterios de
inclusión y exclusión, los participantes de Switchbox y GOTO se inscribieron en el
Estudio de longevidad de Leiden, que incluyó a los participantes en función de su
propensión a ser longevos junto con sus parejas como controles ( 15 ). Como los
resultados fueron similares en las tres poblaciones de estudio, esto enfatiza la solidez de
nuestros hallazgos en poblaciones con diferentes características. Sin embargo, debido a
la naturaleza observacional del estudio, no se determinó la causalidad y los resultados
podrían haberse visto perjudicados por la confusión residual y / o la causalidad
inversa. Sin embargo, dado que las observaciones fueron similares en tres poblaciones
distintas con características de estudio diferentes, el efecto de confusión residual en los
análisis se consideró mínimo.

En resumen, los resultados del presente estudio de individuos sin diabetes mellitus
indican que las concentraciones elevadas de enzimas hepáticas, específicamente las
concentraciones sanguíneas elevadas de GGT, están asociadas con un aumento de la
glucemia, pero no con una mayor variabilidad glucémica.