Sunteți pe pagina 1din 15

Hormoni

1. Generalitati.
2. Mecanisme de actiune
3. Hormoni hidrosolubili
3.1 Hormoni care actineaza pe calea AMPc: catecolamine, glucagon
3.2 Hormini care actioneaza pe calea tyrozin kinazelor: insulina
4. Hormoni liposolubili
4.1 Hormoni tiroidieni
4.2 Hormonii steroidici: Cortisol, aldosteron, sexuali

1. Generalitati.

In organismal uman exista trei sisteme majore de semnalizare care utilizeaza mesageri chimici: sistemul nervos,
sistemul endocrin și sistemul imunitar.
Sistemul nervos utilizeaza două tipuri de mesageri: neurotransmițători ca aminele biogene (GABA, dopamina)
sau acetil colina si neuropeptide (peptide cu un numar mic de aminoacizi).
Sistemul endocrin utilizeaza hormoni endocrini care sunt secretati in sange de un tesut specializat (glanda
endocrina) si trimisi pe aceasta cale la celulele tinta situate la distanta. Din aceasta categorie fac parte: insulina
(secretata de pancreas), catecholamine (sintetizati de medulosuparenala), hormoni steroizi (sintetizati de
corticosuparenala si gonade) și hormonii tiroidieni (sintetizati de glanda tiroida).
Sistemul imun utilizeaza ca mesageri citokinele. Din punct de vedere chimic citokinele sunt proteine mici care
sunt grupate formand diferite clase numite: interleukine, factori de necroză tumorală, interferoni etc. Citokinele
sunt secretate de celulele sistemului imunitar. Rolul lor este acela de a coordona o rețea de răspunsuri destinate
anihilarii microorganismelor invadatoare. Efectul actiunii lor determina modificarea comportamentului altor
celule, apartinand sistemul imunitar, prin activarea transcripției de gene pentru proteinele implicate în acest
raspuns.

Caracteristicile hormonilor

Hormonii sunt substante chimice care transmit mesaje numiti si molecule-semnal sau mesageri primari si sunt
secretati la un anumit stimul.
Celulele care receptioneaza mesajul si raspund la acesta, in sensul ca isi modifica meetabolismul, se numesc
celule tinta.
O celula poate raspunde la mai multi hormoni (celula hepatică raspunde la prezenta insulinei, glucagonului,
adrenalinei).
Un hormon poate “atentiona” mai multe celule, declansand din partea acestora raspunsuri identice sau diferite
(adrenalina actioneaza pe ficat, mușchi, țesut adipos)
Un hormon se poate fixa pe subtipuri ale aceluiasi receptor declansand raspunsuri diferite (adrenalina pe
receptorii α1, α2, β).
Hormonii pot fi clasificati dupa mai multe criterii:
a) dupa aria de actiune:
Hormonii endocrini sunt secretati de un tesut specializat si secretati in sange.
Hormonii paracrini sunt secretati de celule in lichidul interstitial si au ca tinta celule invecinate actionand pe
distante relativ mici.
Hormonii autocrini sunt produsi de celula care devine si celula tinta.
b) dupa solubilitate
hormoni hidrosolubili, circula liberi in plasma:
- peptidici - pancreatici – insulina si glucagonul
- hipofizari- adenohipofizari si neurohipofizari
- hipotalamici
- calciotropi- parthormonul si calcitonina
- factori de crestere
- derivati din aminoacizi - adrenalina si noradrenalina
hormoni liposolubili, circula legati de proteine specifice sau albumina :
- derivati de colesterol - corticosuprarenalieni: cortisol, aldosterol
- hormonii sexuali
- vitamina D activa (calcitriol)
- derivati de tirozina - hormonii tioridieni
- vitamina A - acidul retinoic (forma activa a vit. A)
c) dupa mecanismul de actiune:
- hormoni care actioneaza prin cuplarea cu un receptor transmembranar, mecanism specific homonilor
hidrosolubili

- hormoni care actioneaza prin cuplarea cu un receptor intracelular/nuclear fapt care determina la nivel
nuclear modificarea transcriptia unei gene specifice; mecanism specific hormonilor liposolubili

Exista compusi endogeni sau exogeni* care pot interfera cu actiunea unui hormon si care fixandu-se pe
receptorul hormonului pot determina un raspuns celular similar sau pot bloca actiunea acestuia, denumiti:
- agonist un compus analog structural al unui hormon si care mimeaza efectul hormonului
• antagonist compus care blocheaza fixarea hormonului, nu inițiază raspuns si împiedică acțiunea
acestuia
*Uneori, afinitatea agoniștilor sau antagoniștilor sintetici poate fi mai mare decât a ligandului natural al
receptorului.

Caracteristicile receptorilor
Hormonii isi transmit mesajul prin intermediul unor proteine specifice numite receptori localizati
transmembranar sau intracelular (citoplasmatic sau nuclear).
In urma legarii hormonului de receptorul lui, este declansat la nivelul celulei tinta un raspuns specific.
Receptorii sunt proteine care prezinta urmatoarele caracteristici:
a. specificitate, afinitate si saturare care sunt caracteristici intalnite si la enzime. Specificitatea va servi la
recunoasterea structurii hormonului, pe principiul complementaritatii chimice sau conformationale, si va
avea ca efect fixarea unui singur hormon in mod reversibil. Afinitatea receptorilor este de regula foarte
mare (Kd foarte mic) deteminand captarea hormonului si implicit raspunsul celular, la concentratii foarte
mici. Receptorii se pot satura in mod similar enzimelor.
b. desensibilizarea apare in cazul unei concentrații crescute a hormonului in mod constant pe o perioada
lunga de timp. Aceasta situatie declanșează mecanismele de protejare a celulei si anume:
 inactivarea receptorului
 stoparea sintezei lui
 internalizarea sa („down-regulation”)
c. amplificarea; dupa fixarea hormonului pe receptor semnalul declansat presupune intrarea in actiune intr-
o anumita ierarhie a unor enzime in care fiecare activeaza la randul ei un numar crescator de alti factori
ceea ce duce la cresterea progresiva a semnalului generand un efect de cascada.
d. integrarea reprezinta modalitatea de raspuns a celulei la semnale simultane care pot avea efecte opuse.
Prin acest mecanism celula va da un raspuns unificat propotional cu intensitatea semnalului ramas
majoritar la acel moment (vezi fig).

2. Mecanisme de actiune ale hormonilor

2.1.Hormoni hidrosolubili
Datorita caracterului hidrosolubil acest tip de hormoni nu poate traversa membrana celulalara pentru a-si
transmite mesajul ci are nevoie de un intermediar situat in memebrana celulara care este un receptor
transmembranar.
Receptorii transmembranari sunt proteine care au anumite caracteristici comune:
- un domeniul extracelular care leagă mesagerul chimic
- unul sau mai multe domenii intramembranare
- un domeniu intracelular care este activat in urma legarii hormonului. Activarea domeniului intracelular
al receptorului declanseaza transducția semnalului adica initiaza generarea unui raspuns celular.
Mecanisme de actiune ale hormonilor hidrosolubili
Mecanismele generale de transductie a semnalului hormonal includ: a)generarea unui mesager second, b)
activarea/inhibarea unor cai de transmisie c)modificări ale expresiei genelor pentru anumite proteine.
In procesul de transductie sunt implicate mai multe tipuri de receptori:
- receptori care sunt asociati cu proteine specific trimere (numite si proteine G) si care genereaza
mesageri secunzi
- receptori care sunt kinaze (prezinta activitate kinazica intrinseca) sau interactioneaza cu kinaze
- receptori asociati ai canalelor de ioni

Receptorii asociati cu proteine G.


Acest tip de receptori mai sunt numiti si receptori tip serpentină deoarece conțin 7 domenii transmembranare
care traverseaza memebrana si acționează prin intermediul unor mesageri secunzi care pot fi: ciclic adenozin
monofosfat (AMPc), diacil glicerol (DAG) sau inozitol trifosfat (IP3). Reprezentantul acestui tip de receptori
este receptorul adrenergic la care se fixeaza catecolaminele: adrenalină și noradrenalină (vezi Capitolul
Aminoacizi si proteine-subcapitolul Corelatie structura functie ).

Receptorul serpentina este o proteina care prezinta capatul amino terminal pozitionat in spatiu extracellular iar
cel carboxi terminal in spatial intracellular in citoplasma. Domeniul intracellular este asociat cu o proteina
(trimer) alcatuita din monomerii notati α, β si γ numita proteina G de la faptul ca subunitatea α poate lega
nucleotide guanilice GDP sau GTP. Subunitatea α este diferită structural si functional la diversele tipuri de
proteine G in timp ce subunitățile β și γ sunt identice la diversele tipuri de proteine G.
Proteina G trimera prezinta doua forme diferite:
- inactiva cand hormonul nu este fixat pe receptor, situatie in care subunitatea α este legata de GDP si
este asociata cu celelalte doua subunitati β si γ.
- activa cand, in urma fixarii hormonului, receptorul sufera o modificare conformațională care permite
interactiunea cu proteina G. In urma acestei interactiuni la nivelul subunitatii α are loc schimbul GDP cu
GTP ceea ce determina separarea subunitatii α-GTP de subunitati β si γ. Subunitatea α-GTP poate
interactiona cu o enzima țintă.
Se cunosc trei tipuri de subunitati α ale proteinelor G: αs αi αq a caror actiune este diferita astfel:
αs - activeaza enzima numita adenilat ciclaza care catalizeaza formarea AMP ciclic (mesager second)
αi - inhiba adenilat ciclaza stopand formarea AMPc
αq - activeaza enzima numita fosfolipaza C care catalizeaza formarea DAG si IP3 (mesageri secunzi)

Transductia semnalului pe calea proteinei Gs (AMPc).


Hormonii ai caror receptori sunt cuplati cu proteina Gs vor determina cresterea concentratiei intracelulare a
AMPc (se spune ca acesti hormoni actioneaza pe calea AMPc) prin urmare in celula vor predomina formele
fosforilate ale proteinelor. Un numar semnificativ de hormonii (prezentati in tabelul de mai jos) “semnalizeaza”
pe calea AMPc; dintre acestia vor fi prezentati glucagonul si catecolaminele.

Dintre receptorii care activeaza formarea AMPc cel mai cunoscut este receptorul β adrenergic (β1 si β2). Fixarea
hormonului pe receptorul β adrenergic determina schimbul GDP-GTP la subunitatea αs ceea ce duce la
separarea ei de subunitatile β si γ. αs-GTP va activa adenilat ciclaza. Adenilat ciclaza este o enzimă integrală
membranară, având situsul activ pe fața citosolică si care catalizează conversia ATP in AMPc conform reactiei:

AMPc format se va fixa la subunitatile reglatorii ale unei proteine multimere numita protein kinaza A (PKA sau
AMP c dependenta). PKA este un heterotetramer C2R2 care contine :două subunități catalitice (C) și două
subunități reglatorii (R). PKA este prezenta in doua stari:
- inactivă in care cele patru subunități sunt asociate, fiecare subunitate R conține un domeniu inhibitor
care acoperă centrul activ de pe fiecare subunitate C
- activa, cand, in urma legarii AMPc la subunitățile R, acestea suferă o modificare conformațională și
disociază de subunitățile C care astfel devin libere si active prin expunerea centrele active.
Subunitatile catalitice devin apte de a fosforila enzime tinta. Fosforilarea este realizata la resturile de
Serina/Treonina ale enzimei tinta, utilizeaza ATP si are ca efect activarea sau dezactivarea functie de natura
acesteia (vezi Capitolul Enzime:Mecanisme de reglare a activitatii enzimelor: Reglarea covalenta si Reglarea
glicogenolizei). In urma acestui proces este generat un raspuns celular.

Oprirea semnalizarii declansate de fixarea hormonului este realizata prin mai multe mecanisme:
- autolimitarea activității proteinei Gs. Subunitatea αs a proteinei Gs are activitate enzimatică intrinsecă
GTP-azica, prin care catalizează hidroliza GTP-ului fixat la subunitatea αs-GTP rezultand αs-GDP si
fosfat anorganic. Subunitatea αs-GDP formata se va decupla de adenilat ciclază și se va reasocia cu
subunitățile β și γ reformand proteina Gs trimerica inactivă.

- actiunea unei enzime numita fosfodiesteraza care catalizează hidroliza AMPc la 5’-AMP, fara rol in
semnalizarea celulara.

-
*Cafeina si teofilina (din ceai) (care au structura metil-xantinica) inhibă actiunea fosfodiesterazei,
determinand menținerea unor concentrații crescute de AMPc, prelungind astfel actiunea declansata de
hormonii specifici.
- actiunea unor protein-fosfataze care catalizează defosforilarea proteinelor care au fost fosforilate sub
acțiunea protein kinazei A, intrerupand astfel actiunea declansata de hormon pe calea AMPc

Transductia semnalului pe calea proteina Gi (de blocare a generarii AMPc).


Hormonii ai caror receptori sunt cuplati cu proteina Gi vor determina scaderea concentratiei intracelulare a
AMPc. Scaderea AMPc este cauzata de subunitate α i, a proteinei Gi, care are efect inhibitor asupra adenilat
ciclazei. Prin urmare in celula vor predomina formele defosforilate ale proteinelor. Situatia este intalnita in
cazul fixarii adrenalinei pe receptori de tip α2-adrenergici.
Transductia semnalului pe calea proteinei Gq (DAG si IP3).
Hormonii ai caror receptori sunt cuplati cu proteina Gq vor determina generarea a doi mesageri secunzi diacil
glicerol (DAG) si inositol trifosfat (IP3).
Cei doi mesageri secunzi sunt generati de o enzimă membranară numita fosfolipaza C (PLC) care catalizeaza
hidroliza unui fosfolipid membranar si anume fosfatidil-inozitol-4,5-difosfat (PIP2).

Fosfolipaza C este activata de subunitatea αq a proteinei Gq printr-un mecanism similar cu cel pentru proteina
Gs.
Diacil glicerolul, compus lipofil, ramane in membrana iar inositol trifosfat, polianion puternic hidrofil,
difuzeaza in citoplasma. Ambii compusi, separat si impreuna actioneaza ca mesageri secunzi.
Diacil glicerolul activeaza împreună cu ionii de Ca2+ o protein kinaza numita protein kinaza C (PKC Calciu
dependenta). Aceasta fosforileaza proteine-țintă specifice, fosforilare in urma careia activitatea acestora este
modificata determinand in final declanșarea unui răspuns celular. PKC este diferita de PKA desi are aceeasi
activitate de fosforilare.
IP3 actioneaza asupra canalelor pentru Ca2+ din membrana reticulului endoplasmic deschizandu-le, determinand
astfel o crestere a concentrației citosolice a Ca2+.
Ionii de Ca2+ acționează prin intermediul unei proteine numită calmodulina. Ionii Ca2+se leagă la calmodulina
determinand modificarea conformației ei ceea ce va favoriza interactia cu o proteina tinta. In urma contactului
cu proteina tinta aceasta isi va modifica activitatea.
Un astfel de exemplu este tot adrenalina, care atunci cand se fixeaza pe receptori de tip α1-adrenergici
determina generarea meagerilor secunzi DAG si IP3. Se remarca astfel faptul ca adrenalina cuplata cu diferite
subtipuri de receptori adrenergici genereaza diferiti mesageri secunzi si/sau efecte diferite.
Intreruperea semnalui transmis pe calea fosfolipazei C este determinat de reciclarea celor doi mesageri secunzi.

Receptori care sunt kinaze (prezinta activitate kinazica intrinseca)


Receptorii prezentati anterior sunt caracterizati de faptul ca nu prezinta activitate enzimatica. Ei transmit
mesajul prin intermediari (proteine G) care vor activa enzime generatoare de masageri secunzi care vor
actiona ulterior pe proteine cheie.
Spre deosebire, receptorii kinazici prezinta activitate enzimatica intrinseca, localizata pe capatul citoplasmatic al
receptorului. Pe acest tip de receptori actioneaza insulina, factorii de crestere si citokinele. Receptorii tirozin
kinazici prezinta urmatoarele caracteristici:
- in urma fixarii hormonului/ligandului la receptor capetele intracelelulare ale receptorului se pot fosforila
reciproc (autofosforilare) sau pot fosforila alte proteine care sunt tirozin kinaze. Aceaste fosforilari are
loc preferențial de fosforilare si anume resturile de tirozină.
- in cazul receptorilor monomerici prezenta hormonului determina dimerizarea lor ceea ce are ca rezultat
activarea fosforilarii
- acesti receptori sunt în general cuplati cu hormoni/liganzii implicați în controlul și diferențierea
celulalara precum și in răspunsul inflamator
- inițiază o cascadă care poate implica atat proteine kinaze cat si protein fosfataze sau alte proteine
reglatoare
2.2 Hormoni liposolubili

Dintre hormonii liposolubili fac parte trei grupe de compusi cu structuri inrudite si anume:
I. Hormonii steroizi.
Acestia reprezint un grup de compusi proveniti din cholesterol. Ei pot fi clasificati dupa diferite criterii unul
dintre acestea fiind numarul de atomi de carbon:
C 27: vitamina D3 (dehidrocolesterol)
C 21 : cortisolul (glucocorticoid) -corticosuprarenalieni
aldosterolul (mineralocorticoid) -corticosuprarenalieni
progesterona – gonadici
C 19 : androgenii – gonadici
C 18 : estrogenii – gonadici
II. Vitamina A : acidul trans retionoic (RA-forma activa a vitaminei A) si
acidul cis retinoic (RX-forma activa a vitaminei A)
III. Horminii tiroidieni: T3 (tri-iodo-tironina) si
T4( tetra- iodo-tironina sau tiroxina)

Hormonii liposolubili (HL) prezinta o serie de caracteristici comune referitor la transport(A), receptori (B) si
mecanismul de actiune(C).

A). Hormonii liposolubili circula prin sange:


- legati de proteine specifice solubile (globuline) numite “hormon binding globulins ” (HBG) care
fixeaza hormonul cand acesta se gaseste in concentratii fiziologice. Afinitatea acestor proteine ptr
hormon este mare si prin legare se mareste T1/2 al hormonului in circulatie
- legati de proteine nespecifice cum este albumina, atunci cand concentratia hormonului depaseste
concentratia fiziologica. Afinitatea albuminei ptr hormon este mica si hormonii sunt cedati usor
tesuturilor. Din acest motiv, fractiunea legata de albumina este considerata ca “fractie libera”
- o cantitate foarte mica care circula libera in sange deoarece acest tip de hormoni are solubilitate foarte
mica
- o fractie solubilizata in care sunt conjugati cu acid glucuronic (sau sulfatati) si care constituie
fractia inactiva, destinata excretiei.

B. Receptorii hormonilor liposolubili


Spre deosebire de hormonii hidrosolubili care necesita receptori transmembranari, hormonii liposolubili pot
traversa membrana celulara.
Receptori pentru HL sunt membri ai unei superfamilii de receptori care au o serie de caracteristici comune:
- sunt localizati intracelular:
- unii in citoplasma, in forma inactiva
- altii in nucleu, fixati pe ADN (chiar in absenta hormonului).
- majoritatea acestor receptori sunt factori de transcriptie care moduleaza expresia unor gene
- au proprietatea de a dimeriza. Dupa fixarea hormonului pe receptor, complexul hormon receptor
(HR) dimerizeaza formand homo sau heterodimeri. In aceste forme se pot lega de ADN.
- au o structura asemanatoare prezentand o serie de domenii functionale comune care se regasesc la toate
tipurile de receptori

Receptorii HL prezinta urmatoarele domenii functionale:


- capatul amino terminal care interactioneaza cu proteine reglatoare
- capatul carboxi terminal unde se gaseste domeniu de legare a hormonului sau a ligandului
- domeniul de legare la ADN. Acesta prezinta o structura conservata la toti receptorii care se numeste
degete de zinc (vezi figura). Domeniul din ADN la care se leaga receptorul (prin intermediul degetelor
de zinc) se numeste element de raspuns la hormon (hormon response element - HRE)
- o regiune balama care permite plierea receptorului.

Configuratia degetelor de zinc din zona cu care receptorul hormonilor liposolubili se leaga de ADN:

Receptorii ptr hormonii liposolubili se clasifica in doua clase: clasa I si clasa II

Receptorii de clasa I sunt: glucocorticoizi, aldosteron, androgeni, estrogeni;


Se gasesc in citoplasma asociati cu proteine numite heat shock proteins (HSP = proteine induse de stress), care
mascheaza domeniul de lagare la ADN. Fixarea hormonului determina disocierea HSP ccea ce duce la
expunerea domeniului de legare la ADN. Complexul hormon–receptor formeaza homodimeri migreaza in
nucleu unde prin intermediul degetelor de zinc “cauta” elementul de raspuns specific si se fixeaza apoi pe ADN.
In urma fixarii complexului HR se poate declansa/bloca transcriptia unei anumite gene.

unde: GR = glucocorticoid receptor, GRE=glucocorticoid response element DBD= DNA binding domain, TAD
= trans-activation domain

Receptorii de clasa II sunt :T3R (tri-iodotironin receptor), RAR (retionoic acid receptor), RXR (cis retinoic acid
receptor).
Acesti receptori sunt sintetizati in citoplasma unde dimerizeaza (homo T3R T3R sau hetero T3R RXR) si
neocupati de hormon migreaza in nucleu. Acolo isi recunosc locul pe ADN (la elementul de raspuns HRE) unde
se fixeaza cu afinitate mare impreuna cu un corepresor, fara a declansa insa transcriptia (represand de fapt
transcriptia genei) si stau in asteptarea hormonului. Fara hormon transcriptia este inactiva, dar prin fixarea
hormonului la receptor acesta din urma isi modifica conformatia. Ca urmare corepresorul disociaza si permite
interactia receptorului cu activatorul fapt ce determina declansarea transcriptiei.

Mecanismul general de actiune al hormonilor liposolubili


Complexul hormon receptor actioneaza (sub forma de homodimeri sau heterodimeri) la nivel nuclear prin
modularea (inductia sau represia) expresiei anumitor gene activand sau blocand sinteza proteinelor pe care
acestea le codifica.
In urma activarii transcriptiei genice are loc mobilizarea echipamentului de copiere, formarea complexului de
transcriptie si in final sinteza ARNm. Sinteza ARNm va fi urmata de procesul de translatie care se va finaliza
prin sinteza unei proteine specifice.
In cazul represiei genice toate procesele de mai sus sunt blocate.

3. Hormoni hidrosolubili
3.1 Catecolaminele
Glandele suprarenale sunt o pereche de glande pozitionate bilateral, deasupra polului superior al rinichilor.
Glandele suprarenale sunt alcatuite din doua regiuni diferite ca provenienta structura si functie:
corticosuprarenala si medulosuprarenala.
- regiunea externa (corticala) – corticosuprarenala reprezinta 90% din volumul glandei si secreta hormonii
steroizi
- regiunea interna (medulara) – medulosuprarenala reprezinta 10% din volumul glandei, este de natura
nervoasa (un ganglion simpatic modificat cu functie endocrina) si secreta catecolaminele: adrenalina si
noradrenalina.

Adrenalina (epinefrina) și noradrenalina (norepinefrina) sunt sintetizate în celulele cromafine (feocromocite) ale
glandelor medulosuprarenale in proportie de 80% adrenalină și 20% noradrenlină. Aceste celule conțin granule
care se colorează în brun cu coloranți pe bază de crom de unde denumirea de cromafine. Medulosuprarenala
impreuna cu sistemul nervos parasimpatic si simpatic formeaza un sistem neuroendocrin care adapteaza
organismul la diverse solicitari acute sau cronice.

Sinteza catecolaminelor
Precursorul catecolaminelor este tirozina. Trebuie de mentionat ca tirozina se obtine in organism din fenilalania
sub actiunea Phe-hidroxilazei (dependenta de tetrahidrobiopterina-BH4, vezi degradarea scheletului atomilor de
carbon). In cazul in care enzima este deficienta tirozina nu mai poate fi sintetizata si devine aminoacid esential.

Catecolaminele sintetizate sunt stocate în granulele cromafine impreuna cu ATP-Mg 2+ , ioni de Ca 2+ si o


proteina numita cromogranina. Unele granule contin adrenalina, altele noradrenalina iar altele ambele
catecolamine. In urma stimularii nervoase a medularei (dependenta de influxul de Ca 2+) continutul celulelor
cromafine este eliberat in sange unde actioneaza o perioada foarte scurta de timp (t1/2 = 10-30 secunde). Dupa
aceasta ele sunt rapid inactivate prin metabolizare la compusi inactivi in principal la nivel hepatic si renal.
Reglarea biosintezei catecolaminelor este realizata la nivelul Tirozin hidroxilazei care catalizează etapa
limitantă de viteză prin inhibatie feed-back de către adrenalină și noradrenalină.
Afectiuni asociate caii de sinteza a catecolaminelor:
- Boala Parkinson apare ca urmare a unui nivel scăzut de dopamină în creier; cauza bolii nu a fost
inca elucidata. Administrarea de dopamina nu este eficienta deoarece aceasta nu poate travera bariera
hemato-encefalică. In momentul de fata tratamentul acesti boli se face prin administrarea de L-Dopa
compus capabil sa traverseze bariera hemato-encefalică.
- Feocromocitom reprezinta o proliferare a celulelor cromafine ce determina producere în exces de
noradrenalină și adrenalină. Ca urmare se instaleaza vasoconstricția intensă generand hipertensiune
arteriala severa (HTA).
In tratamentul hipertensiunii arteriale este uilizat α-Metildopa, inhibitor competitiv al DOPA-
decarboxilazei. Acesta inhiba decarboxilarea Dopa la dopamina inhiband formarea
noradrenalinei/adrenalinei si implicit diminuand efectul hipertensiv al acestora.
Degradarea catecolaminelor
Catecolaminele sunt degradate sub acțiunea a două enzime:
- Catecol-O-metil transferaza (COMT) care catalizează atasarea unei grupări metil la oxigenul din
poziția 3 a nucleului aromatic, grupare -CH3 provenind de la S-adenozil-metionină,
- Monoaminoxidaza (MAO) care catalizează dezaminarea oxidativă a monoaminelor (adrenalina și
noradrenalina si a serotoninei, etc.)
Produsul final al degradarii, indiferent de calea pe care se desfasoara, este acidul vanilmandelic (VMA) care
se elimină prin urină. Acesta poate fi identificat in cantitati mult crescute in urina in cazul unui feocromocitom.

Efectele catecolaminelor
Catecolaminele actioneaza asupra unui numar mare de tesuturi pe receptori adrenergici. Acestia apartin clasei
de receptori serpentina. Receptorii adrenergici sunt clasificati in α adrenergici si β adrenergici cu subclasele α 1
si α2 respectiv β 1 si β 2. Acesti receptori sunt cuplati cu sisteme de transductie care produc mesageri secunzi
diferiti si efecte diferite. In plus tesuturile vor avea un bagaj deferit de receptori adrenergici ceea ce va influenta
felul si intensitatea raspunsului celular.
Efectele metabolice generale ale adrenalinei sunt cresterea consumul de oxigen in scopul cresterii productiei de
ATP:
- la nivel hepativ este activata glicogenoliza si gluconeogeneza care vor asigura necesarul de glucoza
pentru creier.
- la nivel adipocitar va fi activata lipoliza care va furniza acizi grasi pentru nevoile tesuturilor periferice si
glicerol precursor gluconeogenetic.
- la nivel muscular va fi activata glicogenoliza care va asigura substratul energetic necesar contratiei.
Catecolaminele intervin în adaptarea organismului la situații de stres acut (răspunsul de ”luptă sau fugă”) sau
cronic prin integrarea raspunsurilor tuturor organele cu rol critic în acest fenomen: creier, ficat, mușchi, sistem
cardiovascular și respirator astfel:
- cresc forța și frecvența de contracție a cordului (R β1)
- determina vasodilatație în țesuturile implicate în răspunsul la stres (R β2) promovand transportul
oxigenului și al combustibililor metabolici spre țesuturile implicate în răspunsul la stres
- determina vasoconstricție periferica în celelalte teritorii (R α1 și α2)
- determina relaxarea musculaturii netede bronșice, gastro-intestinale și genito-urinare (R β2)

Hormonii pancreatici
Pancreasul prezinta atat activitate exocrina cat si endocrina.
Activitatea exocrina a pancreasului este localizata in acinii pancreatici si consta in secretia enzimelor digestive
Activitatea enocrina a pancreasului este localizata in insulele Langerhans alcatuite din diverse grupuri de celule
(insule) responsabile de secretia unor hormoni cu diferite activitati:
- celule α secreta glucagon hormon hiperglicemiant
- celule β secreta insulina hormon hipoglicemiant
- celule δ secreta somatostatina care inhibă secreția insulinei și glucagonului
- celule PP secreta polipeptidul pancreatic care inhibă secreția pancreatică exocrină
Glucagonul

Este un hormon pancreatic sintetizat de celulele A din insulele Langerhans; are actiune antagonica insulinei deci
este hiperglicemiant.

Structura:
Peptid cu 29 aminoacizi sintetizat sub forma unui precursor pre-pro-glugagon. Segmentul N terminal pre este
indepartat rezultand pro-glucagonul care este scindat apoi in glucagon si alte fragmente inactive. Glucagonul
este secretat in perioadele interprandiale și de post si are un timp de injumatatire t1/2 = 5 minute. Este inactivat
la nivel hepatic prin proteoliza. Reglarea secretiei glucagonului este realizata in principal de nivelele de glucoza
astfel: nivele crescute de glucoza vor inhiba secretia hormonului in timp ce nivelele scazute o vor stimula.

Efectele glucagonului
Actiunea glucagonului are ca scop principal mobilizarea resurselor energetice glucidice si lipidice si se
manifesta in principal la nivel:
- hepatic unde determina crește producției de glucoză prin urmatoarele mecanisme care impreuna au ca
efect menținerea glicemiei în perioadele de absență a aportului glucidic:
 stimularea glicogenolizei
 stimularea gluconeogenezei
 inhibarea glicolizei
- adipocitar unde stimulează lipoliza prin activarea lipazei hormono-sensibile ceea ce determina cresterea
concentrației acizilor grași liberi plasmatici utilizați ca sursă de energie si a glicerolului precursor
gluconeogenetic. In mod indirect promoveaza cetogeneza.

Mecanism de actiune
Glucagonul actioneaza pe receptori specifici, cuplați cu proteina Gs determinand cresterea concentratiei
intrecelulare a AMPc si ulterior activarea PKA urmata de fosforilarea unor enzime țintă. In concluzie actiunea
glucagonului va determina predominanta la nivel intracelular a formelor fosforilate a unor proteine/enzime
cheie.
Insulina

Este un hormon pancreatic sintetizat de celulele Beta din insulele Langerhans si este principalul hormon
hipoglicemiant.

Structura
Insulina este o proteina mica, alcatuita din doua lanturi de aminoacizi A si B, legate intre ele de doua punti
disulfidice; o a treia legatura disulfidica leaga doua resturi de cisteina apartinand lantului A.

Sinteza
Insulina este sintetizata, ca si alte proteine secretorii, sub forma de pre-pro-insulina. Dupa sinteza are loc
clivarea fragmentului semnal - pre (în cisternele RE) rezultând proinsulina. Proinsulina este apoi scindată (in
aparatul Golgi) la o moleculă de insulină şi o moleculă de peptid C. Peptidul C este o moleculă fără funcţie
biologică care se secretă echimolecular cu insulina (importanţa acestui peptid este faptul ca permite
diferentierea hiperinsulinismului endogen de cel exogen prin dozarea peptidului C in sange). Insulina sub forma
de hexamer cu Zn2+ si peptidul C sunt incorporate in granule secretorii. In momentul stimulării celulelor beta
pancreatice, granulele isi elibereaza continutul in sange. Forma activa circulanta este probabil monomerul.

Secreţia insulinei
Principalul factor reglator al secretiei de insulina este nivelul glicemiei. Pe langa glicemie o serie de alti factori
influenteaza secretia astfel :
- efect stimulator: aminoacizi, hormonii gastrointestinali (de tipul incretinelor)
- efect inhibator: somatostatină, adrenalina
Insulina este secretata in perioadele postprandiale, are un timp de injumatatire t1/2 = 5 minute. Este inactivata la
nivel hepatic prin proteoliza.

Efectele insulinei
Insulina exercita doua efecte majore: metabolic si mitogen
a. Efectul metabolic: Actiunea insulinei are ca scop general formarea rezervelor energetice ale organismului.
Este un important hormon anabolic care actioneaza in perioadele de alimentatie.
Actiunea insulinei asupra metabolismului glucidic are ca scop general captarea glucozei din sange de catre
tesuturi (muschi si adipocit). Intracelular insulina stimuleaza pe de o parte utilizarea glucozei pe de alta parte
favorizeaza stocarea excesului de glucoza sub două forme de depozitare: glicogen (ficat, mușchi) și trigliceride
(țesutul adipos).
Actiunea insulinei asupra metabolismului lipidic este antilipolitica (inhibara activitatea lipazei hormon
sensibile) si lipogenetica stimuland generarea substratelor lipogene (influxul de glucoza, activarea lipoprotein
lipazei la nivel de adipocit).
Actiunea insulinei asupra metabolismului proteic este de a stimula sinteza proteica prin facilitarea transportului
aminoacizilor intracelular.

b.Efectul mitogen este similar cu cel al factorilor de crestere si influenteaza cresterea fetala, diviziunea si
diferentierea celulara, regenerarea tesuturilor.
Mecanismul de actiune al insulinei

Insulina işi exercită efectul prin acţiunea pe receptorul insulinic. Acesta apartine clasei de receptori cu activitate
tirozin kinazici intrinseca.
Receptorul insulinic este format din 4 lanţuri: 2 alfa şi 2 beta (figura de mai jos). Lanţurile alfa sunt
extracelulare iar lanţurile beta sunt transmembranare. Între lanţurile alfa şi beta sunt legături covalente S-S care
stabilizează structura tetramerică a receptorului pentru insulină. Lanţurile beta conţin in domeniul intracelular o
funcţie tirozin kinazică.

Fixarea insulinei pe receptorul său determină o modificare conformaţională a receptorului cu activarea


domeniilor tirozin kinazice intrinseci şi autofosforilarea lor la resturi de tirozină. Tirozina fosforilată de la
capatul citoplasmatic al receptorului este recunoscută de niste proteine specifice (proteine ce au domenii SH2
adica domenii care recunosc resturi de tirozină fosforilată) numite IRS (insulin receptor substrate). In urma
cuplarii proteinele IRS vor fi fosforilate, la randul lor, de către portiunea tirozin kinazica a receptorului. IRS
fosforilate pot activa mai multe căi care duc printre altele la:
- stimularea migrării veziculelor care conţin transportorul pentru glucoză – GLUT4 din citoplasmă către
membrană, favorizand astfel intrarea glucozei în celulele insulino-dependente. Prin acest mecanism
insulina işi exercită rolul său de hormon hipoglicemiant.
- stimularea MAPK, MAP3K (mitogen-activated phosphokinases) care activeaza proteine cu rol in
diviziunea celulara