Patología Estructural y Funcional. Robinson y Cotran. Edición 9ª.

Elsevier Sauders

LA CELULA COMO UNIDAD DE SALUD Y ENFERMEDAD

Phatos: Sufrimiento
Logos: estudio
La patología moderna es básicamente el estudio de las anormalidades celulares

ADN no codificante

El genoma humano contiene unos 3.200 millones de pares de base de ADN.

Materia oscura del genoma: es un ADN que replica, pero no se traduce, se desconoce su importancia.

EL ADN, se traduce en su finalidad a proteínas funcionales o estructurales. Las clases principales de secuencias
funcionales no codificantes de proteínas presenten en el genoma humano son las siguientes:
- Regiones promotoras e intensificadoras, que constituyen lugar de unión para factores de transcripción
- Lugares de unión de factores que organizan y mantienen la estructura cromatínicas de orden superior
- ARN reguladores no codificantes, más del 60% de ADN se transcribe a ARN que nunca traduce a proteínas, pero
regula la expresión génica a través de distintos mecanismos.
- Elementos genéticos móviles, participan en la expresión génica y organización de cromatina, pero su función aun
no esta bien reestablecida.

Polimorfismo de nucleótidos únicos (PNU) y variaciones del número de copias (VNC), son las dos formas mas frecuentes
de variación del ADN en el genoma humano. PNU, son variaciones en las posiciones de un solo nucleótido y casi siempre
son bialéticos. Hay esperanza de que los PNU pueden servir como marcadores de enfermedades complejas multigénicas,
como la HTA y DM tipo II.
VNC, son una forma de variación genética identificada en los últimos años que consiste en distintos números de largas
tiras continuas de ADN, desde 1.000 millones de pares de bases.

La genética clásica permite explicar como gemelos monocigóticos pueden tener distintos fenotipos. La respuesta podría
estar en la epigenética, definida como cambios heredables en la expresión génica que no están causados por variaciones
en la secuencia de ADN.

Organización de histona
Todas las células del organismo contienen el mismo material génico, aunque con la diferenciación tomen morfología y
funciones diferentes.
Los nucleosomas: son segmentos de ADN e 147 pares de bases envueltos alrededor de una estructura central de
proteínas de bajo peso molecular altamente conservadas llamadas histonas.
Cromatina: ADN + Histona
La cromatina nuclear adopta dos formas básicas: heterocromatina, densa en cuanto a su citoquímica y
transcripcionalmente inactiva. Eucromatina, dispersa y transcripcionalmente activa.
Las histonas pueden ser sometidas a metilación, fosforilación y acetilación.

También puede ser metilado el ADN, este es un nivel alto de metilación donde el ADN es silenciado.

Micro aRN y ARN largo no codificante.

Es el ARN que esta codificado por genes que se transcriben, pero no son traducidos.

Micro-ARN (miARN): No codifica proteínas, sino que su funcionen consiste en modular la traducción de ciertos ARNm a
sus proteínas correspondientes.
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ARN largo no codificante (ARNInc): modulan la expresión génica de muchas formas, por ejemplo, pueden unirse a
regiones de cromatina, restringiendo el acceso de la ARN-polimerasa a genes codificantes de esa región.

Mantenimiento celular

- Las proteínas nuevas destinadas a la membrana plasmática y fuera de estas se sintetizan en el RER y se
ensamblan en el aparato de Golgi, las proteínas del citosol se sintetizan en ribosomas libres. El REL abunda en
ciertos tipos de células, como hígado y gónadas.
- Los lisosomas son los orgánulos que contienen enzimas destructoras destinadas a la digestión de un amplio
grupo de macromoléculas, incluidos polisacáridos, proteínas, lípidos y ácidos nucleicos.
- Los proteosomas, son un tipo especializado de ¨trituradora¨ que destruye selectivamente las proteínas
desnaturalizadas, liberando sus péptidos.
- Las vesículas endosomicas, transporta material interiorizado a zonas intracelulares apropiadas o dirigen
materiales recién sintetizados a la superficie celular o el orgánulo diana
- La mayoría del ATP que utiliza la célula se produce mediante fosforilación oxidativa en las mitocondrias

Membrana plasmática: Protección y obtención de nutrientes

La organización correcta de los fosfolípidos es importante para la salud celular también la distribución asimétrica resulta
esencial en otros procesos celulares,

- Fosfatidilinositol: situado en la cara interna, sirve como andamio electroestático para las proteínas
intracelulares.
- Fosfatidilserina: está restringido a la cara interna, cuando se gira la cara extracelular, como sucede en las células
que van a sufrir apoptosis se convierte en señal de ¨cómeme¨ para los fagocitos.
- Glicolípidos y esfingomielina: expresado mayoritariamente en la cara extracelular; los glucolípidos son
importantes para la interacción intercelulares y entre la célula y la matriz.
- Importante recordar que moléculas polares inferiores a 75 Da, atraviesan sin problema la membrana.
- Acuaporinas: Es una proteína integral de membrana especializada, se encuentran en aquellos tejidos donde el
agua se transporta en grandes volúmenes, como las del epitelio tubular renal. Potencian el transporte pasivo de
agua.

Transportadores y canales, el caso de las sustancias de bajo peso molecular, pueden utilizarse proteínas canal y
proteínas transportadoras.

Proteínas canal, mediante poros hidrófilos. Proteínas transportadoras, se unen a un soluto especifico, cuando lo
hacen experimentan una seri de cambios de conformación.

- Endocitosis mediada por caveolas: asociadas a moléculas ligadas GPI. La caveolina es la proteína estructural
principal de las caveolas. La internalización de las caveolas con sus proteínas unidas y el liquido extracelular
asociado se denomina, en ocasiones potocitosis (sorbo celular).
- Pinocitosis, bebida de agua
- Endocitosis, mecanismo de captación principal para algunos tipos de macromoléculas.

Interacciones intracelulares y citoesqueleto

Microfilamentos de actina, los monómeros de G-actina se polimerizan. En las células musculares la proteína filamentosa
es la misoina.
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Filamentos intermedios, cada tipo celular tiene patrones característicos, especifico de tejido, que resulta útiles para
asignará una célula de origen a los tumores poco diferenciados:

- Lamina A, B y C, lámina nuclear de todas las células

- Vimetina, células mesenquimatosas
- Desmina, células musculares
- Neurofilamentos
- Proteína ácida fibrilar de la glía
- Citoqueratina.

Microtúbulos: compuesto por dímeros polimerizados no covalentes de α y β-tubulina. El extremo -, insertado al COM y
extremo +. Las proteínas de transporte de partículas son la cinesina (de – a +) y la dineína (de + a -).

Interacciones intercelulares

- Uniones oclusivas, sellan células adyacentes entre sí para crear una barra continua que restringe el movimiento
celular, compuesto por múltiples proteínas de membrana: ocludina, claudina, zonulina y catenina.
- Unión de anclaje, desmosoma puntual o mácula adherente
- Uniones comunicantes, median el paso de señales químicas y eléctricas de una célula a otra.

Maquinaria biosintética: retículo endoplásmico y apartado de Golgi

El RE es el lugar de síntesis de todas las proteínas de transmembrana y los lípidos de la membrana plasmática y
orgánulos celulares, incluyendo el RE. También es lugar de síntesis inicial de todas las moléculas destinadas a salir de la
célula.

Las moléculas de las chaperonas retienen las proteínas en el RE hasta que dichas modificaciones están completas y se ha
conseguido la conformación correcta.

La mutación patógena más frecuente de la proteína CFTR, un transportador de la membrana defectuoso en la fibrosis
quística, ilustra este mecanismo de control de calidad.

Aparato de Golgi, este orgánulo está constituido por cisternas apiladas que modifican progresivamente las proteínas de
una forma ordenada desde la cara cis (próxima al RE) a la trans (próxima a la membrana plasmática); las macromoléculas
son transportadas entre las distintas cisternas en vesículas rodeadas por membrana.

El aparato es especialmente predominante en células especializadas en la secreción, células caliciformes del intestino, el
epitelio bronquial, células plasmáticas (secreción de anticuerpos)

Eliminación de desechos: proteosomas y lisosomas

Lisosomas: son orgánulos rodeados por una membrana que contiene unas 40 hidrolasas ácidas diferentes (enzimas que
funcionan mejor con pH ácidos < 5); estas hidrolasas incluyen proteasas, nucleasas, lipasa, glucosilasas, fosfatasa y
sulfatasas. Mosas-6-fosfato (M6P). la iniciación de la digestión final se hace en el endosoma final.

Proteosomas: Son importantes para la degradación de enzimas citosólicas, están son proteínas desnaturalizadas o mal
plegadas, así como otras moléculas cuyo periodo vital tiene que ser regulado. Con ayuda de una proteína denominada
ubiquitina de 76 aminoácidos.

Metabolismo celular y función mitocondrial

Su origen explica porque las mitocondrias tienen su propio ADN, las mitocondrias inician la síntesis de proteínas con N-
formilmetioninay son sensibles a los antibióticos.

- Este ADN se hereda de la vía materna

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- Son muy importantes en el metabolismo anabólico y fundamentales en la regulación de la muerte celular

programa, denominada apoptosis.

Generación de energía: la membrana interna contiene enzimas la cadena respiratoria plegada en cresta.

- La fuente principal de energía para alimentar todas las funciones celulares básicas proviene del metabolismo
oxidativo.
- Gracias a la termogenina, una proteína de la membrana interna, la energía puede emplearse para producir calor.
Así pues, aquellos tejidos con altas concentraciones de termogenina, como la grasa parda, son capaces de
general calor mediante termogenia sin tiritona.

Metabolismo intermediario: las células de crecimiento rápido (benignas y malignas) regulan al alta captación de glucosa
y glutamina y reducen su producción de ATP por moléculas de glucosa, fenómeno denominado efecto Warburg.

Muerte celular: se da mediante dos mecanismos; necrosis y apoptosis

Activación celular

Las señales extracelulares determinan si la célula vive o muere, o si permanece en reposos o es estimulada para realizar
su función específica.

Son importantes en:

- Embrión
- Mantenimiento de la organización celular
- Organismo indenme

Transmisión de señales celular

Las señales a las que responde la mayoría de las células pueden clasificarse en:

- Daño a células próximas y patógenas.

- Contacto con células próximas, se transmite las señales mediante señales comunicantes.
- Contacto con la MEC
- Moléculas secretadas, como factores de crecimiento, las citocinas y las hormonas.

Vías de transmisión

- Señales paracrinas, afectan células muy próximas

- Señales autocrinas, las moléculas secretadas por una célula afectan a esa misma célula.
- Señales sinápticas
- Señales endocrinas, mediante el torrente sanguíneo

Las moléculas señalizadoras (ligando) se unen a sus respectivos receptores y ponen en marcha una cascada de procesos
intracelulares que culminan en la respuesta celular deseada.

- Receptores intracelulares: se activan por ligandos liposolubles.

- Receptores de la superficie celular: proteínas de transmembrana con dominios extracelulares que se unen a un
ligando soluble. Según el ligando se desencadena 4 respuesta: 1) apertura de canal iónico 2) activación de una
proteína asociada que se une al GTP (proteína G) 3) activación de enzimas endógena o asociada, con frecuencia
una tirosina cinasa, 4) iniciación de una proteólisis o cambio en la unión o estabilidad de una proteína que activa
un factor de transcripción latente.

Vías de transducción de la señal

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- Receptores asociados a cinasas: ocurre mediante fosforilación retrograda, como los RTK (receptores tirosina
cinasa)
- Receptores acoplados a proteína G: atraviesan la membrana plasmática 7 veces, tras la unión a un ligando, el
receptor se asocia a una proteína de unión al trifosfato de guanosina (GTP) intracelular (proteína G) que
contiene difosfato de guanosina (GDP). Se produce una reducción, y se activa el IP 3
- Receptores nucleares: los ligandos liposolubles pueden difundir por el interior de las células, donde
interaccionan con proteínas intracelulares para formar un complejo receptor-ligando que se une directamente al
ADN nuclear, los resultados pueden ser activación o bien represión de la transcripción genética.
- Otras clases de receptores: proteínas de receptores de la familia Notch – Los ligandos de proteínas Wnt también
pueden influir.

Factores de crecimiento y receptores

Una función principal de los factores de crecimiento es estimular la actividad de genes necesarios para el crecimiento y
la división de las células. La expresión de estos factores son capaces de:

- Promover la entrada de células al ciclo celular

- Eliminar los bloqueos sobre la progresión del ciclo celular
- Prevenir la apoptosis
- Fomentar la biosíntesis de componentes celulares necesarios para que una célula de origen a dos células hijas.

Factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformante α: ambos pertenecen a la familia EGF y se unen
a los mismos receptores. EGF y TGF-α son producidos por macrófagos y distintas células epiteliales, y resultan mitógeno
para hepatocitos, fibroblastos y múltiples células epiteliales.

Factores de crecimiento de hepatocitos: también denominado factor de dispersión (HGF) tiene factores mitógenos sobre
lo hepatocitos y mayoría de las células epiteliales, incluidas las biliares, pulmonares, renales, mamarias y epidérmicas.

Factor de crecimiento derivado de plaquetas: PDGF, consta de varias proteínas íntimamente relacionadas, todas ellas
formadas por dos cadenas. Posee tres isoformas (AA, AB y BB). Este factor se almacena en los gránulos plaquetarios y se
libera al activarse las plaquetas.

Factor de crecimiento vascular endotelial: crecimiento vascular endotelial vascular (VEGF) forman una familia de
proteínas homodiméricas, es el principal factor angiogénico, tras una lesión y en los tumores.

Factores de crecimiento fibroblástico: compuesta por mas de 20 miembros. Los mejores conocidos son FGF ácido (aFGF o
FGF-1) y FGF básico (bFGF o FGF-2). Contribuyen a la cicatrización de heridas, la hematopoyesis y el desarrollo; el bFGF
posee, además, todas las actividades necesarias para la angiogénesis.

Factores de crecimiento transformante β: tiene tres isoformas (TGF- β1, TGF- β2, TGF- β3), estimulan la producción de
colágeno, fibronectina y proteoglucános, e inhibe la degradación de colágeno.

TGF- β, es una citocina antiinflamatoria que sirve para limitar y poner fin a las reacciones inflamatorias.

Interacción la matriz extracelular: funciones de la MEC

- Soporte mecánico
- Andamiaje para la renovación tisular.
- Establecimientos de microambientes tisulares
- Establecimientos de microambientes tisulares.
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La MEC se esta remodelando continuamente, su síntesis y degradación acompañan a la morfogenía, la regeneración y

respiración de tejidos, la fibrosis crónica y la invasión y metástasis de los tumores.

La MEC existe en dos formas básicas, matriz intersticial y membrana basal. La primera se ubica entre células y tejido
conjuntivo. La segunda, tejido conjuntivo y células epiteliales, endoteliales, musculo liso, formando membrana
especializadas.

Componentes

- Proteínas estructurales fibrosas, como colágenos y elastina

- Geles hidratados de agua, por ejemplo, hialuronatos y proteoglicanos
- Glucoproteínas adhesivas, que conectan los elementos de la MEC entre sí y con las células
- Colágenos, Elastina (capacidad de recomponerse y recuperar su forma de los tejidos), esto resulta
especialmente importante en las válvulas cardiacas y los grandes vasos sanguíneos, así como útero piel y
ligamentos.
- Hialuronato y proteoglicanos, los proteoglicanos forman geles comprensibles muy hidratados que confieren
resistencia ante fuerzas de comprensión en las superficies articular. Los proteoglicanos también constituyen una
capa de lubricación en las superficies óseas adyacentes.

Glucoproteínas adhesivas y receptores de adhesión, son moléculas de estructuralmente diversas implicadas en la

adhesión intercelular, unión de células a la MEC, e interacciones entre componentes de la MEC.

Las CAM (moléculas de adhesión celular) también incluyen inmunoglobulinas, cadherinas y selectinas.

- Fibronectina, laminina e integrinas.

Mantenimiento de las poblaciones celulares

El ciclo celular esta regulado por activadores e inhibidores, la progresión en el ciclo celular está impulsada por proteínas
denominadas ciclínas, así nombradas por naturalezas ciclinas de su producción y degradación, y enzimas asociadas a
ciclinas llamadas cinasas dependientes de ciclinas (CDK)