UNIVERSITATEA OVIDIUS

DIN CONSTANTA
FACULTATEA DE FARMACIE

CURS 13
2019-2020

FARMACOLOGIE
F.IV.1
ANOREXIGENE
OREXIGENE
ANOREXIGENE
 Obezitatea
 Obezitatea este o boală caracterizată prin creşterea
greutăţii corporale pe seama ţesutului adipos, şi
definită practic printr-o valoare a indicelui de masă
corporală (IMC) 30 kg/m2.

 Etimologic, cuvântul „obezitate” provine din verbul

latin „obedo-obedere”, ceea ce înseamnă „a mânca
în exces”, „a mânca mult şi lacom”.

 PREVALENŢA 20-25% (în România)

 Epidemiologie

În Balcani
1. Macedonia
2. Serbia
3. România

Peste 20 % Între 20 şi 10 % Sub 10 %

 Tesutul adipos, organ endocrin
 Tesutul adipos este considerat un veritabil organ endocrin. Adipocitul
secreta si exprima un numar impresionant de hormoni, factori peptidici si
non peptidici care intervin in reglarea masei adipoase.
 Metabolismul tesutului adipos este reprezentat de doua cai metabolice
majore: lipogeneza si lipoliza.
 Lipogeneza este procesul prin care se stocheaza lipidele (trigliceridele).
Surplusul de lipide ingerate se stocheaza in adipocite; o parte din lipidele
depozitate provin si din glucidele si proteinele alimentare care au fost
convertite in lipide. In cadrul metabolismului lipidic, insulina este principalul
hormon lipogenetic ca urmare a stimularii activitatii si a sintezei
lipoproteinlipazei (LPL), cat si prin stimularea utilizarii glucozei pentru
lipogeneza.
 Lipoliza este procesul prin care lipidele sunt eliberate din TA si consta in
hidroliza trigliceridelor stocate pentru a elibera acizii grasi neesterificati in
circulatie.
 Enzima cheie a lipolizei este lipaza intracelulara hormonsensibila.
Catecolaminele sunt agenti lipolitici esentiali la om. Alti hormoni lipolitici
sunt: GH, ACTH, TSH, hormonii tiroidieni, PTH, glucagon, glucocorticoizii.
Testosteronul stimuleaza lipoliza prin cresterea numarului receptorilor
Beta-adrenergici.
 Reglarea greutatii corporale
 Centri nervosi implicati in reglarea balantei energetice au fost
descrisi clasic la nivelul hipotalamusului. Ingestia de hrana
este controlata de centrul satietatii aflat in hipotalamusul
ventromedial si de centrul foamei din hipotalamusul lateral.
 Nucleii hipotalamusului lateral potenteaza reflexele alimentare
si functiile motorii legate de comportamentul alimentar. In
homeostazia nutritionala intervin si alti nuclei cerebrali: nucleii
paraventriculari si dorsomediali, care controleaza aportul
nutrientilor si metabolizarea lor; nucleii arcuati si
suprachiasmatici (controleaza ritmul circadian al proceselor
fiziologice si comportamentale).
 Acesti nuclei sunt in legatura cu cortexul cerebral iar
activitatea lor este modulata de un sistem complex de
substante orexigene si anorexigene.
 Physiology: Central Pathways
Anorexigenic Orexigenic
 Leptin
 a-MSH  Neuropeptide Y
 CART  MCH
 GLP-1  AGRP
 C-NTF
 Orexin A, B (Hypocretin 1,3)
 CRH/Urocortin
 Neuromedin U
 Galanin
 Serotonin  Dynomorphin
 CCK  Norepinephrine
 Insulin  B-endorphin
 Bombesin Important to know that complex regulation
 Calcitonin exists, do not need to know individual
 Enterostatin factors. Identify Leptin as important.
 TRH
 IL-1B
 Neurotensin
 Oxytocin
 Vasopressin
 Aspecte fiziopatologice
 Principala problema in tratamentul obezitatii o
reprezinta fluctuatiile inregistrate in curba
ponderala.

 Metodele de tratament sunt: terapia prin dieta,

exercitiul fizic, terapia comportamentala,
modificarea regimului de viata, inclusiv a
comportamentului alimentar, terapia
medicamentoasa, tratamentul chirurgical.
 Aspecte fiziopatologice
 Obezitatea este o boala a rezervelor energetice. Factorii
importanti, implicati in patologia obezitatii sunt sedentarismul
si supraalimentarea care, de obicei, actioneaza cumulat: mici
cresteri ale aportului alimentar inregistrate zilnic sau minime
reduceri ale activitatii fizice conduc la obezitate (un surplus de
10 kcal/ zi conduce la o crestere ponderala de 0,45 kg/an,
ceea ce, la persoanele predispuse la obezitate este foarte
mult).

 Hiperfagia intalnita la pacientii obezi nu trebuie gresit

interpretata: este o consecinta a bolii, si nu o cauza a ei.
 Terapia obezitatii
 Medicamentele sunt ineficiente ca tratament unic al obezitatii. Expert
Panel on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and
Obesity face urmatoarele recomandari: ” medicamentele ce induc
pierderea in greutate, aprobate de FDA (Food and Drug Administration)
pot fi utilizate numai ca parte componenta a unui program de scadere
ponderala, ce include dieta si activitatea fizica pentru pacientii cu IMC>30
fara boli sau cu IMC<27 pentru cei cu boli sau factori de risc, datorati
obezitatii.
 Medicamentele nu vor fi niciodata utilizate fara modificarea concomitenta a
stilului de viata. Este necesara evaluarea continua a eficacitatii si
sigurantei de administrare a terapiei medicamentoase.

 Anorexigenele sunt medicamente ce reduc senzatia de foame sau

prelungesc senzatia de satietate si sunt utilizate in tratamentul obezitatii,
pentru diminuarea progresiva a excesului ponderal.
 Substantele anorexigene (inhiba apetitul)
 Leptina si sistemul melanocortinei. Leptina nivelul sau creste in obezitate,
dar in timp apare fenomenul de ,,down-regulation” (rezistenta functionala la
leptina) si astfel dispare efectul de inhibare asupra apetitului. Leptina
actioneaza la nivelul nucleului arcuat prin inhibarea eliberarii neuronale de
NPY/AGRP, dar si prin intensificarea secretiei de POMC. Din POMC se va
scinda a-MSH care se leaga de receptorii MC4-R de la nivelul nucleului
PVN cu efect de net de inhibare a ingestiei de alimente;
 Peptidul PYY, este eliberat postprandial din ileon si colon, are actiune
anorexigena de durata scurta;
 CART – cocaine and amfetamine regulated transcript;
 Colecistokinina, CCK – produsa in tractul gasto-intestinal ca raspuns la
ingestia de alimente, stimuleaza secretia enzimelor pancreatice, inhiba
motilitatea gastrica si scade ingestia de alimente;
 GLP1 (glucagon-like peptide-1) si agonistii sai. GLP-1, are un timp de %
foarte scurt (2 minute) fiind degradat de dipeptidil peptidaza-4. Creste
secretia de insulina dependent de glicemie si scade aportul de alimente.
 Clasificare
 1. medicamente cu actiune centrala (derivati de amfetamina):

 a) anorexigene dopaminergice – amfepramona, care diminueaza apetitul,

 b) anorexigene serotoninergice – sibutramina, prelungesc senzatia de satietate

prin stimularea centrului satietatii din hipotalamus, ca urmare a eliberarii de
serotonina si activarii receptorilor de tip serotoninergic (5HT-2C), suprima apetitul
si nivelul neuropeptidelor care accelereaza arderea caloriilor (receptori B3
adrenergici implicati in supresia apetitului ). Pe 22 ianuarie 2010, EMEA (Agentia
Europeana pentru Medicamente) a cerut suspendarea licentei pentru
comercializarea sibutraminei.

 2. medicamente ce blocheaza digestia si absorbtia lipidelor, inhibitori ai lipazei

pancreatice, care blocheaza absorbtia lipidelor (1/3) la nivelul tubului digestiv.
Determina steatoree, scade absorbtia vitaminei D (scaderea ponderala este
modesta).

 3. antagonisti cannabinoidergici CB1

 Astfel de medicamente au fost aprobate initial de EMEA, apoi fiind oficial retrase
fiindca reactiile adverse de natura psihica au reprezentat cea mai intalnita cauza
pentru intreruperea precoce a tratamentului (mai exact, depresia severa si
tendintele de suicid).
 Tratamentul farmacologic al obezităţii
• Puţine medicamente aprobate
• Multe au contraindicaţii, EA, cost ridicat
• Alegerea medicaţiei corecte
– Experienţă de siguranţă
– Efecte adverse cele mai mici
– Randament ridicat ≥ 5% din G
– Combinarea a 2 sau mai multe medicaţii are şanse mai mari prin
interesarea mai multor ţinte [1,2]

1. Donna Ryan, David M. Kendall, John Blundell, Ken Fujioka, MD – Strategies to Combat Obesity: The Role of Appetite Regulation and Impulse Control
Authors and Disclosures 01/28/2011
2. Lisa M Neff, Robert F Kushner Emerging role of GLP-1 receptor agonists in the treatment of obesity Vol 2010:3 , 263 - 273
 Tratamentul medicamentos
1. Medicamente cu actiune centrala:
Sibutramina (Reductil) ↓ serotonina in creier
2. Medicamente ce blochează digestia si absorbtia
lipidelor: Orlistat (Xenical)
3. Rimonabant: inhiba sistemul endocanabinoid (↓
aportul)
4. Leptina (↓ aportul)
 Tratamentul medicamentos

1. Medicamente ce blochează digestia şi

absorbţia lipidelor: orlistat

2. Droguri cu acţiune centrală: sibutramina

3. Medicamente ce inhibă sistemul

endocanabinoid: rimonabant

4. Leptina ?

5. Vaccinul anti-obezitate (anti-grelină) ?

 Tratamentul farmacologic al obezităţii
 Orlistat - 5% SP(scadere ponderala)/an - Inhibitor de lipază, scade absorbţia
grăsimilor
 Bupropion 5 -10% SP/an (400 mg) - Inhib al recaptării de NA + dopamină
 Suprimă apetitul, modifică dispoziţia, aprobat ca antidepresiv şi pentru
renunţarea la fumat
 Bupropion + Naltrexon (antagonist opiaceu) → 11.5% SP/an
 Bupropion + Zonisamide →→10,3% SP la 8 luni
 Exenatide and Liraglutide + GLP-1 receptor agonists ( 8,5% SP)
 Promovează saţietatea, creşte secreţia de insulină
 Inhibă golirea rapidă a stomacului, ↓ glucagon şi prod. hepatică de glucoză
 Pramlintide + Metreleptin (efect la hipotalamus) 14% la 20 sapt
 Restaurează răspunsul la leptină, efect pe neuropeptidul Y
 Lorcaserin – agonist de Serotonină, promovează saţietatea
 Phentermine (simpatomimetic) + Topiramate (GABA) centrul hedonic al apetitului –
10,6%SP
 Sertraline - suprimă apetitul, inh. al recaptării de serotonină
 Orlistat
 Preparate:
 Xenical (120 mg)
 Alli (60 mg)

 Administrare: la fiecare masă cu conţinut

lipidic
 Reacţii adverse:
 steatoree
OREXIGENE
 Substantele orexigene (stimuleaza apetitul)

 Neuropeptidul Y (NPY), este cel mai puternic orexigen; secretat de nucleul

arcuat, ajunge prin axoni in nucleul paraventricular unde isi exercita
actiunea de stimulare a aportului alimentar;
 MCH (Melanin Concentrating Hormone) se produce in hipotalamusul
lateral si are actiune puternic orexigena;
 Peptidul omolog proteinei agouti (agouti-related peptide, AGRP),
actioneaza ca si NPY, antagonizand efectul anorexigen al a-MSH-ului la
nivelul receptorilor melanocortinici centrali MC4-R;
 Endocanabinoidele si peptidele opioide endogene;
 Orexinele (de la cuvantul grecesc orexis= apetit): orexina A si B; sunt
sintetizate in hipotalamusul lateral si actioneaza local;
 Ghrelina – polipeptid secretat de celulele epiteliale ale stomacului si prima
portiune a intestinului subtire, dar in catitati mai mici in placenta, rinichi,
hipofiza si hipotalamus. Regleaza secretia, respectiv eliberarea de GH.
Intre ghrelina si alte neuropeptide hipotalamice cu rol de stimulare a
aportului alimentar (NPY, AGRP, MCH) si leptina exista multiple interrelatii
functionale. Creste in inanitie si scade dupa alimentare. Foamea, dietele
de slabire determina cresterea valorilor ghrelinei datorita ingestiei reduse
de alimente.
 Substante orexigene
 Substanţele cu acţiune reflectorie.
 Amarele, condimentele - Preparate de origine vegetală ce
conţine glicozide,uleuri volatile, substanţe organice, vitaminice
etc, cu un gust amar ce excită receptorii gustativi din mucoasa
bucală şi limbii, cu stimularea receptorie a centrilor
foamei,creşterea secreţiei gastrice. Eficacitatea este în mare
măsură de ordin placebo, dar care este mai relevant la
utilizarea repetată în urma formării unui reflex condiţionatca
urmare a asocierii acestor preparate cu alimente. Amarele spre
deosebire de condimente cresc secreţia mai lent, dar mai
stabil. Amarele nu exercită practic efectresorbtiv, spre
deosebire de unele plante, nuca vomică, ce conţin chinină,
strichinină ce posedă acţiune specifică şi toxicitate.
 Substante orexigene
 Orexigenele cu acţiune indirectă
 Vitaminele – de asemenea contribuie la intensificarea
proceselor metabolice, fiind coenzime, importante în realizarea
metabolismului glucidic, proteic, lipidic.
 Anabolizantele steroidiene – măresc curba ponderală, dezvoltă
musculature striată, favorizează anabolismul proteic şi scade
catabolismul aminoacizilor prin retenţia azotului, potasiului, şi
fosforului. Efectul anabolizant este mai evident la nivelul
muşchilor striaţi şi oaselor. Acesta a fost observat la sportivi
cînd creşte masa musculară, îndeosebi la asocierea de
antrenament cu efort muscular intens. Din aceste considerente,
abuzul de anabolizante steroidiente, au determinat trecerea
acestora printre substanţele dopante, interzise sportivilor.
 Substante orexigene
 Orexigenele cu acţiune indirectă
 Insulina – datorită micşorării concentraţiei glucozei în sânge excită aşa-
numiţii glicoreceptori cu stimularea centrului foamei. Este importantă
deasemenea uşurarea captării glucozei, aminoglicozidelor şi lipidelor cu
favorizarea proceselor anabolice. Preparatul este indicat în:
 -anorexie după maladii grave
 -hipotrofie marcată la copii după 6 ani, până la 2 ani (rar)- la preşcolari şi
şcolari (în caz de refuz de administrarea hranei)Regimul de dozare. La
şcolari şi preşcolari câte 1-2 uA s.c.
 Carnitina – substanţă biogenă, extrasă din ţesutul muscular care stimulează
sinteza proteinelor, acizilor graşi, secreţia sucului gastric şi apetitul.
Indicaţiile principale sunt :
 - copii cu hipotrofii
 -anorexie după infecţii, maladii neurologice, ancologice, intervenţii
chirurgicale majore
 -nou-născuţi cu masa corporală mica, nou-născuţi prematuri la alimentarea
parenterală.
 Substante orexigene
 Preparatele cu acţiune centrală
 Ciproheptadina manifestă acţiune antiserotonică, H1-
antihistaminică şi anticolinergică, precum şi influenţează
structurile hipotalamusului ce reglează apetitul. Se consideră
ca rolul principal îi revine împiedicării acţiunii înhibitorii
serotoninei asupra poftei de mîncare. Se constată o creştere
marcată a apetitului a masei corporale cu 5-10%.
 Indicaţiile de bază sunt:
 -anorexie de diferită origine (neurogenă, harmonală, etc)
 -caşexie, canceroasă, în perioada de reconvalescenţă