Chimioterapice bacteriene (AnB)

Partea II

•Antibiotice cu acțiune asupra peretelui

bacterian

•Antibiotice cu acțiune la nivelul membranei

celulare
Antibiotice cu acțiune asupra
peretelui bacterian
 Descoperirea penicilinei

1928 – Alexander Fleming

◦ Penicillum notatum
• 1940 – Howard Florey, Ernst Chain –
purificarea penicilinei
• 1940 – primele administrări la om - Orvan
Hess and John Bumstead
• 1943 – 20 $ / doză
• 1946 – 0.55 $ / doză
• în 4 ani (1947) – S. aureus rezistent
 AnB cu acțiune asupra peretelui
bacterian

Beta – lactamine • AnB glicopeptidice
◦ PENICILINE •VANCOMICINA
◦ CEFALOSPORINE •TEICOPLANINA
◦ CARBAPENEMI
◦ MONOBACTAMI și TRIBACTAMI
 Mecanism de acțiune

Beta-lactaminele inhibă transpeptidazele
bacteriene responsabile de cross-linkarea
lanțurilor peptidoglicanice adiacente (PBP –
penicillin binding protein) =>
◦ sinteza unui perete bacterian lipsit de rigiditate și
distrugerea bacteriei datorită variațiilor de presiune
osmotică
◦ 30 tipuri de PBP – se pot asocia beta-lactamine
care inhibă PBP-uri diferite – acțiune sinergică

◦ BACTERICIDE DE TIP DEGENERATIV

 pot acționa doar în faza de multiplicare
 nu se asociază cu AnB bacteriostatice
Mecanismul de acțiune al beta-
lactaminelor
 Rezistența la beta-lactamine

Distrugerea legăturii din nucleul beta-lactamic

transformă acidul penicilanic în acid peniciloic, total
lipsit de activitate antibacteriană.

S. aureus – 90% din tulpini sunt rezistente prin
secreție de penicilinază

Alte bacterii secretă amidaze prin intermediul
cărora inactivează antibioticul.
 Penicilinele

nucleu de bază – acidul 6 amino-
penicilanic
 Clasificarea penicilinelor

În funcție de radicalul R:
◦ Peniciline naturale
◦ Peniciline antistafilococice
◦ Peniciline cu spectru lărgit
◦ Peniciline anti-pseudomonas Peniciline
semisintetice
◦ Peniciline active pe Enterobacteriaceae
◦ Inhibitori de penicilinază

◦ Radicalul R determină:
 spectrul antimicrobian
 proprietățile farmacocinetice ale fiecărui tip de
penicilină
 Farmacocinetica penicilinelor

Căi de administrare – diferite în funcție de
proprietățile penicilinei respective

Se distribuie bine tisular şi în majoritatea
seroaselor, dar se concentrează puţin în
lichidul cefalorahidian (LCR).

Trecerea prin bariera hematoencefalică este
crescută în condiţiile unui meninge inflamat (în
meningite)

Majoritatea penicilinelor se excretă rapid pe
cale renală, predominant prin secreţie tubulară
(90%) - probenecid
 Reacțiile adverse ale
penicilinelor
1. Reacții alergice – penicilina G foarte
alergizantă

Testarea sensibilității la peniciline – IDR sau
teste de scarificare (”prick test”)

Haptene – peniciloilamida – det major

Ac. penicilanic, ac. peniciloic – det minori

Sensibilitate încrucișată

II. Reacția Herxheimer

 1. Penicilinele naturale

Spectrul antimicrobian
◦ îngust de tip penicilină G

Spectrul Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili Chlamidii/ Alți germeni
antimicrobian G(-) Rickettsii/
Mycoplasme
Penicilina G /////////// ////////// ///////// NU NU //////////
B. cărbunos Streptococi Meningococi T.pallidum
C. tetani Leptospire
Actinomicete
Nu este activă pe enterobacteriaceele şi unii bacili Gram-negativ precum Salmonella, Shigella,
E.coli, Proteus, Yersinia. NU – S.aureus, gonococ.

◦ Indicații: infecții cu germeni sensibili –

pneumonii, erizipel, RAA, amigdalite,
meningite, sifilis, antrax, etc.
 I. Penicilinele naturale

Penicilina G

Benzatinpenicilina G (Moldamin,
Retarpen)

Procainpenicilina G – Efitard

Fenoximetilpenicilina – Penicilina V
(Ospen)
I. Penicilinele naturale
Penicilina G

Gold standard

Inactivată de HCl => inj. i.v. / i.m.
◦ Penicilină G sodică (se evită la cei cu boli CV)
◦ Penicilină G potasică
• T1/2 scurt – se admin din 6 în 6 ore / 3 în 3 ore
• Se dozează în U.I.
• 1 U.I.= cantitatea de penicilină ce produce o zonă de
inhibiție cu diametrul de 24 mm a culturii pe geloză a tulpinii
Oxford de S. aureus
• Doza uzuală: 1,6 mil U.I. / zi ( 20-100 mil U.I./zi –
meningite)
I. Peniciline naturale
Benzatinpenicilina G - Moldamin

Penicilină de depozit

Nu este solubilă în apă; se admin i.m. sub formă
de suspensie.

Indicații:
◦ Profilaxia infecțiilor cu germeni sensibili la
penicilină G
◦ Profilaxia infecțiilor streptococice la pacienții cu
RAA pentru a evita afectare cardiacă
Procainpenicilina G – Efitard
• Penicilină de depozit – sare a penicilinei G cu
procaina
• Inj. i.m. cu efect pentru ~ 12 ore
• Se evită – risc crescut de reacții alergice
 I. Peniciline naturale
Fenoximetilpenicilina - Ospen

Este rezistentă la acțiunea HCl – admin.
orală

Rezistența la HCl nu este absolută => se
admin după mese

Utilizare: infecții ușoare / moderate cu
germeni sensibili (conc. Plasmatice mai
mici decât penicilina G)

800.000 – 1 mil U.I. la 6 ore (cp 500.000
U.I. sau sirop 400.000 U.I. / linguriță).
 Peniciline de semisinteză
II. Peniciline antistafilococice

nu pot fi distruse de penicilinaza secretată de
stafilococul auriu, astfel încât aceste peniciline
vor fi active şi pe stafilococii penicilinazo-
secretori.

Spectrul antimicrobian: de tip penicilină G +

stafilococi penicilinazo-secretori

singura indicaţie a acestor peniciline o

constituie infecţiile stafilococice precum
furunculoza, osteomielita, septicemiile
stafilococice etc.
 Peniciline de semisinteză
II. Peniciline antistafilococice

Meticilina – activitate antimicrobiană relativ slabă
şi nu poate fi administrată oral pentru că este
distrusă de acidul clorhidric din stomac.
 nefrită interstiţială

Izoxazolilpeniciline - oxacilina.
◦ Se administrează oral 2-4 g pe zi în 4 prize, putându-se
ajunge în cazuri grave până la 12 g pe 24 ore. Există şi
sub forme injectabile.
◦ Alte izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina,
dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina.
◦ MRSA – stafilococi meticilino-rezistenți
 Peniciline de semisinteză
III. Aminopeniciline – peniciline cu spectru
larg
Spectrul Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili G(-) Chlamidii/ Alți germeni
antimicrobian Rickettsii/
Mycoplasme
Amino ////////// ////////// ///////// //////// NU //////////
peniciline
B. cărbunos Streptococi Meningococi H. influenzae, T.pallidum
C. tetani E. coli., Leptospire
P.mirabilis, Actinomicete
Salmonella,
Shigella
Se utilizează în tratamentul H. pylori

sunt distruse de penicilinaza stafilococică

asupra microbilor faţă de care este activă
penicilina G au eficacitate mai mică.
 Peniciline de semisinteză
III. Aminopeniciline – peniciline cu spectru larg

AMPICILINA

activă asupra unui mare număr de microbi

se concentrează foarte bine în bilă şi în urină.

colecistite, în angiocolite şi în infecţii urinare cu
germeni sensibili.

rezistă la acţiunea acidului clorhidric - administrare
orală

se absoarbe între 40-60%:
◦ distruge flora rezidentă în mod normal de la nivelul
intestinului, producând dismicrobisme intestinale
◦ în infecţiile grave, când este nevoie de concentraţii sanguine
mari, ampicilina trebuie administrată injectabil.
 Peniciline de semisinteză
III. Aminopeniciline – peniciline cu spectru larg

AMOXICILINA

~ ampicilina

se absoarbe mult mai bine din intestin > 90%

se administrează oral și concentraţiile sanguine
realizate de amoxicilină sunt de 3 ori mai mari
decât cele realizate de ampicilină, pentru aceeaşi
doză administrată.

nu determină dismicrobisme intestinale.

Aminopenicilinele prezintă o frecvenţă relativ mare
a erupţiilor cutanate (tip rash), în special la bolnavii
cu mononucleoză infecţioasă.
Peniciline de semisinteză
IV. Penicilinele active faţă de P. aeruginosa

Radicalul R = carboxibenzil - penicilină de seministeză activă
faţă de piocianic, numită carbenicilină.

Spectru antimicrobian de tip penicilină G + b. Piocianic

Activitate antimicrobiană mult mai slabă pe germenii sensibili la
penicilină G

distrusă de penicilinază și se concentrează în urină

utilă în infecțiile urinare cu b. piocianic - doze de 3-4 g
carbenicilină pe 24 de ore,

infecţii sistemice - doze de 20-40 g pe 24 de ore

ticarcilina

clasa ureidopenicilinelor - piperacilina, mezlocilina
Peniciline de semisinteză
V. Penicilinele active pe Enterobacteriaceae

spectru îngust, reprezentat de bacilii Gram-

negativ.

mecilinamul, bacteriostatic la concentraţii
obişnuite, dar bactericid la concentraţii urinare
mari

temocilina, un derivat al ticarcilinei, rezistentă la
beta-lactamaze.
Peniciline de semisinteză
VI. Inhibitorii de penicilinază

antibiotice beta-lactamice, slab active ca
antibacteriene, dar utile în asociaţie cu alte beta-
lactamine în infecţiile cu germeni secretori de
penicilinază (stafilococi, gonococi, unii bacili
Gram-negativ).

Se fixează ireversibil de majoritatea beta-
lactamazelor, pe care le inhibă.

Se folosesc în asociere cu penicilinele

Acidul clavulanic + amoxicilina = Augmentin

Sulbactam + ampicilină = Unasyn
 CEFALOSPORINELE

grupă de antibiotice beta–lactamice, similare
penicilinelor din punct de vedere al structurii chimice,
mecanismului de acţiune şi aI reacţiilor adverse.

Au ca nucleu de bază acidul 7–

aminocefalosporanic şi sunt izolate din culturile de
Cephalosporium acremonium sau obţinute prin
semisinteză.

acţionează bactericid (degenerativ), printr-un

mecanism similar penicilinelor, prin fixarea pe
proteine receptoare specifice (PBP), în special
PBP3.
Cefalosporine de gen I
• Stafilococi meticilino-sensibili
• Pneumococi
Gram + • Streptococi
• Meningococi
• H. influenzae
Gram - • E. coli
• Klebsiella pneumoniae,
• Proteus mirabilis

• MRSA
NU • Enterococi
• P. aeruginosa
 Cefalosporinele de gen. I

Cefalexin, cefazolin

Se pot administra oral sau inj.

infecţiile cu germeni Gram–pozitiv, în care
penicilinele ramân totuşi medicaţia de primă
alegere, precum şi în infecţiile cu bacili Gram-
negativ sensibili, în speţă cele cu Klebsiella
pneumoniae.

Nu realizează concentraţii eficace în LCR, de
aceea nu sunt folosite pentru tratamentul
meningitelor.
Cefalosporine de gen II
(Cefaclor, cefuroxim - Zynacef)
• Stafilococi meticilino-sensibili
• Pneumococi
Gram + • Streptococi
• Meningococi

• H. influenzae
• E. coli
Gram - • K. pneumoniae, N.
gonorrhoeae
• Proteus mirabilis
• Bacteroides fragilis
• MRSA
NU • Enterococi
• P. aeruginosa
 Cefalosporinele de gen. III

Cefotaxima, ceftriaxona, latamoxeful, cefoperazona,

ceftazidima

Sunt antibiotice de rezervă, care sunt indicate în
infecţiile grave, rezistente la alte antibiotice cu
spectru mai îngust sau în septicemii, infecţii
intraspitaliceşti, infecţii cu germeni necunoscuţi.
Cefalosporine de gen III
• Stafilococi meticilino-sensibili
Gram + • Streptococi

• H. influenzae, E. coli
• K. pneumoniae, P. mirabilis
• N. gonorrhoeae
Gram - • B. fragilis, Citrobacter,
Serratia marcenses,
Providencia
• P. aeruginosa (piocianic)

NU • MRSA
• Enterobacter
 Cefalosporinele de gen. IV

cefepimă şi cefpiromă, active doar parenteral.

în comparaţie cu reprezentanţii celei de-a III-a
generaţii, aceste 2 substanţe sunt mai rezistente
faţă de acţiunea beta-lactamazelor produse de S.
aureus sau de enterobacter.

Au o activitate bună asupra enterobacteriaceelor, P.
aeruginosa, S. aureus şi Streptococcus
pneumoniae.

Cefepima are o viteză mare de penetrare
intrabacteriană, o rezistenţă mare faţă de beta-
lactamaze, o acţiune electivă pe PBP2
Cefalosporine de gen IV
• Stafilococi meticilino-sensibili
Gram + • Streptococi

• H. influenzae, E. coli
• K. pneumoniae, P. mirabilis
Gram - • N. gonorrhoeae, B. fragilis,
Citrobacter, Serratia
marcenses, Providencia
• P. aeruginosa; Enterobacter

NU • MRSA
 Cefalosporine – Reacții adverse

fenomenele alergice

fenomene alergice încrucişate cu penicilinele

la 5-10% dintre persoanele alergice la peniciline.

cefaloridina în special, şi cefalotina mai puţin,

sunt nefrotoxice, efect agravat de asocierea cu
aminoglicozidele.
 Cefalosporine – Reacții adverse

Cefalosporinele cu o catenă laterală metiltiotetrazolică,
care au o structură asemănătoare anticoagulantelor
cumarinice, prezintă acţiuni similare acestora, de scădere
semnificativă a activităţii protrombinice (cefoperazona,
cefotetanul, cefamadolul, cefazolina, moxalactamul)

Latamoxeful - acţiune antiagregantă plachetară

efecte de tip disulfiram în asociaţie cu alcoolul etilic.

suprainfecţii deoarece multe cefalosporine de generaţia

a II-a şi mai ales a III-a sunt ineficace faţă de unele
bacterii Gram-pozitiv (în special stafilococi meticilino-
rezistenţi şi enterococi), care pot prolifera în timpul terapiei
cu asemenea antibiotice.
 CARBAPENEMII

nucleu beta-lactamic

rezistenţă faţă de cele mai multe beta-lactamaze
(penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu
metalobetalactamaze).
Spectru antibacterian foarte larg asupra
germenilor Gram-negativ, Gram-pozitiv şi
anaerobi

antibiotice de rezervă - infecţiile grave, cu germeni
multirezistenţi, inclusiv secretori de betalactamaze.

Inj. i.v.; ajung în LCR.

Dozele se reduc în IR

Convulsii
 CARBAPENEMII

Imipenem

Imipenem+cilastatină = TIENAM

Cilastatina inhibitor al unei dihidropeptidaze renale
(dihidropeptidaza1–DHP1), care inactivează
imipenemul.

BACTERICID pentru aproape toate bacteriile care
posedă perete celular (germeni Gram–pozitiv,
Gram–negativ aerobi şi anaerobi, inclusiv B.
fragilis).

se leagă în mod specific de proteinele din
membrana celulelor bacteriene (PBP2 şi PBP1– în
cazul bacteriilor Gram–negativ şi PBP2 pentru bacteriile
Gram–pozitiv).
 CARBAPENEMII

Meropenemul este mai stabil faţă de
dihidropeptidaza 1, de aceea se administrează fără
cilastatină.

Ertapenemul, la fel ca şi meropenemul, nu se
asociază cu cilastatina,
◦ Este foarte rezistent la acţiunea beta-lactamazelor. Nu
toate tulpinile rezistente la carbapenemi sunt rezistente şi
la ertapenem.
◦ Este indicat în tratamentul infecţiilor intraabdominale
complicate, ale tegumentelor şi structurilor tegumentare,
în cazul pneumoniei şi infecţiilor urinare complicate, toate
la adulţi.
 Monobactami și tribactami

Monobactamii au un nucleu beta–lactamic
monociclic care nu este condensat cu un alt
nucleu.

Spectrul lor antimicrobian este îngust,
asemănător aminoglicozidelor.

Germeni Gram negativi aerobi

P. Aeruginosa
Germeni secretori de β-lactamaze

Nu au activitate împotriva microorganismelor

Gram-pozitiv sau a anaerobilor.
 Monobactami și tribactami

Aztreonamul

Are acţiune bactericidă de tip degenerativ.

Se fixează de proteinele receptoare (PBP,
în special PBP3) ale bacililor Gram-negativ,
cu împiedicarea sintezei peretelui
bacterian.

Este indicat în septicemii, infecţii urinare,
pelvine, intraabdominale şi respiratorii cu
bacili Gram-negativ, chiar rezistenţi la alte
antibiotice.
 AnB glicopeptidice VANCOMICINA

produsă de Streptococcus orientalis

Germeni Gram +

Bactericide de tip degenerativ

împiedică consolidarea peretelui bacterian

indicate în infecţiile grave cu stafilococi rezistenţi la alte
antibiotice (MRSA), cu pneumococi rezistenţi la peniciline
şi cefalosporine, precum şi în asociere cu
aminoglicozidele în infecţiile cu enterococi.

infecţii grave cu germeni Gram-pozitiv la bolnavii

cu alergie la AnB beta-lactamice.
 AnB glicopeptidice
VANCOMICINA

oral sau i.v.

antibiotic de rezervă, cu indicaţii stricte, datorită
riscului dezvoltării de tulpini rezistente.

VRSA – vancomicyn resistant S. aureus

Enterococi rezistenți la vancomicină

iritant local - flebite la locul injectării.

Injectarea prea rapidă a vancomicinei poate
provoca o reacţie anafilactică trecătoare,
denumită „sindromul omului roşu”

ototoxică şi nefrotoxică.
AnB cu acțiune la nivelul
membranei celulare
AnB cu acțiune la nivelul membranei
celulare

Antibioticele polipeptidice

polipeptide ciclice produse de diferiţi bacili

Datorită toxicităţii mari este limitată mult folosirea
lor pe cale generală, polipeptidele fiind destinate
în principal uzului topic.

Polimixinele acţionează bactericid absolut prin
alterarea marcată a membranei lor citoplasmatice
printr-un mecanism asemănător detergenţilor
cationici.
Bacili Gram -
Antibiotice polipeptidice

Polimixina B sulfat Bacili Gram -

Oral, local în soluţii sau unguente, injectabil.

aplicaţii locale este condiţionată, de obicei, în
forme farmaceutice în asociere cu bacitracina
şi/sau neomicina, fiind indicată pentru tratamentul
diferitelor infecţii oculare sau cutanate.

utilă în dispepsiile colibacilare la sugari şi copii

utilizarea sistemică este rezervată infecţiilor
severe cu bacili Gram-negativ sensibili

nefro- şi neurotoxică

paralizia musculaturii striate, cu oprirea respiraţiei.
 Antibiotice polipeptidice

Polimixina E (colistina) Bacili Gram -

acţionează similar cu polimixina B, având

aceleaşi indicaţii şi în general, aceleaşi reacţii
adverse de tip toxic.

oral dacă se urmăresc efecte locale la nivel
intestinal.

injectabil i.m. sau i.v.

cel mai frecvent se aplică local pe tegumente
sau pe mucoase.
Antibiotice polipeptidice

Bacitracina (+neomicina = BANEOCIN)

Bacterii Gram +

(inclusiv bacilii tetanic şi difteric), precum şi pe

Treponema pallidum, pe gonococ, meningococ şi
coci anaerobi.

acţiune de tip bactericid degenerativ, prin
împiedicarea formării peretelui bacterian.

Nefrotoxică

în aplicaţii locale pentru afecţiuni oftalmologice sau
cutanate, în asociere cu neomicina şi/sau cu
polimixina.

Pot provoca reacţii alergice locale.