590 CAPÍTULO 13 Enfermedades de los leucocitos, ganglios linfáticos, bazo y timo
autoanticuerpos, lo que implicaría un trastorno primario de los lin-
focitos. Por lo tanto, no es posible trazar unas líneas claras entre en-
fermedades que afectan a los tejidos mieloides y linfoides. Recono-
ciendo esta dificultad, dividimos, de una forma un tanto arbitraria,
las enfermedades de los tejidos hematopoyéticos en dos capítulos. En
este capítulo comentamos las enfermedades leucocitarias y los tras-
tornos que afectan al bazo y al timo, mientras que en el capítulo 14
consideraremos las enfermedades de los eritrocitos y las que afectan
a la hemostasia. Antes de profundizar en cada una de las enfermeda-
des, comentaremos brevemente los orígenes de las células hemato-
poyéticas, ya que muchos trastornos de los leucocitos y los eritrocitos
implican trastornos de su desarrollo y maduración normales.
Desarrollo y mantenimiento
de los tejidos hematopoyéticos
Los progenitores de las células sanguíneas aparecen por primera vez
durante la tercera semana del desarrollo embrionario en el saco vitelino,
pero se cree que las células germinativas hematopoyéticas (CGH) defi-
nitivas surgen varias semanas más tarde en el mesodermo intraem-
brionario de la región aórtica-gonadal-mesonéfrica.1 Durante el tercer
mes de embriogenia, las CGH migran hacia el hígado, que se convierte
en el lugar principal de formación de las células sanguíneas hasta poco
antes del parto. Hacia el cuarto mes de desarrollo, las CGH comienzan
a cambiar de locación de nuevo, esta vez hacia la médula ósea. Por
nacimiento, la médula de todo el esqueleto es hematopoyéticamente
activa y la hematopoyesis hepática se reduce hasta un mero goteo que
persiste sólo en focos dispersos, que quedarán inactivos poco después
del nacimiento. Hasta la pubertad, la médula hematopoyéticamente
activa se distribuye en todo el esqueleto, pero poco después se limita
al esqueleto axial. Por lo tanto, en los adultos normales sólo la mitad
del espacio medular es hematopoyéticamente activa.
Los elementos sanguíneos formados (eritrocitos, granulocitos, mo-
nocitos, plaquetas y linfocitos) tienen un origen común desde las CGH,
células pluripotenciales que se sitúan en el vértice de la jerarquía de
los progenitores de la médula ósea (fig. 13-1). La mayor parte de las
evidencias que apoyan este esquema proceden de estudios en rato-
nes, pero se cree que la hematopoyesis humana tiene lugar de una
forma similar. Las CGH dan lugar a dos clases de células pluripo-
tenciales, los progenitores linfoides comunes y mieloides comunes.
Los progenitores linfoides comunes son el origen de los precursores
de los linfocitos T, los linfocitos B y los linfocitos citolíticos natu-
rales (células NK). Volveremos a hablar de los orígenes de las células
linfoides cuando comentemos los tumores derivados de esas células.
Desde los progenitores mieloides comunes surgen varios tipos de
progenitores comprometidos estrictamente para diferenciarse en
linajes concretos. Esas células se denominan unidades formadoras
de colonias (UFC) (v. fig. 13-1), porque dan lugar a colonias com-
puestas por clases determinadas de células maduras cuando se cul-
tivan. Desde los distintos progenitores comprometidos derivan los
precursores reconocibles morfológicamente, como los mieloblastos,
proeritroblastos y megacarioblastos, que, a su vez, dan lugar a granu-
locitos, eritrocitos y plaquetas maduros.
Las CGH tienen dos propiedades esenciales que se requieren para el
mantenimiento de la hematopoyesis: la pluripotencialidad y la capaci-
dad de autorrenovación. La pluripotencialidad se refiere a la capacidad
de una sola CGH para generar todas las células hematopoyéticas
maduras. Cuando una CGH se divide, al menos una de las células hijas
debe autorrenovarse para evitar la depleción de células germinativas.
Las divisiones de la autorrenovación parecen producirse en el marco
de un nicho medular especializado, en el que las células del estroma
y los factores segregados nutren y mantienen de algún modo las CGH.2
Como ya habrán deducido por su capacidad de migrar durante el
desarrollo embrionario, las CGH no son fijas. En particular, en con-
diciones de un estrés importante, como una anemia intensa, las CGH
se movilizan desde la médula ósea y aparecen en la sangre periférica.
En tales circunstancias, se induce la aparición de nuevas CGH o se
«descubren» en otros tejidos, como el bazo y el hígado, que entonces
se pueden convertir en lugares de hematopoyesis extramedular.
La respuesta medular a las necesidades fisiológicas a corto plazo está
regulada por los factores de crecimiento hematopoyéticos, que ejercen
sus efectos en las células progenitoras comprometidas. Como los ele-
mentos sanguíneos maduros son células terminales diferenciadas
con una vida finita, su número debe reponerse constantemente. Al
menos en algunas divisiones de las CGH, una sola célula hija comien-
za a diferenciarse. Una vez cruzado este umbral, estas células recién
comprometidas pierden la capacidad de autorrenovación y comien-
zan un viaje inexorable hacia la diferenciación terminal y la muerte.
No obstante, a medida que esos progenitores se diferencian, también
comienzan a expresar receptores para los factores de crecimiento
específicos de ese linaje, que estimulan su crecimiento a corto plazo
y su supervivencia. Algunos factores de crecimiento, como el factor
de la célula germinativa (también denominado ligando c-KIT) y el
ligando FLT3, actúan en unos progenitores comprometidos desde
sus primeros momentos. Otros, como la eritropoyetina, el factor es-
timulante de las colonias de los granulocitos-macrófagos (GM-CSF),
el factor estimulante de las colonias de los granulocitos (G-CSF) y la
trombopoyetina, actúan en los progenitores comprometidos con
mayores potenciales restringidos. Los ciclos de retroalimentación que
están mediados por factores de crecimiento preparan la producción
medular, permitiendo que se mantenga el número de elementos
sanguíneos formados (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) en sus
márgenes apropiados (que se indican en la tabla 13-1).
Muchas enfermedades alteran la producción de las células sanguí-
neas. La médula es el origen final de todas las células del sistema
inmunitario congénito y adquirido, y responde a los estímulos infec-
ciosos o inflamatorios aumentando su producción de granulocitos
en la dirección marcada por los factores de crecimiento y citocinas
específicos. Por el contrario, otros trastornos se asocian a defectos de
la hematopoyesis, que conducen a deficiencias de uno o más tipos
de célula sanguínea. Los tumores primarios de células hematopoyéticas
se encuentran entre las enfermedades más importantes que interfie-
ren con la función medular, pero hay muchas otras enfermedades
genéticas o infecciosas, toxinas y deficiencias nutricionales, además
de las inflamaciones crónicas de cualquier causa, que también dis-
minuyen la producción de células sanguíneas en la médula.
Los tumores de origen hematopoyético se asocian a menudo a mu-
taciones que bloquean la maduración de la célula progenitora o que
anulan su dependencia de los factores de crecimiento. El efecto neto de
estas perturbaciones es una expansión clonal no regulada de los ele-
mentos hematopoyéticos, que remplazarán los progenitores medulares
normales y se diseminarán hacia otros tejidos hematopoyéticos. En
algunos casos, esos tumores se originan desde las CGH transformadas,
que retienen la capacidad de diferenciarse siguiendo varios linajes,
mientras que, en otros casos, el origen es un progenitor más diferen-
ciado que ha adquirido una capacidad de autorrenovación alterada.
En estos momentos se está investigando si esta última situación es
sólo un reflejo del bloqueo de la diferenciación, o si, por el contrario,
deriva de la reactivación de un programa de expresión génica que
apoya la autorrenovación de las células germinativas normales.
 CAPÍTULO 13 Enfermedades de los leucocitos, ganglios linfáticos, bazo y timo 591

Autorreno- cKIT+
GERMINALES
vación CD34+
CÉLULAS

LIN–

SCF, IL-6, Flt3L

Linfopoyesis Mielopoyesis
PROGENITORES PLURIPOTENCIALES

Progenitor Progenitores
linfoide común mieloides comunes

IL-3, GM-CSF, IL-6

GM-CSF Trombopoyetina, IL-11
IL-5

UFC-GM UFC-b/Mg/E

G-CSF M-CSF
COMPROMETIDOS
PRECURSORES

División
celular
UFC-G UFC-M UFC-eo UFC-b UFC-Mg BFU-E

IL-5 Trombo- Eritro-

poyetina poyetina
PRECURSORES TARDÍOS
Y FORMAS MADURAS

Mieloblasto Monoblasto Eosinofiloblasto Basofiloblasto Megacario- Proeritroblasto

blasto Marcadores
específicos
del linaje
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Neutrófilo Monocito Eosinófilo Basófilo Plaquetas Eritrocitos

FIGURA 13-1 Diferenciación de células sanguíneas. Flt3L, ligando Flt3; G-CSF, factor estimulante de las colonias de los granulocitos; GM-CSF, factor
estimulante de las colonias de los granulocitos-macrófagos; LIN–, negativo para marcadores específicos del linaje; M-CSF, factor estimulante de las colonias
de los macrófagos; SCF, factor de la célula germinativa; UFC, unidad formadora de colonias.
592 CAPÍTULO 13 Enfermedades de los leucocitos, ganglios linfáticos, bazo y timo
TABLA 13-1 Intervalos de referencia para adultos
de las células sanguíneas*
Tipo de células
Leucocitos (×103/�l) 4,8-10,8
Granulocitos (%) 40-70
Neutrófilos �(×103/�l) 1,4-6,5
3
Linfocitos (×10 /�l) 1,2-3,4
Monocitos (×10 /�l) 3
0,1-0,6
3
Eosinófilos (×10 /�l) 0-0,5
3
Basófilos (×10 /�l) 0-0,2
Eritrocitos (×103/�l) 4,3-5, varones; 3,5-5, mujeres
3
Plaquetas (×10 /�l) 150-450
* «blastos») de diferentes tipos son morfológicamente simila-
Los intervalos de referencia varían entre laboratorios. Deberán utilizarse
siempre los intervalos de referencia del laboratorio que analice los
resultados.
Morfología. La médula ósea es un microentorno único que
soporta la proliferación, diferenciación y liberación ordena-
das de las células sanguíneas. Está llena de una red de sin-
usoides de paredes finas recubiertas por una sola capa de
células endotelilales, apoyadas a su vez en una membrana
basal discontinua y células de la adventicia. En el interior del
intersticio se encuentran cúmulos de células hematopoyéti-
cas y adipocitos. Las células sanguíneas diferenciadas entran
en la circulación mediante migración transcelular a través
de las células endotelilales.
La médula normal se organiza de varias formas sutiles,
pero importantes. Por ejemplo, los megacariocitos normales
TRASTORNOS DE LOS LEUCOCITOS
Los trastornos de los leucocitos se clasifican en dos categorías gene-
rales: los trastornos proliferativos, en los que se produce una expansión
de los leucocitos, y las leucopenias, que se definen como una deficien-
cia de leucocitos. Las proliferaciones de los leucocitos pueden ser
reactivas o neoplásicas. Como la principal función de los leucocitos
es la defensa del anfitrión, la proliferación reactiva en respuesta de
una enfermedad primaria subyacente, a menudo microbiana, es
bastante común. Aunque los trastornos neoplásicos son menos fre-
cuentes, son clínicamente mucho más importantes. A continuación,
describiremos primero los estados leucopénicos y resumiremos los
trastornos reactivos más frecuentes, y después consideraremos con
algún detalle las proliferaciones malignas de los leucocitos.
Leucopenia
El número de leucocitos circulantes puede reducirse de una forma
muy notoria en varios trastornos. Normalmente, un recuento
leucocitario anormalmente bajo (leucopenia) es consecuencia del
se sitúan al lado de los sinusoides y extienden sus prolon-
gaciones citoplasmáticas, que, a modo de gemaciones en el
torrente sanguíneo, se desprenderán para producir las pla-
quetas, mientras que los precursores de los eritrocitos ro-
dean a los macrófagos (que se denominan células nodrizas),
que aportan parte del hierro necesario para la síntesis de
hemoglobina. Las enfermedades que distorsionan la arqui-
tectura medular, como los depósitos de enfermedad cance-
rosa metastásica o granulomatosa, alteran la liberación de
los precursores inmaduros en sangre periférica, un efecto
que se denomina leucoeritroblastosis.
Los frotis del aspirado medular permiten evaluar mejor la
morfología de las células hematopoyéticas. Los precursores
medulares más maduros de la médula se pueden identificar
sólo por su morfología. Los precursores inmaduros (formas
res y se deben identificar de forma definitiva usando los
anticuerpos y marcadores histoquímicos específicos del linaje
(que se describen más adelante al hablar de las neoplasias
de los leucocitos). Las biopsias son una buena forma de es-
timar la actividad medular. En los adultos normales, la rela-
ción entre los adipocitos y los elementos hematopoyéticos
es de 1:1. En los estados hipoplásicos (p. ej., en la anemia
aplásica), la proporción de adipocitos está muy aumentada;
por el contrario, los adipocitos a menudo desaparecen cuan-
do la médula está afectada por tumores hematopoyéticos y
en enfermedades que se caracterizan por hiperplasia com-
pensadora (p. ej., las anemias hemolíticas) y en proliferacio-
nes neoplásicas, como las leucemias. Otros trastornos (como
los cánceres metastásicos y las enfermedades granulomato-
sas) inducen fibrosis medular local. Esas lesiones no se pue-
den analizar con el aspirado y se ven mejor en las biopsias.
descenso del número de neutrófilos (neutropenia, granulocitope-
nia). La linfopenia es menos frecuente. Aparte de las enfermedades
congénitas con inmunodeficiencia (v. capítulo 6), se debe princi-
palmente a la infección avanzada por el virus de la inmunodefi-
ciencia humana (VIH), seguida por el tratamiento con glucocor-
ticoides o fármacos citotóxicos, trastornos autoinmunitarios,
malnutrición y determinadas infecciones víricas agudas. En este
último caso, la linfopenia deriva en realidad de la activación de
los linfocitos más que de un verdadero descenso del número de
linfocitos en el cuerpo. Como recordará, las infecciones víricas
agudas inducen la producción de interferones de tipo I que activan
los linfocitos T y cambian la expresión de varias proteínas de
superficie que regulan su migración. Esos cambios dan lugar al
secuestro de los linfocitos T activados en los ganglios linfáticos y
aumentan la adherencia a las células endotelilales, procesos ambos
que contribuyen a la linfopenia. La granulocitopenia es más fre-
cuente y, a menudo, se asocia a un descenso significativo de la
función de los granulocitos, por lo que merece un comentario más
extenso.