CONVERSATORIO N°12- INMUNOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR

PREGUNTAS DE APLICACIÓN:

1. Analice la regulación extrínseca de respuestas inmunitarias no deseadas.

La respuesta inmunitaria puede ser manipulada para suprimir respuestas no deseadas

causadas por la autoimmunitat, alergia o refús de trasplante, o para estimular respuestas
protectoras contra patógenos que prácticamente evaden el sistema inmunitario. Los
medicamentos immunosupressors se usan para controlar trastornos autoimmunitaris o
inflamaciones cuando se produce un daño tissular excesivo, y para evitar el refús de
trasplante después de un trasplante de órgano.

Los medicamentos antiinflamatorios se usan a menudo para controlar los efectos de la

inflamación. Los glucocorticoides son los más potentes de estos medicamentos; aun así,
pueden tener muchos efectos secundarios no deseados (como por ejemplo obesidad
central, hiperglicèmia o osteoporosis) y se tiene que controlar estricamente su uso. Por lo
tanto, se suelen utilizar dosis más bajas de medicamentos antiinflamatorios en
combinación con medicamentos immunosupresores o citotòxicos, como por ejemplo el
metotrexato o el azatioprina. Los medicamentos citotòxicos inhiben la respuesta
inmunitaria matando células en proceso de división, como los linfocitos T activados. Aun
así, esta muerte es indiscriminada y también quedan afectados otros células
constantemente en división y sus órganos, cosa que produce efectos secundarios tóxicos.
Los medicamentos immunosupresores como por ejemplo la ciclosporina evitan que los
linfocitos T respondan correctamente a señales por medio de la inhibición de rutas de
transducción de señales.

Los medicamentos más granos (>500 Da) pueden provocar una respuesta inmunitaria
neutralizadora, especialmente si son tomados repetidamente o en grandes dosis. Esto
limita la eficiencia de los medicamentos basados en péptidos grandes y proteínas (que
suelen ser mes grandes de 6.000 Da). En algunos casos, el medicamento en si no es
immunogen, pero puede ser coadministrat con un compuesto immunogen, como veces es
el caso con el Taxol. Se han desarrollado métodos computacionales para predecir la
immunogenicitat de pèptis y proteínas, que son especialmente útiles para diseñar
anticuerpos terapéuticos, determinar la virulencia probable de mutaciones en las
partículas del envoltorio vírico, y la validación de tratamientos farmacológicos propuestos
basados en péptidos. Las primeras técnicas se basaban principalmente en la observación
que los aminoácidos hidrófilos están más representados en las regiones de los epítopos
que no los aminoácidos hidrófobos; aun así, los desarrollos más recientes se basan en
técnicas de aprenentage automático utilizando bases de datos de los epítopos conocidos
existentes, generalmente en proteínas víricas muy estudiadas, como conjunto de
aprendizaje. Se ha establecido una base de datos accesible por el público por el
catalogament de epítopos de patógenos que se sabe que pueden ser reconocidos por los
linfocitos B. El campo emergente de los estudios de la immunogenicidad basados en la
bioinformàtica recibe el nombre de immunoinformàtica.

Manipulación por los patógenos

El éxito de cualquier patógeno depende de su capacidad de evadir la respuesta inmunitaria

del huésped. Por lo tanto los patógenos han desarrollado varios métodos que los permiten
infectar un huésped con éxito, evitando ser detectados o destruidos por el sistema
inmunitario. Las bacterias a menudo superan las barreras físicas secretando enzimas que
digieren la barrera – por ejemplo, utilizando un sistema de secreción de tipo II.[107]
Alternativamente, utilizando un sistema de secreción de tipo III, pueden insertar un tubo
vacío dentro de la célula huésped, abasteciendo una ruta directa porque las proteínas se
muevan del patógeno al huésped. Estas proteínas son utilizadas para eliminar las defensas
del huésped.

Una estrategia de evasión utilizada por varios patógenos para evitar el sistema inmunitario
innato es ocultarse dentro de las células de su huésped (también llamado patogènesis
intracelular). En este caso, el patógeno permanece durando gran parte de su ciclo vital
dentro de le células huéspedes, donde queda protegido del contacto directo con las células
inmunitarias, los anticuerpos y el complemento. Algunos ejemplos de patógenos
intracelular incluyen los virus, el bacteria intoxicador de los alimentos Salmonella, y los
parásitos eucariontes que causan la malaria (Plasmodium falciparum) y la leishmaniosi
(Leishmania spp.). Otras bacterias, como Mycobacterium tuberculosis, viven dentro de una
cápsula protectora que impide la lisi por el complemento.[109] Muchos patógenos secreten
compuestos que reducen o engañan la respuesta inmunitaria del huésped. [106] Algunas
bacterias forman biofilms para protegerse de las células y proteínas del sistema
inmunitario. Estos biofilms se encuentran en muchas infecciones exitosas, como por
ejemplo lex crónicas Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cenocepacia infecciones
típicas de la fibrosi cística. Otras bacterias generan proteínas de superficie que se unen a
los anticuerpos, haciéndolos inofensivos; son ejemplos Streptococcus (proteína G),
Staphylococcus aureus (proteína A), y Peptostreptococcus magnus (proteína L).

Los mecanismos utilizados para evitar el sistema inmunitario adaptativo son más
complicados. El enfoque más simple es cambiar rápidamente los epítopos no esenciales
(aminoácidos y/o azúcares) de la superficie del patógeno, manteniendo ocultos los
epítopos esenciales. Esto recibe el nombre de variación antigènica. Un ejemplo es el VIH,
que muta rápidamente, de forma que las proteínas de su envoltorio vírico que son
esenciales para penetrar dentro de la célula diana del huésped cambian constantemente.
Este cambio constante de antígenos podrían explicar el fracaso de las vacunas contra este
virus. El parásito Trypanosoma brucei utiliza una estrategia similar, cambiando
constantemente un tipo de proteína de superficie por otro, permitiéndole ir un paso por
ante la respuesta de anticuerpos. Enmascarar los antígenos con moléculas del huésped es
otra estrategia común para evitar la detección por el sistema inmunitario. En el VIH, el
envoltorio que cubre el virión se compone de la membrana exterior de la célula huésped;
estos virus "autoocultos" hacen que sea difícil por el sistema inmunitario identificarlos
como estructuras ajenas.

2. Explique la utilización del sistema inmune para atacar tumores.

Inmunoterapia del cáncer es el uso del sistema inmune para rechazar cáncer. La
premisa principal está estimulando el sistema inmune del paciente para atacar el malo
tumor células que son responsables de la enfermedad. Éste puede ser cualquiera a través
inmunización del paciente, en este caso propio sistema inmune del paciente se entrena
para reconocer las células del tumor como las blancos que se destruirán, o a través de la
administración de anticuerpos terapéuticos como drogas, en este caso el sistema inmune
del paciente es reclutado para destruir las células del tumor por los anticuerpos
terapéuticos.

Puesto que el sistema inmune responde a los factores ambientales que encuentra en base
de la discriminación entre el uno mismo y el no-uno mismo, muchas clases de tumor
células que preséntese como resultado del inicio del cáncer es tolerado más o menos por
propio sistema inmune del paciente puesto que las células del tumor son esencialmente
propias células del paciente que están creciendo, el dividirse y separándose sin control
regulador apropiado.

A pesar de este hecho, sin embargo, muchas clases de células del tumor exhiben inusual
antígenos eso es inadecuado para el tipo de la célula y/o su ambiente, o está solamente
normalmente presente durante el desarrollo de los organismos (e.g. fetal antígenos). Los
ejemplos de tales antígenos incluyen glycosphingolipid GD2, a disialoganglioside eso
normalmente se expresa solamente en un nivel significativo en las membranas de la
superficie externa de neuronal células, donde su exposición al sistema inmune es limitada
por barrera blood-brain. GD2 se expresa en las superficies de una amplia gama de las
células del tumor incluyendo neuroblastoma, medulloblastomas, astrocytomas,
melanomas, cáncer de pulmón de la pequeño-célula, osteosarcomas y otro sarcomas
suaves del tejido fino. GD2 es así una blanco tumor-específica conveniente para las
inmunoterapias.

Otras clases de exhibición de las células del tumor receptores superficiales de la célula eso
está raro o ausente en las superficies de células sanas, y que son responsables de activar
celular transduction de la señal caminos que causan el crecimiento y la división no
regulados de la célula del tumor. Los ejemplos incluyen ErbB2, un receptor constitutivo
activo de la superficie de la célula de el cual se produce en los niveles anormalmente altos
en la superficie cáncer de pecho células del tumor.

Terapia Monoclonal del anticuerpo

Anticuerpos es un componente dominante del inmunorespuesta adaptante, desempeñando

un papel central en ambos en el reconocimiento de antígenos extranjeros y el estímulo de
una inmunorespuesta a ellos. No está sorprendiendo por lo tanto, ese muchos
acercamientos immunotherapeutic implica el uso de anticuerpos. El advenimiento de
anticuerpo monoclonal la tecnología ha permitido levantar los anticuerpos contra los
antígenos específicos tales como los antígenos inusuales que se presentan en las
superficies de tumores.

Un número de anticuerpos monoclonal terapéuticos se han aprobado para el uso en seres

humanos; las aprobaciones mencionadas aquí están por FDA.

Radioimmunoterapia

Radioimmunoterapia implica el uso de radiactivo anticuerpos murine conjugados contra los

antígenos celulares. La mayoría de la investigación implicó actualmente su uso a linfomas,
como éstos están los malignancies altamente radio-sensibles. Para limitar la exposición de
radiación, los anticuerpos murine fueron elegidos especialmente, como su alta
inmunogeneticidad promueve la separación rápida del cuerpo.

Avances en inmunoterapia

El desarrollo y la prueba de las inmunoterapias de la segunda generación están ya en

curso. Mientras que los anticuerpos apuntados a los antígenos enfermedad que causan
pueden ser eficaces bajo ciertas circunstancias, en muchos casos, su eficacia se puede
limitar por otros factores. En el caso de tumores del cáncer, el microambiente está
inmunosupresivo, permitiendo incluso esos tumores que presentan los antígenos inusuales
para sobrevivir y para prosperar a pesar de la inmunorespuesta generada por el paciente
del cáncer, contra su propio tejido fino del tumor. Ciertos miembros de un grupo de
moléculas conocidas como cytokines, por ejemplo Interleukin-2 también desempeñe un
papel dominante en la modulación de la inmunorespuesta, y se han intentado
conjuntamente con los anticuerpos para generar una inmunorespuesta aún más
devastadora contra el tumor. Mientras que la administración terapéutica de tales cytokines
puede causar la inflamación systemic, dando por resultado serio efectos secundarios y
toxicidad, una nueva generación de quimérico las moléculas que consistían en un cytokine
inmune-estimulante unieron a un anticuerpo que apunta la actividad de los cytokine a un
ambiente específico tal como un tumor, pueden generar una inmunorespuesta muy eficaz
con todo localizada contra el tejido fino del tumor, destruyendo las células cáncer-que
causaban sin los efectos secundarios indeseados. Un diverso tipo de molécula quimérica es
receptor artificial de la célula de T.

La entrega apuntada de cytokines por los anticuerpos anti-tumor es un ejemplo de usar los
anticuerpos a las cargas útiles de la entrega más bien que simplemente de confiar en el
anticuerpo para accionar una inmunorespuesta contra la célula de la blanco. Otra
estrategia es entregar una dosis radiactiva mortal directamente a la célula de la blanco,
que se ha utilizado en el caso de Zevalin terapéutico. Una tercera estrategia es entregar
una dosis química mortal a la blanco, según lo utilizado en Mylotarg terapéutico. Dirigiendo
la anticuerpo-carga útil aparéese de una manera tal que se separen después de entrada en
una célula cerca endocytosis de la poder aumento potencialmente la eficacia de la carga
útil. Una estrategia para lograr esto es el uso de a acoplamiento del disulfuro cuál se
podría separar por reducción condiciones en el interior celular. Sin embargo, la evidencia
reciente sugiere que el traficar intracelular real de la anticuerpo-carga útil después de que
el endocytosis sea tal para hacer esta estrategia no generalmente aplicable. Otros tipos
potencialmente útiles del acoplamiento incluyen hydrazone y peptide acoplamientos.

Inmunoterapia tópica

Los Dermatologists utilizan nuevo baten y las inyecciones en la gerencia de los tumores
benignos y malos de la piel. Tópico la inmunoterapia utiliza una crema inmune del realce
(imiquimod) cuál es interferón productor causando el propios del paciente células de T del
asesino para destruir verrugas, keratoses actínicos, carcinoma básico de la célula,
carcinoma squamous de la célula, linfoma cutáneo de la célula de T, y Melanoma que se
separa superficial. Aplicaciones de la inmunoterapia de la inyección paperas, candida o
inyecciones del antígeno del trichophytin para tratar verrugas (HPV tumores inducidos).

 Con frecuencia, las respuestas inmunitarias frente a células tumorales están

mediadas por células T, particularmente linfocitos T citotóxicos (LTC); glóbulos
blancos que pueden destruir las células tumorales y células infectadas por virus. El
comportamiento de los LTC está regulado por factores solubles denominados
citocinas.
Las citocinas dirigen el crecimiento, la diferenciación y las propiedades funcionales de los
LTC, así como otras células efectoras inmunitarias.
Se ha demostrado que la inmunoterapia basada en células proporciona una terapia eficaz
para virus y tumores en modelos animales. Se han aislado recientemente clones de LTC
específicos de citomegalovirus (CMV) a partir de donantes de médula ósea. Se propagaron
y se expandieron estos clones in vitro y se devolvieron en última instancia a pacientes con
médula ósea inmunodeficiente. Estos clones de LTC específicos de CMV transferidos no
proporcionaron ningún efecto tóxico y proporcionaron una reconstitución constante de
respuestas de LTC específicos de CMV CD8+ impidiendo la infección por CMV en el
paciente trasplantado.

3. Analice la manipulación de la respuesta del sistema inmune para combatir la

infección.
La parotiditis o paperas es una enfermedad de origen viral habitualmente benigna, pero
que puede ocasionar complicaciones, siendo más frecuentes las meningoencefalitis, la
orquitis (20% cuando se contrae en la edad post-puberal) y la sordera. Para prevenir esto
hay una vacuna que es muy bien tolerada y que presenta un elevado nivel de protección.
Las edades más oportunas para su aplicación son a los 15 meses, sola o combinada con las
de Sarampión y Rubeola, lo que constituye la VACUNA TRIPLE VIRAL, o en la adolescencia.

La vacunación consiste en la administración de un microorganismo, una parte de él, o un

producto derivado del mismo (antígenos inmunizantes), con el objeto de producir una
respuesta inmunológica similar a la de la infección natural, pero sin peligro para el
vacunado.

Se basa en la respuesta del sistema inmunitario a cualquier elemento extraño (antígeno) y

en la memoria inmunológica.

Las vacunas en general, pueden ser administradas en forma simultánea, ya que no

producen efectos distintos a los que se presentan si son aplicadas en forma separada.

La vacuna triple virica contiene 3 tipos de virus vivos atenuados, conformando así una
vacuna antisarampionosa, antiparotídea y antirrubeólica en forma simultánea. Cada una
de ellas se han descripto en forma individual en los capítulos correspondientes.

El uso de una vacuna de este tipo, permite la oportunidad de aplicar 3 vacunas

simultáneas, como prevención de otras tantas enfermedades. La infraestructura montada
para el Control del Sarampión, facilita la incorporación de esta vacuna: ésto permitirá, de
mantenerse altas coberturas, un gran avance en el control de paperas y rubeola, además
del sarampión.

El 99% de los que reciben dos dosis, desarrollan inmunidad contra estas tres
enfermedades. No hay "edad tope" para el uso de esta vacuna ni de sus componentes por
separado. La vacuna oficial se presenta en frasco multidosis y debe ser desechada luego
de la jornada de labor. Se aplica en forma intramuscular o subcutánea.

4. Analice el tipo de protección conferida por la vacuna triple vírica.

La Vacuna Triple Viral SRP, es elaborada con virus atenuados y protege contra el
sarampión, la rubéola y la parotiditis.
Su eficiencia varía dependiendo de la enfermedad que prevenga. Sin embargo su nivel de
protección es muy amplio, ya que para el sarampión es de entre 95% y 100%; para
rubéola de 98% a 100% y para parotiditis o paperas es de 90 % a 98%.
La primera dosis de la vacuna triple viral se aplica a los doce meses y la segunda a los seis
años de edad o en la escuela primaria cuando el niño ingresa al primer año.
Las reacciones a la vacuna dependen de cada niño y no suelen ser iguales, pueden
presentarse durante el transcurso de las 24 a 48 horas posteriores a la vacunación y en un
porcentaje mínimo pueden durar varios días.
La vacuna produce una respuesta serológica con la producción en el 98% de los vacunados
de un nivel de anticuerpos superior al considerado como protector. induce una respuesta
de anticuerpos IgG e IgM.La respuesta de IgM es de más corta duración. Se ha demostrado
también una respuesta inmunitaria de anticuerpos IgA secretores en nasofaringe que
puede prevenir la infección por el virus salvaje.

Entre los efectos de la vacuna pueden presentarse:

- Molestias locales en el sitio de la inyección, como dolor, induración, enrojecimiento y
calor, que pueden aliviarse con compresas frías.
- Fiebre moderada, que puede calmarse con baños de agua tibia y administración de
muchos líquidos.
- Entre el 5º y el 12o. día puede haber malestar general como rinitis, cefalea, tos, fiebre,
rara vez muy alta y que persiste entre dos a tres días.
- Algunos niños o niñas pueden presentar erupciones cutáneas y parotiditis leves,
(inflamación de los ganglios que están bajo la mandíbula y oídos), esta dura menos de
cuatro días y aparece más o menos a los 12 días de vacunados.
- En casos sumamente especiales y raros que reportan de uno a cuatro casos en un millón
de dosis de vacuna aplicadas, se puede presentar púrpura trombocitopénica, al igual que
meningitis y complicaciones encefálicas, observadas entre la segunda y la cuarta semanas
posteriores a la vacunación.

Es muy importante que por ningún motivo se administre ácido acetil salicílico,
conocido como aspirina, disprina, ascriptin o mejoral, para bajar la fiebre, porque
puede originarse una complicación muy grave que es el síndrome de Raye.

Los efectos de la vacuna suelen pasar por sí solos y solamente en casos extremos y muy
raros, los niños deberán ser atendidos de forma especial en un hospital.

La vacuna no debe aplicarse en los siguientes casos.

- Niños con antecedentes de reacciones anafilácticas o alergias a las proteínas del huevo o
a la neomicina.
- Cuando padecen fiebre mayor a 38.5°C.
- Con antecedente de transfusión sanguínea o de aplicación de gammaglobulina, en los
tres meses previos a la vacunación.
- En caso de padecer linfoma, neoplasias o inmunodeficiencias, excepto si son niños
portadores del VIH o con SIDA. En caso de niños con leucemia, solamente se podrá
administrar si está en remisión y/o después de tres meses de haber suspendido su
tratamiento con quimioterapia.
- Tampoco debe aplicarse a niños que estén bajo tratamiento con corticoesteroides, o con
otros medicamentos inmunosupresores o citotóxicos.
- A los que padecen enfermedades del Sistema Nervioso Central, convulsiones o
tuberculosis sin tratamiento.

Si puede aplicarse en niños cuya madre esté embarazada, que estén bajo tratamiento de
tuberculosis o convivan con personas que tienen problemas inmunitarios como SIDA y
otras enfermedades.

5. Explique los mecanismos celulares y humorales que se desarrollan luego de la

vacunación.

Mecanismos celulares:

Linfocitos T, linfocitos B, linfocitos

CD4, linfocitos CD8.

Mecanismos humorales:

Citoquinas.

• El sistema inmune se
caracteriza, además, por
 su especialización, se compone de dos vertientes interrelacionadas: la inmunidad
humoral, mediada por los anticuerpos que son producidos por las células
plasmáticas derivadas de los linfocitos B, y la inmunidad celular por linfocitos T
activados.

La vacuna induce igualmente a una respuesta inmune de tipo celular con un aumento en la
proliferación de linfoblastos a partir de la segunda semana de vacunación. los títulos de
anticuerpos decrecen paulatinamente tras la primera dosis pero se mantienen detectables.

6. Establezca el tipo de inóculo utilizado en la vacuna triple vírica.

Se administro vacuna viva atenuada viral contra la SPR.

Vacunas de virus vivos atenuados: Se usan los virus atenuados por medio de pases en
cultivos celulares y/o en pases en animales. No se conocen las alteraciones genéticas en
los virus atenuados de éstas vacunas, aunque ya se conocen las secuencias completas de
los poliovirus silvestres y de las cepas usadas en esas vacunas. Por pases repetidos en
cultivos celulares ó en animales se selecciona una población viral con un fenotipo no
virulento, pero con el mismo perfil antigénico.

El mayor problema que se encuentra cuando se usan virus vivos atenuados en las
vacunas, es su potencial de revertir al fenotipo virulento, pues el mecanismo de
atenuación es mal conocido. El Poliovirus III revierte a la virulencia: 1 de cada millón de
dosis, resultando en parálisis. Los demás poliovirus atenuados son mucho más estables,
aunque se desconoce la razón. Las demás vacunas fabricadas con virus atenuados, como
el sarampión, las paperas y la rubeola son estables. La capacidad de revertir ó de que un
virus atenuado pueda volver a su estado anterior, es una de las razones de porqué no se
usa el virus atenuado de la rabia, pues la posible mutación a un estado de virulencia plena
puede producir una fatalidad.

Una vacuna viva atenuada es uno donde el virus ha sido la reducción de la virulencia, de
modo que cuando la vacuna se administra al paciente, induce una respuesta inmune sin
causar la enfermedad clínica. El virus se replica dentro del huésped y por lo tanto
proporciona inmunidad durante un período prolongado de tiempo. La mayor parte del éxito
de las vacunas de virus pertenecen a la categoría de las vacunas para el sarampión, las
paperas, la rubéola, influenza, fiebre amarilla y la poliomielitis.

Los virus inactivados se utilizan en los casos en que una vacuna atenuada caso no se ha
desarrollado o en los casos en que se cree que el virus se pueda pasar de la forma
atenuada, en una forma más virulenta del virus. El virus no puede replicarse dentro del
cuerpo y por lo tanto no suele ser una respuesta del huésped más baja a la vacuna y, a
menudo se requieren múltiples dosis. El más común de las vacunas inactivadas virales
incluyen la fiebre tifoidea, la rabia y la poliomielitis.

7. Explique el desarrollo de casos a pesar de la vacunación.

Se pueden haber presentado casos a pesar de la vacunación debido a que emplearon la

vacuna triple vírica (SPR)que es una mezcla de tres componentes virales atenuados,
administrado por una inyección para la inmunización contra el sarampión, la parotiditis
(paperas) y la rubéola.

Y como sabemos una vacuna atenuada consiste en utilizar un agente infeccioso (vacunas
monovalentes) o varios (vacunas polivalentes) vivo/os y homólogo/s al que produce la
enfermedad, pero cuya virulencia haya sido atenuada, de manera que sin producir ninguna
lesión secundaria al animal, induzca inmunidad duradera frente al agente homólogo
virulento. Generalmente, este tipo de vacunas se realizan a partir, o bien de cepas
homologas a las virulentas, pero que se han atenuado de forma natural, o bien a partir de
aislados virulentos, a los que mediante métodos de atenuación se consiguen atenuar de
forma estable.

Para producir una respuesta inmune, las vacunas vivas deben replicarse en la persona
vacunada. Cuando estas vacunas replican generalmente no causan enfermedad tal como
lo haría la enfermedad natural.

Pero el principal problema de este tipo de vacunas es que la atenuación no sea estable
y pueda revertir a las formas virulentas. La estabilidad de la atenuación es el factor
más crítico en estas vacunas.

Otro aspecto crítico de estas vacunas es, que al estar formada por microorganismos vivos,
necesitan mantenerse en cadena de frío permanentemente, para evitar que el
microorganismo muera parcial o totalmente.

En general, las vacunas vivas atenuadas inducen una

respuesta inmune superior a las vacunas inactivadas o
muertas, esto en el caso de los virus, se debe a que al
infectar las células huésped se inducen todos los
mecanismos inmunitarios, tanto de presentación
antigénica ligados a linfocitos CD4+ y al SLA II, como
de activación citotóxica ligados a linfocitos CD 8+ y el
SLA I, así como la liberación de diversas citoquinas.