Les deux fragments du dolabélide C ont donc été synthétisés par le groupe de J. Prunet.

Les centres
stéréogènes ont été contrôlés par des réactions d’aldolisation, de dédoublement cinétique
hydrolytique d’époxyde ainsi que par une réaction d’addition intramoléculaire diastéréosélective
d’anion d’un hémiacétal.

II.2. Synthèse totale du dolabélide D par J. L. Leighton

Après avoir publié la synthèse d’un fragment des dolabélides A et B en 2003,96 J. L. Leighton a
présenté en 2006 la première synthèse totale du dolabélide D.97 D’un point de vue rétrosynthétique,
la synthèse du dolabélide D a été envisagée par le couplage entre les deux fragments C1-C14 et C15-
C30 via une estérification suivie d’une réaction de métathèse cyclisante (Schéma 49).

96 Schmidt, D. R.; Park, P. K.; Leighton, J. L. Org. Lett. 2003, 5, 3535-3537.

97 Park, P. K.; O’Malley, S. J.; Schmidt, D. R.; Leighton, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2796-2797.

Ac PMB

OAc OHOH

PMBO O
OTES O O

OH

métathèse cyclisante

Dolabélide D

Fragment C1-C14

Fragment C15-C30

Schéma 49. Rétrosynthèse envisagée par J. L. Leighton

II.2.a. Synthèse du fragment C1-C14

En ce qui concerne la synthèse du fragment C1-C14, les étapes clés permettant l’introduction des
centres stéréogènes sont basées sur des réactions de crotylsilylation et d’allylsilylation développées
par J. L. Leighton.98 La synthèse débute par l’addition d’un crotylsilane chiral sur l’aldéhyde 62 pour
former le composé 63 avec un bon excès énantiomérique de 88%. Une réaction d’hydroformylation
en présence de diméthoxypropane suivie d’une hydroboration de Still-Barrish99 conduit au produit
64 avec une très bonne diastéréosélectivité (r.d. = 13:1). Enfin, l’alcool primaire 64 est oxydé en acide
carboxylique qui est protégé avec un groupement allyle et l’acétal hydrolysé pour donner l’aldéhyde
65 (Schéma 50).

p-Br-C6H4

1) N
Si

N Cl

1) Rh(acac)(CO)2, PPh3

O p-Br-C6H4

H 2) PMBBr, NaH

62 2 étapes 53%

OPMB

63

H2/CO, 2,2-DMP, PPTS

2) 9-BBN puis H2O2, NaOH 2 étapes 63%

MeO

OMe OPMB

OH

64

1) Swern

2) NaClO2, NaH2PO4 2-méthyl-2-butène

3) K2CO3, CH2=CHCH2Br

4) PPTS, acétone, H2O

PMB

O O O

H O

4 étapes 79% 65

Schéma 50. Synthèse de la sous-unité C1-C7

98 a) Kubota, K.; Leighton, J. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 946-948. b) Hackman, B. M.;
Lombardi, P. J.; Leighton, J. L. Org. Lett. 2004, 6, 4375-4377. c) Kim, H.; Ho, S.; Leighton, J. L. J. Am.
Chem. Soc. 2011, 133, 6517-6520.

99 Still, W. C.; Barrish, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2487-2489.

Concernant l’autre partie du fragment, une réaction d’allylsilylation sur l’aldéhyde 66 a permis le
contrôle du centre stéréogène en C11 avec un excellent excès énantiomérique de 98%. Une
protection de l’alcool suivie d’une réaction de Wacker de l’alcène permet ensuite d’obtenir la cétone
67 (Schéma 51).

p-Br-C6H4

1) N

Si

N Cl

O p-Br-C6H4

H 2) NaH, PMBBr

66 3) PdCl2, CuCl, H2O, O2 62%

PMBO O

67

Schéma 51. Synthèse de la sous-unité C9-C14

Dans la suite de la synthèse, les deux sous-unités 65 et 67 ont été couplées par une réaction
d’aldolisation conduisant au produit 1,5-anti avec un rapport diastéréomérique de 10 pour 1. Enfin,
une réduction diastéréosélective de la cétone 68 à l’aide de L-sélectride permet le contrôle du centre
stéréogène en C9 puis deux étapes d’acylation et de déprotection du groupement allyle conduisent
au fragment C1-C14 du dolabélide D. Celui-ci a été synthétisé en treize étapes et avec un rendement
global de 9% sur la séquence linéaire la plus longue (Schéma 52).

PMBO O

PMB

O O O

H O

1) n-Bu2BOTf, DIPEA

PMBO O

OTES O
PMB

67 65

2 étapes 74% 68

1) L-sélectride

2) Ac2O, pyridine, DMAP

3) Pd(PPh3)4, morpholine 3 étapes 47%

Schéma 52. Synthèse du fragment C1-C14

II.2.b. Synthèse du fragment C15-C30

En 2003, J. L. Leighton a publié la synthèse du fragment C15-C30 des dolabélides A et B96 puis a
repris cette synthèse en modifiant les groupements protecteurs pour la synthèse totale du dolabélide
D. La voie utilisée repose sur une réaction tandem de silylformylation/allylsilylation100 conduisant au
motif 1,5-diol de configuration syn ou anti en

100 a) O’Malley, S. J.; Leighton, J. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2915-2917. b) Zacuto, M. J.;
O’Malley, S. J.; Leighton, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7890-7891.
fonction de la diastéréosélectivité de l’éther silylé formé intermédiairement.101 La synthèse débute
par la réaction d’alcoolyse entre l’alcool 70 et le tert-butyl-cis-crotylsilane. En présence de chlorure
de cuivre et d’une diphosphine chirale le silane 71 est obtenu avec un rapport diastéréomérique de 4
pour 1 puis est soumis à la réaction tandem de silylformylation/allylsilylation catalysée par un
complexe de rhodium. Après piégeage avec du méthyllithium le diol 74 de configuration syn est
obtenu avec transfert de la chiralité de l’éther silylé 71 sur le centre stéréogène en C23. L’alcool le
moins encombré en C27 est protégé avec un groupement TES puis un réarrangement de type Brook
en présence de butyllithium, de bromure de cuivre et d’iodométhane conduit au composé 75
(Schéma 53).

OH CuCl

tBu

Si H H

H Si

tBu O

[Rh(acétone)2(P(OPh)3)2] [BF4], CO
H

70 71 72

PPh2 PPh2 95%

1) TESCl, Et3N

2) nBuLi, CuBr.DMS DMPU, MeI

75 2 étapes 68%

Schéma 53. Synthèse du composé 75

L’élongation de la chaîne carbonée par une oxydation de Wacker, l’acétylation de l’alcool libéré en
C27 et une aldolisation diastéréosélective102 permettent ensuite d’obtenir le composé 76 avec un
bon excès diastéréoisomérique supérieur à 82%. Enfin, la réduction de cette hydroxycétone selon la
méthode d’Evans85 en diol 1,3-anti puis sa protection sous forme d’acétonide et la déprotection de
l’éther silylé conduisent