Sunteți pe pagina 1din 81

CUPRINS

Capitolul. I. Noțiuni generale despre suspensii...............................................................pag.


1.1. Istoricul şi evoluţia suspensiilor ...........................................................................pag.
1.2. Definiţia și clasificarea suspensiilor ....................................................................pag.

Capitolul. II. Consideraţii de formulare .........................................................................pag.


2.1. Consideraţii teoretice ...........................................................................................pag.
2.2. Formularea suspensiilor .....................................................................................pag.
2.3. Tehnici de preparare ...........................................................................................pag.
2.4. Caractetici și control de calitate .........................................................................pag.
2.5. Condiţionare și păstrare .....................................................................................pag.

Capitolul. III. Condiții de sterilitate ..............................................................................pag.

Capitolul. IV. Anatomia şi fiziologia aparatului digestiv..............................................pag.

Capitolul. V. Preparate farmaceutice de uz pediatric....................................................pag.

CONCLUZII ..................................................................................................................pag.

Bibliografie....................................................................................................................pag.

ANEXE..........................................................................................................................pag.

1
Capitolul I

Noțiuni generale despre suspensii

1.1. Istoricul şi evoluţia suspensiilor

Medicament poate fi considerat orice substanţă sau combinaţie de substanţe prezentate


ca având proprietăţi pentru tratarea sau prevenirea bolilor; orice substanţă sau combinaţie de
substanţe care pot fi administrate la om, atât pentru restabilirea corectă, cât şi pentru
modificarea funcţiei fiziologice prin exercitarea unei acţiuni farmacologice, imunologice sau
metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical.
Printre primele forme farmaceutice preparate încă din antichitate au fost suspensiile
medicamentoase şi soluţiile extractive. Există multe referiri istorice legate de prepararea şi
întrebuinţarea soluţiilor. În prima farmacopee Romană (FR I) din 1862 erau oficinale mai
multe soluţii fără a avea o monografie de „Generalităţi”.
Suspensiile au fost primele forme farmaceutice fabricate de industria farmaceutică în
cantităţi mari, majoritatea lor au fost preparate iniţial în cantităţi mici în laboratorul
farmaceutic.

Perioada empirică, religioasă


Se cunosc puţine date despre metodele de tratament medicamentos utilizate în
preistorie, dar se consideră că boala este anterioară omului, medicina de asemenea şi prin
urmare şi farmacia.
Animalele sunt cele care au utilizat primele, anumite plante atunci când sufereau.
Apariţia actului farmaceutic a avut loc în preistorie şi aceasta a fost întâi instinctiv sau
empiric. Omul primitiv, dar în străduinţa lui de a-şi diversifica hrana, a observat că unele
plante aveau însuşiri tămăduitoare, iar altele erau otrăvitoare sau cu efecte mortale. Oamenii
au cercetat cauza bolilor şi mijloacele de vindecare şi explicaţia a atribuit-o unor forţe
supranaturale.

2
Farmacia empirică a fost practicată de magicieni astfel că de-a lungul timpului,
utilizarea plantelor a fost legată de practicile magice sau religioase care însoţeau prepararea,
prescrierea şi utilizarea lor.
Oamenii arhaici au avut medicamentele lor, o adevărată „farmacologie empirică”, de
care s-au folosit conştient şi care cuprindea în mare parte leacuri de origine: - vegetală,
animală chimică, minerală ca: argila, nămolul, tuful vulcanic, caolinul, bitumul, sarea,
potasiul, apele termale sulfuroase.
Cele mai vechi remedii utilizate erau:
- fierturile de buruieni (infuziile şi decocturile de astăzi), ungerile; spălările; prafurile;
- uleiuri; băuturi şi sucuri fermentate în care dizolvau prafuri;
Acestea sunt primele informaţii şi referiri la produse vegetale, animale şi minerale
utilizate în terapeutică.
Farmacie empirică acoperă prima parte a istoriei farmaciei.

Perioada filozofică
Începe de la anul 1000 i.e.n. până la 900 e.n., fiind dominate de personalitatea unor
medici greci şi romani.
La vechii greci, Asclepios este zeul medicinei şi este reprezentat în gravuri rezemat de
un baston pe care se încolăceşte şarpele, simbol al legăturii cu Pământul, izvor de leacuri.
Hygiea, fiica lui ţinea în mână o cupă din care bea şarpele (această reprezentare a devenit
simbolul farmaciei).
Terapeutica Greciei antice este dominată de personalitatea lui Hipocrate, fiind
considerat „părintele medicinei”. În concepţia hipocratică, acelaşi medicament poate avea
efecte deosebite. El se folosea de două principii:
- cel al contrariilor, faţă de simptomele bolii (contraria contraries curantur – ceea ce
este contrar vindeca);
- sau cel cu efecte asemănătoare bolii (similia similibus curantur – ceea ce este
asemănător vindeca);
Principii care stau şi astăzi la baza terapiei medicamentoase sunt ALOPATIA şi
HOMEOPATIA.
Un aspect deosebit de important, îl reprezintă preocupările etice şi deontologice
exprimate în Jurământul lui Hipocrate, din care se constată că cele două discipline, medicina
şi farmacia, erau practicate de aceeaşi persoană.

3
Perioada experimentală
Perioada experimentală se ăntinde din Evul Mediu până în secolul al XVII-lea.O
contribuţie importantă la dezvoltarea ştiinţelor farmaceutice au adus arabii.Ei inventează
aparatul de distilat şi distilarea, antrenarea cu vapori (apele aromatice), izolează alcoolul
etilic, aldehidele, unii alcaloizi, descoperă zahărul din trestia de zahăr.Tot arabii au înfiinţat
prima farmacie publică la Bagdad, cu specialişti în prepararea medicamentelor (anul 754).

Perioada ştiinţifică
Iniţial, suspensiile au fost cunoscute sub denumirea de mixturi agitante, o grupă din
cadrul mixturilor (lat. mixtura, -ae — amestec), forme farmaceutice lichide incluse în grupa
soluţiilor ce conţineau substanţe medicamentoase dizolvate sau suspendate într-un vehicul şi
destinate administrării interne sau externe pe piele şi mucoase.
Suspensiile de uz intern au fost incluse, iniţial, în grupa poţiunilor (lat. potio, -onis =
băutură), o altă denumire dată soluţiilor, definite ca: soluţii de uz intern, care au ca vehicul
apă, ape aromatice, soluţii extractive apoase, edulcorate sau nu şi aromatizate. Aceste poţiuni
erau clasificate în două grupe:
• poţiuni care conţin substanţe solubile
• poţiuni care conţin substanţe insolubile, ce au fost ulterior denumite suspensii.
Prima suspensie oficinală, înscrisă de FR V, în 1943, este: Suspensia uleioasă de
iodobismutat de chinina, o formă farmaceutica injectabilă, iar prima monografie de
generalităţi cu denumirea de SUSPENSIONES este înscrisă abia în 1965, în FR VIII. fără a fi
însoţită de exemple, denumire care se menţine şi în prezent (FR IX, 1976, FR X, 1993).
Începând cu FR IX, 1976, suspensiile injectabile, dar şi acelea administrate pe
mucoase au fost incluse şi în monografiile de generalităţi de lr;: preparate oftalmice, preparate
nazale preparate auriculare şi preparate parenterale.

1.2. Definiţia suspensiilor

Suspensiile sunt forme farmaceutice lichide obţinute prin divizarea (dispersarea) fină a
unei substanţe medicamentoase solide, insolubile într-un lichid.
Denumirea de suspensie provine de la adjectivul latinesc suspensus, -a, -utn = atârnat,
ridicat sau verbul sitspendo, ere = a atârna.
În general, termenul suspensie desemnează un sistem dispers bifazic, format dintr-un
solid, fin divizat într-un mediu de dispersie lichid, gaz sau solid. Aceasta definiţie denotă

4
varietatea de dispersii, în care faza solidă este dispersată tip suspensie, dar acestea nu sunt
numai în stare de agregare fluidă (tabelul 1).

Tabel I. Clasificarea sistemelor disperse grosiere, în funcţie de starea de agregare


a fazelor participante (BAUER K M. - 1999)

Faza dispersată Faza dispersată Denumire


I. Lichidă gaz aerosol, aerosoli cu picături, ceaţă
2. Solidă • gaz
aerosol, aerosol cu faza solidă, fum
3. în formă de gaz lichid spuma
4. în formă de gaz solid spuma solidă
3. Lichidă lichid emulsie
6. Lichidă solid emulsie solidă
7. Solidă lichid suspensie
8. Solidă solid pulbere

Spre deosebire de emulsii care sunt tot dispersii grosiere, microeterogene de lichid în
lichid, suspensiile sunt dispersii mecanice de solid în lichid. Dar numeroase probleme şi
proprietăţi ale suspensiilor sunt identice cu acelea ale emulsiilor.
Pin punct de vedere fizico-chimic, suspensiile sunt sisteme disperse grosiere,
microeterogene (microscopice), fluide, constituite din două faze:
- faza dispersată, solidă, fin divizată, discontinua, internă, reprezentată ide substanţa
medicamentoasă; aceasta poate fi o pulbere insolubilă sau cu o solubilitate limitată
în cea de-a doua fază;
- faza dispersantă, lichidă, continuă, externă, numită mediu de dispersie sau vehicul.
Suspensiile pot conţine şi un al treilea component. agentul de suspensie, de dispersie
sau de stabilitate, care se adaugă în general într-o suspensie dacă substanţa medicamentoasă
este sub 20%, dar stabilizantul poate lipsi din formula.
Mărimea particulelor solide suspendate este cuprinsă între 0,1 şi 100 µm; datorită
acestui grad de dispersie, suspensiile sunt clasificate în grupa dispersiilor microeterogene,
particulele solide fiind, în general, vizibile cu ochiul liber.
Farmacopeea defineşte suspensiile ca: preparate farmaceutice lichide, constituite din
una sau mai multe substanţe active, insolubile, suspendate într-un mediu de dispersie lichid şi
destinate administrării interne sau externe (SUSPENSIONES - FR X).
Substanţele medicamentoase sunt de obicei pulberi insolubile, iar mediul de dispersie
este apă sau uleiul.

5
Suspensiile se prepară atât în farmacie cât şi în industrie:
- cele preparate în farmacie cu o stabilitate redusă;
- cele preparate în industrie trebuie să-şi păstreze omogenitatea timp de 2-3 ani.
O categorie aparte o formează suspensiile uscate, care sunt amestecuri de pulberi la
care se adaugă un anumit volum de apă.
Suspensiile au o biodisponibilitate superioară faţă de alte preparate solide. Cu ajutorul
suspensiilor este posibilă administrarea unor medicamente insolubile. În general sunt folosite
foarte mult în pediatrie.
Pe lângă aceste avantaje, suspensiile au şi dezavantaje, datorită în special instabilităţii
fizice în timp.
Suspensiile, se pot administra pe toate căile;
• calea orală;
• căile parenterale: i.m., s.c., i a. (articulaţii);
• căile mucoaselor: oculara, nazală, otica, bucofaringiană, pulmonara, rectala,
vaginala;
• calea cutanată (piele).

Clasificare
Suspensiile pot fi clasificate în funcţie de criterii variate:
• modul de formulare:
- suspensii lichide
■ forme magistrale,
■ forme industriale;
- suspensii solide, „instant”, forme reconstituibile: pulberi, granule, comprimare,
care se transformă „ex tempore” în suspensie lichidă (forme industriale);
• natura şi originea fazei solide suspendate:
~ suspensii în care faza solidă, insolubila se dispersează în fază lichidă;
- suspensii în care faza solidă insolubila rezultă în timpul preparării;
• dimensiunea particulelor solide suspendate:
- suspensii monodisperse: particulele solide au aceeaşi mărime sau o dimensiune
apropiată;
- suspensii polidisperse: particulele solide au dimensiuni diferite;
• natura mediului de dispersie lichid:
1. hidrodispersii: suspensii apoase;

6
2. organosuspensii:
a. suspensii în amestec de vehicule miscibile cu apă:
- suspensii hidroalcoolice,
- suspensii hidroglicerolate,
- suspensii hidro-alcoolo-glicerolate,
- suspensii hidro-propilenglicolice,
b. suspensii în vehicule anhidre hidrofile:
- suspensii alcoolice,
- suspensii glicerolate,
- suspensii propilenglicolice
c. suspensii în vehicule anhidre lipofile
Clasificare în funcţie de modul de preparare:
- suspensii obţinute pe cale fizică
- suspensii obţinute pe cale chimică
Clasificare în funcţie de raportul fazelor suspensiei:
- suspensii diluate în care predomina mediul de dispersie lichidă
- suspensii foarte concentrate, impropriu numite şi paste
Clasificare în funcţie de acţiunea farmacologică:
- suspensii medicamentoase
- suspensii cosmetice

7
Capito lul II

Consideraţii de formulare

2.1. Consideraţii teoretice

O suspensie farmaceutică este o dispersie grosieră de particule solide insolubile


într-un mediu lichid. Diametrul particulelor într-o suspensie este de obicei mai mare de 0,5
µm. Cu toate acestea, este dificil și, de asemenea, imposibil de a impune o delimitare clară
între suspensiile și dispersiile cu particule fine. [Martin, 2001]
Suspensiile sunt o clasă importantă de forme de dozare farmaceutice. Avantajele
formelor de dozare în suspensie includ:
 distribuirea eficientă a medicamentelor hidrofobe;
 evitarea folosirii cosolventilor;
 mascare a gustului neplăcut al anumitor ingrediente;
 oferă rezistență la degradarea medicamentelor datorate hidrolizei, oxidării sau
activității microbiene;
 administrare ușoară pentru pacienții tineri sau vârstnici;
 terapie de depozit intramuscular eficient.
O suspensie farmaceutică este o dispersie grosieră în care faza internă este
dispersată uniform în toată faza externă.
Faza internă constă din particule solide insolubile, cu o gamă specifică de dimensiuni, care
este menținută uniform pe întregul vehicul de suspendare, cu ajutorul unui singur agent sau o
combinație de agent de suspendare.
Faza externă (mediul de suspendare) este, în general, apoasă, în unele cazuri, poate fi un
lichid organic sau uleios pentru utilizare non-orală

8
Clasificare:

pe baza pe baza pe baza pe baza


claselor generale proporției de naturii electro- mărimii particulelor
particule solide cinetică a solidului solide

 Suspensie orală  Suspensie  Particule  Suspensie coloidală


diluată (<1 micron)
 Suspensie (2 până la 10%  Suspensie  Suspensie grosieră
aplicată extern gr / v solid) floculată (> 1 micron)
 Suspensie  Suspensie Nano
concentrată (10 ng)
 Suspensie  Suspensie
parenterală (50% greutate / defloculată
greutate solid)

Avantaje:

o Suspensia farmaceutică poate îmbunătăți stabilitatea chimică a anumitor medicamente.


De exemplu, penicilina G.
o Medicamentul în suspensie prezintă o rată mai mare de biodisponibilitate decât alte
forme de dozare. biodisponibilitatea este în ordinea următoare,
Soluție> Suspensie> Capsule> Tabletă > Comprimat
o Durata și debutul acțiunii pot fi controlate. Exemplu, Protamina Suspensie zinc-
insulină.
o Suspensia poate masca gustul neplăcut amar al medicamentului. De exemplu,
Cloramfenicol.

Dezavantaje:

o Stabilitatea fizică, sedimentarea și compactarea pot cauza probleme.


o Este voluminoasă trebuie să se acorde suficientă atenție în timpul manipulării și
transportului.

9
o Este dificil de formulat.
o Doza uniformă și precisă nu poate fi obținută decât dacă suspensia este ambalată sub
formă de doză unitară. [Martin, 2001]

Dintre sistemele disperse farmaceutice, suspensiile sunt cele mai nestabile d.p.d.v. fizic.
Stabilitatea fizică a suspensiilor trebuie să îndeplinească anumite condiții :

- substanța suspendată să nu se depună repede ;


- particulele care se depun să nu formeze sedimente compacte ;
- suspensia să nu fie prea vascoasă și să curgă usor. [Aulton, 2002]

a. Umectarea

O dificultate des întalnită la prepararea suspensiilor o reprezinta rezistenta particulelor la


umectare . Dispersarea uniforma a substantelor insolubile in mediul lichid depinde de
umectarea si repartizarea lor in sistem.

Materialele hidrofile( talc, ZnO, etc.) sunt umectate ușor cu apă în timp ce materialele
hidrofobe( sulf, cărbune) nu sunt umectate ușor cu apă datorită stratului de aer absorbit pe
suprafață. Astfel, particulele, chiar daca au densitate ridicată, vor plutipe suprafața lichidului,
până ce stratul de aer este înlocuit complet.

Utilizarea unui agent de umectare permite eliminarea aerului de la suprafață și pătrunderea


ușoară a vehiculului în pori. Totuși materialele hidrofobe sunt udate ușor de lichide nepolare.

Agenți de umectare pot fi substanțe tensio-active, coloizi sau solvenții. [Subramanyam, 2002]

Substanțele tensioactive:

 ca agenți de umectare sunt utilizate substanțe cu HLB=7-9;

 surfactanții scad tensiunea superficială dintre particulele solide și lichide și,


astfel lichidul penetrează în porii particuleleor înlocuind aerul și astfel
asigurând umectare.

Coloizi hidrofili:

 Determina deflocularea suspensiei datorită eliminarii forței de atracție;

 Exemple de coloizi hidrofili: guma tragacanta, alginați, gelatina, lanolina, bentonita,


etc..

10
Solvenți:

 Mecanismul umectării constă în faptul că solventul intră în golurile dintre particule


înlocuind aerul și separă materialul astfel încât apa pătrunde și umectează
particulele;

 Cei mai frecvenți solvenți utilizați sunt: alcoolul, glicerina, plietilen-glicolul și


polipropilen-glicolul. [Martin, 2001]

b. Fenomene electrice

O particulă insolubilă dispersată într-un mediu lichid poate fi încarcată electric.


Această încărcătură electrică poate fi datorată absorbției selective a ionilor prezenți în
mediul de dispersie sau ionizării grupelor chimice de la suprafața particulei .

c. Sedimentarea

Intr-o suspensie există tendinta particulelor dispersate cu densitate mai mare decât a
mediului de dispersie, să sedimenteze sub actiunea gravitației. Particulele de substanțe
medicamentoase dispersate trebuie să fie suspendate uniform în vehicul și să fie redispersate
cu mare ușurință dupa agitare.

Suspensii defloculate

În suspensiile defloculate, particulele individuale sedimentează cu o viteză mică, ceea


ce previne antrenarea între particule a moleculelor de mediu de dispersie lichid, avand ca
rezultat o dificultate mai mare la redispersarea prin agitare. Fenomenul se numește încleiere.
În suspensiile defloculate, particulele mai mari sedimentează rapid iar particulele mai mici
rămân în lichidul supernatant astfel încât acestea apar tulbure.

La suspensiile defloculate, limita sediment/lichid supernatant nu este definită, lichidul


supernatant este opalescent, pentru că particulele mai fine rămân mai mult timp în suspensie.

Avantajul pe care îl prezină suspensiile defloculate este reprezentate de sedimentarea


care se face lent, cu viteză mică, şi dacă suspensia are perioadă scurtă de folosire, riscul de
cimentare a sedimentului fiind mai mic, în farmacie se recomandă aceste suspensii
defloculate. [Martin, 2001]

11
Suspensiile defloculate pot conține:

Particule defloculate în vehicul newtonian; aceste particule se obțin cu ajutorul unui


agent de dispersie umectant ce scade tensiunea superficială iar mediul de dispersie este
un lichid cu comportare newtoniană;

Particule defloculate în mediu de dispersie nenewtonian-mediul de dispersie poate fi


lichid cu comportare pseudoplastică sau plactică. În acest caz viteza de sedimentare va
fi mai mică deoarece sub acțiune tensiunii tangențiale de forfecare vâscozitatea
aparentă este mare.

Ca și agenți de mărire a vâscozității se pot utiliza;

 Guma arabică;

 Guma tragacanta;

 Derivați de celuloză: metil celuloză, carboxi metil celuloză sodică, hriroxi-propil


celuloză, hiroxi-propil-metil-celuloză, avicel( celuloză microcristalină).

Suspensii floculate

În suspensiile floculate, flocoanele formate determina cresterea vitezei de sedimentare


ca urmare a creșterii în dimensiuni a particulelor sedimentate. Prin urmare, suspensiile
floculate sedimentează mai repede. Sedimentarea depinde de dimensiunea flocoanelor dar și
de porozitatea lor.

Lichidul supernatant este limpede, delimitarea este netă pentru că particulele mai mici
(coloidale) sunt incluse în flocoane, sedimentează odată cu acestea şi sedimentul nu se
cimentează. [Banker, 1979]

Suspensiile floculate pot conține:

Particule floculate în vehicul newtonian-particulele voe sedimenta dar vor forma un


volum mare de sediment ușor de redispersat;

Particule flocculate în vehicul nenewtonian- ca mediu de dispersie se utilizează


vehicule pseudoplastice și plastic, care la agitare se vor fluidifica ceea ce facilitează
redispersarea.

Pentru formarea unor suspensii flocculate se folosesc agenți de floculare, care pot fi
electroliți, surfactanți sau plimeri.

12
Fig. 1 Diferența dintre o suspensie defloculată și o suspensie floculată

2.2. Formularea suspensiilor

Procesul de formulare al suspensiilor începe cu preformularea, care furnizează


caracteristici fizico-chimice, farmceutico-tehnologice, farmacologice și toxicologice ale
substanței medicamentoase. În funcție de aceste caracteristici, se alege calea de administrare
și se propune forma de suspensie: lichidă sau solida, tipul de suspensie (defloculată sau
floculată) și substanțele auxiliare( vehiculul, adjuvanți și aditivii); se alege tehnologia de
preparare, tipul de recipient și ambalarea.

Formularea suspensiilor trebuie să țină seama de modul de administrare și de necesitatea


asigurarii unei stabilități optime. Stabilitatea depinde de starea floculată sau defloculată a
particulelor suspendate. Condiția esentială este asigurarea inițială a umectarii particulelor și
obținerea unei dispersii uniforme de particule defloculate. [Martin, 2001]

Formularea adecvată prezintă următoarele obiective:

A. Dispersarea: dizolvarea și suspendarea substanțelor insolubile în vehiculul


lichid și sterilizarea suspensiei formate;

B. Asigurarea stabilității fizice, chimice, microbilogice a suspensiei în timp;

C. Realizarea caracterelor subiective ale suspensiei;

D. Inocuitate, toleranță și efieciența tratamentului.

După dispersarea uniformă a particulelor prin umectarea corespunzătoare se pot realiza trei
tipuri, de suspensii:

 Suspensie defloculată într-un vehicul structurat, utilizând coloizi hidrofili.

 Suspensie floculată, adăugând un agent de floculare.

13
 Suspensie floculată, în vehicul structurat, după adăugarea agentului de floculare,
un coloid hidrofil ce formează sistemul structurat.

La formularea suspensiilor se folosesc:

 ¾substanţe active insolubile,

 ¾vehiculul plus o serie de substanţe auxiliare care pot fi:

a) agenţi de umectare;

b) agenţi de floculare;

c) agenţi de îngroşare - stabilizatori ai suspensiei care acţionează şi ca umectanţi şi ca


agenţi de floculare.

În formularea suspensiilor, în funcţie de calea de administrare şi natura componentelor, se mai


regăsesc:

d) substanţe sau sisteme tampon (pentru suspensiile parenterale şi oftalmice);

e) modificatori de densitate, umectanţi - în special la cele de uz extern;

f) aromatizanţi şi edulcoranţi (la cele de uz intern);

g) coloranţi şi parfumuri la cele de uz extern;

h) conservanţi. [Martin, 2001]

Teoria suspensiilor farmaceutice

1. Comportamentul de sedimentare

Sedimentarea înseamnă așezarea particulelor sau a flocoanelor sub acțiunea forței


gravitaționale sub formă de dozare lichidă.

2. Teoria sedimentării

Viteza de sedimentare exprimată prin ecuația lui Stoke:

V sed =d 2( q s-q 0)g/18ƞ 0 = 2r ( q -q )g/9ƞ


2
s 0 0

14
Unde,

v = viteza de sedimentare în cm / sec

d = Diametrul particulei

r = raza particulelor

ρs = densitatea fazei de dispersie

ρo = densitatea mediilor dispersate

g = accelerație datorată gravitației

ηo = vâscozitatea mediului dispersat în timp

Ecuația lui Stoke scrisă sub altă formă

V '= Vsed. ε n
V '= rata de cădere la interfață în cm / sec.

V = viteza de sedimentare în funcție de scăderea lui Stoke

ε = reprezintă porozitatea inițială a sistemului care este fracția volumică inițială a


suspensiei amestecate uniform, care a variat la unitate.

n = măsura „împiedicării” sistemului și constantă pentru fiecare sistem.

Ecuația lui Stoke se aplică numai în următoarele cauze:

 particule sferice într-o suspensie foarte diluată (0,5 la 2 mg per 100 ml).

 particule care se instalează liber fără interferențe între ele (fără coliziune).

 particule fără atracție fizică sau chimică sau afinitate cu mediul de dispersie.

Factorii care afectează sedimentarea:

15
- Diametrul mărimii particulelor (d)

- Diferența de densitate între faza dispersată și mediile de dispersie (ρs- ρo)

- Vâscozitatea mediului de dispersie (η)

3. Parametri de sedimentare

Trei parametri importanți sunt luați în considerare:

Volumul de sedimentare (F) sau înălțimea (H) pentru suspensiile floculate:

F = Vu / Vo -------------- (A)

Unde,

Vu = volumul final sau final al sedimentului

Vo = volum original de suspensie înainte de decontare.

Volumul de sedimentare este un raport dintre volumul final al sedimentelor (Vu) și volumul
inițial al sedimentelor (V) înainte de așezare.

„F” este reprezentat ca „Vs” și exprimat ca procent. În mod similar, atunci când este utilizat
un cilindru de măsurare pentru a măsura volumul

F = Hu / Ho
Unde,

Hu = înălțimea finală sau finală a sedimentului

Ho = înălțimea inițială a suspensiei înainte de așezare

Volumul de sedimentare poate avea valori cuprinse între 1 și 1 mai mare decât 1;

F este în mod normal mai mic decât 1.

F = 1, se spune că un astfel de produs se află în echilibru de floculare.

F ¥ = V ¥ / Vo
Unde,

16
F ¥ = volumul de sedimentare al suspensiei defloculate

V ¥ = volumul de sediment al suspensiei complet defloculate. (Volumul sedimentului


ultim relativ relativ mic)

Vo = Volumul original al suspensiei

Viteza de sedimentare

Viteza dx / dt a unei particule dintr-o forță centrifugă unitară poate fi exprimată în termenii
co-eficienței Svedberg 'S' Sub forța centrifugă, particulele trec din poziția x în momentul t în
poziția x în momentul t [Ansel, 2005].

Comportamentul de sedimentare a suspensiilor floculate și defloculate

  În suspensia floculată, efectivele formate (agregate libere) vor determina creșterea


vitezei de sedimentare datorită creșterii dimensiunii particulelor de sedimentare. Prin urmare,
suspensiile floculate sedimentează mai rapid. Aici, sedimentarea nu depinde numai de
mărimea efectivelor, ci și asupra porozitatea flocoane. In suspensie floculată structura vrac a
flocoanelor sedimentează rapid tinde să se păstreze în sediment, care conține o cantitate
apreciabilă de lichid. Volumul final al sedimentului este deci relativ mare și este ușor
redispersat prin agitare.

În suspensiile defloculate, particulele individuale se instalează, astfel încât rata de


sedimentare este lentă, ceea ce împiedică înglobarea în mediul lichid ceea ce face dificilă
dispersarea prin agitație.

În suspensia defloculată particule mai mari se instalează rapid și mai mici rămân în
lichidul de supernatant, astfel încât supernatantul apare tulbure, în care în suspensia floculată,
chiar și cele mai mici particule sunt implicate în flocuri, astfel încât supernatantul să nu pară
tulbure [Ansel, 2005].

Mișcarea browniană a particulelor previne sedimentarea păstrând materialul dispersat în


mișcare aleatorie. Mișcarea depinde de densitatea fazei dispersate și de densitatea și
vâscozitatea mediului dispersat. Bombardarea cinetică a particulelor de către moleculele
mediului de suspendare va menține particulele în suspensie, cu condiția ca mărimea lor să fie
sub raza critică (r). Se poate observa mișcare browniană, dacă dimensiunea particulelor este
de aproximativ 2 până la 5 mm, când densitatea particulelor și vâscozitatea mediului sunt
favorabile [Ansel, 2005].

17
Dacă particulele (până la aproximativ 2 microni în diametru) sunt observate la microscop
sau dacă lumina împrăștiată de particulele coloidale este privită folosind un microscop ultra,
această mișcare neregulată este denumită mișcare browniană. Această mișcare tipică, de
exemplu, mișcarea browniană a celor mai mici particule din suspensie farmaceutică este de
obicei eliminată prin dispersarea eșantionului în soluție de glicerină 50% având vâscozitatea
de aproximativ 5 cps.

Deplasarea sau distanța deplasată (Di) din cauza mișcării browniene este dată de
ecuația:

RT
Di2= N 3 µrπ
t

Unde,

R = constanta de gaz

T = temp. în grad Kelvin

N = numărul lui Avogadro

η = vâscozitatea mediului

t = timp

 r = raza particulei

Raza de particule suspendate, care este crescută în funcție de mișcarea brownienă, devine
mai mică, iar sedimentarea devine mai importantă. În acest context, NSD adică „Diametrul
fără sedimentare” poate fi definit. Se referă la diametrul particulei, unde nu există sedimentare
în sistemele de suspensii. Valorile NSD depind de valorile de densitate și de vâscozitate ale
oricărui sistem dat [Ansel, 2005].

Formularea sistemului de suspensie floculată

Există două etape importante pentru formularea suspensiei floculate

 umezirea particulelor

 flocularea controlată

18
Etapa principală în formulare este aceea că este asigurată o umezire adecvată a
particulelor. O cantitate adecvată de agenți de umectare rezolvă. Un control atent asupra
procesului este necesar pentru a se asigura că produsul este ușor de administrat. Un astfel de
control se realizează de obicei prin utilizarea unei concentrații optime de electroliți, agenți
activi de suprafață sau polimeri. Schimbarea acestor concentrații poate schimba suspensia de
la starea floculată la starea defloculată [Ansel, 2005].

Metoda de formare a suspensiilor floculate

Diferitele metode utilizate pentru formarea suspensiilor floculate sunt menționate mai jos:

1. Electroliți

Electrolitii scad bariera electrică între particulele și să le aducă împreună pentru a forma
flocoane. Acestea reduc potențialul zeta aproape de valoarea zero, ceea ce duce la formarea
unei punți între particulele adiacente, care le leagă împreună într-o structură larg aranjată.

Electroliții acționează ca agenți de floculare prin reducerea barierei electrice dintre


particule, fapt dovedit de o scădere a potențialului zeta și formarea unei punți între particulele
adiacente, astfel încât să le lege între ele într-o structură dispusă. Dacă se împrăștie particule
de subnitrat de bismut în apă, descoperim că pe baza potențialului de mobilitate
electroforetică din cauza forței puternice de repulsie între particulele adiacente, sistemul este
peptizat sau defloculat. Pregătind o serie de suspensii de subnitrat de bismut care conțin
concentrația crescândă a corelației monobazice de fosfat de potasiu între potențialul zeta
aparent și volumul de sedimentare, se pot demonstra antiaglomerantul și flocularea [Martin,
2001]

2. Surfactanți

Ambii agenți activi de suprafață neionici și neionici pot fi folosiți pentru a produce
flocularea particulelor în suspensie. Este necesară o concentrație optimă, deoarece acești
compuși acționează, de asemenea, ca agenți de umectare pentru a realiza dispersia.

Concentrațiile optime de agenți tensioactivi reduc energia fără suprafață prin reducerea
tensiunii de suprafață între mediul lichid și particulele solide. Acest lucru tinde să formeze
aglomerate foarte apropiate. Particulele care posedă mai puțină energie liberă de suprafață

19
sunt atrase unele de altele de forțele van der waals și formează aglomerații libere[Martin,
2001].

3. Polimeri

  Polimerii posedă un lanț lung în structurile lor. Partea lanțului lung este adsorbită pe
suprafața particulelor și partea rămasă proiectându-se în mediul dispersat. Punerea între aceste
porțiuni ulterioare duce, de asemenea, la formarea de flocoane [Martin, 2001]

4. Lichide

Ca și granularea pulberilor, atunci când sunt prezente lichide adecvate pentru a forma
legătura, se formează un aglomerat compact. Tensiunea interfacială în regiunea legăturii
asigură forța care acționează pentru a menține particulele împreună. Solidele hidrofobe pot fi
floculate prin adăugarea de lichide hidrofobe [Martin, 2001]

Caracteristici importante ale suspensiilor floculate

 particulele din suspensie se prezintă sub formă de aglomerate libere.


 sedimentul se formează rapid.
 sedimentul este împachetat. Particulele nu sunt strâns legate între ele.
 sedimentul este redispersat ușor de o cantitate mică de agitație.
 suspensiile floculate prezintă un comportament plastic sau pseudo-plastic.
 suspensia este oarecum inestetică, datorită sedimentării rapide și prezenței unei
regiuni supernatante evidente.
 distribuția presiunii în acest tip de suspensie este uniformă în toate locurile, anume
presiunea din partea superioară și inferioară a suspensiei este aceeași.
 în acest tip de suspensie, vâscozitatea este aproape aceeași la un nivel de adâncime
diferit.
 scopul distribuției uniforme a dozei este îndeplinit prin suspensie floculată
[Martin, 2001].

Caracteristici importante ale suspensiilor defloculate

 în această suspensie particulele se prezintă ca entități separate.


 dimensiunea particulelor este mai mică comparativ cu particulele floculate.
Particulele se stabilesc separat și, prin urmare, rata de decontare este foarte mică.

20
 sedimentul după o anumită perioadă de timp devine foarte strâns ambalat, datorită
greutății straturilor superioare ale materialelor de sedimentare.
 după ce sedimentul devine strâns ambalat, forțele repulsive dintre particule sunt
depășite, ceea ce duce la un aglomerant nedispersabil.
 sistemele defloculate mai concentrate pot prezenta un comportament dilatant.
 acest tip de suspensie are un aspect plăcut, deoarece particulele sunt suspendate o
perioadă de timp relativ mai lungă.
 lichidul supernatant este tulbure, chiar dacă majoritatea particulelor au fost
decontate.
 pe măsură ce se formează aglomerantul compact în suspensie defloculată,
vâscozimetrul Brookfield prezintă o creștere a vâscozității atunci când fusul se
deplasează în partea inferioară a suspensiei.
 nu există o limită clară între sediment și supernatant. Flocularea este necesară
pentru stabilitatea suspensiei, însă flocularea afectează biodisponibilitatea
suspensie [Martin, 2001].

Tixotropia

Tixotropia este definită ca o conversie izotermă lentă reversibilă a gelului în sol.


Substanțele tixotrope la aplicarea tensiunii de forfecare se transformă în sol (fluid) și în
picioare, se transformă încet în gel (semisolid). Substanțele tixotrope sunt acum folosite mai
mult timp în suspensii pentru a le oferiri stabilitate. Pe măsură ce substanțele tixotrope din
depozitare se transformă în gel și astfel vâscozitatea lor crește la infinit, ceea ce nu permite ca
particulele dispersate să se stabilească dând o suspensie stabilă. [2]

Atunci când se aplică mecanismul de forfecare, acestea se transformă în sol și astfel sunt
ușor de turnat și măsurat pentru dozare. Așadar, substanțele tixotrope rezolvă atât
inconvenientele, cât și stabilitatea și versabilitatea.

Pentru nevoia unei suspensii stabile, termenul „Vehicul structurat” este cel mai
important pentru vizualizarea formulării și criteriilor de stabilitate. Principalul dezavantaj al
formei de dozare cu suspensie care îi limitează utilizarea în practica de rutină este stabilitatea
acesteia în timpul depozitării pentru o perioadă lungă de timp. Pentru a depăși această
problemă sau pentru a o reduce într-o oarecare măsură, termenul „Vehicul structurat” a
căpătat importanță. [2]

21
Vehiculul structurat este vehiculul în care vâscozitatea preparatului în condiții statice de
forfecare foarte scăzute pe depozitare se apropie de infinit. Vehiculul se comportă ca un „corp
fals”, care este capabil să mențină particulele suspendate.

Conceptul de „vehicul structurat“ se aplică numai în cazul suspensiilor defloculate


datorită sedimentării particulelor solide ce redispersate ușor și uniform la momentul
administrării. Conceptul vehiculului structurat nu se aplică suspensiei floculate, deoarece
acestea se redistribuie cu ușurință la agitare. În general, conceptul de vehicul structurat nu este
util pentru suspensia parenterală, deoarece poate crea probleme în seringi datorită vâscozității
ridicate.

În plus, vehiculul structurat ar trebui să posede un anumit grad de comportament tixotrop,


respectiv proprietatea transformării GEL-SOL-GEL. Deoarece în timpul depozitării, acesta
trebuie să rămână sub formă de GEL pentru a depăși stresul de forfecare.[2]

Pregătirea vehiculului structurat

Vehiculele structurate sunt pregătite cu ajutorul hidrocoloizilor. Într-un mediu anume,


acestea se hidrolizează și se umflă în mare măsură crescând vâscozitatea la o concentrația mai
mică. În plus, poate acționa ca un „coloid de protecție” și poate stabiliza sarcina.[Aulton,
2002]

Densitatea vehiculului structurat poate fi, de asemenea, crescută cu:

   Polivinilpirolidona

 Glicoli din polietilenă

   Glicerină

Alte aspecte de formulare

O suspensie perfectă este una care asigură uniformitatea conținutului.

Preparatorul întâmpine probleme importante cu privire la distribuția:

 mărimii particulelor,
 suprafața specifică,
 inhibarea creșterii cristalelor ș
 modificări ale formei polimorfe.

22
Preparatorul trebuie să se asigure că aceste și alte proprietăți nu ar trebui să se schimbe
după păstrare pe termen lung și să nu afecteze negativ suspensia. Alegerea pH-ului,
dimensiunea particulelor, vâscozitatea, floculația, gustul, culoarea și mirosul sunt câțiva dintre
cei mai importanți factori care trebuie controlați în momentul formulării. [Aulton, 2002]

Tabel I. Diferite componente utilizate în formularea suspensiei[Aulton, 2002]

Componente Acțiune
API Substanță activă
Agenți de umezire Se adaugă pentru a dispersa faza solidă în
faza lichidă continuă.
Agenți floculanți Acestea sunt adăugate pentru a forma
particulele
Agenți de îngroșare Se adaugă pentru a crește vâscozitatea
suspensiei.
Agenți tamponare și ajustare pH Se adaugă pentru a stabiliza suspensia la un
interval de pH dorit
Agenți osmotici Sunt adăugați pentru a ajusta presiunea
osmotică comparabilă cu fluidul biologic.
Agenți de colorare Sunt adăugați pentru a conferi culoarea dorită
suspensiei și pentru a îmbunătăți eleganța.
Conservanți Sunt adăugați pentru a preveni creșterea
microbiană.
Lichid vehicul Sunt adăugați pentru a construi structura
suspensiei finale.

Lista agenților de suspendare utilizați pentru suspensiile de fabricație

Alginaţi Celuloză microcristalină

Metilceluloză Adragante

Flidroxietilceluloza Gumă xantan

23
Carboximetilceluloză Bentonită

Carboximetilceluloza de sodiu Carbomer

Caragenan Gelatina

Cei mai mulți agenți de suspendare îndeplinesc două funcții, adică pe lângă faptul că
acționează ca un agent de suspendare, ele transmit, de asemenea, vâscozitate soluției. Agenții
în suspensie formează un film în jurul particulelor și scad atracția interparticulelor. O
suspensie bună trebuie să aibă tixotropie bine dezvoltată. În repaus, soluția este suficient de
vâscoasă pentru a preveni sedimentarea și, prin urmare, agregarea sau aglomerarea
particulelor. Când se aplică agitație, vâscozitatea este redusă și asigură un flux bun
caracteristic din partea de curgere a recipientului. [Aulton, 2002]

Agenții de suspendare preferați sunt cei care dau tixotropie mediilor precum guma
Xanthan, Carrageenan, Na mixerele CMC / MCC, Avicel RC 591 Avicel RC 581 și Avicel
CL 611.

Avicel este o marcă comercială a FMC Corporation, iar RC 591, RC 581 și CL 611 indică
un amestec de MCC și CMC-Na. Vâscozitatea formulării tixotrope este de 6000 până la 8000
cps înainte de agitare și este redusă la 300 până la 800 cps după agitare timp de 5 secunde.
[Aulton, 2002].

Pentru formulele farmaceutice apoase care conțin dioxid de titan ca agent opacifiant,
numai celulă microcristalină Avicel RTM RC-591 furnizează soluție de tixotropie, în timp ce
alți agenți de suspendare nu au reușit să furnizeze astfel de caracteristici produsului.
Majoritatea agenților de suspendare nu suspendă în mod satisfăcător dioxidul de titan până
când sunt atinse vâscozități excesive. De asemenea, acestea nu furnizează formularea de gel,
care este ușor transformată într-un lichid cu forță moderată timp de aproximativ cinci
secunde. [Jani, 2004]

Agenții de suspendare / agenții de modificare a densității utilizate în suspensiile


parenterale sunt PVP (polivinilpirolidona), PEG (polietilenglicol) 3350 și PEG 4000.
Polietilenglicolii, având o greutate moleculară cuprinsă între 300 și 6000 sunt adecvați ca

24
agenți de suspendare pentru suspensia parenterală. Cu toate acestea, PEG 3350 și PEG 4000
sunt cel mai preferabil utilizate. [Banker, 1979]

PVP-urile, având o greutate moleculară cuprinsă între 7000 și 54000, sunt adecvate ca
agenți de suspendare pentru suspensia parenterală. Exemple de astfel de PVP sunt PVP K 17,
PVP K 12, PVP K 25, PVP K 30. Printre acestea K 12 și K17 sunt cele mai preferate

Alegerea cantității de agent de suspendare depinde de prezența unui alt agent de


suspendare, de prezența sau absența altor componente care au capacitatea de a acționa ca
agent de suspendare sau care contribuie la vâscozitatea mediului. Stabilitatea suspensiilor
depinde de tipurile de agenți de suspendare și nu de proprietățile fizice ale medicamentelor.
Această dovadă este susținută prin studiul Bufgalassi S et. Al.

Au formulat suspensia apoasă a trei medicamente (Griseofulvin, Ibuprofen,


Indometacină). Agenții de suspendare folosiți au fost CMC-Na, MCC / CMC mixer și
carageenan (CJ). Evaluarea suspensiei s-a bazat pe caracteristicile fizice și fizico-chimice
ale medicamentelor, proprietățile reologice ale mediului de suspendare, suspensia
medicamentoasă corespunzătoare și stabilitatea fizică și chimică a suspensiei. Ei au
remarcat că stabilitatea fizică a suspensiei depindea în principal de tipul de agent suspendant,
mai degrabă decât de caracteristicile fizice ale medicamentului. Agenții de suspendare care au
dat cea mai mare stabilitate au fost carageenan (având caracteristici de gelificare la
temperatură scăzută) și MC / CMC (cu flux tixotrop) [Aulton, 2002].

Tabel II. Intervalul pH și concentrațiile celor mai folosiți agenți de suspendare

Agenți de suspendare Interval pH Concentrațiile folosite ca


agenți de suspendare
Alginat de sodiu 4-10 1-5%
Metilceluloză 3-11 1-2%
Hidroxietilceluloză 2-12 1-2%
Hidroxipropilmetilceluloză 3-11 1-2%
CMC 7-9 1-2%
CMC-Na 5-10 0,1-5%
Celuloză microcristalină 1-11 0,6-1,5%
Tragacan 4-8 1-5%
Gumă xantan 3-12 0,05-0,5%
Bentonită >6 0.05-5.0%
Carageenan 6 0.5-1%
25
Guma Guar 4-10.5 1-5%
Dioxid silicon coloidal 0-7.5 2-4%

Câteva caracteristici importante ale suspensiei cu agenții menționate mai sus:

1. Alginați

Sărurile alginate au aproximativ aceeași acțiune de suspendare cu a tragacantului.


Soluția alginată își pierde vâscozitatea atunci când este încălzită la temperautri mai mari de
600 °C, datorită depolimerizării. Soluția proaspătă are cea mai mare vâscozitate, după care
vâscozitatea scade treptat și capătă valoare constantă după 24 de ore. Vâscozitatea maximă
este observată la un interval de pH de 5-9 [Aulton, 2002].

Este de asemenea utilizat ca laxativ și în industria alimentară. Datorită efectului de


îngroșare semnificativ, alginatul este utilizat la o concentrație mai mică pentru a evita
problema vâscozității.

2. Metilceluloză

Metilceluloza este disponibilă în mai multe grade de vâscozitate. Diferența de


vâscozitate se datorează diferenței de metilare și lungimea lanțului de polimer. Metilceluloza
este mai solubilă în apa rece decât în apa caldă. Adăugarea de metil celuloză în apă fierbinte
și răcirea acesteia cu agitare constantă oferă o soluție vâscoasă clară sau opalescentă.
Metilceluloza este stabilă la pH-ul de 3-11. Deoarece metilceluloza nu este ionică, este
compatibilă cu mulți adjuvanți ionici. La încălzire la 50°C, soluția de metil celuloză este
transformată în formă de gel la răcire, a fost din nou convertit în formă de soluție.
Metilceluloza nu este susceptibilă la creșterea microbiană. Nu este absorbit din tractul
gastrointesinal și nu este toxic [Aulton, 2002].

3. Hidroxietil celuloză

Hidroxietil celuloza (HEC) este un alt agent de suspendare bun, având caracteristici
oarecum similare cu metilceluloza. În HEC grupa hidroxietil este atașată la lanțul de celuloză.
Spre deosebire de metilceluloză, HEC este solubil atât în apă caldă cât și rece și nu formează
gel la încălzire.

4. Carboximetil celuloză (CMC)

26
Carboximetil celuloza este disponibilă la diferite grade de vâscozitate. Gradele de
vâscozitate scăzută, medie și înaltă sunt disponibile comercial. Alegerea gradului adecvat de
CMC depinde de vâscozitatea și stabilitatea suspensiei. În cazul HV-CMC, vâscozitatea scade
semnificativ atunci când temperatura crește la 400 °C de la 250 °C. Aceasta poate deveni o
problemă de stabilitate a produsului. Prin urmare, pentru a îmbunătăți vâscozitatea și
stabilitatea suspensiei MV-CMC este larg acceptată.

S-a dezvoltat o suspensie topică conținând trei componente active prin utilizarea de
1% MV-CMC și 1% NaCl. Stabilitatea vâscozității a fost îmbunătățită prin înlocuirea HV-
CMC cu 1% MV-CMC și 1% NaCl.

5. Carboximetilceluloza de sodiu (CMC-Na)

Este disponibil în diferite grade de vâscozitate. Diferența de vâscozitate depinde de


gradul de polimerizare. Este solubil atât în apa caldă cât și în cea rece. Este stabilă pe un
interval de pH de 5-10. Deoarece este anionic, este incompatibil cu cationii polivalenți.
Sterilizarea fiecărei pulberi sub formă de mucilagiu scade vâscozitatea. Se utilizează la o
concentrație de până la 1% [Aulton, 2002].

6. Celuloză microcristalină (MCC; Denumire comercială - Avicel)

Nu este solubil în apă, dar se dispersează ușor în apă pentru a da geluri tixotrope. Este
utilizat în combinație cu CMC-Na, MC sau HPMC, deoarece facilitează dispersia MCC.

MCC coloidal (MCC atritat) este utilizat ca aditiv alimentar, înlocuitor de grăsimi în
multe produse alimentare, unde este utilizat singur sau în combinație cu alți aditivi, cum ar fi
CMC.

7. Acacia

Este utilizat pe scară largă în formularea de suspensie extemporană. Acacia nu este un


bun agent de îngroșare. Doar acacia cu pulbere densă nu este capabilă să ofere acțiuni de
suspendare, prin urmare, este amestecat cu Tragacant, amidon și zaharoză, care este cunoscut
în mod obișnuit sub numele de compus Tragacanth Powder BP.

8. Tragacant

27
Soluția Tragacant este vâscoasă în natură. Oferă tixotrofie soluției. Este un agent de
îngroșare mai bun decât acacia. Poate fi utilizat și în formularea de suspensie ex tempore, dar
utilizarea sa într-un astfel de tip de formulare este mai mică decât cea a acaciei. Vâscozitatea
maximă a soluției de Tragacant este obținută după câteva zile, deoarece necesită hidratere
completă.

9. Guma Xantan

  Guma de xantan poate fi încorporată la o concentrație de 0,05 la 0,5% greutate /


greutate, în funcție de API-ul specific. În cazul unei suspensii antiacide, concentrația de
Xanthan este cuprinsă între 0,08 și 0,12% greutate / greutate [Aulton, 2002].

Pentru ibuprofen și acetaminofen suspensie, concentrația de Xanthan este cuprinsă


între 0,1 și 0,3% în greutate.

a. Agenți de umectare

Materialele hidrofile sunt umezite cu ușurință cu apa, în timp ce materialele hidrofobe


nu sunt. Cu toate acestea, materialele hidrofobe sunt umezite cu ușurință de lichide nepolare.
Mărimea umectării prin apă depinde de hidrofilitatea materialelor. Dacă materialul este mai
hidrofil, găsește mai puține dificultăți în umectarea cu apă. Incapacitatea umezirii reflectă
tensiunea interfațială mai mare între material și lichid. Tensiunea interfațială trebuie redusă
astfel încât aerul să fie deplasat de suprafața solidă prin lichid. [3]

Surfactanții neionici sunt cel mai frecvent folosiți ca agenți de umectare în suspensie
farmaceutică. Ca agenți de umectare sunt cei mai buni tensioactivi neionici cu valoare HLB
între 7-10.

Surfactanții cu HLB ridicat acționează ca agenți de spumare. Concentrația utilizată


este mai mică de 0,5%. O cantitate mare de surfactant provoacă solubilizarea particulelor de
droguri și provoacă probleme de stabilitate.

Surfactanții ionici nu sunt folosiți în general, deoarece nu sunt compatibili cu mulți


adjuvanți și determină modificarea pH-ului

b. Surfactanţi

28
Surfactanții scad tensiunea interfacială dintre particulele de medicament și lichid și
astfel lichidul este pătruns în porii particulelor de droguri care deplasează aerul din ele și
asigură astfel umezirea. Surfactanții în concentrație optimă facilitează dispersia particulelor.
În general, se folosesc agenți tensioactivi neionici, dar tensioactivi ionici pot fi de asemenea
folosiți în funcție de anumite condiții.[3]

Dezavantajele agenților tensioactivi sunt că au tendințe de spumare. Mai mult, au gust


amar. Unii agenți tensioactivi, cum ar fi polisorbatul 80 interacționează cu conservanți, cum
ar fi metil parabenul și reduc activitatea antimicrobiană.

Polisorbatul 80 este cel mai des utilizat datorită avantajelor sale următoare:

 Este neionic deci nu se modifică pH-ul mediului.

 Fără toxicitate. Sigur pentru uz intern.

 Tendințe mai mici de spumare, cu toate acestea, trebuie utilizate la o concentrație mai mică
de 0,5%.

 Compatibil cu majoritatea adjuvanților.

c. Coloizi hidrofili

Coloizii hidrofili acoperă particule de medicament hidrofobe într-unul sau mai multe
straturi. Acest lucru va oferi hidrofilicitatea particulelor de medicamente și va facilita
umezirea. Ele provoacă deflocul suspensiei, deoarece forța de atracție este scăzută. de
exemplu. acacia, tragacant, alginați, guma de guar, pectină, gelatină, grăsime de lână,
gălbenuș de ou, bentonită, Veegum, metilceluloză etc.

d. Solvenţi

Solvenții cei mai des folosiți sunt alcoolul, glicerina, polietilenglicolul și polipropilen
glicolul. Mecanismul prin care acestea asigură umectarea este acela că sunt miscibile cu apa și
reduc tensiunea interfacială a aerului lichid. Lichidul pătrunde în particule individuale și
facilitează umectarea. [3]

e. Agenți de tamponare

Pentru a rezolva problemele de stabilitate, toate formulările lichide trebuie formulate


la un pH optim. Reologia, vâscozitatea și alte proprietăți depind de pH-ul sistemului.
Majoritatea sistemelor lichide sunt stabile la pH-ul de 4-10. Acesta este cel mai important în

29
cazul în care API-ul constă din grupuri acide sau bazice ionizabile. Aceasta nu este o
problemă atunci când API constă într-o moleculă neutră care nu are nicio sarcină de suprafață.

Exemplu: Steroizi, fenacetină, dar controlul pH-ului este strict necesar ca instrument
de control al calității. [3]

Agenții au patru aplicații principale în sistemele de suspensie, menționate mai jos:

 Împiedică descompunerea API-ului prin modificarea pH-ului.

 Controlul tonicității

 Menține stabilitatea fiziologică

 Menținerea stabilității fizice

f. Agenți osmotici

Sunt adăugați pentru a produce presiune osmotică comparabilă cu fluidele biologice


atunci când suspensia trebuie să fie destinată unui preparat oftalmic sau injectabil. Cei mai des
folosiți agenți osmotici pentru suspensiile oftalmice sunt dextroza, manitolul și sorbitolul.
Agenții de ajustare a tonicității utilizați în suspensia parenterală sunt: clorura de sodiu,
sulfatul de sodiu, dextroza, manitolul și glicerolul. [3]

g. Conservanții

Agenții de suspendare care apar în mod natural, cum ar fi tragacantul, acacia, guma
xantan sunt susceptibili la contaminarea microbiană. Dacă suspensia nu este păstrată în mod
corespunzător, atunci creșterea activității microbiene poate provoca o problemă de stabilitate
cum ar fi:

- pierderea activității de suspendare a agenților de suspendare,


- pierderea culorii, aromei și mirosului,
- schimbarea eleganței etc.

Activitatea antimicrobiană este potențată la pH-ul mai mic.

Acest lucru se întâmplă cel mai frecvent în suspensiile antiacide, deoarece pH-ul
suspensiei antiacide este de 6-7 la care parabenii, benzoații și sorbații sunt mai puțin activi.
Parabenii sunt instabili la o valoare ridicată a pH-ului, astfel încât parabenii sunt folosiți
efectiv atunci când pH-ul este sub 8,2.

30
Cea mai frecventă incompatibilitate observată de esterii PABA (acid amino benzoic)
este cu agentul tensioactiv non-ionic, cum ar fi polisorbatul 80, unde PABA este adsorbită în
micelele surfactantului. Eficiența conservantă este de așteptat să fie menținută în recipientul
de sticlă dacă închiderea este etanșă, dar acum un recipient din plastic de zile sunt utilizate pe
scară largă, în cazul în care se acordă mare atenție în selectarea conservantului. Problema
comună asociată cu recipientul din plastic este pătrunderea conservanților prin recipient sau
adsorbția conservanților pe suprafața internă a plasticului.

Utilizarea agenților antimicrobieni cationici este limitată, deoarece conțin sarcină


pozitivă și modifică sarcina de suprafață a particulelor de medicament.

În al doilea rând, sunt incompatibile cu mulți adjuvanți.[3]

Cele mai frecvente incidente, care produc pierderi în acțiunea conservantă, sunt:

   Solubilitatea în ulei.

   Interacțiunea cu agenții de emulsionare, agenți de suspendare.

 Interacțiunea cu recipientul.

 Volatilitate.

Tabel III. Conservanți și concentrațiile optime

Conservanți Concentrație %
Propilenglicol 5-10
Disodium edetat 0,1
Benzalconiu clorhidrat 0,01-0,02
Acid benzoic 0,1
Butil paraben 0,006-0,05% suspensie orală
0,02-0,4% formualre topică
Cetrimid 0,005
Clorbutanol 0,5
Acid sorbic 0,05-0,2%
Metilparaben 0,015-0,2%

h. Agenți aromatizanți și coloranți

31
Sunt adăugați pentru a crește complianța pacientului. Există mulți agenți de aromatizare și
colorare sunt disponibili pe piață. Alegerea culorii trebuie asociată cu aroma folosită pentru a
îmbunătăți atractivitatea către pacient. Doar agentul de îndulcire nu este capabil să mascheze
complet gustul medicamentelor neplăcute, prin urmare, sunt încorporați agenți aromatizanți.
Ajutor de culoare pentru identificarea produsului. Culoarea utilizată ar trebui să fie acceptată
de țara respectivă.

Exemple: Acacia, Ginger, Glucoza, Manitol, Metilsalicilat, Miere, Vanilie, Zaharina, ulei de
coriandru, Acid citric, Dextroza, etc.

i. Agenți de colorare

Culorile sunt obținute din surse naturale sau sintetice.

Culorile naturale sunt obținute din surse minerale, vegetale și animale.

Culorile minerale (denumite și sub formă de pigmenți) sunt folosite pentru a colora
loțiuni, produse cosmetice și alte preparate externe.

Culorile plantelor sunt utilizate pe scară largă pentru suspensia orală.

Coloranții sintetici trebuie utilizați în intervalul 0,0005% până la 0,001%, în funcție de


adâncimea de culoare necesară și grosimea coloanei containerului care trebuie vizualizat în
acesta. [3]

Cele mai utilizate culori sunt următoarele:

 Albastru strălucitor (albastru)

 Carmin (albastru)

 Amaranth (roșu)

 Tartarazină (galben)

 Carmin (roșu)

 Caramel (maro)

 Clorofilă (verde))

 Morcov (galbeni)

 Indigo (albastru)

32
 Șofran (galben)

j. Îndulcitori

Sunt utilizați pentru mascarea gustului de particule amare ale medicamentului.

Exemple de agenți de îndulcire sunt:

 Indulcitori;

 Îndulcitori în vrac;

 Zaharuri cum ar fi xiloză, riboză, glucoză, manoză, galactoză, fructoză, dextroză, zaharoză,
maltoză;

 Sirop de glucoză hidrogenat;

 Alcooli de zahăr, cum ar fi sorbitolul, xilitolul, manitolul și glicerina;

 Amidon parțial hidrolizat;

 Solidele siropului de porumb;

 Îndulcitori artificiali;

 Ciclamat de sodium;

  Zaharina Na;

 Aspartam;

 Glicirizinat de amoniu.

k. Umectanți

Umectanții absorb umiditatea și previn degradarea API-ului prin umiditate. Exemple


de umectanți utilizați cel mai des în suspensii sunt propilenglicolul și glicerolul. Cantitatea
totală de umectanți trebuie să fie cuprinsă între 0-10% w / w. Propilen glicol și glicerol pot fi
utilizate la o concentrație de 4% greutate / greutate.

m. Antioxidantii

Antioxidanții adecvați utilizați sunt următorii:

 Derivați ai acidului ascorbic cum ar fi acidul ascorbic, acidul eritorbic, ascorbatul de Na;

33
 Derivați de tiol, cum ar fi tioglicerol, cisteină, acetilcisteină, cistină, dionitereitol,
ditiotreitol, glutation;

 Tocoferoli;

 Hidroxianisol butilat (BHA);

  Hidroxitoluen butilat (BHT).

2.3. Tehnici de preparare și aparatura utilizată

PREPARAREA SUSPENSIILOR ÎN FARMACIE

Prepararea suspensiilor implică selectarea ingredientelor, în funcție de care se va alege


metoda si echipamentul de fabricare adecvat, care sa conduca la tipul de dispersie cerut: sistem
dispers floculat sau defloculat. [Lupuleasa, 2006]

I. METODE DE PREPARARE

Suspensiile, se prepară în condiții si cu aparatură asemănătoare, ca si alte forme


farmaceutice lichide, respectându-se monografia SUSPENSIONES din FR X, dar se
deosebesc prin:
 prepararea în farmacie;
 fabricare la nivel industrial.
Pentru prepararea în farmacie a suspensiilor se vor respecta indicațiile din ghidul
național: ,,Reguli de bună practică farmaceutică", iar in industrie de ,,Reguli de bună
practică de fabricație", cât și de fișa de fabricație a produsului.
.

34
FR X prevede următoarea metodă generala de dispersare : ,,suspensiile solide, aduse la
un grad de finețe corespunzător scopului și modului de administrare, se disperseaza in mediu
de dispersie lichid printr-o metodă adecvată și se completează la masa prevazută (m/m).
La preparare se pot folosi și substanțe auxiliare:
- umectanti,
- agenți pentru creșterea vâscozității,
- agenti de floculare,
- coloranti,
- conservanti
- antimicrobieni potriviti.
Suspensiile destinate administrării interne pot conține agenți pentru corectarea gustului si
a mirosului. Cele care se aplica pe plăgi, pe arsuri și pe pielea sugarilor se prepară prin metode
care să le asigura sterilitatea și care permit evitarea unei contaminări ulterioare cu
microorganisme. In cazul substantelor puternic active sau toxice, masa prelucrată sub formă de
suspensie nu trebuie sa depășească doza maximă pentru 24 ore.
Particulele de substanță medicamentoasă insolubilă a unei suspensii, în funcție de
calea de administrare, trebuie aduse la un anumit grad de diviziune. Se realizează prin doua
metode :
 fizică - procedee de pulverizare - metoda de dispersare;
 chimică - procedee de precipitare sau condensare - metoda de precipitare.

Farmacistul trebuie să stabilească dacă pulberea are gradul de diviziune fin încât să fie
suspendată, în scopul de a asigura o viteză minima de sedimentare; pulberea din suspensie să
fie inpalpabilă iar sistemul dispers să asigure o biodisponibilitate optimă. [Lupuleasa, 2006]

a) PREPARAREA PRIN DISPERSARE


→ este metoda cea mai folosită deoarece se porneste de la substanțe active ca atare.
Pulberile insolubile aduse la un grad de pulverizare avansat sunt dispersate
într-un vehicul in care particulele se umectează și se dispersează ușor.
Utilizarea de substante tensio-active este indicată pentru se favoriza umectarea
substantelor liofobe. Sunt incluși agenții de îngroșare care măresc vâscozitatea și
întârzie depunerea și aglomerarea particulelor.
In mod obișnuit prepararea suspensiilor presupune pulverizarea , umectarea ,
dispersarea fazei solide in vehicul si stabilizarea sistemului. O variantă de lucru este

35
adăugarea peste substanța dispersată din flacon a soluției de coloid protector, după
care se adaugă agentul de floculare și se agită. O preparară simplă constă în
pulverizarea substanței active, triturarea cu o cantitate mică de agent de dispersie și
aducerea treptată a vehiculului.
La prepararea suspensiilor în industrie se ține seama de toți factorii care
influențează stabilitatea produselor.

b) PREPARAREA PRIN PRECIPITARE


→ obținerea substantelor active sub forma de precipitat se poate realiza prin :
- precipitarea cu solvenți organici : substanțele insolubile în apă se dizolvă în
solvenți organici miscibili cu apa și apoi se adaugă la vehiculul apos în care se găsește
dispersat agentul de suspendat.
- precipitarea prin modificarea pH-ului : modificarea pH-ului mediului se
realizează ușor și se aplică la substanțele a căror solubilitate se modifică dependent de
pH.
- precipitarea în urma unei reacții de dublu schimb : prepararea suspensiilor
prin dublu schimb are loc în urma unei reacții chimice simple.

Metoda de dispersare este cea mai des întâlnită atât în farmacie, cât și în industrie. Folosită
pentru prepararea suspensiilor orale și topice. Dispersarea prin precipitare, este complexă și
este utilizată rar în farmacie, iar in industrie pentru fabricarea suspensiilor parenterale
(ACTH, estradiol, protamin-zinc insulina).

Prepararea suspensiilor este astazi mai des întânită in farmaciile de spital (circuit închis), decât
în farmaciile de circuit deschis datorita numeroaselor forme industriale preferate de pacienti.

În farmacie se prepară urmatoarele tipuri de suspensii:


 suspensii magistrale;
 suspensi lichide ,,ex tempore" din forme farmaceutice industriale;
 suspensii lichide ,,ex tempore" din suspensii solide industriale (suspensii
reconstituibile). [Lupuleasa, 2006]

II. SPAȚII DE LUCRU ȘI APARATURĂ

36
Se utilizează:

 sticlărie de laborator,
 aparate,
 instrumente de cântărit și măsurat volume de lichid,
 mojare cu pistil,
 aparate electrice de pulverizare,
 agitatoare.

Toate ustensilele si aparatura vor fi menținute într-o stare de curățenie perfectă și


funcționare corectă.

Recipiente de condiționare

Pentru condiționarea primară a suspensiilor se pot folosi diferite recipiente, de formă și


mărime variată, în funcție de consistență:
 flacoane de sticlă incolore/colorate în brun, de diferite capacități;
 recipiente din plastomeri transparente sau opace;
 dopuri (capace și subcapace) din plastomeri sau dopuri din metal inox, care se închid
prin înșurubare;
 cutii din plastomer opac (pentru suspensii foarte concentrate, exemplu: pasta cu
apă).

a). Fazele prepararii suspensiilor lichide

Metode de dispersare - prepararea pe scara mică a suspensiilor este efectuată de către


farmacist, cuprinde următoarele etape de bază:

1. verificarea rețetei;
2. alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a recipientelor de lucru și de
condiționare primară și eventual selectarea unor substanțe auxiliare pe care
farmacistul trebuie să le ia în calcul și să le adauge încât să se formeze o suspensie

37
stabilă;
3. cântărirea și măsurarea lichidelor, se stabilește ordinea amestecării componentelor;
4. reducerea mărimii particulelor substanței sau substantelor insolubile care se
vor suspenda;
5. amestecarea cu alte substanțe auxiliare : vehicul, umectanti, agenți de suspensie,
adăugarea de adjuvanți și aditivi: edulcoranți, conservanți, aromatizanți, coloranți.
6. transferul suspensiei in recipientul de conditionare primara;
7. completarea cu vehicul la masa prevazută (m/m);
8. aplicarea dopului (capac și subcapac), a etichetei;
9. controlul organoleptic;
10. păstrare;
11. eliberare către pacient. [Lupuleasa, 2006]

Rețeta se verifică dacă a fost scrisă corect și cuprinde toate datele necesare. Daca formula
magistrală conține substanțe puternic active (Seperandum) sau toxice (Venenum) se vor
verifica dozele terapeutice maxime; masa de substanta prelucrată nu va depăși dozele
terapeutice maxime pentru 24 ore (ex. fenobarbital, diazepam, cafeina, terpinhidrat, extract de
opiu, tinctura de opiu). Modificările vor fi transcrise pe rețetă.

In farmacie, dispersia initiala a cantitatilor mici de substante solide se efectueaza prin


triturare in mojar. Se vor folosi mojare de capacitate mai mare decat volumul total al suspensiei,
pentru a se putea efectua amestecarea ; acestea trebuie să aibă pereții poroși și pistilul cu baza
plată, pentru a mări suprafața de pulverizare a substanței medicamentoase.
Pulverizarea substantelor solide se efectuează prin operația de triturare-frecare, de la
dreapta la stânga, circular, cu apăsare puternică, pe pereții mojarului, pulberea aderentă se
detașează cu o cartelă din celuloid. Se pot utiliza, pentru cantități mai mari de substanțe, aparate
de pulverizare mici, în sistem închis, tip Komet.
Gradul de pulverizare indicat se obține prin pulverizarea substanței medicamentoase
în stare uscată sau umedă; substantele hidrofile ca: talc, caolin, oxid de zinc, sulfat de bariu
formeaza suspensii stabile în mediu apos și solventi polari; substantele hidrofobe: sulf,
carbune, sulfamide, fenobarbital, terpinhidrat sunt greu dispersabile în apă și necesită agenți
umectanți.
Substanța se pulverizează în cantități mici, timp de 5-10 minute, nu toată odată, ci pe
porțiuni. Dacă substanță de pulverizat depășește 5g,  după triturarea în mojar se indică, pentru

38
ornogenizarea particulelor, cernerea prin șițele VIII sau IX. Substanțele elastice sau volatile:
acid boric, acid salicilic, camfor, mentol, se pulverizează prin intermediul unui lichid volatil:
alcool sau eter în porportie de 10 %. Alte substanțe că: hidrocortizon, cloramfenicol
se pulverizează tot cu mediu lichid : apă (sau parafină lichidă în cazul cloramfenicolului).
Pentru substanțele solide insolubile hidrofobe care au tendința de flotare, datorită aerului
adsorbit la suprafață particulelor în urmă pulverizarii, cum este cazul la: barbiturice,
sulfamide, sulf, anestezina, hormoni steroizi, antibiotice insolubile, salol, salicilat bazic de
bismut, carbune, fenacetina, pentru o dispersare uniformă se indică adăugarea unui agent
umectant 0,5-1 g% pentru 1 g substanță insolubilă, că : alcool, glicerol, surfactanti care scad
tensiunea interfaciala solid/lichid. [Lupuleasa, 2006]
Astfel se pot alege două metode de preparare :

A. substanta pulverizata se triturează direct cu vehiculul (apa, soluții hidroalcoolice,


glicerol, alcool etc.); în acest caz, particulele defloculate sunt suspendate individual,
ele sedimentează lent, dupa mărime și in timp sedimentul format se poate cimenta. Se
obtine un sistem dispers defloculat în vehicul newtonian ; aceasta metodă se
utilizează destul de rar.
B. a doua metodă cuprinde trei variante, care au în comun etapa preliminară de dispersare
a particulelor solide pulverizate și umectate în mediul lichid pentru a obține o dispersie
uniformă de particule defloculate :
 se suspendă particulele defloculate (pulverizate si umectate) într-un vehicul
structural ; pe această cale se obțin particule individuale, care sedimentează
lent, dar rareori sunt complet suspendate. Se obține un sistem dispers
defloculat în vehicul nenewtonian structural. Se utilizează pentru suspensiile
orale, topice, oftalmice (in farmacie si industrie) și intectabile (in industrie). Este o
metodă frecvent folosită.

 se adaugă un agent floculant peste substanța pulverizată umectată și


suspendată într-o porțiune de vehicul pentru a produce o suspensie floculată
ca produs final. Se obtine un sistem dispers floculat în vehicul newtonian.
Aceasta cale nu este frecvent ulilizată în practică, deoarece flocoanele
sedimentează rapid și se formează un sediment clar.

 la suspensia floculata se adauga și un agent de suspensie cu proprietăți de vehicul


structural. Particulele floculate sunt astfel mai bine suspendate decât

39
particulele defloculate în vehiculul structural (metoda 1), adesea
neconducând la o separate notabilă, având un sediment foarte mare. După
agitare, suspensia devine fluidă și poate fi ușor turnată din recipient, iar
dupa utilizare, revine la structura inițială, vâscoază, întârziind dacă nu chiar
prevenind sedimentarea particulelor floculate. Aceasta cale îmbină
particulele floculate și vehiculul structural și este mult utilizată pentru
suspensiile orale, pe piele și pe mucoase (cu excepția căii oftalmice).

Metodele 1 si 3 sunt utilizate în farmacie și în industrie. Solutia apoasă a agentului de


dispersie - vehiculul structural se va prepara anterior, cu 24 ore, înainte de ulilizare. In
general, în suspensiile de uz extern, ce conțin peste 20% substanțe insolubile, nu se mai
adaugă agenți de suspensie și uneori nici agenți de umectare.
Alternativ, agentul de suspensie (în general solid) poate fi triturat în mojar cu substanța
medicamentoasă insolubilă pulverizată și apoi se adaugă cantitatea de agent umectant:
alcool, glicero, în final, se adaugă o cantitate de vehicul, se omogenizează. Amestecul se
transferă în recipientul de condiționare primară și se completeaza la masa prescrisă cu vehicul
(m/m).
Metoda de dispersare este procedeul eel mai important de preparare a suspensiilor.
Procesul de dispersare apare ca rezultat al reducerii mărimii particulelor prin
pulverizarea substanței medicamentoase solide, insolubile .
Metode de precipitare - suspensiile se pot prepara și prin divizarea substanței
medicamentoase printr-o a doua metoda care constă în suspendarea ei prin precipitarea
solidului insolubil în particule fine într-un mediu lichid.
Se utilizeaza trei metode de preparare :

  precipitarea substanței medicamentoase din solvenții  organici.


Substanțele medicamentoase insolubile în apă se dizolvă inițial în solvent organici
miscibili cu apă că: alcool, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, după care se
adaugă vehiculul apos ce conține și agentul de suspensie. În practică se asociază frecvent
soluții alcoolice sau hidroalcoolice cu soluții apoase. Prin diluarea alcoolului se produce
separarea din soluție a substanței insolubile în apă, de exemplu, camfor, mentol etc. În
diferile rețete magistrale, fenomenul de precipitare se întâlnește și la amestecarea unor soluții

40
extractive alcoolice (tincturi, extracte fluide), cu soluții apoase, când se obține un precipitat
foarte fin.

  precipitarea substanței prin reacție de schimb dublu

Această metodă este foarte puțin utilizată în practica farmaceutică, deoarece


implică factori chimici. În   industrie,   această  metodă   se  utilizează  pentru obținerea
gelului de hidroxid de aluminiu, prin reacția  dintre carbonatul de sodiu și alaun de
amoniu.

  precipitarea substanței prin modificarea pH-ului


mediului de dispersie 

Se aplică pentru substanțe a căror solubilitate este dependență de pH. Se


utilizează în industrie pentru fabricarea unor   suspensii  injectabile  defloculale 
de estradiol, ACTH, insulină retard.

Pacientul trebuie să respecte indicatiile de a agita suspensia de fiecare data, inainte de


intrebuintare. [Lupuleasa, 2006]

PREPARAREA SUSPENSIILOR ÎN INDUSTRIE

Producția industrială și marketingul suspensiilor cuprind următoarele etape:

 achiziționarea materiilor prime, a articolelor de conditonare și depozitarea;

 fabricare și condiționare ;

 controlul calității produsului finit;

 expediția produselor din fabrică;

 depozitare;

 distribuție;

 controlurile corespunzătoare.
Fabricarea suspensiilor că forme lichide se pretează la un proces tehnolgic automat și
computerizat; se respectă regulile generate din FR X, din ghidul național: Bună practică de

41
fabricăție, G.M.P., fișa de fabricate inclusă în dosarul fiecărui produs industrial. Suspensiile
se fabrică în cantități mari, divizate în loturi  (șarje) de fabricație. [3]

Spații de producție :pentru suspensii sunt necesare aceleași spații de producție că și pentru


alte forme lichide; acestea cuprind în mare compartimentele de :depozitare, fabricare și
condiționare, ambalare, expediție.

Echipament de producție, recipiente și ambalaje


Pentru repartizarea suspensiilor se utilizează:
  recipiente de sticlă incolore sau colorate în brun;
  recipiente din plastomeri transparente sau opace;
  tuburi din metal(aluminiu);
  tuburi din plastomer opac;
  sasete din hârtie (unidoze);
  plicuri din hârtie simplă sau asociată cu plastomeri(unidoze);
  pentru picaluri pentru ochi, nas, ureche : recipiente din sticlă sau plastomer, de
capacitate mică, prevăzute cu sistem   de   picurare;
  pentru uz parenteral: fiole sau flacoane din sticlă de tip I (neutră, borosilicat), sliconate
în interior .

FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC

In industrie se fabrică următoarele tipuri de suspensii:

 suspensii fluide;

 suspensii solide (uscate sau reconstituibile);

 suspensii cu eliberare sustinuta;

 suspensii semisolide (paste de dinti).

Suspensii fluide - reprezintă cea mai mare parte din suspensiile fabricate prin cele două
metode : de dispersare a substantei medicamentoase sau de precipiare.

Metodă de dispersare - cea mai frecvent utilizată pentru suspensiile orale și topice este
metodă de dispersare a substanțelor medicămentoase aduse sub formă de particule foarte fine

42
în vehicul, printr-o pulverizare prealabilă; pentru suspensiile intectabile și oftalmice, se preferă
metodele de precipitare controlată a substanțelor medicamentoase. Și în industrie se recurge la
una din cele trei metode de obținere a suspensiilor defloculate sau floculate, determinate de
proprietățile substanței medicamentoase, cât și calea de administrare :

  suspensii defloculate în vehicul structural (nenewtonian);

  suspensii floculate în vehicul newtonian;

  suspensii floculate în vehicul structural (nenewtonian).


Toate aceste trei metode impun dispersarea uniformă a particulelor defloculate într-un
vehicul adecvat.
În general, se preferă cea de a treia cale, a unei floculari controlate în vehicul structural,
pentru suspensiile orale și topice (piele și mucoase). [3]
Pentru fabricarea unei astfel de suspensii sunt necesare următoarele faze:
  livrarea materiilor prime;
  cântărirea sau măsurarea materiilor prime ;
  pulverizarea substanțelor;
  umectarea particulelor pulverizate ;
  prepararea   anterioară   a   vehiculului   structural   și adăugarea lui peste faza solidă
insolubilă de substanță pulverizată și amestecarea;
  adăugarea altor adtuvanti în formulare și omogenizarea amestecului;
 dezaerarea și completarea cu vehicul la masa finală (m/m, m/v);
 omogenizarea finală a suspensiei;
 stocarea intermediară; control de calitate;
 transferul și repartizarea în recipiente ;
 închidere ;
 ambalarea recipientelor;

Pulverizarea substantelor medicamentoase : se poate efectua prin două procedee :


metode mecanice sau chimice (prin precipitare).

1. Metode de pulverizare mecanice - pulverizarea se efectueaza in mediu uscat sau in


mediu lichid.

43
Metodele de pulverizare includ diferite procedee de producere a particulelor mici,
uniforme :
 micropulverizarea in stare solida: impact sau lovire,
frecare, combinarea metodelor de impact și frecare.
 micropulverizarea în stare lichidă;
 uscarea prin atomizare (spray);
 micropulverizarea cu energie fluidă (micronizare).
Se folosesc: mori cu ciocane, cu bile, mori cu valturi
etc., functionează cu viteză mare de lovire sau frecare a
materialului realizând o pulverizare fină; unele dispozitive sunt prevăzute cu site, care produc
separarea particulelor pe dimensiuni. [3]

Mori cu bile Mori cu ciocane

Micropulverizarea in mediu lichid - se efectueaza cu ajutorul morilor cu bile din sticla; in


dispozitiv sunt introduse impreuna: produsul solid, lichidul si bilele. In acest caz se va tine seama
de capacitatea aparatului, dimensiunea bilelor, cantitatea de produs solid cantitatea de lichid,
densitatea diferitelor elemente, viteza de rotatie si durata operatiei.

44
Prin tehnica uscarii prin atomizare (uscare prin nebulizare sau spray) se obtine o pulbere
fina cu o curgere libera.

In timpul prepararii suspensiilor este adesea indispensabil sa nu se recurga la


omogenizatoare : mori coloidale omogenizatoare cu filiere, cu ultrasunete etc.
Umectarea particulelor de substanta pulverizata este necesara in cazul substantelor
insolubile hidrofobe, pentru a infringe fortele de atractie dintre particulele pulberii, datorate
energiei superficiale libere mari, rezultate in uma pulverizarii avansate (micropulverizarii).
Umectarea se efectueaza in general cu o cantitate minima de surfactant anionic sau
neionic. Se poate utiliza si o solutie concentrata a uni agent surfactant in vehiculul cu care se
va prepara suspensia. De asemenea, pentru umectare, se mai pot utiliza alcoolul, glicerolul, care
disperseaza particulele si faciliteaza pene-trarea vehiculului in interiorul masei de pulbere.
O alta metoda prevede ca substanta medicamentoasa sa fie dispersata prin adaugare de apa,
sub agitare usoara sau cu amestec de apa-glicerol care contine si agentul umectant.
Prepararea vehiculului structural si adaugarea lui peste substanta pulverizata
Pentru prepararea suspensiilor se utilizeaza ca vehicul apa, glicerina, alcoolul, singure sau
in amestec, uleiurile vegetale etc. In cazul majoritatii suspensiilor se folosesc vehicule
structurate, pentru a obtine suspensii floculate. Vehiculele structurate se vor prepara, in general
cu 24 ore inaintea prepararii suspensiei, pentru a da posibilitatea structurarii retelei
macromoleculare.
Vehiculele structurate sunt solutii coloidale apoase de agenti viscozifianti: hidrocoloizi,
gume, argile, singure sau in amestec.
O buna dispersie se realizeaza prin utilizarea de mixere cu forfecare inalta sau cu ejector:
 amestecator cu forfecare inalta:
 mixer cu ejector:
Dupa prepararea vehiculului, acesta este lasat in repaus, de obicei 12-24 ore pentru
structurare, apoi este adaugat peste substanta sau substantele medicamentoase.
In cazul unor substante puternic hidrofobe, umectarea poate fi facilitata prin amestecarea
sub presiune redusa, procedeu care are avantatul de a produce dezaerarea suspensiei si
amelioreaza aspectul.
Adaugarea altor adjuvanti de formulare si omogenizarea amestecului - in amestec se
pot adauga celelalte componente asociate: antioxidanti, chelatanti, conservanti, coloranti,
parfumuri, fie direct in vehicul, fie printr-o dizolvare prealabila, intr-un cosolvent adecvat.

45
In general, conservantii din grupa parabenilor, parfumurile si antioxidantii necesita o
dizolvare prealabila intr-un solvent ca : alcool, propilenglicol, inainte de a fi introdusa in mediul
apos.
Omogenizarea finala va asigura dispersia completa a substantelor in suspensie si va
conduce la un produs adecvat.
Dezaerarea si completarea la volumul final - datorita agitarii, suspensia include o
cantitate mare de aer, care va avea o influenta negativa asupra produsului final, ca si in cazul
emulsiilor: va afecta culoarea, densitatea, volumul final, proprietatile reologice, dozarea
substantei active, cat si stabilitatea fizico-chimica, in timpul depozitarii. De aceea, pentru
eliminarea aerului inchis, in suspensie, in aceasta etapa este necesar sa se aplice vidul. Se com-
pleteaza cu vehicul la masa prevazuta (m/m, m/v).
Omogenizarea finala a suspensiei - suspensia necesita o ultima omogenizare.
Echipamentul de productie trebuie sa aiba capacitatea de a amesteca materialul viscos, dar o
agitare excesiva produce incalzirea si poate hidroliza agentul polimeric, de suspensie. De cele
mai multe ori, suspensia completa este trecuta prin moara coloidala - sau prin omogenizator
pentru a sfarama agregatele de particule si a asigura o amestecare adecvata produsului final.
Stocarea intermediara; controlul de calitate - din containerele de fabricare, suspensia
este transferata in containere de stocare, prevazute cu rotile si capac in vederea umplerii
recipientelor. Depozitarea are loc la temperatura camerei, pentru cateva ore. In acest timp se
efectueaza o serie de controale ca: pH, densitatea, marimea particulei, aspectul etc., pentru a
garanta calitatea suspensiei. [3]
Transferul si repartizarea suspensiei in recipiente; inchiderea - suspensia este introdusa, cu
ajutorul pompelor pneumatice (aspiratoare) in palnia de dozare a masinii.
Exista trei categorii de echipamente de umplere a fluidelor:
 prin gravitatie;
 sub presiune;
 sub vid.
Tipul echipamentului de umplere care se alege va depinde de viscozitatea suspensiei.
Produsele mai vascoase sunt repartizate cu echipamente care lucreaza sub presiune sau cu vid,
la volumul prevazut. Produsele mai putin vascoase pot fi repartizate cu echipamente, prin
gravitatie.
Selectarea recipientelor depinde de viscozitatea suspensiei. Produsele mai vascoase sunt
repartizate in flacoane, cu deschidere larga, prin cantarire individuala si aplicarea capacelor.

46
Dupa aceasta urmeaza ambalarea si aplicarea etichetei pe fiecare recipient (realizand si
marcarea). Recipientele sunt ambalate individual in cutii de carton pliate, inscriptionate
specific sau in grup, impreuna cu prospectul produsului. Recipientele vor fi insotite de o
lingurita dozatoare, cu o capacitate de 5 ml, o mensura gradata in ml sau alte tipuri de
masura, in capacul flaconului. In plus, se aplica eticheta cu mentiunea: ,,A se agita inainte de
intrebuintare ! " sau dupa caz : ,,Nu se aplica pe pielea lezata ! ".
Produsele sunt grupate in pachete si ambalate in hirtie, pe care se aplica eticheta.
Metode de precipitare - in aceste metode, divizarea substantei medicamentoase se
efectueaza prin precipitarea solidului in particule fine intr-un mediu lichid. Toate reactiile de
precipitare se pot utiliza, dar pentru a obtine particule de finetea si forma cristalina determinata
se va opera in conditii definite riguros de: agitare, concentratie, temperatura si timp.
Se va urmari o cristalizare controlata : se poate prepara o solutie suprasaturata, care se va
raci rapid sub agitare; aceasta cauzeaza formarea de multi nuclei si multe cristale.
Parametrii cei mai importanti care trebuie sa fie urmariti, pentru a obtine particule
microfine sunt :
 concentratia solutiilor care se amesteca si gradul de saturare;
 alegerea solventului adecvat;
 temperatura de cristalizare ;
 prezenta germenilor de cristalizare.
Cele trei metode principale de precipitare sunt :

1. Precipitarea din solventi organici - aceasta metoda este frecvent utilizata in industria de
medicamente pentru a obtine substante insolubile, care vor fi formulate ca suspensii
intectabile si oftalmice.

Solventi organici utilizati frecvent sunt: alcool, metanol, propilenglicol, polietilenglicol.

In aceasta metoda, factorul important este marimea particulei - daca este o forma polimorfa
sau se obtine un cristal hidratat.
2. Precipitarea prin modificarea pH-ului mediului de dispersie - este una din cele mai
rapide metode, care se aplica pentru prepararea industriala a suspensiilor intectabile cu
substante medicamentoase a caror solubilitate depinde de valoarea pH-ului(suspensia
intectabild de insulina, de stradiol, suspenia ACTH
3. Cea de a treia metoda de precipitare prin reactia de descompunere dubla nu se
utilizeaza decat in industria chimica, pentru fabricarea de substante medicamentoase.

47
Suspensii solide - aceste forme farmaceutice mai sunt numite si suspenii uscate sau
suspensii reconstituibile. Sunt produse orale, fabricate in Industrie sub forma de : pulberi,
granule, asocieri de pulberi cu granule si mai rar comprimate.
Sunt destinate a fi transformate intr-o suspensie lichida ,,ex tempore" de catre farmacist,
imediat inainte de eliberare pacientului sau chiar de catre pacient, prin adaugarea unei cantitati
adecvate de apa sau un vehicul apos aromatizat.
Formularea ca produse solide este determinata de instabilitatea fizico-chimica a substantei
medicamentoase insolubile in vehiculul lichid, apos. Astfel se evita incompatibilitatile intre
componentele asociate; modificarea viscozitatii suspensiei, posibila crestere a solubilitatii
substantei medicamentoase datorita schimbarii de pH, transformarea formei polimorfe sau
fenomenul de cregtere a cristalelor.
Acest tip de suspensii este utilizat mai ales in formularea de forme administrate in medicatia
pediatrica sau persoane in varsta. In general, contin antibiotice, sulfamide etc. si diferite
substante auxiliare ca agenti: umectanti, de suspensie, aromatizanti, edulcoranti si coloranti,
care cresc complianta (acceptarea) pacientului.
In general, in suspensiile solide se utilizeaza mai putine componete decat in cazul
suspensiilor conventional lichide :
 substante medicamentoase  : antibiotice ca: cefalexin, etinilsuccinat de
ertitromicina, penicilina V potasica, ampicilina, amoxicilina, dicloxacilina,
pivampicilina, kanamicina, novobiocina, colistin, tetraciclina, sulfamide si alte
chimioterapice. Cele mai multe produse orale pediatrice sunt de tipul suspensiilor
partial floculate cu ajutorul polimerilor.
 substante auxiliare  : se asociaza mai putine substante auxiliare ca in cazul
suspensiilor clasice lichide ; acestea au rolul de a asigura caracterele subictive, cat si
stabilitatea fizico-chimica si facilitatea de reconstituire a suspensiei lichde. Ele nu
contin vehicul lichid; acesta se adauga in momentul administrarii: apa sau un
vehicul apos aromatizat. De obicei se selecteaza un adjuvant care sa indeplineasca
mai multe functii: diluant, edulcorant si viscozifiant.
Cei mai importanti adjuvanti sunt :
 Agenti de umectare - pentru umectarea substantelor hidrofobe se adauga
surfactanti;
 Agenti de suspensie - se vor utiliza agenti de viscozitate care sa se dizolve usor, in
apa la rece, sa nu necesite timp lung de hidratare sau temperatura ridicata si sa
formeze rapid o suspensie omogena.Se utilizeaza: guma arabica, carboximetilceluloza

48
sodica, alginati, carrageenani, aerosil, tragacanta, guma xantan  ;
 Edulcoranti - au acelasi rol ca si in suspensiile lichide, de a corecta gustul amar
neplacut, cat si cel sarat sau metalic, dat de agentii de suspensie din clasa
argilelor.Din punct de vedere tehnologic, pentru suspensiile solide se recomanda:
manitol, sorbitol, dextroza, aspartam, zaharina ;
 Aromatizanti - se folosesc arome naturale sau esente artificiale, care sunt indicate si
in formle lichide ;
 Coloranti - aceste substante auxiliare sunt selectate in functie de aromatizanti. Se
mai recomanda uneori sisteme tampon si conservanti ;
 Conservanti antimicrobieni - sunt indicati pentru a evita eventuala dezvoltare a
microorganismlor in formele solide multidoze si granule preparate pe cale umeda.
Cei mai folositi sunt: benzoatul de sodiu si propionatul de sodiu ;
 Agenti anticoagulanti - au rolul de a mari proprietatile de curgre a pulberilor si evita
formarea de aglomerate de particule, prin adsorbtia umiditatii; cel mai folosit este
silicagelul.
Suspensii cu eliberare sustinuta - fomularea de suspensii orale lichide cu capacitatea
de eliberare sustinuta a substantei medicamentoase are unele limite datorita dificultatii de
mentinere a stabilitatii particulelor cu eliberare sustinuta, cand sunt prezente in sistemul
dispers.
Se utilizeaza aceleasi procedee ca in cazul fabricarii comprimatelor sau capsulelor cu
eliberare sustinuta (sfere acoperite, microcapsulare, substanta medicamentoasa impregnata in
matrita de ceara, rezine schimbatoare de ioni etc.).
In suspensia lichida, substanta medicamentoasa ramane adsorbita pe rezina, dar este
eliberata incet, prin procesul de schimb ionic, care are loc in tractul gastrointestinal. Un
exemplu este produsul hidrocodona – polistirex. [3]

Depozitare si expeditie

Produsele finite insotite de buletinul de analiza de la Laboratorul de control al fabricii sunt


transportate in depozitul central, in vederea expeditiei.
Eliberarea suspensiilor pacientului se va face numai daca produsele se pot redispersa usor
prin agitare. In cazul cand suspensiile lichide prezinta sedimente cimentate, aderente,
capacitate de curgere modificata, nepermitand prelevarea corecta a dozelor, acestea se
considera degradate si nu se mai elibereaza din farmacie. [3]

49
2.4. Caracteristici și control de calitate

În FRX sunt menționate anumite prevederi privind calitatea suspensiilor. Se admite că


suspensiile pot sedimenta, dar după agitare preparatul trebuie să se omogenizeze pentru a
putea fi administrat. [2]

             La controlul suspensiilor din industrie se urmărește :

-        mărimea particulelor;

-        sedimentarea;

-        vâscozitatea.

             Mărimea particulelor și distribuția lor se poate face cu ajutorul metodei microscopice
sau a dispozitivelor electronice. Analiză sedimentării apreciază calitatea suspensiilor cu
ajutorul clasificării particulelor după mărime. Volumul de sedimentare poate fi aplicat
suspensiilor cu un conținut mare de substanță activă și în condițiile unei separări nete între
stratul supernatant și sediment.

A. Interacție particule-particule și comportamentul acesteia

Derjaguin, Landau, Verwey și Overbeek au explicat o teorie a forțelor atrăgătoare și


repulsive în contextul coloidelor liofobe, adică teoria DLVO. Această teorie permite să se
dezvolte o perspectivă asupra factorilor responsabili de controlul vitezei cu care particulele
din suspensie se vor uni pentru a produce agregat formând duplete sau triplete. Procesul de
agregare va accelera sedimentarea și va afecta redispersibilitatea.

Pentru aceasta, curbele de energie potențiale pot fi utilizate pentru a explica


comportamentul de sedimentare, care este, în general, indicativ al interacțiunii celor două
suprafețe încărcate, care dă naștere celor două tipuri de sisteme de suspensie, defloculate și
floculate.

În sistemele de suspensie defloculate, particulele dispersate poartă o sarcină finită pe


suprafața lor. Când particulele se apropie unele de altele, ele experimentează forțe repulsive.
Aceste forțe creează o barieră potențial ridicată, care împiedică agregarea particulelor. Dar
când sedimentarea este completă, particulele formează un aranjament de pachet închis cu
particulele mai mici umplând golurile dintre cele mai mari. Și în continuare porțiunea

50
inferioară a sedimentului este presată de greutatea sedimentului de deasupra. Și această forță
este suficientă pentru a depăși bariera energetică ridicată. Odată ce această barieră energetică
este trecută, particulele vin în contact strâns între ele și stabilesc forțe atractive puternice.
Aceasta duce la formarea tortului tare într-un sistem deflocat. Redispersia acestui tip de
sistem este dificilă, întrucât se lucrează suficient pentru a separa particulele și a crea o barieră
energetică ridicată între ele.

Un alt tip, de exemplu, sistemul floculat în care particulele rămân în minimul


secundar, ceea ce înseamnă că particulele nu sunt capabile să depășească bariera potențială
ridicată, astfel încât rămân ușor legate între ele. Așadar, particulele de aici prezintă încă o
barieră energetică ridicată, dar sunt ușor redispersabile.

Fig. 1 Curbe de energie potențială pentru interacțiunea particulelor în sistemele


de suspensie

În concluzie, sistemul defloculat asigură stabilitatea aparentă, în timp ce sistemul


floculat este necesar pentru a obține stabilitatea pe termen lung. Și până în prezent, pentru ca
flocularea să se producă, forțele repulsive trebuie diminuate până la primele forțe atractive.
Electroliții servesc la reducerea gamei efective a forțelor de repulsie care operează pe
particulele suspendate, așa cum se dovedește prin scăderea potențialului Zeta și formarea
punții între particulele adiacente, astfel încât să le lege între ele într-o structură larg dispusă

51
B. Proprietățile interfaciale ale solidelor

O suspensie farmaceutică bună nu trebuie să prezinte sedimentarea particulelor


suspendate. Acest lucru poate fi obținut prin reducerea dimensiunii particulelor la un nivel de
5m pentru a expune mișcarea browniană.

În ceea ce privește reducerea dimensiunii, (W) care este reprezentat ca:

W = ∆G = ɣ SL.∆A.
Unde,

∆G = creșterea energiei libere de suprafață

ɣ SL = tensiune interfacială între mediu lichid și particule solide.

∆A = creșterea suprafeței interfeței datorită reducerii dimensiunii.

Reducerea dimensiunii tinde să crească energia de suprafață a particulelor, stare în


care sistemul este instabil termodinamic.

Pentru a aborda starea stabilă, sistemul tinde să reducă energia liberă de suprafață și
echilibrul este atins când ∆ G = 0, ceea ce nu este de dorit.

Astfel, următoarele două abordări sunt utilizate pentru a menține stabilitatea.

1) Prin reducerea ∆A. Cu condiția să fie fixate ușor (sistem floculat) și sunt ușor
redispersabile.

2) Prin reducerea tensiunii superficiale, sistemul poate fi stabilizat, dar nu poate fi egal
cu zero, deoarece particulele de dispersie au anumite tensiuni superficiale pozitive. Astfel,
trebuie adăugați anumiți agenți activi de suprafață pentru a reduce g la o valoare minimă,
astfel încât sistemul să poată fi stabilizat.

Polidispersabilitate: (variație în dimensiunea particulelor)

52
Gama de particule poate avea o influență asupra tendinței de aglutinare. Când
medicamentul este în stare dispersată va avea o solubilitate de echilibru care variază în raport
cu mărimea particulelor sale. Particulele mici vor avea o solubilitate mai mare în echilibru
decât particulele mai mari. Deci, aceste particule mici vor avea o tendință finită de a se
solubiliza ulterior și să se precipite pe suprafața particulelor mai mari (luând în considerare
fluctuațiile de temperatură). Astfel, particulele mai mari cresc în detrimentul particulelor mai
mici. Acest fenomen este cunoscut sub numele de „Ostwald Ripening”.

Acest fenomen ar putea duce la suspensii (antiaglomerant) instabile și să modifice


biodisponibilitatea produsului, printr-o modificare a vitezei de dizolvare. Această problemă
poate fi depășită prin adăugarea de polimer (coloid hidrofil), cum ar fi derivații de celuloză,
care asigură acoperirea completă a suprafeței particulelor, astfel încât solubilizarea lor să fie
minimizată într-o oarecare măsură. O altă modalitate este de a avea uniformitatea în mărimea
particulelor a materialului dispersat, care trebuie luată în considerare înainte de fabricarea
suspensiilor. [2]

C. Stabilitatea chimică a suspensiilor

Majoritatea materialelor medicamentoase, deși insolubile, atunci când sunt suspendate


într-un mediu lichid, au o oarecare solubilitate intrinsecă, care declanșează reacțiile chimice,
cum ar fi hidroliza, care conduc la degradare. Deci, este puțin probabil ca particulele care sunt
complet insolubile într-un vehicul lichid să fie degradate chimic.

Stabilitatea chimică a suspensiilor este reglementată de următoarele fapte:

Se presupune că dispersarea suspensiei se datorează numai unei cantități de


medicament dizolvat în faza apoasă. Această soluție va fi responsabilă pentru descompunerea
medicamentului și mai mult va fi eliberat din particule suspendate, insolubile în limita
solubilității. Deci, cantitatea de medicament din soluție rămâne constantă în ciuda
descompunerii cu timpul,.

Astfel, suspensiile se comportă ca un ordin zero. Dar, odată ce toate particulele


suspendate au fost transformate în medicament în soluție, întregul sistem se schimbă de la
ordinea zero la primul ordin, deoarece acum degradarea depinde de concentrația din soluție.
Astfel, se poate spune că suspensia respectă cinetica aparentă a zero.

53
II.5. Condiţionare și păstrare

a. în farmacie

Recipientul de condiționare primară este ales cu o capacitate mai mare decât


volumul de suspensie, pentru a permite agitarea și redispersarea fazei solide sedimentate.
Se aplica dopul (capac si subcapac) și eticheta cu mentiunea: « A se agita inainte de
intrebuințare  !  », iar acolo unde este cazul se va înscrie și termenul de valabilitate
(suspensiile cu antibiotice).
Suspensiile magistrale au o perioada de valabililale relativ scurtă și trebuie să se
prepare la cerere, pe baza rețetei prescrise de medic.
In final, se controlează aspectul suspensiei si al recipientului de condiționare. In
farmacie, suspensile se păstreaza în recipiente bine închise, ferite de lumină, la loc
răcoros (la o temperatură de 8-15 °C); cele cu antibiotice la +4 °C (în frigider).
b. în industrie

Depozitarea se efectuează în compartimente uscate, ferit de lumină, la


temperatura camerei sau la loc răcoros, +4 °C pentru suspensiile cu antibiotice. Variațiile de
temperatură și mai ales temperaturile ridicate pot produce modificări în stabilitatea
suspensiilor. Transportul produselor se efectuează numai cu mijloace acoperite, în containere
închise, prevăzute cu mențiunea : FRAGIL! [2]

54
55
Martin A, Coarse Dispersion, Physical Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins,
Philadelphia, Fourth Edition, 2001; Page No. 479-481.

Capitolul III

Condiții de sterilitate

56
Capitolul IV

Anatomia şi fiziologia aparatului digestiv

Înainte de a fi transformate în substante nutritive, folosite la regenerarea celulară,


alimentele trebuie să parcurga un proces complex de desompunere. Acesta este rolul
sistemului digestiv.Fiecare aliment trebuie mai întai mestecat, apoi descompus de enzimele
din salivă și de alti compuși chimici pentru a produce amicoacizii din proteine, zaharuri
simple din carbohidrați, acizii din grăsimi și acizii nucleici din care este facut ADN-ul.
Materialul rezultat este atat de mic, încat poate trece cu ușurință chiar și în cele mai mici vase
de sânge pentru a hrăni trilioanele de celule.

Aparatul digestiv este constituit din tub digestiv și organele anexe. Funcțiile lor
principale fiind digestia și absorbția principiilor alimentare, inclusiv medicamentele, precum
și eliminare rezidurilor care nu au fost asimilate în urma ingestiei alimentelor și substantelor
medicamentoase.

Tubul digestiv este alcătuit din:

1. Cavitatea bucală;
2. Faringe;
3. Esofag;
4. Stomac;
5. Intestine subțire(duodenul, jejuno-ileonul);
6. Intestine gros(cecul,colonel,rectul).

Glandele anexe își varsă produși de secreție prin canale speciale în segmente ale tubului
digestive. Aceste glande sunt:

a) Glandele salivare;
b) Ficatul;
c) Pancreasul.

57
Cavitatea bucală este segmentul inițial al aparatului digestiv. Datorită prezenței organelor
sale, ea îndeplinește primele faze ale digestiei: masticația, insalivația și deglutiția bolului
alimentar. Pereţii anterior şi lateral sunt reprezentaţi de arcadele alveolodentare.

Fig. Cavitatea Bucala-vedere


anterioara de ansamblu.

Vestibulul bucal este compartimentul anterior al cavitații bucale, are formă de


potcoavă și este cuprins între buze și suprafețele profunde ale obrajilor pe plan extern și
arcade vestibulul este limitat de reflexia mucoasei de la nivelul buzelor și obrajilor până la
nivelul gingiilor ce acoperă arcurile alveolodentare superioare și inferioare respective,
formând șanțurile gingivo-labiale superioare și inferioare. Anterior comunica cu exteriorul
prin orificiul bucal delimitat de buze. Posterior, în timpul ocluziei dentare, vestibulul
comunica cu cavitatea bucală propriu-zisă printr-o apertura determinată de arcadele
alveolodentare începând cu cel de-al treilea molar, numită spațiul retromolar și prin spațiile
interdentare. Pereții laterali al vestibulului sunt constituiți din obraji, ce cuprind mușchii
buccinato captușiți de mucoasa cavității bucale.

Cavitatea bucală propriu-zisă reprezintă comapartimentul posterior. În față și lateral


este marginită de arcadele alveolodentare, iar posterior comunica cu faringele printr-o
apertura constrictivă, anume istmul faringian. Plafonul este format din palatul dur și moale,
iar cea mai mare parte a planșeului este reprezentat de limba, căreia i se alătură mucoasa
reflectată din partea laterală și inferioară a limbii până la gingia ce căptușește față internă a
mandibulei. Cavitatea bucală propriu-zisă primește secreția salivară de la glandele sublinguale
și submandibulare.

58
Faringele este organul unde se încrucișează calea respiratorie și calea digestivă.Are
forma unei pâlnii musculo-membranoase, așezate anterior de coloana cervicală.

Limita  superioara  a  faringelui  este  formata de  baza craniului,  cea  inferioara  este r
eprezentata  de  planul  orizontal  care  trece  prin marginea  inferioara  a  cartilajului  cricoid  
si  prin partea  inferioara  a  celei  de-a  șasea vertebre cervicale. Faringele comunică anterior
cu fosele nazale, cavitatea bucală și laringele. Astfel faringelui i se descriu trei porțiuni:
nazofaringe, bucofaringe și laringofaringe.

Esofagul este un conduct musculo-membranos care unește faringele cu stomacul.

Esofagului i se descriu trei porțiuni în funcție de regiunea pe care o străbate:

 Esofagul în regiunea cervicală;


 Esofagul în regiunea toracică;
 Esofagul în regiunea abdominală.

Din punct de vedere histologic, esofagul este alcătuit din patru tunici concentrice:

 Mucoasă;
 Submucoasa;
 Musculară;
 Adventicea.

Stomacul reprezintă o porțiune mobilă și cea mai dilatată parte a tubului digestiv, care
continuă esofagul la nivelul unui orificiu numit cardia, și se continuă în partea inferioara, cu
duodenul la nivelul orificiului piloric.Este un organ musculos, în forma literei J.Rolul lui este
de a reține hrana pe o perioadă scurtă de timp, de a o amesteca cu diferite enzime și secreții.

Suprafața interioară a stomacului prezintă numeroase pliuri ale mucoasei dintre care
unele urmează axul mare al organului,iar altele,mici, neregulate.

59
Deși descompunerea enzimatică a proteinelor, carbohidraților și grăsimilor începe în
stomac, doar câteva substanțe sunt absorbite în sânge. Celulele stomacului nu au capacitatea
de a absorbi multe dintre substantețele nutritive. Acestea pot absorbi anumite cantități de
alcool, apă, câteva tipuri de medicamnte, anumiți ioni și unele fragmente care rezultă din
decompunerea grăsimilor. Restul substanțelor nutritive prezente în alimente sunt absorbite în
sânge prin intermediul intestinului gros și intestinului subțire.

Intestinul subțire este porțiunea din tubul digestiv cuprinsă între stomac și intestinul
gros. Este un tub elastic și moale de mușchi și membrane intestinale, care stă strâns răsucit în
cavitatea abdominală. Are o lungime de 6-8 m, un diametrul de 4-5 cm la nivelul duodenului
și de 2-3 cm la nivelul jejuno –ileal și prezintă o porțiune inițială fixă, care descrie un segment
de cerc numită duoden și o porțiune numită jejun-ileon.

Duodenul este porțiunea inițială a intestinului și este delimitat la început de pilor, se


îndreaptă spre viteza biliară, unde cotește devenind descendent. La acest cot se formează
flexura duodenală superioară.

Ajuns la polul inferior al rinichiului drept, cotește din nou, formând flexura duodenală
inferioară. În continuare, trece anterior de coloana vertebrală L4, vena cavă inferioară și aortă
care cotește a treia oară, devenind ascendent și urcă pe flancul stâng al coloanei până la L2,
unde se termină la nivelul flexurii duodeno-jejunale.

Are o formă de C, fiind situat ca o potcoavă cu concavitatea în sus în care se află


capul pancreasului. Lungimea sa la adult de 30 cm și este împărțit în patru părți:

60
• porțiunea superioară, între pilor și vezică biliară;

• porțiunea descendentă, între vezica biliară și polul superior al rinichiului drept;

• porțiunea transversală ține de polul inferior al rinichiului drept până la flancul stâng al
coloanei vertebrale;

• porțiunea ascendentă continuă porțiunea precedentă și sfârșește la flexura duodeno-jejunală.

Duodenul I are o lungime de 5 cm, este situat imediat în continuarea pilorului, iar
partea sa inițială se mai numește și bulb duodenal.

Duodenul II măsoară 7-10cm și este în imediata vecinătate a capului de pancreas. La


acest nivel se găsește papila Vater, unde se întâlnesc canalul pancreatic, ce aduce sucul
pancreatic în duoden, și canalul biliar, care aduce bila (fierea) secretată de celulele hepatice.

Duodenul III, de 10 cm, se situează chiar în fața coloanei vertebrale, având de


asemenea vecinătate cu cele mai importante vase din abdomen: vena cavă inferioară și artera
aortă.

Duodenul IV, cu o lungime de 5 cm se va situa din nou la vecinătatea pancreasului și


se continuă cu jejunul.

Duodenul, prima parte a intestinului subțire, este extrem de important în desfășurarea


procesului de digestie, pentru că aici este neutralizată aciditatea gastrică, cu ajutorul
bicarbonatului secretar de glandele intestinale și de pancreas. Enzimele digestive nu își pot
desfășura activitatea decât în mediu alcalin.

Tot aici este locul unde glandele anexe ale tubului digestiv(ficatul și pancreasul) își
varsă secrețiile, esențiale pentru procesul de digestie și absorbție a substanțelor nutritive. Se
realizează, prin activitatea motorie, de propulsie a conținutului intestinal, amestecul acestuia
cu secrețiile digestive.

Absorbția nutrienților în duoden este minimă, următorul segment al intestinului subțire


(jejunul), fiind cel specializat pentru absorbția celei mai mari părți din substanțele rezultate
din procesul de digestie.

61
Jejuno-ileonul

Jejun-ileonul este porția liberă (mobilă) a intestinului subțire care are o lungime de 4-
7metri menținându-se variații între 3-10 metri. Este limitat de unghiul duodeno-jejunul
proximal și de valvula ileo-cecală distal.

Diametrul jejun-ileonul descrește progresiv de la unghiul duodeno-jejunal (3-4 cm)


până la valvula ileo- cecală(Baubin)(2-3 cm).

Jejun-ileonul descrie 15-16 bucle, numite anse intestinale, având forma de „UV”.

Jejunul ocupă aproximativ 2/5din lungime intestinului subțire, având dispoziția anselor
predominant orizontală.

Ileonul ocupă aproximativ 3/5 din lungimea din lungimea jejun-ileonului, având
dispoziția anselor predominant verticală.

Jejun-ileonul ocupă spațiul visceral al cavității peritoneale proiectândi-se pe peretele


abdominal la 4-5 cm supraombilical, în sus și la nivelul pubelui, în jos; 40% din anse sunt
latero-vertebral în stângă, 40% în pelvis și 20% latero-vertebral drept.

Este legat de peretele posterior al duodenului prin mezenter, de unde și numele de


intestin mezenterial.

Jejuno-ileonul este legat de peretele posterior al abdomenului printr-un larg mezou


peritoneal, numit mezenter.

Raporturile jejun-ileonjlui se realizează între ansele intestinale și viscele


învecinate.Fiecare ansă intestinală are două fețe în raport cu ansa vecină. Prezintă o margine
aderată, concavă pe care se înseră mezenterul (marginea mezenterică sau mezosterică) și o
margine liberă în raport cu cavitatea peritorială.

Raporturile jejun-ileonului cu viscerele sunt:

• anterior cu omentul mare;

• posterior cu organele retroperitoneale( coloana vertebrală, vasele mari, uretere,


plexuri nerase, pancreas, splină, rinichi stâng);

• în sus în colonul și mezocolonul transvers;

• în jos cu viscerele pelvine(rect, uter);

62
• în dreapta cu cercul și colonul ascendent;

• în stânga cu colonul descendent și sigmoid.

Mezenterul sunt mijlocul de fixare a intestinului subțire la peretele abdominal


posterior. Mezenterul este rezultatul reflexiei peritoneale de pe peretele abdominal pe intestin
pentru a reveni pe peretele abdominal posterior. Se constituie astfel o dublă lamă peritoneală
care prezintă două fețe și două margini. Fețele sunt anterioară și posterioară.Marginile sunt
fixă și liberă.

Marginea fixă (rădăcina) are între 15-18cm lungime începe din stânga corpului
vertebral L2 și se întinde până la valvula ileo-cecală.

Rădăcina mezenterului prezintă o bază mai largă de inserție. Astfel intestinul este
silizat și se prezintă tensionarea sa în jurul pediculului vascular.

Marginea liberă se desface ca un evantai este largă și conține jejun-ileonul. Între cele
două foițe peritoneale ale mezenterului se găsește: țesut grăsos, arterele și venele mezenterice
superioare, nervii intestinului subțire, nodurile și vasele limfatice.

Mezenterul este mai lung în porțiunile esențiale și are tendința de creștere în lungime
în raport cu vârsta.

Structura intestinului subțire

Macroscopie prezintă patru straturi: seroasă, musculară, submucoasă și mucoasă.

Mucoasa ocupă două treimi din grosimea peretelui intestinului subțire, Celelalte trei
seroasa, musculara și submucoasa doar o treime.

Acest raport este conform cu funcțiile intestinului subțire.

Mucoasa intestinului subțire este stratul situat spre lumen și este alcătuit din:

- epiteliu;

- lamina proprie;

- musculara mucoasei.

Epiteliul tapezează vilozitățile intestinale și criptele Lieberkuhn.

63
În structura epiteliului intră următoarele celule: enterocitele, celulele caliciforme,
celulele Paneth,celulele enterocromafine și celulele nediferențiate(stern).

Enterocitele sunt celule cilindrice care au în zona apicală o margine „în perie” și au un
nucleu bazal. Sunt responsabile de procesul de absorbție.

La nivelul marginii „în perie” există mari concentrații de enzime, în principal


dizaharidaze.

Celulele caliciforme sunt prezente la nivelul vilozităților și a criptelor. Secretă mucus


prin mecanism merocrin.

Celulele Paneth sunt localizate în baza criptelor. Funcția lor nu este bine precizată.
Par a avea rol imun și de secreție a enterokinazei.

Celulele enterocromafine sunt localizate în criptele intestinului subțire. Au rol de a


secreta hormoni care au acțiune la distanță prin sânge sau mecanism paracrin.

Celulele nediferențiate (stern) se găsesc la baza criptelor. Reprezintă cel mai frecvent
tip de celule. Au un rol în regenerarea epiteliului putând genera orice celulă.

În structura intestinului subțire există și glandele Lieberkuhn. Se admite că secretă un


lichid hidro-electrolitic.

Acest lichid diluează produșii de digestie, îi izotonieizează favorizând absorbția.


Secreția lor este reglată prin mecanism reflex local, mienteric și umoral.

Duodenul

Peritoneul: prima porțiune din parte superioară a duodenului este învelită de peritoneu
în rest este extraperitoneal, fiind acoperit de seroasă numai pe fața anterioară. Posterior se află
o fascie de coalescență, rezultată din alipirea peritoneului de peretele posterior al abdomenului
(fascia Treiz).

Stratul muscular este format din fibre musculare netede dispuse în două straturi: unul
extern, mai subțire, format din fibre longitudinale și altul intern, mai gros, din fibre circulare.

Stratul submucos: este format din țesutul conjunctiv lax și conține vase sangvine
limfatice, nervi, plexul submucos MEISSNER și foliculi limfoizi. În submucoasă întâlnim și
glande BRUNNER, caracteristice duodenului.

64
Mucoasa duodenală: are culoare cenușie-roșiatică în perioadele de repaus și devine
roșoe în timpul digestiei. Prezintă plici circulare și vilozități. Plicele circulare, numite și
valvule conivente KERKRING, sunt cute transversale permanente . Lipsesc în prima parte a
duodenului și ileonul terminal. Vilozitățile intestinale se prezintă ca niște proeminenți
cilindrice sau conice, întâlnite de-a lungul întregului intestin subțire.

Intestinul gros se întinde de la tunica ileonului, marcat prin valvula ileocecală, până
la nivelul canalului anal, dar această definiție morfofuncțională trebuie să includă apendicele
și valvula Bauhin. Această concepție caută să respingă o unitate funcțională integratoare,dar
individualitatea morfofuncțională și patologică a diferitelor porțiuni colice impun studiul
anatomic și patologic pe porțiuni separate.

Lungime intestinului gros variază între 100-150 cm, cu o medie de 130-135, creșterea
în lungime se poate face pe seama integrului colon dar mai ales pe seama unor segmente
separate. Aceste alungiri pot fi congenitale sau câștigate de –a lungul vieții ducând la
dificultăți în investigația radiologică atât în plenitudine cât și la dublu contrast astfel
sigmoidul și transversal au o lungime în jur de 50 cm, ascendentul 12-17 cm iar descendentul
14-20 cm.

Calibrul intestinul gros prezintă o scădere progresivă începând de la cec spre sigmoid
cu aproximativ 5 cm la cec și 2,5 cm la sigmoid dar în mod normal sau condiții patologice,
Fig. Structura intestinului gros. de calibru prin spasme sau dilatări, cedând astfel dificultăți în investigarea
există modificări
colonului și mai ales în punerea diagnosticului.

Intestinul gros se deosebește de intestinul subțire prin mai multe caracteristici


exterioare:

 este mai scurt dar mai voluminos decât intestinul subțire;


 se dispune sub formă de cadru, de unde și numele de cadru colic;
 este parcurs de niște benzi musculare, numite teniile colonului, în număr de trei la cec,
colon ascendent, transvers și descendent, două la colonul sigmoid; dispar la reet;
 prezintă umflături transverse numite haustre, separate între ele prin șanțuri transverse
care proemină în lumenul intestinului sub formă de plici semilunare ale colonului;
 prezintă ciucuri grăsoși de culoare gălbuie, numiți apendici epiploici, în jurul teniilor
musculare.

65
Intestinul gros este subîmpărțit în cec, colon și rest. La nivelul său colonul în
segmente:colonul ascendent, transversal, descendent și sigmoid.

Cecul
Are formă de sac închis în interior, iar superior se continuă cu colonul ascendent, pe
peretele postero- intern la unirea dintre cec și ascendent se află joncțiunea ileocecală
prevăzută cu un sfîncter, numită valvula lui Bauhil. La aproximativ 2 cm se află inserția
apendicelui vermicular.
Cecul poate fi învelit în întregime de către peritoneuâ situațis intraperitoneală sau
poate fi acoperit numai pe fața anterioară, situație când cecul este situat retroperitoneal, cu
toate acestea cecul este considerat una dintre cele mai mobile părți ale colonului alături de
tranvers și sigmoid.
El este situat de obicei în fosa iliacă dreaptă dar poate fi situat și în alt lombar, prerenal
sau jos în micul bazin.
Ca aspect exterior el prezintă trei benzi musculare înguste are își au punctul de plecare
la nivelul inserției apendicelui și însoțesc colonul pe toată întinderea lui.
Aceste benzi musculare sunt dispuse anterios iar celelalte postero intern și extern.
Aceste benzi determină formarea de boreluri suprapuse sau trei coloane de umflături.
Din punct de vedere radiologic cecul poate fi împărțit în două:
- fundul cecal;
- corpul cecului.

66
Fața interioară a cecului vine în raport cu peretele al abdomenului, fața posterioară
vine în raport cu fosa iliacă, mușchiul psoas iliac și nervul femural, care trece la acest nivel.
Prin orificiul ileo-cecal ileonul se deschide în cec, la nivelul acestui orificiu se află
valvula ileocecală cu rol de supapă între intestinul subțire ți gros. La 2-3 cm sub orificiul ileo-
cecal se află un orificiu oval numit orificiul apendiculo-cecal prin care apendicele sec
deschide în cec (are și el o valvulă).

Colonul
Începe la nivelul valvulei ileo-cecale și se termină în dreptul vertebrei S3. Din fosa
iliacă dreaptă urcă spre fața viscerală s ficatului (colon ascendent). La acest nivel cotește
formând flexura colică dreaptă, de la care începe colonul transversal care străbate transversal
cavitatea abdominală până la nivelul splinei. Ajuns la acest nivel, cotește din nou, formând
flexura colic stângă (colon descendent).
Ultima porțiune a colonului, în formă de ”S”, coboară la bazin (colonul sigmoid),
unde, în dreptul vertebrei S3, se continuă rectul. Colonul ascendent măsoară 8-15 cm lungime.
Este situat între inserția valvulei ileocecale și a unghiului hepatic. Este situat
retroperitoneal și prin intermediul fasciei lui Toldt vine în contact cu pătratul bombelor și
polul inferior al rinichiului drept.
În afară, interior și exterior, colinul ascendent vine în contact cu ansele intestinale.
Colonul ascendent este una dintre cele mai fixe porțiuni are colonului.
Configurația exterioară este asemănătoare cu a cecului,, cele trei bandele musculare
formează boselurile iar în interior ele determină formarea pliurilor falciforme și a cavităților
haustreale.
Colonul transversal are o direcție ușor oblică n sus spre stânga ș8 măsoară 40-69 cm.
Este cuprins între cele două flexuri ale colonului.
Este partea cea mai mobilă a colonului, posedă un mezocolon cu marginea anterioară
inserată pe colon iar cea posterioară fixă, este înserată de la dreapta spre stânga pe porțiunea
inferioară a rinichiului, de partea a doua a duodenului, corpul pancreasului și partea
superioară a rinichiului stâng.
Acest mezocolon la extremitate dă naștere la două formațiuni peritoneale și anume
ligamentul frenocolic drept ți ligamentul frenocolic stâng care fixează cele două unghiuri
colice la peritoneul parietal.

67
Ligamentul gastrocolic îl solidarizează de stomac. Configurația interioară și exterioară
este asemănătoare cu cea de la cec și colon ascendent cu singura deosebire că borelurile și
haustrele diminuă ca volum.
Colonul descendent are o lungime de 14-20 cm.
Este situat profund retroperitoneal alipit de ansele intestinului subțire, se întinde de la
unghiul splenic până la o limită de demarcație convențională corespunzătoare crestei iliace
stângi. Este segmentul cel mai strâmb al colonului și dispune de o musculatură puternică.
Colonul sigmoid măsoară 40-50 cm și prezintă două segmente, unul iliac care ocupă
fosa iliac și altul plevin care vine în raport, în jos și înainte cu vezica urinară la bărbați, iar la
femei cu uterul și anexele, posterior vine în raport cu ampula rectală, iar în sus cu ansele
intestinului subțire.
Alături de cec și transvers este una dintre cele mai mobile porțiuni a colonului iar
prima porțiune are o dispunere fixă ca a descendentului.
Prezintă un mezocolon sigmoidal care are inserție colică de două ori dând inflexiuni
sigmoidului, asemeni literei S.
La nivelul sigmoidului există numai bandele musculare longitudinale și atunci prezintă
două serii de boseluri diminuate ca volum în raport cu restul segmentului colonului.

Peritoneul

În 80% din cazuri peritoneul învelește cecul. Uneori, peritoneul formează un mezou
( mezocec). Mai rar, cecul este acoperit numai anterior de peritoneu (cec retreoperitoneal). La
nivelul apendicelui, peritoneul îl învelește complet și apoi bombează un mezoapendice care se
fixează pe cec și ileon. La nivelul colonului ascendent și descendent, peritoneul învelește
colonul numai anterior, posterior existând o foaie de coalescență, numită Toldt. Colonul
ascendent și cel descendent sunt astfel retroperitoneale.La nivelul colonului transvers și
sigmoid, peritoneul învelește colonul și se reflectă apoi pe peretele posterior al cantității
abdominale formându-se astfel mezocolonul și respectiv mezosigmoidul care conferă
mobilitatea colonului transvers și sigmoid.
Stratul muscular este constituit din fibre musculare netede, longitudinale în stratul
extern și circulare în stratul intern. Fibrele longitudinale sunt dispuse sub forma celor trei tenii
la colonul ascendent, transvers și descendent și numai sub forma a două tenii la nivelul
colonului sigmoid. În stratul există plexul mienterie Auerbach.

68
Stratul submucos este format din țesutul conjunctiv lax și conține vase de sânge
limfatice, plexul submucos Meissner și foliculi limfoizi.
Tunica mucoasă este formată dintr-un epiteliu de suprafață unistratificat, din aparat
glandular și din corion. Nu are plici circulare și nici vilozități.
Rectul
Peritoneul acoperă numai jumătatea antero-superioarăa amputei rectale, apoi se
reflectă în bărbat pe vezica urinară și la femei pe uter. În rest,rectul este învelit de o adventiție
formată din țesutul conjunctiv lax.
Stratul muscular este format din fibre musculare netede, care se destind în:
longitudinale la exterior și circulare la interior.Fibrele longitudinale nu coboară toate până la
anus.
Stratul circular se găsește profund și se întinde pe toată lungimea rectală. În jurul
canalului anal, fibrele circulare formează sfincterul intern al anusului. În afara lui se află
sfincterul extern al anusului, care are la structura sa fibre striate.
Stratul submucos este format din țesutul conjunctiv lax și este foarte bogat în plexuri
venoase a căror dilatare duce la formarea hemoroizilor.
Mucoasa este formată dintr-un epiteliu de suprafață din glande și corion.Corionul este
infiltrat de formațiuni limfoide.

69
Capitolul V

Preparate farmaceutice de uz pediatric

KLACID

125 mg/ 5 ml granule pentru suspensie orală

Antibiotic din grupa macrolide, spectru de acţiune îngust germeni gram pozitiv(+),are
acţiune bacteriostatică.
Conţine substanţa activă claritromicină.
Excipienţi: carbopol învelite în polimerul HP-55 ( flatat
dehidroxipropilmetilceluloză ), sucroză, gumă xanthan, dioxid de siliciu ,
sorbat de potasic, acid citric, maltodextrină, dioxid de titan, arome.
Indicaţii terapeutice :
 Infecţii acute la nivelul amigdalelor şi faringelui
 Infecţii ORL:sinuzite , otite medii
 Infecţii ale tractului respirator inferior cum sunt bronşitele acute
sau cronice, pneumonia bacteriană şi pneumonia atipică
 Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi: impetigo, erizipel, foliculite, furunculoze, abcese
plăgi infectate şi cellulite.
În asociere cu medicamentele corespunzătoare, se poate folosi la eradicarea
Helicobacter Pylori şi în prevenirea reapariţiei ulcerelor gastro-intestinale, la pacienţii cu
ulcere asociate cu H. Pylori.
Doza terapeutică :
Doza zilnică de claritromicină suspensie pentru uz pediatric
- pentru copii este de 7,5 mg/kg de două ori /zi până la maxim 500 mg de două ori/ zi
pentru infecţii non-mycobacteriene.
Condiții de păstrare

70
Se păstrează la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
La temperaturi sub 25°C, timp de cel mult 28 zile după constituirea suspensiei. Nu se
congelează. [4]

ZENTEL
suspensie antihelmintică
M-a ajutat!

Suspensie cu gust plăcut, cu aromă de fructe, fiecare 5 ml


conţinând 100 mg albendazol.
Indicaţii terapeutice
 tratarea parazitozelor cu unul sau mai mulţi dintre următorii
paraziți:Enterobius, Ascaris, Ankylostoma, Taenia Solium şi
Saginata.
Mod de administrare:
Doza uzuală pentru adulţi şi copii în vârstă de peste 2 ani: 400 mg (două comprimate de
Zentel 200 mg sau 20 ml Zentel suspensie) într-o priză unică de 400 mg, se repetă
tratamentul după o pauză de 7 zile în cazul parazitozelor cu: Enterobius vermicularis,
Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Ankylostoma duodenale şi Necator americanus.
In caz de strongiloidoza sau teniaza, se administrează 400 mg Zentel în prize unice, 3 zile
consecutiv. [5]

BISEPTOL
suspensie cu sulfamidă

Compoziţie: cotrimoxazolum (sulfamethoxazolum +trimethoprim)


Indicaţii terapeutice:
 infecţiile căilor respiratorii, bronşită cronică, sinuzită,
 infecţii acute şi cronice renale şi ale căilor urinare,
pielonefrita cronică,

71
 infecţiile traiectului gastrointestinal datorate suselor de tip Salmonella, Shigella, E.
Coli.
Mod de administrare:
- copii 2- 3 ani, 5 ml de 2 ori/zi;
- copii 4 - 7 ani, 5-10 ml de 2 ori / zi; în cazuri bine fondate medicamentul poate fi
administrat nou- născuţilor de peste 6 luni. 5 ml de suspensie (1 linguriţă) conţine 0,2 g
de sulfametoxazol şi 0,04 g de trimetoprim.[6]

AMOXICILINA 125 mg/5 ml

Pulbere pentru suspensie orală

Compoziție: amoxicilina 125 mg sub forma de amoxicilină trihidrat


Excipienți: aromă de fragi, dioxid de siliciu coloidal, guma Xantan, benzoat
de sodiu, zahăr.
Indicații terapeutice:
 infecții produse de microorganisme sensibile la amoxicilină, cu
următoarele localizări: bronșită acută, bronșită cronică acutizată,
pneumopatii acute (pneumonie bacteriană),
 infectii ORL (otită medie acută, angină, sinuzită), infecții stomatologice,
 infecții digestive și biliare,
 infectii genito-urinare, inclusiv gonoree,
 boala Lyme.
Mod de administrare
Copii cu funcție renală normală:
- copii cu vârsta sub 30 luni: doza uzuală este de 50-100 mg/kg și zi, fracționată în 3
prize (la 8 ore);
- copii cu vârsta peste 30 luni: doza uzuală este de 25-50 mg/kg și zi, fracționată în 3
prize (la 8 ore), fără a depași 3 g amoxicilină pe zi [7]

ERITRO 200
pulbere suspendabilă

72
Compoziție: eritromicină baza sub formă de eritromicină etilsuccinat.
Indicații terapeutice:
 infecții cu germeni sensibili la eritromicină și rezistenți la
penicilină și alte antibiotice uzuale.
Mod de administrare:
Se recomandă administrarea cu 1 ora înainte de masă sau la 3 ore după masă.
Copii și sugari: 30-50 mg/kg corp/zi, fracționat în 3 sau 4 prize; în infecții severe: 60 -
100 mg /kg corp /24 ore în doze fracționate.
Adulți: In infecții medii 200- 400 mg de 3 ori/zi; în infecții grave până la 2 g/zi. [8]

SUMAMED

pulbere pentru suspensie orală

azitromicină

Compoziție: azitromicină sub forma de dihidrat.


Excipienți: zaharoză, benzoate de sodiu.
Indicații:
 Infecții ale căilor respiratorii: faringite/amigdalite bacteriene,
sinuzite și otite medi, bronșita bacteriană.
Mod de administrare
Azitromicina se administrează ca doză zilnică unică, cu cel putin 1 oră înainte de masă sau la
2 ore dupa masă. [9]

73
Augmentin BIS 400 mg/57 mg/5 ml
pulbere pentru suspensie orală (aromă de căpșuni)

Amoxicilină/acid clavulanic

Compoziție: amoxicilina 400 mg ub formă de amoxicilină trihidrat, acid clavulanic 57 mg


sub formă de clavulanat de potasiu.

Indicații terapeutice:
 Infecții ale tractului respirator superior :sinuzite,
otite medii, tonsilite recurente.
 Infecții ale tractului genito-urinar și infecții abdominale :cistite ,avorturi septice, sepsis
pelvin sau puerperal si sepsis intraabdominal.
 Infecții cutanate și ale țesuturilor moi: celulite, mușcături de animale și abcese dentare
severe cu extindere celulitică.
Condiții de păstrare:
Pulberea uscată:
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejată de umiditate.
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare (EXP) înscrisă pe cutie. Data de expirare
sereferă la ultima zi a lunii respective.
Suspensia lichidă:
A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
A nu se congela. [10]

74
MILK OF MAGNESIA
suspensie uz intern 415 mg/5 ml

Compoziție: hidroxid de magneziu


Indicații terapeutice: Hiperaciditate gastrică, flatulență, constipație.
Mod de administrare: Copii (3-12 ani): 1 linguriță (5 ml/zi).

GASTROBENT
suspensie pentru uz intern

Compoziție::bentonită coloidala 6 g, oxid de magneziu 1,6 g, lidocaină hcl. 0,01 g (borcane


brune cu 250 ml, flacoane brune cu 125 ml).
Indicații terapeutice: Ulcer gastric și duodenal, gastrită, esofagită de reflux, colită.
Mod de administrare:
Copii: 3-6 lingurițe/zi în faza acută, apoi 3 lingurițe/zi 8-12 zile. [11]

EPICOGEL
suspensie pentru uz intern

75
Compoziție: hidroxid de aluminiu gel: 405 mg; hidroxid de magneziu: 100 mg; dimeticon:
125 mg. [12]
Excipienţi: acid citric anhidru, acid clorhidric, peroxid de hidrogen, ulei de mentă, manitol, p-
hidroxibenzoat de metil sodic, p-hidroxibenzoat de propil, zaharină sodică, sorbitol soluţie
70%, apă purificată.
Indicații terapeutice: ulcer gastric, ulcer duodenal, esofagită de reflux, gastrită, hernie
hiatală, flatulență, dispepsie.
Mod de administrare: Posologia este de 1-2 lingurițe de 4 ori pe zi, între mesele
principale sau dupa mese și seara înainte de culcare.

MAALOX

suspensie pentru uz intern

hidroxid de aluminiu / hidroxid de magneziu

Suspensie orală albă, cu gust şi miros de mentă.

Compoziție: hidroxid de aluminiu 0,5235 g; hidroxid de magneziu 0,5985 g;


parahidroxibenzoat de metil 0,0150 g; parahidroxibenzoat de propil 0,0075 g; excipienti
aromatizati q.s.p. 15 ml.

76
Indicații terapeutice: Tratamentul simptomatic al tulburărilor datorate acidității gastrice.
Mod de administrare: Flacon, suspensie buvabilă: 1-2 linguri în momentul durerilor sau la
90 de minute după masă. Se agită flaconul înainte de folosire. [13]

PANADOL BABY

120 mg/5 ml suspensie orală


Paracetamol

Suspensie vâscoasă de culoare roz, cu aromă de căpşune, prezentând cristale mici de culoare
albă în suspensie.
Compoziție: paracetamolul.
Excipienţi :Acid malic, azorubină (E122), gumă xantan, maltitol lichid, aromă de căpşuni,
sorbitol lichid (cristalizabil), nipasept sodic, sorbitol, acid citricanhidru, apă purificată..
Indicații terapeutice: dureri din perioada erupţiei dentare şi a altor dureri dentare,
al durerilor în gât, pentru tratamentul simptomatic al febrei asociate răcelii
şi stărilor gripale, bolilor infecţioase ale copilăriei, de exemplu pojar, tusea
convulsivă, oreion şi vărsat de vânt. [14]

Doze şi mod de administrare

Doza recomandată de paracetamol este de 15 mg / kg corp.

77
GREUTATE VÂRSTĂ DOZĂ (ML)
6-8 kg 3-6 luni 4,0
8-10 kg 6-12 luni 5,0
10-13 kg 1-2 ani 7,0
13-15 kg 2-3 ani 9,0
15-21 kg 3-6 ani 10,0
21-29 kg 6-9 ani 14,0
29-42 kg 9-12 ani 20,0

CONCLUZII

78
Bibliografie
1. Jennifer Taylor, Roy Small, Yael Rubinstein, Marele atlas ilustrat al corpului uman,
Beverly McMillan, București, 2009.
2. Mihai Dinu Scutaru, Anatomie funcțională, Synposion, Iași,1995.
3. Groza P. , Fiziologia tractului digestiv, Editura medicală, București, 1999.
4. Carmancu P., Niculescu C. Anatomia si fiziologia Omului, Corint, 2007.

79
BIBLIOGRAFIE

Ansel C, Allen L.V, Popovich N.G. "Disperse Systems" Pharmaceutical Dosage Forms &
Drug Delivery Systems, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Eighth Edition, 2005;
Page No. 387-389, 398

Aulton M.E. "Suspension" Pharmaceutics-the Science of Dosage Form Design, Churchill


Livingstone, Edinburgh Second Edition, 2002, 84-86.

Banker G.S. Rhodes C.T. "Dispersed Systems" Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker,

Inc. New York, 1979, 345-346.

Martin A, Coarse Dispersion, Physical Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins,


Philadelphia, Fourth Edition, 2001, 479-481.

Lupuleasa D, Popovici I, Tehnologie farmaceutica , vol.1 ed.2, Ed. Polirom, 2006, 96-150.

Subramanyam C.V.S, "Suspensions" Text Book of Physical Pharamaceutics, Second


Edition, 2002, 374-387.

1.https://www.academia.edu/22413816/PharmaceuticalSuspensions?
fbclid=IwAR2u0wU8mSS95cIVliOGP-YLGXQw_oJ9Rm0Yu8VOT7HNaioFNYTAEjppzII, accesat la data
19.08.2019.

2. https://patents.google.com/patent/CN101657185A/en, accesat la data 19.08.2019.

3.https://www.researchgate.net/publication/326293246_PHARMACEUTICAL_SUSPENSIONS_PATIEN
T_COMPLIANCE_ORAL_DOSAGE_FORMS?fbclid=IwAR3XVPllzQGjx9c-q-
xq3I8VAOWOXOE8v2LnTEvb66qBySTh-5Uwsxb72Mo, accesat la data 18.08.2019

4. https://www.anm.ro/_/_PRO/pro_4664_01.09.04.pdf?anm, accesat la data 18.08.2019

5. https://www.anm.ro/_/_PRO/pro_6420_17.05.06.pdf , accesat la data 18.08.2019

6. https://www.pcfarm.ro/prospect.php?id=886, accesat la data 18.08.2019.

7. https://www.anm.ro/_/_PRO/pro_5477_27.03.13.pdf, accesat la data 20.08.2019.

8. https://www.pcfarm.ro/prospect.php?id=1217, accesat la data 19.08.2019.

80
9. https://www.anm.ro/_/_PRO/PRO_7431_20.12.06.pdf?anmPage=1691&ID=33808, accesat la data
20.08.2019.

10. https://www.anm.ro/_/_PRO/PRO_9385_26.10.16.pdf, accesat la data 19.09.2019.

11. http://www.sfatulmedicului.ro/medicamente/milk-of-magnesia-suspensie-uz-intern-415-mg-5-
ml_11654, accesat la data 20.08.2019.

12. http://www.sfatulmedicului.ro/medicamente/gastrobent-suspensie-pentru-uz-intern_7834,
accesat la data 20.08.2019.

13. https://www.anm.ro/_/_PRO/pro_1248_20.11.00.pdf, accesat la data 20.08.2019.

14. https://www.anm.ro/_/_PRO/pro_7375_18.12.06.pdf?anmPage=922&ID=18453, accesat la data


19.08.2019.

81