revue neurologique 166 (2010) 816–821

Journées internationales de la SFN 2010

Maladie de Parkinson : de la physiopathologie des troubles

psychiques à la maı̂trise du traitement dopaminergique
Behavioral disorders in Parkinson’s disease: From pathophysiology to
the mastery of dopaminergic treatment

S. Thobois a, C. Ardouin b, E. Schmitt b, E. Lhommée b, H. Klinger a, J. Xie a, C. Lagrange b,

A. Kistner b, M. Aya Kombo b, V. Fleury b, A. Poisson a, V. Fraix b, E. Broussolle a,
P. Pollak b, P. Krack b,*
a
Service de neurologie C, université Lyon-I, hospices civils, hôpital neurologique Pierre-Wertheimer, 69500 Bron, France
b
Université Joseph-Fourier, UM des troubles du mouvement, clinique universitaire de neurologie, pavillon de neurologie,
CHU de Grenoble, 38043 Grenoble cedex 9, France

info article r é s u m é

Historique de l’article : Introduction. – Les troubles psychiques de la maladie de Parkinson peuvent être classés dans
Disponible sur Internet le deux catégories opposées : hypodopaminergiques s’ils sont liés à la dénervation dopami-
23 août 2010 nergique et hyperdopaminergiques s’ils sont en rapport avec le traitement dopaminergique.
État des connaissances. – L’apathie est le trouble comportemental le plus fréquent dans la
Mots clés : maladie de Parkinson. Elle fait partie d’un syndrome comportemental hypodopaminergique
Maladie de Parkinson plus large comprenant, par ailleurs, l’anxiété et la dépression. La stimulation subthala-
Dopamine mique, autorisant un sevrage en traitement dopaminergique à un stade avancé de la
Comportement maladie de Parkinson, constitue un modèle d’étude de certains signes non moteurs
Apathie dopa-sensibles. Les fluctuations non motrices qui sont essentiellement des fluctuations
Dépression de l’état psychique traduisent une dénervation mésolimbique mise en évidence en tomo-
Anxiété graphie par émission de positons, la sensibilisation du système mésolimbique dénervé
Syndrome de dysrégulation expliquant les troubles comportementaux hyperdopaminergiques. Les signes psychiques
de la dopamine liés à la dénervation mésolimbique déterminent la qualité de vie plus que les signes moteurs
liés à la dénervation nigrostriatale.
Perspectives et conclusions. – Ces constatations nous amènent à proposer une nouvelle prise
en charge de la maladie en soulignant : (1) l’importance du suivi neuropsychologique pour
détecter les signes psychiques hypodopaminergiques appartenant à la maladie et les signes
hyperdopaminergiques comportementaux liés au traitement et (2) en redéfinissant le rôle
respectif des agonistes dopaminergiques et de la L-dopa dans la prise en charge des signes
non moteurs et moteurs.
# 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : Paul.Krack@ujf-grenoble.fr (P. Krack).
0035-3787/$ – see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.neurol.2010.07.006
 revue neurologique 166 (2010) 816–821 817

abstract

Keywords: Introduction. – Behavioral changes in Parkinson’s disease are complex and their pathophy-
Parkinson’s disease siology is not yet fully understood. The dopaminergic system seems to play a major role and
Dopamine most of the behavioral disorders in Parkinson’s disease can be classified into either hypo-
Behavior dopaminergic if related to the disease itself or hyperdopaminergic if related to dopaminergic
Apathy treatment.
Depression State of the art. – Subthalamic stimulation, which enables withdrawal of dopaminergic
Anxiety medication at an advanced stage in the disease, provides a model for the study of certain
Dopamine dysregulation syndrome nonmotor, dopamine-sensitive symptoms. Such a study has shown that apathy, which is the
most frequent behavioral problem in Parkinson’s disease, is part of a much broader hypo-
dopaminergic behavioral syndrome which also includes anxiety and depression. Nonmotor
fluctuations – essentially fluctuations in the patient’s psychological state – are an expression
of mesolimbic denervation, as shown in positron emission tomography. Drug-induced
sensitization of the denervated mesolimbic system accounts for hyperdopaminergic behav-
ioral problems that encompass impulse control disorders that can be alternatively classified
as behavioral addictions. The association of impulse control disorders and addiction to the
dopaminergic medication has been called dopamine dysregulation syndrome. While L-dopa
is the most effective treatment for motor symptoms, dopamine agonists are more effective
in improving the nonmotor levodopa-sensitive symptoms. On the other hand, L-dopa
induces more motor complications and dopamine agonist more behavioral side effects.
There is increasing data and awareness that patients’ quality of life appears to be dictated by
hypo- and hyperdopaminergic psychological symptoms stemming from mesolimbic dener-
vation and dopaminergic treatment rather than by motor symptoms and motor complica-
tions related to nigrostriatal denervation and dopaminergic treatment.
Perspectives. – Better management requires knowledge of the clinical syndromes of hyper-
and hypodopaminergic behaviors and nonmotor fluctuations, a better understanding of
their underlying mechanisms and the development of new evaluation tools for these
nonmotor symptoms.
Conclusions. – The neurologist who strives to gain mastery of dopaminergic treatment needs
to fine tune the dosage of levodopa and dopamine agonists on an individual basis, depending
on the presence of motor and nonmotor signs respectively.
# 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. L’apathie parkinsonienne 2. Modèle du patient parkinsonien stimulé.

L’apathie fait partie des symptômes de la maladie de Parkinson,
et comme la dépression ou l’anxiété elle peut précéder les
symptômes moteurs. Les patients l’expriment fréquemment en
termes de « fatigue », en précisant parfois « fatigue
intellectuelle » ou « fatigue mentale ». Cette « fatigue » se décrit
comme un manque de désirs, d’idées, d’envies, une difficulté à
concrétiser un projet et/ou une platitude émotionnelle. Le désir
de se faire plaisir est éteint, sans sentiment d’ennui ou de
souffrance. Par conséquent, une plainte spontanée d’apathie
est rare. On peut identifier trois composantes de l’apathie
(cognitive, comportementale et émotionnelle), qui se traduisent
toutes par une réduction des activités volontaires. L’apathie
parkinsonienne est fréquente, de 16 à 42 % selon l’instrument
d’évaluation utilisé (Dujardin, 2007 ; Pluck et Brown, 2002) et elle
reste souvent sous-évaluée au profit de la dépression. Il est vrai
que la distinction entre une apathie, une dépression ou une
inhibition anxieuse n’est pas toujours aisée, mais peut être
facilitée par l’utilisation d’outils adaptés. L’apathie parkinso-
nienne est en partie attribuée à la dénervation dopaminergique
mésocorticolimbique et semble répondre au traitement dopa-
minergique (Czernecki et al., 2008 ; Remy et al., 2005).
Le bénéfice moteur du traitement par stimulation du noyau
subthalamique – visant essentiellement la partie sensorimo-
trice de cette cible – permet un sevrage important en
traitement dopaminergique. La stimulation subthalamique
a mis à jour un nouveau profil de maladie de Parkinson : des
patients pratiquement sans handicap moteur mais qui se
révèlent moins actifs, apathiques, voire moins heureux
qu’avant leur chirurgie. Cette dissociation entre l’état moteur
et l’état psychique pose question et a été discutée de façon
controversée dans la littérature. L’apathie postopératoire est-
elle directement liée à la stimulation du noyau subthala-
mique (Drapier et al., 2006 ; Le Jeune et al., 2008 ; Le Jeune et al.,
2009 ; Temel et al., 2009) ou correspond-elle à un sevrage
dopaminergique (Czernecki et al., 2008 ; Funkiewiez et al.,
2004 ; Krack et al., 1998 ; Krack et al., 2002) ? Afin de répondre à
cette question, nous avons mené une étude clinique des
facteurs prédictifs de l’apathie postopératoire et une étude en
imagerie de la dénervation dopaminergique mésolimbique
chez un groupe de patients devenus apathiques comparés à
un groupe de patients contrôles non apathiques (Thobois
et al., 2010).
818 revue neurologique 166 (2010) 816–821
3. Facteurs prédictifs d’une apathie
postopératoire
Dans cette étude prospective, nous avons surveillé l’apparition
d’une apathie au cours de la première année de traitement par
stimulation subthalamique et recherché les facteurs prédictifs
de cette apathie postopératoire (Thobois et al., 2010). Les
agonistes dopaminergiques étaient arrêtés en phase post-
opératoire immédiate et la L-dopa rapidement diminuée en
fonction de l’état moteur du patient suite à la mise en route de la
stimulation subthalamique. L’apathie et la dépression étaient
évaluées de façon mensuelle en utilisant l’échelle d’apathie de
Starkstein et l’inventaire de dépression de Beck. En cas
d’apparition d’une apathie ou d’une dépression, le piribédil,
un agoniste dopaminergique, était introduit. Les fluctuations
non motrices préopératoires de la vie quotidienne ont été
évaluées en utilisant l’échelle d’évaluation comportementale
(Ardouin et al., 2009). De plus, lors d’un test à la L-dopa, les
fluctuations aiguës de l’humeur, de l’anxiété et de la motivation
ont été quantifiées en utilisant des échelles spécifiques en phase
« off » et « on ». L’analyse des prédicteurs de l’apathie s’est faite
avec un modèle de Cox. Chez 63 patients consécutifs traités par
stimulation subthalamique, le traitement dopaminergique était
diminué de 82 % en postopératoire. Une apathie apparaissait au
bout de 4,7 (3,3–8,2) mois chez 34 patients et était réversible chez
50 % d’entre eux au 12e mois. Dix-sept patients, parmi lesquels
un seul n’appartenait pas au groupe apathique, ont développé,
au bout de 5,7 (4,7–9,3) mois, une dépression transitoire (durée
maximale quatre mois). À l’état de base avant chirurgie, les
fluctuations psychiques étaient plus marquées dans le groupe
de patients ayant développé une apathie après chirurgie. Dans
le modèle de Cox, en analyse univariée, ces fluctuations
psychiques non motrices préopératoires étaient des facteurs
prédictifs de l’apparition d’une apathie postopératoire, ce qui
n’était pas le cas pour l’état moteur ou cognitif ni pour la baisse
du traitement dopaminergique. En analyse multivariée, les
fluctuations non motrices de la vie quotidienne et les
fluctuations aiguës du score d’anxiété lors du test à la dopa
étaient deux facteurs prédictifs indépendants d’apparition
d’une apathie postopératoire.
4. Dénervation dopaminergique
mésolimbique
Afin de mieux comprendre le rôle de la dénervation
dopaminergique mésolimbique dans la physiopathologie de
l’apathie parkinsonienne, nous avons mené une étude en
tomographie par émission de positons (TEP) utilisant le [11C]-
Raclopride, un ligand des récepteurs dopaminergiques D2 et
D3 (Thobois et al., 2010). Cette étude a été conduite après
stimulation du noyau subthalamique et réduction majeure du
traitement dopaminergique chez 12 patients devenus apa-
thiques et 13 patients qui ne sont pas devenus apathiques
(groupe témoin) sur 12 mois de suivi. En plus d’un score
pathologique d’apathie, les patients apathiques avaient des
scores plus élevés de dépression et d’anxiété que les témoins,
même si en moyenne ces scores n’étaient pas pathologiques.
Tous ont passé un examen TEP [11C]-Raclopride avant (étude
du taux de dopamine endogène et de la densité des récepteurs
dopaminergiques) puis après administration de méthylphé-
nidate, une substance qui augmente la libération de dopamine
et permet de mesurer la capacité de libération de dopamine au
niveau des terminaisons dopaminergiques. Nous avons
observé, avant méthylphénidate, que les index de fixation
du [11C]-Raclopride étaient plus grands chez les apathiques au
niveau du cortex orbitofrontal, dorsolatéral, temporal et
cingulaire postérieur de manière bilatérale, au niveau du
striatum dorsal et ventral gauche et de l’amygdale droite. Cela
traduit une baisse du taux de dopamine endogène et/ou une
augmentation de la densité des récepteurs dopaminergiques
D2/D3. Après méthylphénidate, le déplacement du [11C]-
Raclopride était plus important chez les non apathiques au
niveau du cortex orbitofrontal et dorsolatéral préfrontal
gauche, du cortex cingulaire antérieur et postérieur bilatéra-
lement et du thalamus et pallidum interne gauche. Cela
traduit une plus grande capacité de libération de dopamine et
une plus grande densité ou « réactivité » des terminaisons
dopaminergiques chez les patients qui ne développent pas
d’apathie après stimulation du noyau subthalamique. L’effet
psychostimulant du méthylphénidate n’était en revanche
observé que chez les sujets apathiques, peut-être via un
mécanisme de désensibilisation incomplet au niveau post-
synaptique. Nos résultats corroborent ceux d’une autre étude
qui a montré une corrélation entre apathie, dépression et
dénervation dopaminergique et noradrénergique au niveau du
thalamus et striatum ventral (Remy et al., 2005). À l’inverse, il
est bien établi que le syndrome de dysrégulation dopaminer-
gique chez le patient parkinsonien est lié à une sensibilisation
de la libération de dopamine au niveau du striatum ventral
(Evans et al., 2006 ; Steeves et al., 2009). On peut en déduire que
les fluctuations non motrices (Maricle et al., 1995) sont liées à
une dénervation mésolimbique dopaminergique. Notre travail
souligne qu’un profil particulier de dénervation dopaminer-
gique à prédominance mésolimbique rend certains patients
plus vulnérables que d’autres à l’apparition d’une apathie
lorsque le traitement dopaminergique est réduit après
stimulation du noyau subthalamique (Thobois et al., 2010).
5. Le syndrome hypodopaminergique
comportemental
L’apathie, la dépression et l’anxiété font partie de la maladie
de Parkinson dont le phénotype varie selon la topographie
exacte de la dénervation dopaminergique. Ce syndrome
hypodopaminergique comportemental peut être démasqué
après chirurgie par la baisse du traitement dopaminergique
(Thobois et al., 2010), de façon comparable au syndrome de
sevrage dopaminergique décrit chez le patient non opéré
(Maricle et al., 1995 ; Rabinak et Nirenberg, 2010). Cet état
psychique est souvent exprimé par le patient en termes de
fatigue ou de douleur gênant toute activité (Fig. 1).
6. Qualité de vie et syndrome
hypodopaminergique
L’apathie, la tristesse et l’anxiété, signes non moteurs les plus
fréquents de la maladie de Parkinson (Chaudhuri et al., 2006 ;
 revue neurologique 166 (2010) 816–821
[(Fig._1)TD$IG]
Fig. 1 – Le syndrome hypodopaminergique. Les plaintes
des patients en termes de fatigue ou de douleur
correspondent au pic de l’iceberg, partie visible, exprimée,
qui peut cacher un syndrome hypodopaminergique :
apathie, anxiété, dépression (Aquarelle par Daniel
Ardouin).
The hypodopaminergic syndrome. The typical complaints of
the patients of fatigue or pain represent the visible tip of the
iceberg. These complaints expressed by the patient should
incite the neurologist or neuropsychologist to screen for
apathy, anxiety and depression. Apathy, an apathetic
presentation of depression and anxiety are not always very
obvious in the context of a consultation where the patient is
stimulated and reassured. These symptoms can also be
masked by drug condition (douleur = pain; fatigue = fatigue;
apathie = apathy; anxiété = anxiety;
dépression = depression).
Martinez-Martin et al., 2007) ont, sur la qualité de vie du
patient parkinsonien, une influence parfois plus importante
que les signes moteurs. La dépression explique déjà 60 % de la
dégradation de la qualité de vie du patient parkinsonien
(Schrag et al., 2000 ; Schrag, 2006). L’anxiété et la « fatigue » ont
aussi été identifiées comme prédictives de la qualité de vie
(Barone et al., 2009 ; Rahman et al., 2008). La « fatigue » est la
plainte subjective principale du patient. Elle peut être présente
à tout stade de la maladie mais elle surprend d’autant plus si
elle est isolée et si les signes moteurs sont peu visibles comme
en début de maladie ou chez un patient à un stade plus avancé
traité par stimulation du noyau subthalamique. The doctor is
happy, the patient less so (le médecin est content, mais pas le
malade) (Agid et al., 2006) reflète l’étonnement du neurologue
devant l’insatisfaction de certains patients pourtant très
améliorés par la chirurgie sur le plan moteur. Cette insatisfac-
tion exprime des difficultés d’ajustement familial, social et
professionnel. Même si les causes peuvent être multifacto-
rielles et complexes (Agid et al., 2006 ; Schüpbach et al., 2006),
l’apathie, interprétée comme un syndrome de sevrage psy-
chique du traitement dopaminergique (Thobois et al., 2010)
paraı̂t être le facteur principal de ces difficultés d’adaptation
819
ou de réadaptation à une « vie normale » qui nuisent à la
qualité de vie.
7. Traitement du syndrome
hypodopaminergique par des agonistes
dopaminergiques
Une étude « non contrôlée » a montré une très bonne réponse
de l’apathie parkinsonienne au traitement par le ropinirole
(Czernecki et al., 2008). Dans une étude contrôlée en double
insu, le pramipexole a amélioré la dépression parkinsonienne
(Barone et al., 2009). Une étude en double insu est actuellement
en cours pour tester l’intérêt d’un traitement par piribédil sur
l’apathie postopératoire. Un premier résultat a montré que la
dépression postopératoire apparaissant dans un contexte
d’apathie postopératoire est réversible suite à l’introduction
d’un agoniste lors de l’évaluation en ouvert un an après
chirurgie (Thobois et al., 2010). Les effets bénéfiques du
piribédil sur les scores de dépression, d’apathie et d’anxiété
sont présentés dans le Tableau 1 illustrant une amélioration
de l’ensemble du syndrome hypodopaminergique par un
agoniste dopaminergique lors d’une évaluation en ouvert un
an après chirurgie (Ardouin et al., 2009).
8. Dénervation mésolimbique : facteur de
risque pour développer des troubles
hyperdopaminergiques ?
Les patients souffrant d’un syndrome de dysrégulation
dopaminergique (associant trouble de l’impulsivité ou addic-
tion comportementale à l’addiction au traitement dopami-
nergique) (Lawrence et al., 2003) développent une
sensibilisation du striatum ventral mésolimbique corrélée à
la sévérité de l’addiction au traitement dopaminergique et à
l’importance des troubles comportementaux hyperdopami-
nergiques appétitifs. Notre étude en imagerie (Thobois et al.,
2010) a montré que les patients avec des fluctuations non
motrices plus sévères ont une dénervation mésolimbique plus
sévère. Cette dénervation mésolimbique à l’état non traité
explique le syndrome hypodopaminergique et semble être
également le principal facteur de risque pour développer une
sensibilisation et un syndrome hyperdopaminergique, tout
comme la dénervation nigrostriatale, qui explique l’akinésie,
est le facteur de risque principal d’apparition de dyskinésies
(Nutt et al., 1996). Les agonistes dopaminergiques actuelle-
ment utilisés (à la différence notable de l’apomorphine qui est
un agoniste D1/D2) ont une affinité plus particulière pour la
famille du récepteur dopaminergique D2 qui inclut le
récepteur D3 spécifique du système mésolimbique. Cela
explique non seulement que les agonistes soient plus efficaces
que la L-dopa sur le syndrome hypodopaminergique mais
aussi qu’ils induisent plus de troubles comportementaux
hyperdopaminergiques. La L-dopa à l’inverse est plus puis-
sante sur les signes moteurs mais au prix d’une tendance plus
importante à induire des dyskinésies. Ainsi, agonistes dopa-
minergiques et L-dopa sont bien complémentaires et ont
chacun leur place dans la prise en charge du patient
parkinsonien.
820 revue neurologique 166 (2010) 816–821

Tableau 1 – Évaluation non motrice chez 12 patients parkinsoniens consécutifs ayant développé une apathie de sevrage
après un délai moyen de 4,5 mois après chirurgie (TX), la stimulation subthalamique ayant permis une diminution de
80 % de leur dose équivalente de dopa journalière. Un an après chirurgie (T12), suite à l’introduction de piribédil, les scores
d’apathie, de dépression et d’anxiété ont évolué favorablement. À noter que la dose de L-dopa et les paramètres de
stimulation restaient stables entre TX et T12 (Ardouin et al., 2009).
Nonmotor evaluation in 12 consecutive patients who had developped apathy after subthalamic stimulation allowing for
withdrawal of dopaminergic treatment. This hypodopaminergic withdrawal syndrome occurred after a mean delay of 4.5 months
after surgery (TX). One year after surgery (T12), after introduction of piribedil, a dopamine agonist drug, the scores of apathy,
depression and anxiety were all improved. The daily doses of L-dopa and stimulation parameters had remained stable between TX
and T12 (Ardouin et al., 2009).
TX T12 p

Apathie (échelle de Starkstein) 20,9  4,1 12,5  5,4 p < 0,01

Dépression (Beck Depression Inventory) 15,8  6,5 9,6  6,6 p < 0,05
Anxiété (Beck Anxiety Inventory) 11,3  10,1 5,6  5,4 p < 0,05
L-dopa (mg/j) 183  166 225  158 NS
Piribédil (mg/j) 0 242  85

9. Vers une nouvelle prise en charge de la
maladie de Parkinson ?
L’apathie et plus globalement le syndrome hypodopaminer-
gique est délétère pour la qualité de vie du patient, mais il est
amélioré par un traitement par agoniste dopaminergique. Il
est donc de première importance de rechercher ce syndrome,
de le reconnaı̂tre à travers le discours du patient, à travers ses
mots et ses maux. Comme nous l’avons souligné précédem-
ment, des plaintes telles que « fatigue » ou « douleur » doivent
mettre en alerte. La Movement Disorder Society (MDS) a revu
récemment l’échelle Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
(UPDRS) en mettant un accent plus important sur les signes
non moteurs de la maladie de Parkinson en publiant l’échelle
MDS-UPDRS (Goetz et al., 2008). Face à la fréquence et à la
répercussion de ces symptômes comportementaux, des outils
spécifiques évaluant plus finement l’apathie, la dépression et
l’anxiété nous semblent très utiles pour le suivi longitudinal
d’un patient. Tout traitement dopaminergique impose aussi
une surveillance ciblée permettant de détecter des troubles
hyperdopaminergiques.
L’évaluation comportementale de la maladie de Parkinson
couramment appelée échelle Ardouin est un outil récent
spécifiquement construit pour identifier les troubles compor-
tementaux aussi bien hypodopaminergiques qu’hyperdopa-
minergiques. Cet instrument qui appartient au matériel des
neuropsychologues permet de bien identifier le profil compor-
temental d’un patient parkinsonien et permet une quantifica-
tion des troubles hypo- et hyperdopaminergiques facilitant
une adaptation ciblée du traitement dopaminergique. Au-delà
de cet instrument utile pour anticiper, prévenir, ou prendre en
charge des troubles comportementaux avérés, des échelles
d’autoévaluation sont utiles comme instruments brefs per-
mettant de détecter de façon précoce des troubles du
comportement. Un outil d’autoévaluation de pathologies
hyperdopaminergiques avérées a été proposée récemment
(Weintraub et al., 2009). Une échelle d’évaluation brève
permettant de détecter non seulement des pathologies
psychiatriques hyperdopaminergiques à la phase d’état mais
aussi des changements du comportement plus précoces à la
fois dans le sens hyper- et hypodopaminergique sera bientôt
proposée. Un tel instrument permettra au neurologue de
surveiller le comportement lors du suivi longitudinal, de
détecter précocement des changements anodins du compor-
tement, de classer ces comportements en hypo- ou hyper-
dopaminergiques et d’éviter par une adaptation du traitement
l’apparition de troubles importants. Les outils plus experts et
chronophages des neuropsychologues serviront de base à la
prise en charge du patient ayant développé des comporte-
ments qui posent problème.
Le neurologue doit viser la maı̂trise du traitement dopami-
nergique qui prend en compte les signes moteurs et non
moteurs de la maladie. Selon les recommandations actuelles, le
choix entre agonistes dopaminergiques et L-dopa est très
fortement orienté par l’âge du patient (Conférence_De_
Consensus, 2000). Ainsi, le patient jeune est traité par agonistes
dopaminergiques en première intention dans le but de différer
les complications motrices, puis par L-dopa. Chez le patient âgé,
on privilégie la L-dopa du fait de la « réserve cognitive » moindre
favorisant une vulnérabilité à certains effets secondaires des
agonistes notamment les hallucinations et la psychose. Nous
proposons, non pas de changer mais de pondérer ces
recommandations en prescrivant les agonistes en première
intention si les signes psychiques hypodopaminergiques sont
au premier plan et la L-dopa si les signes moteurs sont au
premier plan. Ainsi, chaque classe de médicaments a sa place
spécifique. Les doses d’agonistes sont à adapter de façon très
individuelle en surveillant leur tolérance comportementale. Le
traitement par L-dopa vise l’amélioration des signes moteurs
avec un traitement d’emblée fractionné insistant sur la
recherche d’une dose unitaire adaptée pour chaque patient
afin d’éviter au mieux les dyskinésies. Ainsi, le traitement sera
adapté au phénotype du patient qui varie en fonction de
l’étendue des dénervations nigrostriatale et mésolimbique
sous-jacentes (Thobois et al., 2010).
Conflit d’intérêt
P.P., P.K. ont reçu des bourses de la part de Medtronic pour
l’enseignement et la recherche dans le domaine de la
stimulation cérébrale profond. P.P., P.K., S.T., E.B. ont reçu
une bourse de recherche du laboratoire Euthérapie pour des
études en cours sur l’effet du piribédil sur l’apathie post-
opératoire. P.P., P.K., S.T., E.B. ont reçu des remboursements de
frais de déplacement pour des participations à des congrès
 revue neurologique 166 (2010) 816–821
scientifiques de la part des laboratoires Medtronic et Euthé-
rapie.
Remerciements
Nous remercions Daniel Ardouin pour sa contribution
artistique (aquarelle de l’iceberg).
r é f é r e n c e s
Agid Y, Schüpbach M, Gargiulo M, Mallet L, Houeto JL, Behar C,
et al. Neurosurgery in Parkinson’s disease: the doctor is
happy, the patient less so? J Neural Transm Suppl
2006;70:409–14.
Ardouin C, Lhommée E, Thobois S, et al. Piribedil improves
apathy, depression and anxiety in Parkinson’s disease. Mov
Disord 2009;24(S1):S233.
Barone P, Antonini A, Colosimo C, Marconi R, Morgante L,
Avarello TP, et al. The PRIAMO study: a multicenter
assessment of nonmotor symptoms and their impact on
quality of life in Parkinson’s disease. Mov Disord
2009;24(11):1641–9.
Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AH, National Institute for
Clinical Excellence. Nonmotor symptoms of Parkinson’s
disease: diagnosis and management. Lancet Neurol
2006;5(3):235–45.
Conférence de Consensus. Recommandations du jury sur le
diagnostic et le traitement de la maladie de Parkinson. Rev
Neurol (Paris) 2000;156(S2):281–94.
Czernecki V, Schüpbach M, Yaici S, Lévy R, Bardinet E, Yelnik J,
et al. Apathy following subthalamic stimulation in
Parkinson disease: a dopamine responsive symptom. Mov
Disord 2008;23:964–9.
Drapier D, Drapier S, Sauleau P, Haegelen C, Raoul S, Biseul I,
et al. Does subthalamic nucleus stimulation induce apathy
in Parkinson’s disease? J Neurol 2006;253:1083–91.
Dujardin K. Apathie et pathologies neurodégéneratives :
physiopathologie, évaluation diagnostique et traitement.
Rev Neurol 2007;163:513–21.
Evans AH, Pavese N, Lawrence AD, Tai YF, Appel S, Doder M,
et al. Compulsive drug use linked to sensitized ventral
striatal dopamine transmission. Ann Neurol 2006;59:852–8.
Funkiewiez A, Ardouin C, Caputo E, Krack P, Fraix V, Klinger H,
et al. Long-term effects of bilateral subthalamic nucleus
stimulation on cognitive function, mood and behaviour in
Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2004;75:834–9.
Goetz CG, Tilley BC, Shaftman SR, Stebbins GT, Fahn S,
Martinez-Martin P, et al. Movement Disorder Society-
sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease
Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and
clinimetric testing results. Mov Disord 2008;23:2129–70.
Krack P, Fraix V, Mendes A, Benabid A-L, Pollak P. Postoperative
management of subthalamic nucleus stimulation for
Parkinson’s disease. Mov Disord 2002;17(S3):188–97.
821
Krack P, Pollak P, Limousin P, Hoffmann D, Xie J, Benazzouz
A, et al. Subthalamic nucleus or internal pallidal
stimulation in young onset Parkinson’s disease. Brain
1998;121:451–7.
Lawrence AD, Evans AH, Lees AJ. Compulsive use of dopamine
replacement therapy in Parkinson’s disease: reward
systems gone awry? Lancet Neurol 2003;2:595–604.
Le Jeune F, Drapier D, Bourguignon A, Péron J, Mesbah H,
Drapier S, et al. Subthalamic nucleus stimulation in
Parkinson disease induces apathy: a PET study. Neurology
2009;73(21):1746–51.
Le Jeune F, Péron J, Biseul I, Fournier S, Sauleau P, Drapier S,
et al. Subthalamic nucleus stimulation affects orbitofrontal
cortex in facial emotion recognition: a PET study. Brain
2008;131(Pt 6):1599–608 [Epub 2008 May 18].
Maricle RA, Nutt JG, Valentine RJ, Carter JH. Dose-response
relationship of levodopa with mood and anxiety in
fluctuating Parkinson’s disease: a double-blind, placebo-
controlled study. Neurology 1995;45:1757–60.
Martinez-Martin P, Schapira AH, Stocchi F, Sethi K, Odin P,
MacPhee G, et al. Prevalence of nonmotor symptoms in
Parkinson’s disease in an international setting; study using
nonmotor symptoms questionnaire in 545 patients. Mov
Disord 2007;22:1623–9.
Nutt J, Holford NHG. The response to levodopa in Parkinson’ s
disease: imposing pharmacological law and order. Ann
Neurol 1996;39:561–73.
Pluck GC, Brown RR. Apathy in Parkinson’s disease. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2002;73:636–42.
Rabinak CA, Nirenberg MJ. Dopamine agonist withdrawal
syndrome in Parkinson disease. Arch Neurol 2010;67:58–63.
Rahman S, Griffin HJ, Quinn NP, Jahanshahi M. Quality of life in
Parkinson’s disease: the relative importance of the
symptoms. Mov Disord 2008;23:1428–34.
Remy P, Doder M, Lees A, Turjanski N, Brooks D. Depression in
Parkinson’s disease: loss of dopamine and noradrenaline
innervation in the limbic system. Brain 2005;128:1314–22.
Schrag A. Quality of life and depression in Parkinson’s disease. J
Neurol Sci 2006;248:151–7.
Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. What contributes to quality of
life in patients with Parkinson’s disease? J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2000;69:308–12.
Schüpbach M, Gargiulo M, Welter ML, Mallet L, Béhar C, Houeto
JL, et al. Neurosurgery in Parkinson disease: a distressed
mind in a repaired body? Neurology 2006;66(12):1811–6.
Steeves TD, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, Van
Eimeren T, et al. Increased striatal dopamine release in
Parkinsonian patients with pathological gambling: a [11C]
raclopride PET study. Brain 2009;132:1376–85.
Temel Y, Tan S, Vlamings R, Sesia T, Lim LW, Lardeux S, et al.
Cognitive and limbic effects of deep brain stimulation in
preclinical studies. Front Biosci 2009;14:1891–901.
Thobois S, Ardouin C, Lhommée E, Klinger H, Lagrange C, Xie J,
et al. Nonmotor dopamine withdrawal syndrome after
surgery for Parkinson’s disease: predictors, and underlying
mesolimbic denervation. Brain 2010;133:1111–27.
Weintraub D, Hoops S, Shea JA, Lyons KE, Pahwa R, Driver-
Dunckley ED, et al. Validation of the questionnaire for
impulsive-compulsive disorders in Parkinson’s disease.
Mov Disord 2009;24:1461–7.