TERAPIA

DEFICITULUI DE
CREŞTERE
ANA-MARIA ALEXANDRU

FARMACIE ANUL IV
INTRODUCERE:
• Hormonul de crestere (hormonul somatotrop, growth hormone, GH) este secretat de
celule situate in glanda hipofiza.
• GH este cunoscut pentru proprietatea sa principala de stimulare a cresterii in inaltime incepind cu primul an de
viata si pana dupa instalarea pubertatii, atunci cind cartilagiile de crestere se inchid sub actiunea hormonilor
sexozi

HIPOFIZA(GLANDA PITUITARA)

 e o glanda endocrina care conduce activitatea intregului sistem hormonal.

dimensiunea unui bob de mazare, hipofiza se formeaza in primele saptamani de viata si
devine activa in primele luni.
se dezvolta din planseul cavitatii bucale si este asezata la baza creierului intr-o casuta osoasa
numita saua turceasca, in contact
cu vase de sange importante si nervi care deservesc muschii oculari si muschii fetei.
denumita glanda „coordonatoare” pentru ca produce hormoni tropi care regleaza functia altor
glande din corp : tiroida, suprarenale, ovare, testiculi, etc.
  Hormonii hipofizei:
* Hormonul somatotrop (STH sau hormonul de crestere).Are acțiune asupra cartilajelor de creștere,
anabolismului muscular și creșterii celulare.
* Prolactina (LTH, hormonul luteotrop sau mamotrop). Stimulează secreția lactată a glandei mamare.
* Hormonul adrenocorticotrop (ACTH). Stimulează producția de hormoni a corticosuprarenalei.
* Hormonul foliculostimulant (FSH). Rol în recrutarea foliculilor primordiali la femeie, iar la bărbat rol în
spermatogeneză.
* Hormonul luteinizant (LH). Rol major în steroidogeneză. Declanșează ovulația. Stimulează producția de
testosteron din celulele Leydig testiculare.
* Hormonul tireotrop (TSH). Rol în asigurarea secreției adecvate de T3 și T4. Proliferarea și hipertrofia
celulelor tiroidiene.
* Hormonul melanocitostimulant (MSH). Rol în stimularea pigmentogenezei.

 Anatomia hipofizei
Hipofiza este alcătuită din trei lobi: lobul anterior (adenohipofiza), lobul intermediar și lobul
posterior (neurohipofiza).
HIPOFIZA anterioara (adenohipofiza) produce doi hormoni: hormonul de crestere (GH),
care intervine in cresterea si dezvoltarea globala a organelor si per ansamblu al intregului
organism si prolactina, cunoscuta mai ales in declansarea secretiei lactate la mame, dupa ce
nasc.
*La randul ei, hipofiza asculta de hipotalamus,care este creierul sistemului neuroendocrin,
trimitand informatii catre acesta pentru feedback hormonal.
GENERALITĂŢI DESPRE HORMONII
PITUITARI

Hormonii peptidici ai hipofizei anterioare sunt esențiali pentru reglementarea creșterii și dezvoltării,
reproducerii, răspunsului la stres, și a metabolismului intermediar.
Sinteza și secreția lor sunt controlate de hormoni hipotalamici și de hormonii din organe endocrine periferice.
Un număr mare de boli, precum și un grup divers de medicamente, afectează de asemenea secreția lor.

PROLACTINA – ROL
Efectele prolactinei sunt limitate la țesuturile care exprimă receptorul de
prolactină, în special a glandei mamare.
Prolactina,joacă un rol important în inducția creșterii și diferențierii ductale și lobulo-
alveolare in epitelii, și este esențială pentru lactație

HORMONUL DE CRESTERE - GENERALITĂŢI

Hormonul de crestere este implicat atat in tot procesul de crestere al omului de la nou-nascut pe
tot parcursul copilariei si in adolescenta, dar odata finalizat procesul de crestere din adolescenta
nu inseamna ca se opreste aceasta activitate a GH, acesta este implicat in tot procesul ce inseamna
regenerare a celulelor.

HORMONUL DE CREŞTERE –ROL GH(growth

hormon)

-este cunoscut şi sub denumirea de hormon somatotrop(STH) -este o o proteină

alcătuită din 31 de aminoacizi
-are ca acţiune principală stimularea creşterii armonioase a întregului organism
-intervine în dezvoltarea celulelor,activează transportul aminoacizilor în celule şi
stimulează sinteza tisulară a proteinelor,cu efect asupra creşterii
oaselor,muşchilor şi viscerelor
-intensifică oxidarea lipidelor,asigurând energia necesară sintezei proteice
-stimulează secreţia glandelor mamare
 Secreția și acțiunea hormonului de creștere.

Doi factori hipotalamici,hormonul de eliberare a hormonului de creștere (GHRH) și

somatostatina (SST) stimulează sau inhibă eliberarea hormonului de creștere (GH)
de la nivelul hipofizei.
Insulina-ca factorul de creștere 1 (IGF-1), un produs al acțiunii GH asupra țesuturilor
periferice, determină inhibarea negativă a GH prin acțiunea la nivelul
hipotalamusului și a hipofizei

Reglarea secreţiei de GH:

Secreţia de GH este
- crescută de stress,efort fizic,foame,hipoglicemie
-scăzută de hiperglicemie

1.CONTROLUL HIPOTALAMIC al secreţiei de GH se face prin:

a) GH-RH = stimulează sinteza şi secreţia de GH
b) SOMATOSTATINA = inhibă secreţia de GH prin blocarea răspunsului hipofizei
anterioare la GHRH.
2.REGLAREA PRIN FEED-BACK:
a) Somatomedinele se produc în ficat si in alte tesuturi,cand asupra tesuturilor actioneaza GH.
Somatomedinele inhiba secretia de GH prin actiunea directa asupra GH si prinstimularea secretiei
de somatostatina in hipotalamus
b) GHRH isi limiteaza propria secretie in hipotalamus atunci cand concetratia lui creste.
c)GH isi inhiba propria secretie prin stimularea de somatostatina in hipotalamus.

ACTIUNILE HORMONULUI DE CRESTERE:

In ficat,GH stimuleaza productia de somatomedine (IGF – insulin-like growth
factors),substante proteice care intermediaza mai multe actiuni ale hormonului de
crestere.
IGF1 actioneaza prin intermediul unor receptori cu activitate tirozin-kinazica,asemanator
cu receptorii insulinici.

1.ACTIUNI DIRECTE ALE GH:

Scade captarea glucozei in celule,avand efect diabetogen
Creste lipoliza
Creste sinteza proteinelor in muschi Creste productia IGF in
ficat.
2.ACTIUNILE GH PRIN INTERMEDIUL IGF:
Creste sinteza proteica in condrocite si stimuleaza
cresterea in inaltime
Creste sinteza de proteine in tesuturi,asigurand cresterea organelor.

PATOLOGIA HORMONILOR SOMATOTROPI:

Tulburările endocrine distincte rezultă fie din exces sau din producția deficitară de GH. În schimb,
prolactina influențează predominant funcția endocrină atunci când este produsă în exces.
Modificari ale nivelului de GH cauzează sindroame în funcție de vârsta pacientului:
*- ↓GH la copii ⇒nanism hipofizar cu dezvoltare psihică normală
*- ↑GH la copii ⇒gigantism: creșterea longitudinală a oaselor *- ↑GH la adulţi ⇒acromegalie
(artropatie, sindrom de tunel
carpian, visceromegalie, HTA, intoleranță la glucoză, cefalee, letargie, transpirație in exces și
apneea de somn). Mortalitatea este mărită cel puțin de 2 ori față de normal dat de vârsta,
predominant datorită afectarii cardiovasculare.

NANISMUL HIPOFIZAR:
Apare din urmatoarele cauze: infiltrative, traumatice,
tumorale, ischemice, infectioase
Semnele nanismului
hipofizar sunt:
-intarziere staturo-ponderala;
- masiv facial slab dezvoltat, "inghesuit", aspect de "papusa"; -
colorarea tegumentelor fetei in forma de fluture ;
- piele ridata, aspect uscat, "batut de vant"; -
voce pitigaiata, stinsa;
- aspect grasut prin depunerea grasimilor la nivelul trunchiului; -
insuficienta dezvoltare a craniului si a mainilor;
- gracilitate musculo-scheletica si hipotonie;
- la baieti, organele genitale externe sunt mai mici fata de normalul varstei; - intarziere
pubertara (2-6 ani);
- infantilism sexual;
- inteligenta normala: complexe de frustrare, comportament corespunzator varstei
staturale.

Deficitul de GH la adulți nu afectează creșterea liniară, care încetează

odată cu închiderea epifizelor.
Este asociată cu:
scăderea masei musculare și a capacității de efort,
scăderea densității osoase,
 afectarea funcției psihosociale;
creșterea mortalității cauzate de boli cardiovasculare, probabil secundare la modificări ale
distribuției grăsimilor
, creșterea circulației lipidelor și inflamației crescute.

TERAPIA DEFICITULUI DE HORMON DE CRESTERE

* Farmacologia deficienței hormonului somatotropic se concentrează asupra GH,
deoarece prolactina nu este utilizată clinic.
*Terapia de substituție este bine stabilită pentru GH in deficit la copii și câștigă o
acceptare mai largă pentru adulți cu deficit de GH.
*Mai recent este aprobata terapia recombinanta IGF-1 uman pentru utilizare la
pacienți cu mutații în receptorul GH care îi afectează acțiunea, precum și la copii
cu deficit de GH care dezvoltă anticorpi împotriva utilizarii recombinante de
hGH .

ISTORIC:
o Deoarece obtinerea GH se realiza cu mare dificultate, in cantitati limitate,
utilizarea GH uman pentru terapia nanismului hipofizar era anevoioasa si
rezervata doar cazurilor de deficit complet de GH.
o Mai mult, efectele benefice, de recuperare staturala, au fost umbrite de riscul
transmiterii maladiei virale Kreutzfeld-Jakobs (afecțiune neurologică
 degenerativă, cu evoluție rapidă, fatală, asemanatoare bolii Alzheimer) prin
injectiile cu GH izolat din hipofize de cadavru.

o Incepand cu ultimul deceniu al secolului XX, producerea de GH uman prin

tehnici de recombinare genetica a devenit posibila pe scara larga.

TRATAMENT

 Terapia nanicilor hipofizari cu injectii subcutane zilnice de GH recombinat

favorizeaza recuperarea vitezei de crestere a acestora, permitindu-li-se patrunderea
lor in canalul normal de crestere.
 Daca diagnosticul e pus la virste mici si terapia este initiata imediat, nanicii
hipofizari au chiar sansa de a atinge o talie de adult normala.

REPREZENTANŢI:
Somatropina = numeroasele preparate GH ale căror secvențe se
potrivesc cu cea a GH nativ:
ACCRETPIN
GENOTROP
HUMATROPIN
NORDITRPIN
NUTROPIN
OMNITROPE
SAIZEN
SEROSTIM, TEV-TROPIN, VALTROPIN și ZORBTIVE4
Somatropina = hormon uman de creştere produs în celulele Escherichia
coli prin tehnologia ADN-ului recombinant

-Nutropin, Nutropin AQ (API: Somastatin)

FORME: prep.injectabile
INDICAŢII:
*deficiențe de Creștere asociate cu insuficiența renala cronica.
*debutul la adulți, ca urmare a bolii hipofizice, a bolii hipotalamice, intervenție
chirurgicală, radioterapie sau a traume
* înlocuirea GH endogenă la adulții cu deficiență de GH
*debut în copilărie
* pacienții tratați cu deficiență de GH în copilărie, la care s-a închis epifiza

-Norditropin (API:Somastatin)
FORME FARM: prep inj INDICAŢII:copii cu talie mică la naştere,copii cu sindr.Turner sau
cu afecţiune renală.deficit de hormone de creştere
 Genotropin (API: Somatotropina)

FORME FARM.:
 pulbere şi solvent pentru soluţie
injectabilă,
stilou injector preumplut GoQuick
INDICAŢII:

Tulburările de Tratarea Se utilizează şi La adulţi:

creştere asociate tulburărilor de la copiii cu
ca terapie de
sindromului creştere datorate greutate mai
Deficiente de substituţie în
Turner sau insuficientei mică la naştere
insuficienţei creștere asociate caz de
secreţii a GH faţă de cea
renale cu sindromul insuficienţă
coresp vârstei
cronice. Prader-Willi) marcată a
gestaţionale,
hormonului de
creştere.
DCI:Accretropin, Genotropin, Humatrope, Norditropin, Nutropin, Nutropin
AQ
INDICATII:
Deficiențe de creștere asociate cu sindromul Turner: afectiune congenitala care apare o data la
2500 de fetite, cauzata de lipsa completa sau partiala a unui cromozom X, de aceea nu poate
fi tratata. Nu pune in pericol viata copilului: necesita insa tratament pe toata durata vietii.
* Afecteaza in primul rand cresterea in inaltime si fertilitatea fetitelor. Practic, ele raman pitice - cu
toate acesta, ele pot atinge la maturitate inaltimea de 142 de cm

DCI:Genotropin, Norditropin
INDICATII: Copiii născuți mult mai mici pentru vârsta gestațională normală

DCI:Genotropin, Humatrope, Norditropin, Nutropin, Nutropin AQ,

Omnitrope, and Saizen
INDICATII:Deficiența GH la adulți

DCI:Humatrope, Nutropin, and Nutropin AQ

INDICATII: -Deficiență de creștere idiopatică la adulț

-Sindromul intestinului scurt

-Deficiență genetică de care se manifestă prin tip homeobox statură redusă,
-Pierdere in greutate.

MOD DE ADMINISTRARE:
ZORBITBIV La copiii cu deficit de GH, somatropina = în doză de 25-50 μg / kg / zi s.c. seară;
se utilizează doze zilnice mai mari (50-67 pg / kg)

 Pentru adulți = inițierea tratamentului cu doze relativ mici, indiferent de greutate, urmată de
creșterea nivelurile de IGF-1 la nivelul mediu, ajustat pentru vârstă și sex.

 O doză inițială tipică este de 150-300 μg pe zi, cu doze mai mari utilizate la pacienții mai
tineri; dozele mai mici sunt utilizate la pacienții mai în vârstă (> 60 de ani).

CÂND SE MODIFICĂ DOZELE ?

-Nivel crescut al IGF-1 în serului -Efecte secundare persistente
-Nivelul de IGH-1 nu a atins valoaarea normal dupa 2 luni de tratament,iar doza se va creste cu 100-200
μg/zi
-Dacă femeile iau estrogen oral => necesită creşterea dozelor.
FARMACOCINETICA
-ca hormon peptidic, GH este administrat subcutanat,cu o biodisponibilitate de 70%.
-t1 / 2 al GH este 20 de minute => 1 adm/zi este suficientă
-GH este administrat de obicei la culcare,deși acest lucru nu este esențial.

REACŢII ADVERSE:
La copii: (în primele 8 săpt.de tratament)
• hipertensiune intracraniana, cu modificări vizuale, •cefalee,
•greață,
•leucemie
•incidenţă crescută de diabet tip 2
La adulţi:
•edem periferic,
• sindrom de tunel carpian,
• artralgii și mialgii, apar cel mai frecvent la pacienții vârstnici sau
obezi.

CONTRAINDICAŢII:
afecțiuni acute
dupa interventii chirurgicale pe cord deschis interventii
chirurgicale abdominale
dupa traume accidentale multiple
insuficiență respiratorie acută
neoplazii
retinopatia proliferativă sau retinopatie diabetică severă nonproliferativă
sindromul Prader-Willi

STIAŢI CĂ?!
unii sportivi folosesc de asemenea preparate injectabile de GH ca pentru creșterea performanței fizice.
există preparate orale care conțin aminoacizi ce stimuleaza repetat eliberarea GH şi au fost
comercializate ca suplimente nutritive folosite pentru anti-îmbătrânire,deşi acestea nu sunt în
validate.
Mai mult, un studiu a concluzionat că nu a existat nicio relevanţă între îmbunătățirea rezistenței sau
performanței aerobe cu terapia cu GH la subiecții vârstnici

INTERACŢIUNI:
Studiile recente sugerează că terapia cu GH poate crește
inactivarea metabolică a glucocorticoizilor din ficat la pacienţii cu insuficiența
suprarenală sau la pacienții cărora li se administrează doze de substituție
de glucocorticoizi.
GH mai poate interacţiona cu estrogenul ( îi scade edectul acestuia)
 FACTORUL DE CRESTRE SIMILAR CU INSULINA 1:
IGF1
Pe baza ipotezei că GH acționează preponderent prin intermediul factorului de creștere IGF-1, a
existat un interes crescut în dezvoltarea preparatelor IGF-1 pentru utilizare terapeutică.
IGF-1 uman a fost aprobat pentru utilizare la pacienți cu mutații în receptorul GH
care îi afectează acțiunea,
precum și la copii cu deficit de GH care dezvoltă anticorpi împotriva preparatelor de GH
recombinat.

În acest scop, sunt aprobate de FDA:

- MECASERMIN (INCRELEX) = IGF-1 uman recombinat;
- MECASERMIN RINFABATE (IPLEX) = o combinație IGF-1 cu proteina de legare,
IGFBP-3

INCRELEX®
Aprobat de FDA in 2005, si de EMA in 2007. Mecasermin este un
factor de creștere uman-1 (IGF-1)
recombinat uman, care se leagă de receptorul său din ficat și alte țesuturi și
stimulează secreția de IGF-1.
Acțiunile metabolice ale IGF-1 sunt în parte direcționate spre stimularea
absorbției de glucoză, acizi grași și aminoacizi, astfel încât metabolismul să
susțină țesuturile în creștere.

INDICATII:
tratamentul insuficienței creșterii la copiii cu deficiență primară de IGF-1 sau cu deleția
genei hormonului de creștere (GH), care au dezvoltat anticorpi neutralizanți la GH.
FORME: injectabila cu administrare subcutanată, conținând 40 mg de
Mecasermin
Doza inițială recomandată este de 0,04-0,08 mg / kg de două ori pe zi.

Efecte
EFECTE adverse
ADVERSE::
-hipoglicemia
-hipertrofia
Pentru a diminua frecvența hipoglicemiei,
mecasermina trebuie administrată cu puțin timp înainte sau după masă sau gustare.
Hipertrofia țesutului limfoid, inclusiv amigdalele mărite,pot necesita
intervenție chirurgicală
Alte efecte adverse:
•hipertensiunea intracraniană,
•epifizele alunecate •scolioza.

Contraindicaţii:
 -epifize închise
-neoplazie activ

SERMOLINA:
Sermorelin (GEREF) este o formă sintetică de uman GH și are activitate biologică
completă.
Deși Sermorelin este aprobat de FDA pentru tratamentul deficientei de GH
și ca agent de diagnostic pentru diferențierea între boala hipotalamică și boala
hipofizară, medicamentul a fost retras de pe piața din S.U.A., la sfârșitul anului
2008.

CONCLUZII:
 Deficitul de hormon de creștere este o afecțiune rară, caracterizată prin secreția inadecvată de
hormon de creștere din glanda hipofiză anterioară şi care se produce nanismul.
Nanismul apare datorită deficitului de GH survenit în copilărie,având ca semn principal hipotrofia
staturală marcată (înălţimea sub 140 m la vârsta adultă.) Terapia deficitului de creştere se bazează
pe preparate injectabile de GH recombinat care favorizeaza recuperarea vitezei de creştere.
SSERK
HUMATROPE

E
Efecte adverse:
-hipoglicemia
-hipertrofia

Pentru a diminua frecvența hipoglicemiei,

mecasermina trebuie administrată cu puțin timp înainte sau după masă
sau gustare.
Hipertrofia țesutului limfoid, inclusiv amigdalele mărite,pot necesita
intervenție chirurgicală.
Alte efecte adverse:
•hipertensiunea intracraniană,
•epifizele alunecate
•scolioza.
Contraindicaţii:
-epifize închise
-neoplazie activă
SERMORELINA

Sermorelin (GEREF) este o formă sintetică de uman GH și are activitate

biologică completă.
Deși Sermorelin este aprobat de FDA pentru tratamentul deficientei de GH
și ca agent de diagnostic pentru diferențierea între boala hipotalamică și boala
hipofizară, medicamentul a fost retras
de pe piața din S.U.A., la sfârșitul anului 2000

 Deficitul de hormon de creștere este o afecțiune rară, caracterizată prin secreția inadecvată de
hormon de creștere din glanda hipofiză anterioară şi care se produce nanismul.
Nanismul apare datorită deficitului de GH survenit în copilărie,având ca semn principal hipotrofia
staturală marcată (înălţimea sub 140 m la vârsta adultă.) Terapia deficitului de creştere se
bazează pe preparate injectabile de GH recombinat care favorizeaza recuperarea vitezei de creştere.

DCI: Accretropin,Genotropin, Humatrope,Norditropin, Nutropin,

Nutropin AQ, Omnitrope, Saizen, Tev-Tropin
INDICATII: Eșecul creșterii la copii din cauza secreției inadecvate a
hormonului endogen de creștere