METABOLISMO DE LA GLUCOSA

El metabolismo intermedio de los glúcidos es el conjunto de reacciones que se

producen en los distintos tejidos para la utilización de esas sustancias nutritivas,
sea para su depósito en forma de glucógeno, para su oxidación o para la
formación de ácidos grasos y polisacáridos. Los lugares en que se almacena y
consume la mayor parte de los glúcidos son: los músculos, el hígado y el tejido
adiposo.

La glucosa, al penetrar en las células, se fosforiliza en glucosa-6-fosfato, tomando

una molécula de ácido fosfórico del ácido adenosintrifosfórico (ATP), en presencia
de una enzima, la hexocinasa o hexoquinasa. La glucosa-6-fosfato es el punto de
partida de varios procesos: glucogenogenia, liberación de glucosa y glucólisis.

LA GLUCÓLISIS:
Es un proceso anaerobio que se realiza en todos los tejidos, pero que tienen en el
músculo y en el hígado mucho mayor intensidad e importancia. constituye el
complejo proceso que, iniciándose en el glucógeno o en la glucosa-6-fosfato,
termina en la formación de ácido pirúvico.

Este constituye el otro punto clave en el cual convergen los metabolismos

intermedios de los glúcidos, lípidos y prótidos, por lo cual se le ha llamado
encrucijada metabólica, consiste en una secuencia de 10 reacciones enzimáticas
que catalizan la transformación de una molécula de glucosa a dos de piruvato, con
la producción de dos moles de ATP y dos de NADH por mol de glucosa.

La Glucolisis transcurre en dos fases:

FASE I. (Reacciones 1-5). Fase preparatoria en que la glucosa es fosforilada y
fragmentada, dando lugar a dos moléculas de gliceraldehido-3-fosfato. Este
proceso consume 2 ATPs.
FASE II (Reacciones 6-10). Las dos moléculas anteriormente formadas se
convierten a dos moléculas de piruvato, con la producción de 4 ATPs y 2 NADH.
Por consiguiente, el rendimiento de la glucolisis es de dos ATPs formados por
molécula de glucosa y la reacción global sería:
GLUCOSA + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 PI 2 PIRUVATO + 2 NADH + 2 ATP + 2 H2O + 4H+

El NAD+ es el principal agente oxidante de la vía glucolítica, así que el NADH

formado durante el proceso debe ser continuamente reoxidado para mantener el
suministro de NAD+.

Las reacciones las dos fases de la glucolisis pueden desglosarse en sus 10

reacciones:

1. CONSUMO DEL PRIMER ATP

Transferencia del grupo fosforilo del ATP a la glucosa para formar glucosa-6-
fosfato (G6P) en una reacción catalizada por la hexoquina.

2. ISOMERIZACIÓN
Conversión de G6P a fructosa-6-fosfato (F6P) catalizada por la Fosfoglucosa
isomerasa. Primero debe abrirse el anillo para que ocurra la isomerización, con
posterior ciclación de la fructosa. Para la apertura del anillo se requiere la
presencia de un grupo ácido, probablemente el resto de butilamonio de una lisina.
3. CONSUMO DEL SEGUNDO ATP
La fosfofructoquinasa fosforila la F6P para formar fructosa-1,6-bifosfato (FBP).
Esta reacción controla la velocidad de la vía glucolítica. Esta reacción es
estimulada alostéricamente por AMP e inhibida alostéricamente por ATP y citrato.

4. ROTURA
La aldolasa cataliza la rotura de la FBP en dos triosas, el gliceraldehido-3-fosfato
(GAP) y la dihidroxíacetona fosfato (DHAP).

5. ISOMERIZACIÓN Sólo uno de los productos de la rotura aldólica, el GAP,

continua la vía glucolítica. La interconversión entre éste y la DHAP es catalizada
por la triosa fosfato isomerasa.
6. FORMACIÓN DEL PRIMER INTERMEDIARIO DE "ALTA ENERGÍA"
La gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa cataliza la oxidación y fosforilación del
GAP, por NAD+ y fosfato inorgánico, para producir el 1,3-bifosfoglicerato (BFG).

7. PRIMERA PRODUCCIÓN DE ATP

Se forma el primer ATP por defosforilación del 1,3-bisfosfoglicerato, rindiendo
además 3-fosfoglicerato (3PG) en una reacción catalizada por la fosfoglicerato
quinasa (PGK).

8. ISOMERIZACIÓN
La fosfoglicerato mutasa cataliza la conversión de 3PG a 2-fosfoglicerato (2PG).
9. FORMACIÓN DEL SEGUNDO INTERMEDIARIO DE "ALTA ENERGÍA"
La enolasa cataliza la deshidratación del 2PG a fosfoenolpiruvato (PEP), formando
un complejo activo por la presencia del catión magnesio.

10. PRODUCCIÓN DEL SEGUNDO ATP

La piruvato quinasa cataliza el acoplamiento de la energía libre de la hidrólisis del
PEP a la síntesis de ATP para formar piruvato.
LA GLUCOGENOGÉNESIS:
La glucogenogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de
glucógeno a partir de un precursor más simple: la glucosa-6-fosfato. Se lleva a
cabo principalmente por el hígado, y es activado por la insulina en respuesta a los
altos niveles de glucosa, que pueden ser por ejemplo posteriores a la ingesta de
alimentos con carbohidratos.

Se forma por la incorporación repetida de unidades de glucosa, la que llega en

forma de UDP-glucosa a un partidor de glucógeno preexistente que consiste en
una proteína glucogenina, formada por dos cadenas que al autoglicosilarse puede
unir cada una de sus cadenas a un octámero de glucosas.

SÍNTESIS DE GLUCÓGENO
La síntesis de glucógeno tiene lugar virtualmente en todos los tejidos animales,
pero es especialmente importante en el hígado y en el músculo esquelético.

En primer lugar, la glucosa se convierte en D-glucosa-6-P, mediante una reacción

irreversible catalizada por la glucoquinasa o hexoquinasa según el tejido en
cuestión (hígado y músculo respectivamente).
GLUCOSA + ATP → GLUCOSA-6-P + ADP

La glucosa-6-P se convierte en glucosa-1-P por la acción de la fosfoglucomutasa

(FGM)
GLUCOSA-6-P ←→ GLUCOSA-1-P
El producto de esta reacción, por acción de la UDP-glucosa pirofosforilasa, se
convierte en UDP-glucosa
GLUCOSA-1-P + UTP → UDP-GLUCOSA + PPI

Las moléculas de glucosa son acopladas en la cadena por la glucógeno sintasa,

este paso debe realizarse sobre un primer preexistente de glucógeno, es decir, la
glucógeno sintasa actúa formando alargamientos lineales de ramas preexistentes,
solamente formando uniones α(1-4).
La glucógeno sintasa no puede formar enlaces α(1-6) que se encuentran en los
puntos de ramificación del glucógeno. La formación de estos enlaces corre a cargo
de la enzima ramificadora del glucógeno: glucosil-(4- 6)-trasferasa. Esta enzima
cataliza la trasferencia de un fragmento terminal de 6 o 7 residuos del extremo no
reductor y lo une a una glucosa por enlace α(1-6). El efecto de la ramificación es
que la molécula de glucógeno sea más soluble al tiempo que se aumenta el
número de extremos no reductores. Esto aumenta el número de sitios accesibles
tanto para el glucógeno fosforilasa como para el glucógeno sintasa, enzimas que
sólo actúan en los extremos no reductores.

GLUCOGENINA
La glucógeno sintasa no puede unir simplemente dos unidades de glucosa,
solamente puede extender una cadena de glucosa con enlaces α(1-4).

La glucogenina es una enzima importante para la síntesis de glucógeno, ya que la

glucogenina glucosilada es el iniciador de la polimerización de glucógeno realizada
por el glucógeno sintasa.
El primer paso en la síntesis de una nueva molécula de glucógeno es la
trasferencia de un residuo de glucosa desde la UDP-glucosa al grupo hidroxilo de
la Tyr-194 de la glucogenina, catalizado por la actividad de la glucotrasferasa
intrínseca de la proteína (cataliza su propia glucosilación). La glucogenina
entonces extiende auto catalíticamente la cadena hasta 7 unidades de glucosa
mediante la trasferencia de UDP-glucosa formando un “primer” para la síntesis de
glucógeno.

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

Las principales enzimas que controlan el metabolismo del glucógeno son el
glucógeno fosforilasa (degradación del glucógeno- se activa cuando la glucemia
es baja) y el glucógeno sintasa (síntesis del glucógeno- se activa cuando la
glucemia es elevada).

Estas enzimas están reguladas por una fosforilación hormonodependiente.

• El glucógeno sintasa presenta dos formas: glucógeno sintasa a, que es la

forma activa (se encuentra desfosforilada). Y el glucógeno sintasa b, que es la
forma inactiva (cuando se encuentra fosforilada)
• El glucógeno fosforilasa, va a tener dos formas: la forma activa se encuentra
fosforilada y la desactivada se encuentra desfosforilada.

• GLUCÓGENO FOSFORILASA:
La enzima fosforilasa B quinasa, responsable de la activación del glucógeno
fosforilasa mediante la trasferencia de un grupo fosforilo a su residuo Ser, está
activada al mismo tiempo por la adrenalina (músculo e hígado) o el glucagón
(hígado), esto es mediante el proceso de la cascada del AMPc o cascada
enzimática: en la que un catalizador activa a otro catalizador. Un aumento del
AMPc activa la proteína quinasa PKA, que a continuación fosforila y activa la
fosforilasa b quinasa, que se encarga de catalizar la fosforilación de residuos Ser
en cada una de las dos subunidades idénticas del glucógeno fosforilasa,
activándola y, de este modo, estimulando la degradación de glucógeno.

• GLUCÓGENO SINTASA
El glucógeno sintasa puede existir en su forma activa (glucógeno sintasa a) que se
encuentra desfosforilada y el glucógeno sintasa b (inactiva) que se encuentra
fosforilada.
La quinasa reguladora más importante es el glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3),
produiendo una fuerte inactivación. La acción de la GSK es jerárquica, no puede
fosforilar al glucógeno sintasa hasta que otra proteína quinasa, la caseína quinasa
II (CKII), ha fosforilado en primero lugar al glucógeno sintasa.
En el hígado, la conversión del glucógeno sintasa b en la forma activa está
promovida por la PP1 (fosforilasa α fosfatasa). Elimina los grupos fosforilos de los
residuos Ser. La glucosa-6-P se une a un sitio alostérico del glucógeno sintasa b,
con lo que consigue que la enzima sea un mejor sustrato para la desfosforilación
por la PP1
 METABOLISMO DEL COLESTEROL
Un poco menos de la mitad del colesterol en el cuerpo se deriva de la
biosíntesis de novo. Cada día, aproximadamente el 10% de la biosíntesis del
colesterol se hace en el hígado, y aproximadamente 15%, en el intestino. La
síntesis del colesterol se hace en el citoplasma y los microsomas a partir del grupo
acetato de dos carbonos la acetil-CoA.
La acetil-CoA que se utiliza para la biosíntesis del colesterol se deriva de una
reacción de oxidación (e.g., los ácidos grasos o piruvato) en las mitocondrias y es
transportada al citoplasma por el mismo proceso que esta descrito para la síntesis
del ácido grasos Acetil-CoA también puede ser sintetizado a partir de acetato de
citosólicas derivados de citoplasma la oxidación del etanol, que se inicia por la
alcohol deshidrogenasa citoplasmática (ADH3).
Todas las reacciones de la reducción de la biosíntesis del colesterol utilizan
NADPH como cofactor. Los intermediarios isoprenoides de la biosíntesis del
colesterol se pueden ser dirigidos a otras reacciones de síntesis, tal como para el
dolicol (usado en la síntesis de glicoproteínas N-ligadas, coenzima Q (de
la fosforilación oxidativa) o la cadena lateral del heme-a. Además, estos
intermedios se utilizan en la modificación con lípidos de algunas proteínas.
El proceso tiene cinco pasos importantes:
1. Las acetil-CoAs se convierten en 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).
2. La HMG-CoA se convierte en mevalonato.
3. El mevalonato se convierte en la molécula basada isopreno, el isopentenil
pirofosfato (IPP), con la pérdida concomitante de CO2.
4. El IPP se convierte en escualeno.
5. El escualeno se convierte en colesterol.

Vía de la biosíntesis del colesterol. Síntesis   de colesterol comienza con el

transporte de acetil-CoA desde dentro de la mitocondria para la   citosol. La etapa
limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol se produce en el 3-hidroxi-3-
metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reducatase, HMGR, paso catalizado. Las reacciones
de fosforilación son   requerida para solubilizar los intermediarios isoprenoides en
la vía.   
Los compuestos intermedios en la vía se utilizan para la síntesis de prenylated
proteínas, dolicol, la coenzima Q y la cadena lateral del heme a. La abreviatura
"PP" (Por ejemplo, isopentenil-PP) significa pirofosfato.
Acetil-CoA unidades son convertidas a mevalonato por una serie de reacciones
que comienzan con la formación de HMG-CoA. A diferencia de la HMG-CoA
formado durante cetona síntesis cuerpo en las mitocondrias, esta forma se
sintetiza en la citoplasma. Sin embargo, la vía y las enzimas necesarias son
similares a los en la mitocondria.
Dos moles de acetil-CoA se condensan en una inversión de la tiolasa reacción,
formando acetoacetil-CoA. La enzima citoplásmica tiolasa implicados en la
biosíntesis del colesterol es acetoacetil-CoA tiolasa codificada por el ACAT2 gen.
Aunque el grueso de acetoacetil-CoA se deriva a través de este proceso, es
posible que algunos acetoacetato, generado durante la cetogénesis, a difundirse
fuera de la mitocondria y se convierte en acetoacetil-CoA en el citosol a través de
la acción de acetoacetil-CoA sintetasa (AACS). Acetoacetil-CoA y un mol de
tercera acetil-CoA se convierten a HMG-CoA por la acción de la HMG-CoA
sintasa.
HMG-CoA se convierte en mevalonato por HMG-CoA reductasa, HMGR (esta
enzima está ligada en el retículo endoplásmico, ER). HMGR requiere NADPH
como cofactor y dos moles de NADPH se consumen durante la conversión de la
HMG-CoA a mevalonato. La reacción catalizada por la HMGR es el paso limitante
de la biosíntesis de colesterol, y es esta enzima sujeta a complejos controles de
regulación como se discute a continuación.
Mevalonato es entonces activado por dos fosforilaciones sucesivas (catalizada por
la mevalonato quinasa, y phosphomevalonate quinasa), produciendo 5-
pirofosfomevalonato.
Después de la fosforilación, un dependiente de ATP produce la descarboxilación
isopentenil pirofosfato, IPP, un isoprenoide activada molécula. Isopentenil
pirofosfato está en equilibrio con su isómero, el pirofosfato dimetilalil, DMPP. Una
molécula de IPP se condensa con una molécula de DMPP a geranil pirofosfato,
GPP. GPP se condensa aún más con otra molécula de IPP para dar farnesil
pirofosfato, FPP. Por último, la enzima que requiere NADPH, la escualeno
sintetasa cataliza la cabeza a la cola la condensación de dos moléculas de FPP,
escualeno rendimiento. Al igual que HMGR, la escualeno sintetasa está
estrechamente asociada con la ER.
Escualeno experimenta una ciclización de dos etapas para generar el lanosterol.
La primera reacción es catalizada por la escualeno monooxigenasa. Esta enzima
utiliza NADPH como cofactor para introducir el oxígeno molecular como epóxido
en el 2,3 posición de escualeno. A través de una serie de 19 reacciones
adicionales, lanosterol se convierte en colesterol.

METABOLISMO DE LOS TRIGLICERIDOS

Los triglicéridos son el tipo más común de grasas o lípidos transportados en
nuestra sangre, depositados en nuestras células o presentes en los alimentos
El hígado transforma el exceso de calorías, grasas o hidratos de carbono
consumidos en triglicéridos
Biosíntesis de triglicéridos
La síntesis de triglicéridos tiene lugar en el retículo endoplásmico de casi todas las
células del organismo, pero es en el hígado, en particular en sus células
parenquimatosas, los hepatocitos y en el tejido adiposo (adipocitos) donde este
proceso es más activo y de mayor relevancia metabólica. En el hígado, la síntesis
de triglicéridos está normalmente conectada a la secreción de lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL) y no se considera un sitio de almacenamiento
fisiológico de lípidos
La biosíntesis de triglicéridos comprende varias reacciones:
• Activación de los ácidos grasos. Los ácidos grasos son "activados" (convertidos
en acil-CoA grasos) por conversión en sus ésteres con la coenzima A
• Ensamblaje de triglicéridos. La síntesis de triglicéridos propiamente tal, consiste
en la acilación sucesiva del esqueleto de glicerol-3-fosfato en sus tres átomos de
carbono.
Seguida a una comida con grasa (100-140 gramos al día), los ácidos grasos son
absorbidos a través de la pared intestinal, donde son re-esterificados a triglicéridos
y "empacados" en grandes partículas.
La digestión de los triglicéridos se realiza en el duodeno e íleo proximal. La mayor
parte de la digestión tiene lugar por acción de las lipasas intestinales y
pancreáticas y de los ácidos biliares. Los triglicéridos son hidrolizados a glicerol y
ácidos grasos. Los triglicéridos son resintetizados en la mucosa intestinal.
Inmediatamente después de una comida, los triglicéridos aparecen en la sangre
como el mayor constituyente de los quilomicrones (partículas de lipoproteínas).

El hígado absorbe los quilomicrones restantes de modo que estos desaparecen de

la sangre en dos o tres horas. Los restantes triglicéridos, junto con los triglicéridos
adicionales sintetizados en el hígado, son empacados de nuevo como VLDL y
secretados en la sangre desde el hígado.
La vía exógena del metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos sigue
tres vías:

1) Se almacenan en el hígado
2) se excretan en las sales biliares
3) se resecretan como partículas lipoproteicas de muy baja densidad (VLDL) ricas
en triglicéridos).