“Universidad Nacional

Autónoma de México”
“Facultad De Estudios Superiores
Zaragoza”
Química Farmacéutica Biológica
Laboratorio De Síntesis de Fármacos y
Materias Primas II
Proyecto: Dicumarol
Asesora: Thalia Nova Torres Nava
Alumnos:
García Patiño Jesús
Olguín Sánchez Mitzi Cynthia
Grupo: 1551
Introducción.
En la presente monografía encontrará información recabada tanto teórica como
experimentalmente respecto a la síntesis del Dicumarol, así como su historia, farmacología,
formas farmacéuticas y métodos de valoración, reacciones involucradas para su obtención,
y distintos métodos de síntesis.
El dicumarol o Dicumarina , y en general las cumarinas, están ampliamente distribuidas en
la naturaleza y exhiben un muy amplio perfil farmacológico. Los dicumaroles a menudo se
discuten por su estructura molecular especial y sus diversas propiedades biológicas
mediante modificaciones químicas. Muchos estudios han asociado recientemente la
función del dicumarol con varias bioactividades, incluyendo ser anticoagulante, insecticida,
antihelmíntico, hipnótico, y actividades fungicidas, producción de fitoalexina e inhibición de
la proteasa HIV. Debido a lo anterior, investigadores se han centrado en la síntesis de
derivados del dicumarol.

Marco teórico.
➔ Historia.

A principios del siglo XX, agricultores de las praderas del norte de Estados Unidos
comenzaron a plantar melilotus o falso trébol dulce (Melilotus alba, M. officinalis) importado
de Europa para proveer de abundante forraje para la alimentación del ganado. Estas
plantas trajeron durante dos décadas una enfermedad hemorrágica que afectaba al ganado
y preocupaba a los agricultores. Un veterinario de Dakota, Schofield) reportó esta
enfermedad en 1922 y 1924 y observó que la misma se debía a la ingesta de los fardos de
trébol dulce (“Melilotus officinalis”) echados a perder. Observó que los tiempos de
coagulación se prolongaba y la enfermedad se curaba sacando este alimento a los animales
y transfundiéndolos.

En otra parte del mundo Dam describió una enfermedad que afectaba a los pollos que eran
alimentados con un alimento al cual se le extraían los esteroles. Estos pollos tenían
deficiencia de protrombina y postuló la existencia de un esterol “vitamina K” que prevenía la
hemorragia. Dam, junto con Almquist y Stohstad, aislaron la vitamina K en 1935. Doisy
describió su estructura y junto a Dam ganaron el premio Nobel de Fisiología o Medicina en
1943.

La enfermedad hemorrágica del ganado seguía su curso sin encontrarse solución. El

agrónomo Karl Paul Link recibió el ofrecimiento en la Universidad de Wisconsin de trabajar
en el tema del trébol dulce, desconociendo el problema de la hemorragia. Ed Carlson, un
campesino cuyo ganado murió por la enfermedad hemorrágica, fue enviado a la estación de
experimentación de agricultura donde trabajaba Link para recibir asesoramiento. Link le
indicó que no les diera más forraje y los transfundiera. Campbell, quien trabajaba con Link,
detectó el origen del agente hemorrágico al microscopio, el cual fue aislado del trébol rancio
o echado a perder. Era la 3,3-metilen-4-hydroxicumarina o dicumarol. Ambos reportaron al
mundo estos hallazgos en 1940. El compuesto fue luego sintetizado y se conoce como
dicumarol, nombre que fue usado en Estados Unidos como genérico y comercial. El misterio
por el cual sólo el trébol rancio producía la enfermedad fue revelado. Link observó que
ninguna cumarina era patógena, sin embargo, en el forraje mohoso la cumarina se oxidaba
a 4-hidroxicumarina la cual luego, junto con el formaldehído y otra cumarina (catalizado por
el moho del forraje Aspergillus), formaba dicumarol.

Meyer fue el primero en usarlo en voluntarios sanos y Wright el primero en usarlo en forma
terapéutica en 1942 tratando a su paciente Schulte. Wright condujo en 1946 el ensayo
clínico sobre el uso de dicumarínicos.

Farmacología.
El dicumarol presenta diversas propiedades biológicas, actúa como anticoagulante, ,
insecticida, antihelmíntico, hipnótico, y tiene actividades fungicidas, presenta producción de
fitoalexina y actúa como inhibidor de la proteasa HIV, sin embargo, su mayor uso se da
como anticoagulante.
Como anticoagulante está clasificado del tipo oral (ACO, anticoagulantes orales), los cuales
son un grupo de medicamentos que deben su denominación genérica a la excelente
biodisponibilidad que tienen cuando se administran por vía oral. Los más utilizados son la
warfarina y el acenocumarol , ambos derivados del dicumarol.
El mecanismo de acción consiste en la Inhibición de el ciclo de interconversión de la
vitamina K desde su forma oxidada a la reducida. La vitamina K (vit K) reducida es el
cofactor esencial para la síntesis hepática de las denominadas proteínas vitamina-K
dependientes. Estas incluyen a factores de coagulación (protrombina, VII, IX, X) y también a
proteínas anticoagulantes (proteína C, proteína S y ATIII). Los ACOs inducen síntesis
defectuosa de todas las proteínas vit K dependientes. Sin embargo, se ha demostrado que
su efecto anticoagulante se debe principalmente a la disminución de los niveles plasmáticos
de protrombina funcional
 L
a vit K también puede ser reducida por una vía alterna dependiente de NADH. Esta vía no
es inhibida por los ACOs, y opera con niveles plasmáticos de vit K muy altos. Lo anterior
explica por qué los pacientes con suplementos de esta vitamina (ej. nutrición parenteral), se
hacen “refractarios” a los ACOs.

Respecto a su farmacocinética, su buena solubilidad en lípidos les permite ser absorbidos

rápida y completamente desde el tubo digestivo, y explica por qué son capaces de traspasar
la barrera placentaria.En el plasma circulan unidos a albúmina en un 98%, de la cual se
liberan para entrar a los hepatocitos, donde alteran la síntesis de proteínas y son
metabolizados (por oxidación). Los residuos se eliminan por vía renal. Numerosos fármacos
interaccionan con los ACOs, alterando su absorción (colestiramina), o su metabolismo
hepático (retardan el metabolismo: amiodarona, fenilbutazona, metronidazol, cotrimoxazol,
cimetidina, omeprazol; aceleran el metabolismo: fenobarbital, carbamazepina, rifampicina,
griseofulvina). Otros fármacos interactúan con farmacodinamia de los ACO, potenciando su
efecto anticoagulante: AINEs (antiplaquetarios); antibióticos amplio espectro (reducen la
producción de vit K por las bacterias intestinales); tiroxina (aumenta el catabolismo de los
factores de coagulación). Las enfermedades también pueden modificar la respuesta a los
ACO: en la pancreatitis crónica y el síndrome de malabsorción se reduce la absorción de vit
K desde los alimentos; la fiebre y el hipertiroidismo aumenta el catabolismo de los factores
de coagulación; en el daño hepático crónico la síntesis de factores de coagulación está
disminuida.
Las reacciones adversas del dicumarol, y en general de los ACOs son la alopecia y
malformaciones congénitas. Una de las reacciones adversas más temida es la llamada
necrosis cutánea por ACOs. Esta complicación ocurre habitualmente luego de 3 a 8 días de
uso. Se explica por el efecto que tiene el uso de altas dosis de carga (2 a 3 tabletas/ día) al
iniciar la terapia, sobre las proteínas anticoagulantes vitamina K-dependientes (proteína C),
que tienen una menor vida media que los factores de la coagulación. Lo anterior provoca un
estado de hipercoagulabilidad paradójico con trombosis de los vasos pequeños y necrosis
cutánea por isquemia.
Otra complicación del tratamiento con ACOs es el sangrado. Esta reacción adversa se
relaciona tanto con el efecto anticoagulante alcanzado, como con factores “predisponentes”
del paciente. Así, se ha logrado determinar que con un INR superior a 5, la posibilidad de
sangrado aumenta de forma drástica. Por otro lado, una hemorragia con un INR inferior a 3,
se debe generalmente a una lesión estructural sangrante no diagnosticada (úlcera péptica,
cáncer gástrico o del colon, cáncer vesical, bronquiectasias, cáncer bronquial, etc.).

Como usos clínicos tenemos que se pueden usar en prevención secundaria o en el

tratamiento de la TVP y la embolia pulmonar. En pacientes con arritmias cardíacas (arritmia
completa por fibrilación auricular o flutter auricular) o con válvulas cardíacas mecánicas se
usa para prevenir la embolización sistémica. La dosis del ACO debe ajustarse según el INR,
por las variaciones del efecto anticoagulante obtenido en un mismo paciente (enfermedades
asociadas, interacción con otros fármacos, etc.). Por lo anterior, la indicación del tratamiento
con ACOs, debe ser individualizada, ya que el riesgo de sangrado y el beneficio obtenido de
la terapia, dependen del estricto seguimiento de la pauta de dosificación señalada por el
especialista.

*Posología: En general: inicial, 2-5 mg/día; mantenimiento, 2-10 mg/día. Individualizar dosis
según el INR (índice internacional normalizado). El INR a alcanzar está entre 2,0-3,5 según
patología.

➔ Formas farmacéuticas y métodos de valoración .

SINTROM

Cada tableta contiene: Acenocumarol 4 mg Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

El acenocumarol es un derivado del dicumarol ya que el dicumarol no se usa actualmente
debido a fármacos nuevos.

Métodos de valoración

Método: coagulométrico, turbidimétrico.

Muestra: plasma citratado.

Valor de referencia: 70-100% , 11-16 segundos

El tiempo de protrombina mide el mecanismo extrínseco de activación de la coagulación.

El tiempo de protrombina se utiliza para controlar la terapia con anticoagulantes orales

(acenocumerol, warfarina, dicumarol, etc) los cuales inhiben la vitamina K epóxido
reductasa por lo tanto producen disminución de las reservas hepáticas de vitamina K
reducida. Se producen de esta forma factores vitamina K dependientes acarboxiladas
(PIVKAs) los cuales son inactivos porque están impedidos de unirse al calcio.

Los factores vitamina K dependientes son el II, VII, IX y X, PS, PC.

Se mide el tiempo de coagulación en presencia de tromboplastina, y CaCl2.

El TP es sensible a altas concentraciones de heparina. El resultado se expresa en

porcentaje de actividad (tiempo en segundos del paciente comparado con el tiempo del
control o normal).

También se utiliza el INR (razón internacional normalizada) en pacientes anticoagulados.

El INR es la razón o cociente obtenido si se hubiera determinado con la tromboplastina de

referencia:

ISI= índice de sensibilidad internacional de la tromboplastina a calibrar respecto de la

referencia.

El ISI depende del origen de la tromboplastina y del sistema de medida.

La tromboplastina de referencia tiene un ISI= 1.

Se debe tener en cuenta que a menor ISI mayor es la sensibilidad. Se recomienda el uso de
tromboplastina con ISI <1,2.

Debido a que el tiempo de protrombina evalúa factores de coagulación sintetizados en el

hígado, este test evalúa la función hepática.

Utilidad clínica:

● Monitoreo del tratamiento con cumarínicos o heparinoides.

● Evaluación de la función hepática.
 ● Screening cuando se sospechan desórdenes de los factores II, VII, X, V, fibrinógeno
o disfibrinogenemias.
● Screening preoperatorio para detectar un posible desorden hemostático.

Variables preanalíticas:

Aumentado:

Tiempo de TP prolongado en segundos y porcentaje : deficiencia de algún factor vitamina K

dependiente (II, VII, IX, X), déficit de vitamina K, sistema hemostático inmaduro en el
neonato, presencia de inhibidor de factor V, presencia de anticoagulante lúpico.

Variable por enfermedad:

Aumentado:

En enfermedades hepáticas, CID, coagulopatías por consumo, hiperfibrinólisis,

afibrinogenemia, hipofibrinogenemia, disfibrinogenemia, deficiencia adquirida o congénita de
factor V, hemofilia A , B o síndrome de Von Willebrand.

Variables por drogas:

Aumentado:

Por tratamiento con antagonistas de la vitamina K

Reacciones usadas en la síntesis (información química de todas y cada una de las

reacciones realizadas en el laboratorio, incluyendo las materias primas)

Reacciones usadas en la síntesis.

Previo a la síntesis del fármaco (Dicumarol) se realizó la síntesis de la 4-Hidroxicumarina,
para obtener dicho compuesto se realizó una reacción de condensación intramolecular del
salicilato de metilo, dándose como el primer paso de la reacción, la interacción del etanol
con el sodio metálico para formar el etóxido de sodio y posteriormente mediante una
reaccion de adicion interactuar con el acetato de etilo formando el etanoato de etilo.
Finalmente,el etanoato de etilo formado, mediante una reacción de adición-eliminación,
interactúa con el salicilato de metilo, se cicla y se forma la 4-hidroxicumarina.

Ya sintetizada la 4-hidroxicumarina se realizó un reflujo con dicho compuesto, agua y

formaldehído, dando el Dicumarol mediante una reacción de condensación.
Métodos de síntesis.
*Propuesta 1.

Fuente: SciFinder. Yaragorla, Srinivasarao; Pareek, Abhishek; Dada, Ravikrishna From

Tetrahedron Letters, 56(33), 4770-4774; 2015 Published by Elsevier Ltd.
*Propuesta 2

Fuente: SciFinder. Dadpou, Bita and Nematollahi, Davood From RSC Advances, 4(92),
50365-50368; 2014 Published by Royal Society of Chemistry
*Propuesta 3.
“Paso 1”

“Paso 2”

Fuente: SciFinder. Jimin; Ai, Jing; Liu, Sheng; Peng, Xia; Yu, Linqian; Geng, Meiyu; Nan,
Fajun From Organic & Biomolecular Chemistry, 12(22), 3721-3734; 2014 Published by
Royal Society of Chemistry
*Propuesta 4.

Fuente: Valadez Sanchez Carlos Salvador, Monografias e informes de SFMPII, FESZ,

2010.

*Propuesta 5.
Ffuente: Giral F. y Rojahn, C. Productos Quimicos y Farmaceuticos, Atlante: México, 1956.

*Propuesta 6.

1. Parte experimental.
Para obtener la síntesis de Dicumarol se realizó la síntesis previa de la 4-Hidroxicumarina,
ya que es la materia prima principal para la obtención de dicho compuesto.
La síntesis de 4-Hidroxicumarina se lleva a cabo en condiciones anhidras, es por ello que se
requirió de la previa destilación de 30 mL de acetato de etilo, la destilación que se llevó a
cabo fue fraccionada, así mismo , se trabajó con etanol absoluto y el material ocupado para
el reflujo se secó en la estufa a 90°C durante 45 minutos y se utilizó una trampa de
humedad con un agente desecante (sulfato de sodio anhidro).
Una vez obtenido el destilado y estando totalmente seco el material, se adicionaron 10 mL
de etanol absoluto, 0.355 g de sodio metálico y se agitó mecánicamente para la formación
del etóxido de sodio; posteriormente se adicionaron 12.5 mL de acetato de etilo y se
acondicionó el sistema para reflujo con una trampa de humedad. La reacción se monitoreo
durante las primeras 2 horas con C.C.F, sin embargo la sílica gel se terminó y ya no fue
posible llevar el seguimiento de la reacción por cromatografía, sin embargo después de 4
horas apareció un precipitado blanco.
Se filtró a vacío y se secó el producto en la estufa a 100°C durante 1 h.
Ya obtenida la 4-Hidroxicumarina se prosiguió a la síntesis del Fármaco (Dicumarol), para
ello se pesaron en la balaza analitica 0.5 g de 4-Hidroxicumarina y se disolvieron en 75 mL
de agua a 90°C a la cual previamente se le agregaron 2 mL de formaldehído, la mezcla se
dejó en reflujo durante 1.45 horas; se concentró lo obtenido hasta sequedad,se peso el
producto obtenido para calcular rendimiento y se determinó el punto de fusión.

Resultados.
Tabla 1.1 de Resultados. Sx. de Dicumarol.
Parámetro Teórico Experimental
Gramos 1.105 0.778
Milimoles 3.3 2.3
Punto de fusión (°C) 290 293
Rendimiento (%) 70.4
Olor/Color Inodoro/Blanco Inodoro/Blanco
Estado de agregación Sólido Sólido
RF de CCF N.D No se realizó

Análisis de resultados.

Los resultados obtenidos durante el desarrollo experimental permiten demostrar que el

compuesto resultante es dicumarol, debido a los siguientes argumentos.
Como primer punto respecto a los parámetros experimentales y teóricos las características
físicas, es decir olor, color y estado de agregación del compuesto obtenido respecto a lo
teórico son bastante aceptables como se observa en la tabla 1.1 de resultados, siendo este
un punto a favor para poder inferir que el compuesto es dicumarol.
Otro factor que nos permite demostrar que el compuesto obtenido es dicumarol es el punto
de fusión. En el cual se tomó el punto de fusión del producto sintetizado con ayuda del
aparato de Fisher Johns, obteniéndose un buen resultado, ya que el rango de aceptación de
dicho parámetro va de 288-290 °C (The Merk Index, 13th Ed., 2001) y de 284-294°C
(Laboratorio de SFMP II, 1551, 2020-1), es decir, el producto es aceptable respecto a la
tabla 1.1 de resultados.
Respecto al rendimiento, se obtuvo 0.778g es decir un rendimiento de 70.4 % el cual es
bueno, a pesar síntesis presentó complicaciones, primero debido a que tenía varios pasos,
la complicación de mayor importancia fue la 4-Hidroxicumarina, debido a las condiciones
anhidras y si estas no se respetan no se obtendrá el producto o bien el rendimiento decrece
significativamente, a pesar de esto se obtuvo un buen rendimiento como se observa en la
tabla 1.1 de resultados.
Como último punto en este análisis de resultados, es pertinente mencionar que la CCF
(cromatografía en capa fina) no se pudo realizar debido a que no se contaba con silica.
Siendo este un factor externo pero con el que se pudo corroborar la pureza del compuesto
obtenido además del seguimiento de la reacción.

Conclusiones.
De acuerdo a los resultados obtenidos podemos concluir que el compuesto sintetizado es
Dicumarol. Además de destacar que fue uno de los principales precursores de los
anticoagulantes orales destacando su importancia en esta monografía.

Bibliografía.
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