ȘCOALA POSTLICEALĂ DE STAT SATU MARE

FARMACIE

PROIECT

GRANULE

ÎNDRUMĂTOR
LEORDEAN MIHAELA
ABSOLVENT
ARDELEAN SĂLĂJAN FLORICA

SATU MARE
2015
 CUPRINS

Introducere.....................................................................................................................03-03

Сɑрitolul I
1. Definiții și generalități
1.1. Scurt istoric..................................................................................................04-05
1.2. Clasificarea granulelor.........……………………………….......…............06-13
1.3. Căile de administrare a granulelor..............................................................14-15

Сɑрitolul II
2. Formularea chimică a granulelor
2.1. Divizarea substanțelor medicamentoase.....................................................16-18
2.2. Asigurarea stabilității fizice, chimice și microbiologice............................19-21
2.3. Realizarea caracterelor subiective..............................................................22-24
2.4. Inocuitate, toleranță și eficacitate terapeutică............................................24-26

Сɑрitolul III
3. Analiza granulelor din perspectiva procsului de fabricare
3.1. Materii prime............................................................................................00-00
3.1.1. Substanțele medicamentoase.......................................................................00-00
3.1.2. Substanțele auxiliare................................................................................00-00
3.2. Tehnologia de fabricare...........................................................................00-00
3.2.1. Spații și echipamente de producție...............................................................00-00
3.2.2. Materiale și recipiente de condiționare și ambalare.........................................00-00
3.3. Procesul tehnologic...................................................................................00-00
3.4. Procesul de depozitare, expediție și transport...........................................00-39

Concluzii...........................................................................................00-00
Bibliografie.......................................................................................00-00

2
 Introducere

Industria farmaceutică modernă, pe baza concurenței la care este supusă, trebuie să aibă în
vedere menținerea unui raport optim calitate-preț. Acest raport trebuie să se afle în permanentă
relație de interconectivitate cu factorii esențiali, și anume eficiența farmaco-terapeutică și
biodisponibilitatea. Desigur, aceste elemente se află într-o relațe de interdependență cu statusul
calitativ al materialelor din care sunt produse.
Prin urmare, producătorii determină costurile și eficiența farmaceutică a medicamentului,
prin calitatea produselor pe care le furnizează. Astfel pot fi întâlnite situații în care se constată
diferențe chiar și prin compararea a două serii de producție. Așadar, se impune verificarea
echivalenței cu formula inițială pentru o corelare corectă.
Granulele sunt preparate farmaceutice aflate în stare solidă. Obținerea acestora se realizează
prin presarea substanțelor medicamentoase, cărora li se adaugă după caz substanțe chimice
ajutătoare. Comprimarea pulberilor a fost brevetată în anul 1843, de către W. Brockedon, însă au
fost uzitate în ROmânia abea în anul 1873. Oficializarea se produce 100 de ani mai târziu, cu
ocazia ediției a V-a a Farmacopeei.
În prezent, Granulele reprezintă forma medicamentoasă cel mai des uzitată, iar producția
acestora se realizează la scară industrială, datorită numeroaselor avantaje pe care acestea le
prezintă, precum suprafață redusă, randament ridicat, costuri scăzute de producție, volum redus,
și prin urmare necesită spațiu de depozitare redus, compatimentare ușoară,, și nu în ultimul rând
grad de absorbție ridicat.
Lucrarea de față propune spre analiză și evaluare procesul de elaborare și administrare al
pulberilor granulate, din faza incipientă formării acestuia pînă la cea de depozitare și
comercializare. Motivația alegerii temei, rezidă din actualitatea subiectului. Este cunoscut faptul
că peste 60% din administrările medicamentoase sunt realizate prin intermediul pulberilor
granulate, acest aspect fiind rezultatul numeroaselor avantaje enumerate mai sus. Așadar, se
impune nevoia de cunoaștere în acest domeniu, pentru a determina posibilele îmbunătățiri, care
pot fi realizate la nivelul producției, comercializării și depozitării granulelor.

3
 Capitolul I
Definiții și generalități

Granulele sunt definite ca fiind “Pastilă conținând un amestec de substanțe medicamentoase

încorporate într-o masă zaharoasă”1. Definiția a generat diverse denumiri, precum granulate
(fr.Granule) , sau zaharuri granulate. Denumirea provine din latinescul granula care înseamnă
grăunte, bob. Denumirea oficială în limba latină este Granulata.
Consistența granulelor conferă acestora rezistență la manipulare, și eficiență la depozitare,
întrucât necesită spații restrânse în condiții optime de păstrare. Acestea prezintă consistență
solidă, sub diverse forme regulate sau neregulate, obținute în urma granulării. Forma
farmaceutică a acestora poate fi de sinse stătătoare, sau intermediară. În cazul formei
intermediare, acestea sunt utilizate în vederea obținerii altor forme farmaceutice (pulberi,
lichide). Din punct de vedere aspectual, prezintă o anumită porozitate și rezistență mecanică
adecvat utilizării.
Modul de administrare al granulelor este pe cale orală. Astfel pot fi dispersate în apă sau alt
lichid corespunzător înainte de înghițire, sau pot fi mestecate, supte sau înghițite . În funcție de
modul de preparare, granulele se pot prezenta sub formă de unidoză sau multidoză, fapt care
determină decisiv forma și modul de administrare.
Preparatele unidoză prezintă formă neregulată, sferică, vermiculară sau clindrică, cu
dimensiuni cuprinse între 0,2 și 4 mm condiționate fie într-un ambalaj individual, ori în plic sau
în flacon. Dacă sunt utilizate pentru fabricarea de capsule și comprimate, granulele prezintă
dimensiuni mai reduse, cu valori cuprinse între 0,2 și 0,5mm, însă prezintă același mod de
ambalare.
Preparatele multidoză se administează cu ajutorul unui dispozitiv de măsurare care permite
eliberarea cantității precise. Acesta eliberează exact numărul de granule necesare administrării.

1
Dicționarul Explicativ al Limbii Române, editura Univers Enciclopedic, București, 2012

4
1.2. Istoric

Granulele constituie în prezent cea mai răspândită formă farmaceutică. Prin urmare,
aproximativ 40% din producţia totală de medicamente este ocupat de comprimate. Dezvoltarea
formei este legată de inventarea maşinii de comprimat.
Oficializarea granulelor s-a realizat pentru prima dată în Farmacopeea britanică în anul 1885,
apoi mai târziu în anul 1916 și în Farmacopeea americană. Farmacopeea franceză oficializează
granulele în anul 1937 şi ulterior se produce acest fenomen și în alte Farmacopei.
În Farmacopeea Română granulele apar pentru prima dată oficializate în ediţia a V-a în 1943
în carefigurează 4 monografii speciale alături de o monografie de „Generalităţi”.În FR VII apar
16 monografii, în Farmacopeea a VIII-a şi în suplimentele F.R. VIII apar 50 demonografii iar în
F.R. X 47 monografii şi o monografie de „Generalităţi”
Așadar, granulele sunt o formă farmaceutică relative nouă, care a apărut odată cu dezvoltarea
comprimatelor. Ele sunt o formă finite sau pot fi o formă intermediară pentru fabricarea altor
forme solide: sașete, capsule operculate, comprimate. Aceste forme farmaceutice au fost înscrise
pentru prima data în FR VI, sub denumirea de Granulate sau Zaharuri granulate, ca monografie
de generalități.
Următoarele ediții, VII și VIII, nu le mai include, iar FR IX le re înscrie sub denumirea de
Granulate, Granule, lat. Granulata și le clasifică în trei grupe: granulate, granule efervescente și
granulate acoperite. FR X le oficializează sub denumirea de : Granulate, lat.Granulata și le
definește astfel: granulatele sunt preparate farmaceutice solide, constituite din particule de formă
neregulată, vermiculară, cilindrică sau sferică; conțin substanțe active și substanțe auxiliare și
sunt destinate administrării orale.
Suplimentul 2004 al Farmacopeei a Xa le prevede sub denumirea de Granule (lat.
Granulata), fără a include exemple. În prezent, forma de granule expune pe piața farmaceutică
diferite produse; sunt prezentate astfel o serie de antibiotice, antiinflamatoare nesteroidiene,
vitamine, săruri minerale , pulberi adsorbante.

5
 1.2. Clasificarea granulelor

Clasificarea granulelor, după Fr. și Ph. Eur., definește următoarele categorii de granule:

 granule efervescente;
 granule acoperite;
 granule cu eliberare modificată;
 granule gastrorezistente.
 granule neacoperite;
 granule solubile;
 granule dispersabile;
 granule orodispersabile;

Granulele efervescente sunt granule neacoperite care conțin, în general, substanțe acide și
carbonați ce reacționează rapid în prezența apei, eliberând dioxid de carbon. Granulele
efervescente trebuie să se dizolve sau să se disperseze în apă înaintea administrării.
Condiţionarea acestui tip de comprimate se face în tuburi de aluminiu sau material plastic ai
cărui pereţi sunt impermeabili și nu permit intrarea aerului exterior. Așadar, tuburile se închid
etanş cu dopuri prevăzute cu capsule deshidratante de silicagel. Figura 1.1. ilustrează modul de
prezentare al granulelor efervescente.

Figura 1.1. Modul de prezentare al granulelor efervescente

sursa: Eurovita

6
 Granulele acoperite sunt, în general, preparate multidoză, constituite din granule acoperite cu
unul sau mai multe straturi de amestecuri formate din mai mulți excipienți. Pentru ilustrare, am
folosit Sanisorb, granule ce se prezintă sub formă de pulbere sterilă, folosită pentru uz extern.
(Figura 1.2.)

Figura 1.2. Granule acoperite

sursa prezentare: Catena

Granulele cu eliberare modificată sunt granule acoperite sau neacoperite, care conțin
excipienți speciali, ce sunt realizate prin metode de fabricație special sau ambele, cu scopul de a
modifica viteza, locul sau momentul eliberării substanței(-lor) active. Conform FR X, supliment
2004, termenul de „eliberare modificată“ se folosește pentru a descrie produsele farmaceutice în
care viteza și/sau locul eliberării substanţei active este diferită faţă de cea a eliberării
convenţionale, administrate pe aceeași cale, eliberarea modificată fiind rezultatul unei formulări
și/sau a unei metode de producţie speciale.

După timpul de reacție al substanțelor, granulele cu eliberare modificată cunosc trei forme de
clasificare, și anume:

7
  Granule cu eliberare prelungită, care presupune cedarea mai lentă a substantei
medicamentoase din preparat și menţinerea unor concentraţii plasmatice eficiente un interval de
timp mai mare de până la 24 de ore.
 Granule cu eliberare întârziată sau eliberarea amânată presupune cedarea substanţei
active după un timp finit de la administrare (2-4 h), timp în care forma farmaceutică traversează
intactă stomacul. Eliberarea substanţei active se realizează imediat ce preparatul ajunge în
intestinul subţire.
 Granule cu eliberarea secvenţială (pulsatorie) caracterizează acele preparate din care
substanţa activă este eliberată complet, după un lag time predeterminat, sub forma unui puls sau
a unor pulsuri subsecvente, chiar la locul și/sau ti mpul dorit.
Figura 1.3. prezintă forma de prezentare a a granulelor cu eliberare modificată. Pentru
ilustrare am optat pentru Metosuccinat Sandoz, un betablocant sub formă de comprimate filmate
cu eliberare modificată, de tip granular cu eliberare prelungită. Un comprimat filmat cu eliberare
modificată conţine succinat de metoprolol 47,5 mg, echivalent cu tartrat de metoprolol 50 mg.

Figura 1.3. Granule cu eliberare modificată

sursa:Catena

Granulele gastrorezistente sunt granule cu eliberare întârziată, destinate să reziste acțiunii

sucului gastric și să elibereze substanța(-ele) activă(-e) în sucul intestinal. Aceste proprietăți sunt
obținute prin acoperirea granulelor cu un înveliș gastrorezistent (granule enterosolubile ) sau prin
alte metode adecvate.

8
 Testarea granulelor cu un strat gastro-rezistent după comprimare se realizează prin aplicarea
acidului clorhidric 0,1 M drept lichid de solubilizare. Timpul de așteptare va fi de până la 2 ore,
după care se examinează starea comprimatelor.
Timpul de rezistență în mediul acid a granulelor comprimate variază în funcție de modul de
formulare al comprimatelor analizate. De obicei este cuprins între 2-3 ore, dar și în cazul unor
condiții speciale, nu mai puțin de o oră. Pentru rezultate optime, nicio tabletă nu trebuie să
prezinte semne de dezintegrare .
Granulele neacoperite sunt preparate farmaceutice solide sferice, destinate administrării
orale fără masticaţie şi având o greutate de 0,20-0,50g (pt. uz uman) și până la 5g (pt. uz
veterinar). Acest tip de granule prezintă concentrația recomandată în formă pură, fără a prezenta
vreun înveliș specific. Pentru ilustrare, am ales comprimatele de Paracetamol, prezentate în
Figura 1.4. Acestea se prezintă sub formă de comprimate neacoperite rotunde, plate, cu diametrul
de 13 mm, avand gravate litera "P” pe una din fete si în unele cazuri inscripția producătorului pe
cealalta față. Pentru o dozare mai ușoară, drajeurile sunt segmentate pe jumătate.

Figura 1.4. Granule neacoperite

sursa: Jim.fr

Granulele solubile sunt preparate farmaceutice solubile în apă sau diverse lichide acceptate,
care se prezintă sub formă de drajeuri. Scopul solubilității este tranzitarea intestinului mai rapidă,
prin urmare prezintă un grad sporit de absorbție.

9
 Pentru exemplificare, am optat pentru Claritromicina, un antibiotic folosit pentru tratarea
infecțiilor microbiene. Un comprimat filmat contine Claritromicina 250mg si excipienti: nucleu -
celuloza microcristalina, croscarmeloza sodica, povidona, stearat de magneziu, talc, dioxid de
siliciu coloidal anhidru, acid stearic.

Figura 1.5. Granule solubile

sursa: Biomedica

Prin urmare, criteriile de clasificare a granulelor sunt multiple, și pot viza mai multe aspecte,
precum: modul de obținere, scopul utilizării, forma și mărimea, numărul componentelor, modul
de administrare ,locul și viteza de eliberare a substanței active. Pentru o cuprindere mai exactă a
tuturor acestor aspecte, am ilustrat toate criteriile de clasificare a granulelor, precum și
particularitățile acestora în Schema 1.6.

10
Schema 1.6. Clasificarea Granulelor

Granulare Granulare
umedă uscată Eliberare imediată
După modul de După viteza Eliberare modificată
obținere de eliberare a
Dispersare Asociere
substanței Eliberare întârziată

Eliberare controlată
Garanule folosite
ca atare

După scop Masticabile

După modul
Granule folosite ca
de
fază intermediară
administrare
Solubile

Sferice
După forma Cilindrice Acoperite
particulelor După locul de
Circulare eliberare a
substanței
Neregulate Neacoperite

Granule de 0,1-2 mm
După mărime
Minigranule de 0,5-1,5 mm

Cu substante
medicamentoase
După componente
Fără substanțe
medicamentoase

Granule unidoză
După modul de prezentare
Granule multidoză

11
 Ca orice produs farmaceutic, granulele prezintă o serie de avantaje și dezavantaje, iar
ponderea acestora este determinată de gradul de utilizare. Prin urmare, în cazul unei ponderi
pozitive pentru avantaje, acest aspect va fi reflectat în cantitatea utilizată de consumatori.
Tabelul 1.6. prezintă punctele tari și punctele slabe ale granulelor utilizate atât cu destinație
farmaceutică, cât și ca produs intermediar pentru alte forme farmaceutice. Aspectele pozitive și
negative sunt determinate în mare măsură de substanţele medicamentoase şi substanţele auxiliare
care contribuie la reuşita procesului tehnologic la stabilitatea şi la punerea în libertate cu uşurinţă
a medicamentelor.
De asemenea, pot ridica probleme granulele care au în componenţă mai multe substanţe
medicamentoase. Prin asocierea lor, se poate produce apariţia unor reacţii nedorite între
componente, care poate conduce la întreruperea medicamentației. Astfel, de cele mai multe ori
substanţele utilizate sunt supuse unor operaţii de pretestare.
Trebuie menționat faptul că la fabricarea granulelor, sunt prelucrate un număr foarte mare de
substanţe active, solide de consistenţă moale sau lichide. Deoarece un număr limitat de substanţe
active se pretează spre a fi granulate, în vederea obţinerii granulelor în formă comprimată este
necesară utilizarea diferiţilor auxiliari.Posibilitatea comprimării directe depinde de mai mulţi
factori precum gradul de aderenţă a particulelor substanţelor respective, forma cristalină, și
altele.
Așadar, se utilizează diferiţi auxiliari precum diluanţi, aglutinanţi, dezagreganţi, lubrifianţi,
coloranţi, edulcoranţi, stabilizanţi. Principalii auxiliari utilizaţi la prepararea granulelor sunt
excipienţii diluanţi. Aceștia sunt utilizaţi când cantitatea de substanţă activă este insuficientă
pentru a obține granule de o mărime corespunzătoare. Diluanţii utilizaţi la preparare trebuie să
prezinte următoarele proprietăţi:
 inerţie chimică
 inerţie fiziologică
 să nu fie toxici
 să se preteze prelucrării prin comprimare.
În multe situații diluanţii utilizaţi au şi alte proprietăţi importante în obţinerea granulelor şi
anume: aglutinare, dezagregare, și altele.

12
Tabel 1.6. Granule.Puncte tari și puncte slabe

Puncte Tari Puncte Slabe

Stabilitate crescută față de factorii externi Dozaj inexact

Imposibilitatea formulării pentru comprimate

Suprafață relativ redusă
cu indice terapeutic mic
Granulele multidoză sunt incomode pentru
Omogenitate crescută
pacienți
Gust neplăcut la majoritatea tipurilor de
Proprietăți superioare de curgere
granule
Tehnologie laborioasă, necesită echipament
Biodisponibilitate optimă
adecvat
Distribuție uniformă și rapidă la nivelul
Tendință de conservare defectuoasă
tractului intestinal

Timp de dezagregare redus Dificultate de deglutiție și masticație

Risc redus de toxicitate pentru mediul

Reacții adverse și intoleranțe
înconjurător

Capacități optime de depozitare și conservare Aspect neprietenos

Randament de producție ridicat Riscul interacțiunii între componente

Administrare comodă (nu necesită personal

Costuri ridicate de preparare
calificat)

Posibilitate de fracționare a dozelor Riscul iritațiilor la nivel gastrointestinal

Posibilitate de inscripționare pentru o

Diferențe între loturile aceluiași produs
recunoaștere mai facilă

Posibilitatea corectării gustului Absorbție diferită funcție de fiecare pacient

Așadar, granulele prezintă o serie de avantaje și dezavantaje față de care pacienții

reacționează diferit, funcție de reacțiile dintre substanțele utilizate la fabricarea acestora. Deși
prezintă o serie de dezavantaje care constituie în principiu disconfort pentru persoanele care le
utilizează, avantajele acestora în comparație cu pulberile sunt de necntestat. Prin urmare, gradul
de folosință al acestora continuă să fie unul ridicat.

13
 1.3. Căile de administrare a granulelor

Căile de administrare a granulelor sunt una dintre cele mai importante responsabilități ale unui
asistent medical. Pentru a asigura o bună terapie medicamentoasă, eficientă și corectă
pacientului, asistentul medical trebuie să aibă cunoștințe medicale, sa fie bine informat și
familiarizat cu indicațiile, dozările și efectele administrării granulelor. De asemenea, pacientul
trebuie să fie interogat de către cadrele medicale în ceea ce privește eventualele reacții alergice la
anumite substanțe. Cel mai important mijloc terapeutic, rămâne tratamentul
medicamentuos.Granulele sunt destinate atât pentru uz extern cât și pentru uz intern.
Administrarea corectă a granulelor, se realizează în funcție de forma farmaceutică, de gradul
de biotransformare, de absorția și gravitatea bolii, dar și de starea pacientului.
Activitatea unui tratament medicamentuos este influențată foarte mult de bioritmuri. S-a ajuns
la această concluzie în urma aparițiilor unor efecte diferite în intensitate în urma administrării
granulelor, la momente diferite din zi având aceeași doză.
Căile de administrare a granulelor se realizează prin mai multe căi si anume:

 prin cavitatea bucală

 prin rect
 sub piele – subcutanat
 intravenos
 intramuscular
 epidural
 intraarterial
 intracardiac
 intraperitoneal

Calea cea mai naturală privind administrarea granulelor, este cale orală, ea putând resorbi
la nivelul mucoasei bucale și a intestinelor ( subțire sau gros). Majoritatea granulelor
administrate pe cale orală se absorb suficient de repede intrând în circulație prin traversarea

14
peretelui intestinal. Scopul folosirii căii orale de administrare a granulelor este pentru a obține
efecte locale sau generale.
Administrarea granulelor pe cale respiratorie se utilizează prin inhalație, sub formă de
aerosoli sau injecții intratraheale. Eficiența tratamentului pe cale respiratorie depinde, în egală
măsură de biodisponibilitatea preparatului cât și de aderența pacientului la regulile de
administrare. Utilizarea căii respiratorii permite administrarea unor substanșe active cu acțiune
locală precum bronhodilatatoare, anticolinergice, antiinflamatoare sau combinații fixe. Scopul
administrării granulelor pe cale respiratorie este dezinfecția, decongestionarea mucoasei căilor
respiratorii, fluidificarea sputei și imbogățirea aerului inspirat în oxigen.
Administrarea granulelor pe cale rectală se uitilizează la pacienții care au tulburări de
deglutiție, pacienților operați pe tubul digestivsuperior, sau pacienților care au intoleranță
digestivă. Scopul administrării pe cale rectală este pentru obținerea unor efecte locale sau
generale.
Administrarea granulelor sub formă de injecție subcutanată se utilizează în scop terapeutic și
constă în introducerea substanței în hipoderm.
Administrarea granulelor sub formă de injecție intramusculară se utilizează în scop curativ.
Pe cale intramusculară se administrează granulele în soluții sau suspensii apoase și uleioase.
Administrarea granulelor sub formă de injecție intravenoasă se utilizează în scop explorator
și poate oferi o instalare rapidă a efectului dorit.
Dezavantajele granulelor sub formă de injecții sunt :
 efecte secundare mai puternice
 durere la locul injectării
 necroză locală a țesuturilor
 infecții locale sau sângerări
 transmiterea de diferiți agenși patogeni
 costuri mai mari
 necesitatea mobilizării personalului medical.
Însă aceste tipuri de tratamente au și unele riscuri, si de aceea cadrul medical trebuie să cunoască
regulile de administrare.

15
 Сɑрitolul II
2. Formularea chimică a granulelor

2.1. Divizarea substanțelor medicamentoase

Divizarea reprezintă acțiunea prin intermediul căreia granulele sunt împărțite în substanțe
unitare, fiecare reprezentând cantitatea care trebuie administrata odata. Dozarea trebuie realizată
cu precizie. În consecință medicul trebuie să menționeze exact modul de administrare, astfel înât
să poată fi determinată doza unitară. Se urmărește astfel evitarea supradozajelor. Divizarea
substanțelor medicamentoase se poate realiza în trei modaliăți după cum urmează:
 divizare dupa ochi
 divizare dupa volum
 divizare după greutate
Divizarea după ochi se realizează prin apreciere vizuală a dozelor de pulberi asezată în formă
de conuri. Procesul se Ea se efectuează fie pe cartele obisnuite, pe cartele speciale sau pe capsule
de hârtie deschise. Desavantajele procedurii consta în faptul că majoritatea puberilor prezintă
aceeași culoare cu limita conului specific, prin urmare sunt dificil de observat pe capsulă.
Divizarea pe hârtie, din care se realizează ulterior capsula, ori pe capsule deschise, prezintă
avantajul unei pierderi mai mici de substanță activă, întrucât se elimină aderarea granulelor pe
cartelele specifice.
Divizarea pe cartele reprezintă cea mai uzitată metodă de divizare a substanțelor
medicamentoase. Cartelele sunt confectionate fie din celuloid, fie din material plastic. Acesta din
urmă prezintă diverse culori și o flexibilitate sporită ce permite manevrarea cu ușurință în scopul
introducerii pulberii în capsule.

16
Divizarea substanțelor medicamentoase se realizează după un flux tehnologic specific. Figura
2.1.1. prezintă fluxul tehnologic specific divizării substanțelor medicamentoase.

Figura 2.1.1. Fluxul tehnologic al divizării substanțelor medicamentoase

Controlul
materiilor Mărunțire
prime

Uscare
Pregătirea
spațiului de
producție Pulverizare

Cernere

Control produs semifinit

Omogenizare

Sterilizare

Divizare

Condiționare

Marcare Ambalare Grupare

Depozitare Control produs semifinit

17
 Așadar, după cum se poate observa din schema prezentată, prrima etapă în fabricarea
granulelor constă în operaţia de mărunțire. Ulterior se realizează uscarea și pulverizarea
substanţelor active şi auxiliare, amestecarea şi aglutinarea pulberii, în vederea transformării într-
o masă vârtoasă, care va fi transformată în granule.
Granularea este procesul prin care se creşte mărimea particulelor pulverulente prin
aglomerare şi aderare în agregate numite granule, în care particulele individuale mai pot fi
identificate. Transformarea particulelor de pulbere în granule de anumite dimensiuni se
realizează printr-un ansamblu de operaţii, după cum urmează:
 amestecarea;
 agregarea;
 uscarea;
 clasificarea.
Tehnologia granulării a cunoscut o dezvoltare deosebită. Așadar, în prezent granularea
amestecurilor pulverulente se realizează pe cale umedă sau pe cale uscată. În cazul granulării
umede aceasta se realizează cu următoarele elemente componente:
 soluţii de lianţi;
 solvenţi;
 vapori de solvenţi.
Granularea uscată se realizează fie prin comprimare, fie prin compactare. Granularea
substațelor care se pot aduce în stare de topire, sunt realizate prin prelucrarea topiturii în
următoarele modalități:
 extrudere;
 mixere cu forfecare înaltă;
 congelare.
În consecință procesul de divizare a granulelor este supus unui flux tehnologic ce trebuie
respectat în vederea oținerii unor rezultate optime. Trebuie menționat că prin dezvoltarea
tehnologiei s-au imbunătățit si modalitățile de obținere a pulbrilor granulate, prin urmare și
calitatea acestora, scăzând incidența efetelor adverse într-o oarecare măsură.

18
2.2. Asigurarea stabilității fizice, chimice și microbiologice

Asigurarea stabilitățiit fizice chimice și microbiologice în formarea granulelor constituie,

alături de eficacitate, puritate și inocuitate, un factor important în asigurarea calității la nivel de
producție. Astfel o pulbere granulată este considerată stabilă dacă, pastrată în condiții
corespunzătoare, își menține nealterate caracteristicile specifice în ceeace privește calitatea
conferită la preparare, în limitele stabilite prin normele generale cunsocute drept perioadă de
valabilitate a produsului.
În consecință, pe parcursul perioadei de valabilitate, granulele trebuie să prezinte următoarele
aspecte specifice:
 stabilitate fizică - manifestată prin menținerea proprietăților fizice inițiale ale granulelor
 stabilitate chimică - manifestată prin menținerea în limitele prevăzute a integrității
chimice a fiecarui element component
 stabilitate microbiologică - manifestată prin menținerea rezistenței granulelor la
dezvoltarea microorganismelor, în anumite condiții determinate.
Așadar, orice modificare pe care pulberle granulate o prezintă pot determina modificarea
aspectului, alterarea eficacității, scăderea siguranței la utilizare și nu în ultimul rând diminuarea
încrederii pe care utilizatorul o prezintă în ceeace privește randamentul terapeutic al acestora.
Desigur, există o multitudine de factori care influențează nivelul de degradare al
medicamentelor. Unii factori sunt dependenti de produs, respectiv de posibilitatea unui număr
insemnat de interactiuni fizico-chimice, din cauza complexitatii formularilor, altii sunt
dependenti de mediul extern. Cei mai importanți factori care contribuie la degradarea
granulelor sunt următorii:
 pH-ul
 factorii externi - căldura, umiditatea relativă, lumina sau oxigenul
 concentrația de substanță activă
 tăria ionică, solventul

19
 Factorii care reduc degradarea unui produs sunt următorii:
 lumina
 temperatura
 aerul
 aciditatea
 alcalinitatea
În vederea autorizării de comercializare a granulelor, producătorii au obligația din punct de
vedere legal să efectueze studii de stabilitate prin intermediul cărora să identifice perioada de
valabilitate și să precizeze condițiile de păstrare a acestuia. Desigur, fiecare formulare
farmaceutică prezintă particularități proprii. Prin urmare problemele de stabilitate sunt diferite,
iar efectele acestora și soluțiile sunt diferite deasemeni.
Scopul unui medicament este de a avea conferi un efect terapeutic benefic după administrare.
Prin urmare, este extrem de important ca produsul să prezinte un conținut corespunzător în
substanța responsabilă de acest efect până după data de expirare, însă nici conținutul în substanțe
auxiliare nu trebuie să sufere modificări, și anume să afecteze viteza de eliberare a substanței
active.
Granulele pot fi considerate utilizabile numai în cazul în care nu mai mult de 10 % din
substanta activă prezintă degradări, iar produșii de degradare nu sunt toxici. Principala metodă de
determinare a stabilității chimice a unei substanțe active constă în examinarea proceselor chimice
care se pot desfășura pe parcursul stocării. Factori atmosferici, precum umiditatea, oxigenul,
lumina, dar mai ales, temperatura, influențează major stabilitatea medicamentului. Prin urmare se
impune excluderea oricărui tip de modificare a activității terapeutice a granulelor si nu se poate
admite nici o valoare crescută a indicelui de toxicitate.
Creșterea temperaturii determină o marire a vitezei reacțiilor de degradare a pulberilor
granulate. De asemenea, poate afecta viteza reacțiilor de degradare generate de natura fizică.
Umiditatea, reprezintă un numitor comun al reacțiilor de hidroliză, oxidare sau fermentare. În
plus, umiditatea reprezinta un factor favorizant pentru dezvoltarea microorganismelor, și poate
lua parte ca reactant la numeroase reactii chimice. Astfel adesea joacă rolul de vector de
dizolvare.

20
 Conform cercetătorilor în domeniu, „influenta temperaturii si umiditatii atmosferice extreme
asupra stabilitatii unui medicament se determina in cadrul studiilor de stabilitate in conditii
accelerate si în conditii de stres, efectuate de producator, studii care fac parte integranta din etapa
dezvoltarii farmaceutice a unui medicament. Pe baza rezultatelor acestor studii se stabilesc, dupa
caz, conditiile de pastrare a medicamentelor: "la rece" (2 – 8° C), "la loc racoros" (8 – 15° C), "la
temperatura camerei" (15 – 25° C), "ferit de umiditate". ”2
Limitarea influenței factorilor de mediu asupra stabilității si, implicit, asupra
eficacitatii/sigurantei, il au următoarele elemente:
 indicațiile curpinse în prospect și pe ambalajul produsului, referitoare la modul de
pastrare a medicamentului industrial
 farmacistul, prin consilierea pacientului cu privire la modul de pastrare a medicamentului
eliberat;
Așadar, asigurarea stabilitățiit fizice chimice și microbiologice în formarea granulelor
reprezintă al doilea obiectv al formării granulelor și se realizează prin mijloace de condiționare
primară și ambalare adecvată, cât și printr-o depozitare în condiții speciale: ferit de lumină și
umiditate.
Granulele, ca formă farmaceutică solidă,sunt produse mai stabile decât pulberile, deoarece
acestea nu oferă o suprafață mare de contact la factorii externi: lumină, aer, oxigen, umiditate,
microorganisme, fungi, pentru a se degrada. Fiind forme solide , nu este necesară adăugarea de
conservanți antimicrobieni. Termenul de valabilitate a granulelor este de 2-3 ani, cu excepția
granulelor cu antibiotice, care au specificat pe ambalaj termenul de valabilitate exact.
În consecință, pacientul trebuie să fie informat cu privire la aspectele legate de administrare,
depozitare și termenul de valabilitate pentru a se evita intoxicări sau chiar afecțiuni incomatibile
cu viața. Stabilitatea granulelor poate fi îmbunătățită prin dezvoltarea de noi formulări
farmaceutice, ca răspuns al descoperirilor științifice în domeniu.

2
NS2

21
2.3. Realizarea caracterelor subiective

Realizarea caracterelor subiective este un deziderat care asigură acceptarea produsului.

Granulele sunt forme farmaceutice care se administrează pe cale orală și care trebuie să prezinte
următoarele caracteristici esențiale:
 aspect plăcut
 culoare prietenoasă
 gust și miros plăcut
 atractive dacă sunt destinate copiilor.
În ceea ce privește granulele, aspectul și gustul sunt foarte importante și sunt catalogate drept
eleganță farmaceutică, cu toate că adevărata valoare a granulelor se domonstreză prin eficiența
terapeutică și prin succesul comercial. Aceste obiectiv se realizează prin utilizarea de diferite
substanțe auxiliare, precum: edulcoranți aromatizați și coloranți autorizați pentru formele
farmaceutice.
Soluțiile pentru uz intern au ca scop realizarea unui preparat cu caractere optime. Soluțiile
trebuie să incolore și limpezi sau să aibă aceeași culoare cu granulele. Aspectul acestor granule
depinde în mare parte de claritatea și culoarea soluțiilor, iar pentru a obține astfel de soluții este
necesară eliminarea particulelor din suspensii. Granulele materiale sunt introduse prin dizolvarea
materiilor prime, prin solvent cât și prin materialul filtrat. Aceste granule pot fi de materie
biologică sau nebiologică, cu o lungime, lățime și grosime ușor de observat. În prepararea
soluțiilor alcoolice, soluții din preparate cu arome naturale, prin adăugarea lor în soluție apoasă,
pot să precipite anumite reziduri și proteine datorită modificării concentrației alcoolice.
Eliminarea acestor particule insolubile din soluții se realizează prin decantarea sau prin
diferite metode de centrifugare ce asigură anumite caractere organoleptice. Soluțiile de uz intern,
prin dizolvarea granulelor, trebuie să aibă un gust și un miros adecvat ce se asociază cu o culoare
potrivită pentru realizarea unui medicament ce poate fi acceptat de către pacient. Prin dizolvarea
granulelor în apă, la anumite substanțe se accentuează gustul neplăcut. De aceea este necesară
acoperirea sau modificarea acestora și se folosesc anumiți corectori de gust și miros.

22
 Granulele îmbunătățesc caracterele organoleptice ale soluțiilor ce avantajează în ultimă
instanță biodisponibilitatea acestor forme farmaceutice. Administrarea unui tratament cu gust și
miros neplăcut, creează de obicei repulsia pacientului pentru tratament, poate da stări de vomă,
amețeli sau alte simptome, o data instalate sunt greu de acceptat de către organism. Uneori
pentru a îmbunătății gustul este necesară o creștere a vâscozității soluției.
Gustul granulelor este definit de un complex de senzații care se manifestă înainte, în timpul și
după administrarea pe cale orală. Acest complex de gusturi îl putem găsi sub trei forme și anume
 senzația gustativă
 senzația olfactivă
 impresia senzorială termică și tactilă
Figura 2.3.1. ilustrează modul de prezentare a diverselor granule funcție de caracterele subiective
pe care acestea le prezintă.

Figura 2.3.1. Prezentarea granulelor în funcție de aspectele subiective

Asa cum se poatobserva din imaginea prezentată, granulele se pot prezenta sub diverse
forme, culori sau texture, funcție despecificul și modul de administrare.

´ Í!¸LÍ!This program cannot be run in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}

23
 éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 –
° @ B7ČçLˆ ůČçL“ ‹ÇçLť ůČçL“ ńÉçLŞ 0ÉçLµ «ÉçL UÄçLÎ ůČçL“
QĆçLŰ ,ÉçLĺ UÄçLď ¤ĹçLű µĹçL )Ę ´ Í!¸LÍ!This program cannot be run
in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}
éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 –
° @ B7ČçLˆ ůČçL“ ‹ÇçLť ůČçL“ ńÉçLŞ 0ÉçLµ «ÉçL UÄçLÎ ůČçL“
QĆçLŰ ,ÉçLĺ UÄçLď ¤ĹçLű µĹçL )ĘçL ´ Í!¸LÍ!This program cannot be
run in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}
éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 –
° @ B7ČçLˆ ůČçL“ ‹ÇçLť ůČçL“ ńÉçLŞ 0ÉçLµ «ÉçL ´ Í!¸LÍ!This
program cannot be run in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}
éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 –
° @ B7ČçLˆ ůČçL“ ‹ÇçLť ůČçL“ ńÉçLŞ 0ÉçLµ «ÉçL ´ Í!
¸LÍ!This program cannot be run in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}

24
 éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 –
° @ B7ČçLˆ ůČçL“ ‹ÇçLť ůČçL“ ńÉçLŞ 0ÉçLµ «ÉçL UÄçLÎ ůČçL“
QĆçLŰ ,ÉçLĺ UÄçL ´ Í!¸LÍ!This program cannot be run in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}
éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 –
° @ B7ČçLˆ ůČçL“ ‹ÇçLť ůČçL“ ńÉçLŞ 0ÉçLµ «ÉçL UÄçLÎ ůČ ´
Í!¸LÍ!This program cannot be run in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}
éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 –
° @ B7ČçLˆ ůČçL“ ‹ÇçLť ůČçL“ ńÉçLŞ 0ÉçLµ «ÉçL UÄçLÎ ůČçL“
QĆ ´ Í!¸LÍ!This program cannot be run in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}
éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 –
° @ B7ČçLˆ ůČçL“ ‹ÇçLť ůČçL“ ńÉçLŞ 0ÉçLµ «ÉçL UÄçLÎ ů ´
Í!¸LÍ!This program cannot be run in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}
éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

25
n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 – ° ´ Í!¸LÍ!This program
cannot be run in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}
éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 – ° ´ Í!¸LÍ!This program cannot be
run in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}
éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 –
° @ B7ČçLˆ ůČçL“ ‹ÇçLť ůČçL“ ńÉçLŞ 0ÉçLµ «ÉçL UÄçLÎ ůČ ´
Í!¸LÍ!This program cannot be run in DOS mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}
éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "

n ”Ĺ BO˙ Đ Žő @ pu v ŘY
ř p LŞ 0 „f p $ Đ
.text će f `RT_CODE C € l
`.data řŇ  Ś t @ Ŕ.pdata LŞ p ¬ @ @.rsrc ř
¬ @ @.reloc š• 0 –
° @ B7ČçLˆ ůČçL“ ‹ÇçLť ůČçL“ ńÉçLŞ 0ÉçLµ «ÉçL UÄçLÎ ůČçL“
QĆçLŰ ,ÉçLĺ UÄçLď ¤ĹçLű µĹ ´ Í!¸LÍ!This program cannot be run in DOS
mode.

$ Dđ±. ‘ß} ‘ß} ‘ß}'W±}‘ß}'W˘}

‘ß}'W˛}‘ß} éJ}‘ß} ‘Ţ}Jß} éL}‘ß} é[}‘ß} é\}‘ß} éM}‘ß}
éU}Ż‘ß} éK}‘ß} éN}‘ß}Rich ‘ß} PE d†
\ÉçL đ "
n ”Ĺ BO˙ Đ

26