RCP Zibrine Forte 10/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Zibrine Forte, gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Hypericum perforatum L., herbe (Millepertuis) ; extrait éthanolique sec (60 % m/m) (3,5-6:1), 425
mg, ayant un contenu total en hypéricine de : 0,40 – 1,3 mg.

Excipient avec effet connu: lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélules

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

On peut utiliser ce médicament à base de plantes pour traiter les plaintes psychosomatiques se
manifestant sous forme d’une dépression légère ou modérée, après avoir exclu toute pathologie sévère,
chez l’adulte.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie
La dose recommandée est d’une seule gélule deux fois par jour. La prise doit s’effectuer de préférence
à des moments fixes. Prendre une seule gélule le matin et une seule gélule le soir. Ne pas dépasser la
dose recommandée.

Populations Particulières
Insuffisance hépatique
En cas d’insuffisance hépatique, il faut adapter la posologie.

Utilisation concomitante de Zibrine Forte avec les médicaments mentionnés à la rubrique 4.5
Chez les patients traités par les médicaments mentionnés dans la rubrique 4.5 Interactions, il peut
s’avérer nécessaire d’adapter la posologie.

Population pédiatrique
Ce médicament ne peut pas être administré aux personnes de moins de 18 ans.

Mode d’administration
Il faut prendre les gélules avec une quantité suffisante de liquide.

Afin d’obtenir un effet optimal, le traitement doit durer minimum 4 à 6 semaines.

Si les symptômes persistent après 4 à 6 semaines, il faut consulter un médecin.

4.3 Contre-indications

La prise de Zibrine Forte ne doit pas être pris dans les situations suivantes:

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Enfants et adolescents de moins de 18 ans
- Chez les patients atteints d’affections dépressives sévères.
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 - utilisation concomitante de (voir également rubrique 4.5) :
− ciclosporine et tacrolimus à usage systémique
− amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et autres inhibiteurs de
protéases
− agents antitumoraux : irinotécan et mésylate d'imatinib
− warfarine et phenprocoumone

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pendant l’utilisation de millepertuis, l’exposition aux rayons UV est déconseillée (séances de bronzage
longues et/ou intensives, banc solaire, photothérapie), vu le risque de photosensibilisation.

Ne pas associer Zibrine Forte à des médicaments sans avis médical (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est indiqué pour le traitement de la dépression légère à modérée Il est recommandé de
consulter un médecin afin d'exclure toute affection grave

Chez les femmes utilisant une contraception orale, il faut attirer l’attention sur le fait que suite à une
interaction, des hémorragies intercurrentes peuvent survenir ; vu l’éventuelle réduction de l’effet
contraceptif, il faut donc prendre des mesures contraceptives supplémentaires.

Lors de l’instauration, de l’arrêt ou d’une modification de la posologie de Zibrine Forte, il faut

intensifier les contrôles réguliers de l’activité ou des valeurs sanguines de certains médicaments ayant
une marge thérapeutique étroite (médicaments anticoagulants oraux, digoxine, théophylline, anti-
épileptiques, lithium) (voir rubrique 4.5).

Un arrêt brutal du traitement peut induire un effet de ‘rebound’.

Il est conseillé d’arrêter le traitement par Zibrine Forte au moins 5 jours avant une intervention
chirurgicale. (voir rubrique 4.5)

Ce médicament contient du lactose. Il est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance
au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L'extrait de millepertuis induit l'activité des isoenzymes du cytochrome 450 (CYP3A4, CYP2C9,
CYP2C19) ainsi que l'activité de la glycoprotéine P, une protéine de transport Par conséquent, le
millepertuis présente des interactions pharmacocinétiques avec un grand nombre de médicaments, ce
qui entraîne un risque de réduction de l'efficacité de ces médicaments.

Si l’on suspecte une interaction avec le millepertuis, par mesure de prudence, les patients ne peuvent
pas arrêter le traitement sans avis médical. Un arrêt brutal de la prise de millepertuis peut donner lieu à
une augmentation des concentrations plasmatiques des autres médicaments pris simultanément, et ces
concentrations peuvent alors atteindre un niveau toxique.

Médicaments dont la prise est contre-indiquée en association avec le millepertuis (voir également la
rubrique 4.3):
- immunosuppresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus à usage systémique
(diminution des concentrations sanguines, avec risque de rejet en cas de transplantation)
- inhibiteurs de la protéase tels que l’amprenavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir et
le saquinavir (diminution des concentrations sanguines, avec risque d'élimination moins
efficace du virus),

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 - médicaments anticancéreux, irinotécan et mésylate d’imatinib (diminution des
concentrations sanguines, avec risque d'échec thérapeutique).
- anticoagulants/anti-vitamine K : p. ex. warfarine et phenprocoumone (diminution de
l'effet anticoagulant, entraînant un risque de thrombose. Nécessité d'augmenter la dose)

La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de médicaments dont la substance active est
métabolisée par les CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ou les glycoprotéines P, en raison du risque de
diminution des taux sanguins et par conséquent de réduction de l'effet thérapeutique de ces
médicaments:
- les antiépileptiques suivants (sauf la gabapentine et la vigabatrine) : carbamazépine,
éthosuximide, felbamate, fosphénytoïne, lamotrigine, phénobarbital, phénytoïne,
primidone, tiagabine, topiramate, acide valproïque, valpromide (risque de réduction de
l’effet thérapeutique),
- inhibiteurs de la HMG-COA réductase, simvastatine et atorvastatine (mais pas avec la
pravastatine)
- oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons),
- méthadone (risque de symptômes de sevrage),
- benzodiazépines,
- tolbutamide (médicament hypoglycémiant).
- digoxine,
- théophylline,
- vérapamil
- éfavirenz et névirapine
- amitriptyline
- fexofénadine,
- finastéride

L'effet sérotoninergique pourrait être renforcé en cas de prise concomitante des médicaments suivants
avec le millepertuis, donnant lieu à un risque accru d'effets indésirables :
- antidépresseurs : antidépresseurs tricycliques (tels que l'amitriptyline), IMAO (tels que
le moclobémide), ISRS (tels que le citalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la
paroxétine, la sertraline), et autres antidépresseurs (tels que la duloxétine, la
venlafaxine, le lithium)
- anxiolytiques : buspirone
- triptans (utilisés contre la migraine) : p. ex. sumatriptan, naratriptan, rizatriptan et
zolmitriptan

La prise concomitante de Zibrine Forte et de contraceptifs oraux peut réduire les taux sanguins des
contraceptifs oraux, pouvant entraîner l'apparition d'hémorragies intermenstruelles et une diminution
de l'efficacité contraceptive. Dans ce cas de figure, la prise de mesures contraceptives
complémentaires s'impose.

En cas d’administration d’anesthésiques généraux et locales (fentanyl, propofol, inhalation de dérivés

halogénés) et d’extrait de millepertuis, on a mentionné des cas de sédation excessive. Il est donc
conseillé d’arrêter le traitement par Zibrine Forte au moins 5 jours avant l’intervention chirurgicale.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse
Les données de tératogenèse sont insuffisantes chez l’animal.
A ce jour, en clinique, on n’a démontré aucune malformation fœtale ni aucune toxicité fœtale.
Néanmoins, le suivi des grossesses chez les femmes exposées à l’extrait de millepertuis s’avère
insuffisant pour pouvoir exclure tout risque.

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Par conséquent, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser ce médicament pendant la
grossesse.

Allaitement
Vu l’absence de données concernant le passage du médicament dans le lait maternel, l’utilisation de ce
médicament ou du lait maternel est déconseillée pendant la période d’allaitement.

Fécondité
Pas de données disponibles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a examiné l'effet du millepertuis sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Pour autant que l’on sache, Zibrine Forte n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

La plupart des effets indésirables ont été rapportés spontanément au cours de la phase de
pharmacovigilance ; dès lors, il est impossible d'obtenir une estimation précise de leur fréquence.

Catégories de fréquence:
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100, <1/10)
Peu fréquent (≥1/1.000, <1/100)
Rare (≥1/10.000, <1/1.000)
Très rare (<1/10.000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée: nervosité, agitation, anxiété, manie

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée: céphalées, neuropathie périphérique, étourdissements

Affections gastro-intestinales
Fréquence indéterminée: problèmes gastro-intestinaux, dyspepsie, nausées, diarrhée ou constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée: chez les patients à la peau claire, des symptômes très sévères évoquant des
coups de soleil peuvent survenir (photosensibilisation telle que rougeur, érythème, prurit), surtout en
cas d'exposition à une lumière solaire intense ou à des rayons UV de forte intensité. Dans ce cas, il
faut éviter une exposition à la lumière du soleil. Consultez votre médecin traitant, et selon l’étendue
des symptômes, il est conseillé de limiter ou d’arrêter le traitement.
Réactions allergiques cutanées telles qu'éruption cutanée, urticaire et prurit.
La survenue du syndrome de Lyell a été observée durant l'utilisation de millepertuis.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence indéterminée: fatigue

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels
de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via :

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Belgique Luxembourg
Agence fédérale des médicaments et des Direction de la Santé – Division de la
produits de santé Pharmacie et des Médicaments
Division Vigilance Site internet:
Site internet : www.afmps.be http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-
E-mail : adversedrugreactions@fagg- medicament/index.html
afmps.be

4.9 Surdosage

En cas de surdosage massif, des réactions phototoxiques peuvent se produire.

La peau du patient doit être protégée des rayons UV et de la lumière solaire pendant 1 à 2 semaines.
Dans ce cas, selon l'avis du médecin traitant et le degré de surdosage, le traitement doit être réduit ou
arrêté.
Il convient de limiter les activités en plein air et de protéger la peau du soleil à l'aide de vêtements ou
de facteurs de protection solaire offrant une très haute protection.
Des mesures symptomatiques et de soutien seront prises si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antidépresseurs végétaux.

Code ATC : N06AX.

Zibrine Forte est un médicament à base de plantes. La substance active de Zibrine Forte est un extrait
alcoolique sec de millepertuis (Hypericum perforatum L., Millepertuis). Lors de plusieurs études
cliniques, l’effet antidépresseur de l’extrait de millepertuis a été démontré. A ce jour, le mécanisme
d’action sous-jacent n’est pas totalement élucidé.

L’extrait de millepertuis se caractérise par une composition complexe, et les différentes substances
contenues contribuent probablement à l’activité thérapeutique. Les naphtodianthrones hypericine et
pseudo-hypericine jouent probablement un rôle important dans cet effet, et sont également appelées
flavonoïdes et hyperforine dans ce contexte.

L’extrait induit une inhibition des monoamines oxydases (MAO) et de la catéchol-O-méthyltransférase

(COMT) ; l’inhibition de la MAO par l’hypericine semblait plus faible que l’inhibition de la MAO par
l’extrait. L’inhibition de la COMT est attribuée aux flavonoïdes.

Cependant, les inhibitions de la MAO et de la COMT mesurées in vitro sont insuffisantes pour
expliquer à elles seules l’effet antidépresseur du millepertuis, car on peut supposer que les
concentrations inhibitrices pharmacologiques pertinentes ne sont pas atteintes en milieu in vivo.

D’autres mécanismes d’action éventuels (tels que l’inhibition de la capture synaptique de

noradrénaline et de sérotonine, l’inhibition de la capture synaptique de GABA, les effets neuro-
hormonaux et neuro-immunologiques) sont mis en doute sur base de la recherche fondamentale.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Vu la composition complexe de l’extrait de millepertuis, il est impossible d’effectuer une étude

pharmacocinétique complète. Néanmoins, on connaît quelques données pharmacocinétiques de
l’hypericine et de la pseudo-hypericine.

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Au moyen d’un extrait de méthanol défini, on a étudié le profil pharmacocinétique de l’hypericine et
de la pseudo-hypericine, en tant que substances principales du millepertuis. Après la prise de doses
uniques de respectivement 300, 900 et 1800 mg de cet extrait, on a mesuré des concentrations
plasmatiques maximales d’environ 2 à 20 µg /l pour l’hypericine et d’environ 3 à 30 µg/l pour la
pseudo-hypericine. Les vitesses de résorption diffèrent (résorption après 0,4 heures pour la pseudo-
hypericine ; après 1,9 heure pour l’hypericine). Les temps de demi-vie sont d’environ 24 à 48 heures
pour l’hypericine et d’environ 18 à 24 heures pour la pseudo-hypericine.

5.3 Données de sécurité préclinique

Après la prise de grandes quantités par du bétail mis en pâturage, notamment des moutons et des
bœufs, on mentionne la survenue de réactions phototoxiques. Chez des veaux ayant reçu 1 g, 3 g et 5 g
de millepertuis par kilogramme de poids corporel, des symptômes phototoxiques sont survenus après
la prise de doses égales ou supérieures à 3 g/kg de poids corporel, en cas d’exposition à la lumière du
soleil. Cette dose est au moins 30 fois supérieure à la dose thérapeutique utilisée chez l’être humain.

Chez des sujets sains ayant pris 1800 mg d’un extrait de millepertuis standardisé (équivalant à un total
d’environ 5,4 mg d’hypercine) pendant 15 jours, la dose minimale de pigmentation était
significativement réduite à la fin de cette période et la sensibilité aux UVA était accrue. En cas
d’administration de la dose quotidienne recommandée de 2 gélules de Zibrine Forte, la prise est de
maximum 2,6 mg d’hypericine au total.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Phosphate de calcium, dioxyde de silice colloïdale, lactose monohydrate, poudre de cellulose, talc,
stéarate de magnésium, gélatine, eau purifiée, laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E171) et
oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), complexe chlorophylline-cuivre (E141).

6.2 Incompatibilités

On ne connaît aucune incompatibilité physico-chimique.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dans l’emballage d’origine, à
l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Emballages de 10, 30, 60 et 100 gélules. Les gélules sont emballées dans des emballages sous
plaquettes thermoformées (PVC/feuille de PVDC) de 10 gélules.

Toutes les présentations ne sont pas commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d'exigences particulières.

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7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Merck Consumer Healthcare nv/sa

Brusselsesteenweg 288
3090 Overijse
Belgique
Tél. : 02/ 686 07 11
Fax : 02/ 687 91 20
E-mail : infoch@merck.be

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BE309111

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 10/12/2007

Date de renouvellement de l’autorisation : 10/11/2015

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11/2015

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