Farmacodinamica Levofloxacinului

Studiile clinice reprezinta o etapa esentiala in crearea si dezvoltarea unui medicament. Una dintre cele
mai importante intrebari care se pun in momentul testarii medicamentului se refera la doza in care
acesta va trebui administrat. Doza corecta este cea pentru care majoritatea persoanelor care participa la
studiul clinic vor obtine un raspuns bun si un rezultat de succes, cu o probabilitate mica de a dezvolta
reactii adverse.

In ultimii ani au aparut mai multe metode de determinare si estimare a dozei pentru anumiti pacienti,
metode precum: estimare Bayesiana,modelele populatiei farmacocinetice.

Acest studiu are ca tema aprecierea sigurantei si a eficacitatii levofloxacinului in tratamentul unor
infectii contagioase.

Obiectivul este a de observa legatura dintre doza si raspuns, de a aprecia eficacitatea clinica si
microbiologica si probabilitatea de a dezvolta reactii adverse.

Metoda

Au fost supusi acestui studio un numar de 312 adulti cu simptome ale infectiei tractului respirator, pielii
si tractului urinar, simptome severe ce necesitau ca tratament cel putin 3 zile de administrate
intravenoasa a antibioticului.

Un criteriu de alegere a fost prezenta in corp a sinuzitei acute bacteriene, bronsitei cronice, a infectiilor
de piele.

Drept criterii de excludere au fost utilizate: infectia cauzata de rezistenta organismului la levofloxacina,
necesitatea administrarii altor antibiotice, prezenta efectelor adverse cauzate de chinolona, trauma
recente la nivelul capului.

Doza si administrarea medicamentului

Pacientii ce prezentau infectii inflamatorii si ale tractului respirator au primit 500 de mg de levofloxacina
la fiecare 24 h timp de 3 zile . Pacientii cu infectii grave ale tractului urinar au primit 250 mg administrate
intravenos la fiecare 24 de h timp de 3 zile.

Evaluarea rezultatelor

Raspunsul clinic a fost obtinut prin compararea starii initale a pacientului si a gradului de infectie, cu
stare post terapeutica.

Raspunsul pacientilor a fost clasificat in:

Vindecat- tratarea simptomelor clinic severe si imbunatatirea rezultatelor analizelor cu raze x

Imbunatatit- tratarea partiala a simptomelor si imbunatatirea sau stagnarea rezultatelor analizelor cu
raze x

Nevindecat- fara raspuns la tratament

Incert- incapabil de a determina si evalua raspunsul

Atat vindecarea cat si imbunatatirea au fost considerate ca fiind un rezultat cu success.

Toti pacientii au fost testati pentru a observa legatura dintre tratament si aparitia efectelor adverse.
Acest lucru se refera la aparitia sau agravarea efectelor adverse din cauza administrarii levofloxacinei.

Analiza si schema de esantionare farmacocinetica

Combinatia dintre levofloxacina si plasma s-a realizat cu ajutorul modulului SAMPLE al programului
ADAPT 2

Concentratiile plasmei au fost analizate cu NPEM2, program utilizat pentru a obtine parametrii cinetici
preacum: clearance, volumul de distributie, constantele ratei de transfer intercompartimentar.

Analiza farmacodinamica

Analizele datelor pacientilor au inclus variabile precum genul, sexul, varsta, locul infectiei, aparitia
bacteriemiei.

Toate aceste date au fost analizate, iar pacientii clasificati ca fiind vindecati sau care au prezentat
imbunatatiri au fost grupati impreuna.

Folosind regresia logistica au fost facute 3 analize pentru a observa efectele adverse asupra sistemului
nervos central, tractului gastrointestinal si pielii, analize bazate pe sexul, varsta, genul pacientilor, locul
unde se gaseste infectia, concentratiile plasmei

Au fost alese aceste 3 sisteme deoarece pot prezenta un numar adecvat de efecte pentru a realiza
regresia logistica

Au fost inclusi doar pacientii ce au prezentat efecte sigur, probabil sau posibil legate de medicament.

Ceilalti pacienti au fost clasificati ca neavand efecte adverse.

Rezultate
Din 313 candidati, 272 au fost inclusi in acest studio clinic. Dintre acestia, 134 de candidati au avut un
rezultat clinic favorabil, in urma determinarilor si a fost identificata prezenta microorganismelor in
corpul lor. Acestia au contribuit la analiza primara ce are ca scop observarea legaturii dintre prezenta
variabilelor prezentate mai sus si un rezultat clinic de success. Rezultatele a 7 dintre candidati au fost
clasificate drept “nereusita clinica”.

Din analiza rezultatelor microbiologice, 116 dintre pacienti au dat rezultate microbiologice positive.
Aceste rezultate au constituit setul de date primar pentru analiza rezultatelor microbiologice.

In cee ace priveste analiza referitoare la aparitia efectelor adverse, au fost inclusi toti candidatii ce
prezentau parametrii farmacodinamici chiar daca patogenul a fost sau nu identificat in corpul lor. Au
existat 8 cazuri de efecte adverse manifestate la nivelul pielii, 16 cazuri de efecte adverse manifestate la
nivelul sistemului nervos central si 31 de cazuri de reactii adverse manifestate la nivelul tractului
gastrointestinal.

Rezultatul analizelor clinic

6 variabile au avut o semnificatie importangta in cee ace priveste probabilitate de reusita a studiului
clinic : localizarea infectiei in organism, MIC ( concentratia minima inhibitorie ), Peak/MIC ( raportul
dintre concentratia maxima plasmatica dupa o ora de administrare a medicamentului si concentratia
minima inhibitorie), AUC/MIC ( Concentratia maxima in functie de timp, in raport cu concentratia
minima inhibitorie) si timpul in raport cu MIC. Aceste variabile au reprezentat un factor important in
reusita sau esecul acestui studiu clinic.

In tabelul urmator sunt prezentate rezultatele exmanului clinic si alea analizei regresiei logistice
Analiza rezultatelor microbiologice

5 variabile au afectat probabilitatea succesului acestui studio clinic. Acestea sunt prezentate in tabelul
urmator:
In figura 2 sunt prezentate punctele pentru care s-au obtinut rezultate microbiologice valide pentru
rapoartele PEAK/MIC si PEAK/MIC plus AUC.

Figura.. : Rezultatul microbiologic dat de levofloxacina, referitor la probabilitatea de eradicare a

microorganisemelor. (n=116 pacienti)

Stanga, curba probabilitatii eradicarii microorganismelor vs raportul dintre maximul concentratiei

plasmatice si concentratia minina inhibitorie. Punctul de inflexiune ( valoarea 12.2) indica valoarea
deasupra careia exista o probabilitate mai mare de eradicare a microorganismelor.
Dreapta: Model alternativ al reprezentarii probabilitatii de eradicare. Include PEAK/MIC si AUC (aria de
sub concentratia plasmatica in functie de curba timpului). Punctul A reprezinta punctul in care
administrarea medicamentului este 0, punctul B reprezinta pacientul cu AUC 250 si un raport PEAK/MIC
foarte mic (microorganism foarte rezistent). Punctul C reprezinta un pacient cu un AUC mare si raport
PEAK/MIC moderat, caz in care se considera ca probabilitate de eradicare e microorganismelor este
ridicata.

CONCLUZII

Ipoteza de la care s-a inceput acest studiu a fost reprezentata de ideea ca prin utilizarea unor metode
matematice noi, este posibila determinarea relatiei dintre doza de medicament administrate si masura
in care pacientul raspunde la aceasta.

S-a reusit determinarea legaturii dintre administrarea levofloxacinei si rezultatul clinic obtinut din punct
de vedere microbiologic.

Nu s-a putut insa gasi relatia dintre doza administrata si starea sistemului nervos central, a pielii si a
tractului gastroinstestinal, chiar daca numarul rezultatelor adverse a fost sufficient pentru a detecta o
asociere.

In concluzie, dezvoltarea perspectivei referitoare la relatiile ce se pot stabili in functie de efectul datorat
concentratiei de medicament pot consitui o baza pentru dezvoltarea altor agenti anti-infectiosi si a altor
clase de medicamente terapeutice.