1

Embriologie cursul 5, săptămâna 5 (8-12.10.2018)

Prof. Petrescu Eugenia

Perioada embrionară (săptămânile 3-8).

Structuri derivate din ectoderm, mezoderm, endoderm.
Perioada embrionară (embriogeneza): săptămânile 3-8
Perioada embrionară, sau embriogeneza, este cuprinsă între săptămâna a treia și săptămâna a opta de dezvoltare și reprezintă intervalul de
timp în care fiecare dintre cele trei straturi germinative: ectodermul, mezodermul și endodermul – dă naștere unor țesuturi și organe specifice.
La sfârșitul perioadei embrionare aparatele și sistemele principale sunt formate. La finalul lunii a doua pot fi identificate elementele
caracteristice fundamentale ale aspectului exterior al corpului.

Structuri derivate din stratul germinativ ectodermic

La începutul săptămânii a treia de dezvoltare ectodermul are forma unui disc cu lățime mai mare în regiunea cefalică decât în regiunea
caudală. Apariția notocordului și a mezodermului precordal induce îngroșarea ectodermului supraiacent, care formează placa neurală.
Celulele plăcii neurale alcătuiesc neuroectodermul, iar inducția lor reprezintă evenimentul inițial al procesului de neurulație.
Reglarea moleculară a inducției neurale
Amplificarea semnalizării mediate de factorul de creștere al fibroblaștilor (FGB), alături de inhibiția activității proteinei morfogenetice
osoase 4 (BMP 4) – un membru al familiei factorului β de transformare a creșterii (TGFβ), responsabil pentru ventralizarea ectodermului și
mezodermului – determină inducția plăcii neurale. Se pare că semnalizarea mediată de FGF activează printr-un mecanism necunoscut
procesul de formare a plăcii neurale; totodată, FGF diminuează transcripția genei BMP și amplifică sinteza proteinelor chordin și noggin
(care inhibă activitatea proteinei BMP). În prezența proteinei BMP4 –care pătrunde în mezoderm și în ectoderm în timpul procesului de
gastrulație – ectodermul se transformă în epiderm și mezodermul formează mezodermul intermediar și mezodermul plăcii laterale. Dacă
BMP4 este absentă sau inactivată, ectodermul intră în procesul de neurulație. Secreția altor trei molecule- noggin, chordin și follistatin –
conduce la inactivarea proteinei BM4.Aceste trei proteine sunt sintetizate în celulele centrului organizator (nodul primitiv), ale notocordului
și ale mezodermului precordal. Ele produc neuralizarea ectodermului și transformarea mezodermului în notocord și mezoderm paraxial
(dorsalizarea mezodermului).Acești inductori naturali determină însă numai formarea țesuturilor specifice prozencefalului și mezencefalului.
Formarea structurilor porțiunii caudale a plăcii neurale (rombencefalul și măduva spinării) este dependentă de proteinele WNT3a și FGF.
Mai mult, se pare că acidul retinoic are rol în organizarea în direcție cranio-caudală a axei corpului, deoarece determină transformarea
segmentelor craniale în segmente mai caudale prin modificarea expresiei genelor homeotice.
Neurulația
După realizarea inducției, placa neurală elongată se mărește treptat către linia primitivă. La sfârșitul săptămânii a treia marginile laterale ale
plăcii neurale devin proeminente și formează plicele neurale, iar în regiunea mediană joasă se formează șanțul neural. Plicele neurale se
apropie treptat între ele și fuzionează la nivelul liniei mediane. Fuziunea debutează în regiunea cervicală (în dreptul perechii cinci de somite)
și progresează în direcție cranială și în direcție caudală. Se formează astfel tubul neural. Până la încheierea fuziunii, terminațiile cefalică și
caudală ale tubului neural comunică cu cavitatea amniotică prin intermediul neuroporilor cranial și respectiv caudal.
Închiderea neuroporului cranial se produce în ziua 25 (în stadiul de 18-20 de somite), în timp ce neuroporul caudal se închide în
ziua 27 (stadiul de 25 de somite). După acest eveniment neurulația este completă, iar sistemul nervos central este reprezentat de o structură
tubulară închisă care prezintă o porțiune caudală îngustată (măduva spinării) și o porțiune cefalică cu diametrul mai mare care prezintă mai
multe dilatații denumite vezicule cerebrale.
Pe măsură ce plicele neurale se înalță și fuzionează, celulele de la nivelul marginii (crestei) laterale a neuroectodermului încep să se
desprindă de celulele învecinate. Aceste celule – care alcătuiesc creasta neurală – se vor transforma din celule epiteliale în celule
mezenchimale pe măsură ce părăsesc neuroectodermul prin migrare activă și pătrund în mezodermul subiacent (termenul de mezoderm
desemnează celule derivate din epiblast și din țesuturile extraembrionare). Termenul de mezenchim se referă la țesutul conjunctiv embrionar
cu un grad redus de organizare, indiferent de originea acestuia. După închiderea tubului neural, celulele crestei neurale din zona trunchiului
părăsesc plicele neurale și migrează pe două căi: (1) o cale dorsală, prin derm, pătrunzând în ectoderm prin orificii ale laminei bazale și
transformându-se ulterior în melanocitele prezente în tegument și în foliculii piloși și (2) o cale ventrală, prin jumătatea anterioară a fiecărei
somite, dând naștere ganglionilor senzoriali, neuronilor simpatici, neuronilor enterici, celulelor Schwann și celulelor glandei
medulosuprarenale. Celulele crestei neurale se formează și la nivelul porțiunilor craniale ale plicelor neurale și migrează înainte de
fuzionarea acestora. Aceste celule contribuie la formarea scheletului cranio-facial, precum și la formarea neuronilor din ganglionii nervilor
cranieni, a celulelor gliale, a melanocitelor și a altor tipuri de celule. Inducția celulelor din creasta neurală presupune interacțiunea între
ectodermul neural și ectodermul non-neural supraiacent. Alături de FGF, procesul de inducție este inițiat și de un gradient al proteinelor
morfogenetice osoase (BMP) secretate de către celulele ectodermului non-neural. Astfel, diferențierea întregului ectoderm depinde de
concentrațiile proteinelor BMP; concentrațiile ridicate conduc la formarea epidermului; concentrațiile scăzute prezente la limita dintre placa
neurală și ectodermul non-neural induc formarea crestei neurale; iar inhibiția BMP contribuie la inducția plăcii neurale. Celulele crestei
neurale dau naștere mai multor tipuri de țesuturi.
Atunci când tubul neural se închide, în regiunea cefalică a embrionului devin vizibile două îngroșări bilaterale ale ectodermului- placodele
otice și placodele cristaliniene. Pe parcursul dezvoltării ulterioare, placodele otice invaginează și formează veziculele otice, din care se vor
dezvolta structurile necesare pentru percepția auditivă și pentru menținerea echilibrului. Aproximativ în același timp apar placodele
cristaliniene care acestea invaginează și în săptămâna a cincea formează cristalinul fiecărui glob ocular.
În general, stratul germinativ ectodermic dă naștere organelor și structurilor care asigură contactul organismului cu
mediul extern: (a) sistemul nervos central; (b) sistemul nervos periferic; (c) epiteliul senzorial de la nivelul urechii, cavității nazale și
globilor oculari; și (d) epidermul, inclusiv foliculii piloși și unghiile.
În plus, în ectoderm se formează glandele subcutanate, glandele mamare, glanda pituitară și smalțul dinților.

Structuri derivate din creasta neurală

- țesutul conjunctiv și oasele regiunii faciale și ale cutiei craniene;
- ganglionii nervilor cranieni;
- celulele C ale glandei tiroide;
- septul cono-truncal (spiral) al cordului
- odontoblaștii
- dermul din regiunea facială și cervicală
- ganglionii spinali (de la nivelul rădăcinilor posterioare ale nervilor spinali)
- lanțul simpatic și ganglionii preaortici
 2

- ganglionii parasimpatici ai tractului gastrointestinal

- medulosuprarenala
- celulele Schwann
- celulele gliale
- meningele (prozencefalul)
- celulele musculare netede ale vaselor sanguine de la nivelul regiunii faciale și al prozencefalului.

Structurile derivate din stratul germinativ mezodermic

Inițial, celulele stratului germinativ mezodermic sunt dispuse de fiecare parte a liniei mediane sub forma unui strat subțire de țesut lax . Însă
în jurul zilei 17, celulele situate în apropierea linei mediane proliferează și formează o regiune îngroșată cunoscută sub denumirea de
mezoderm paraxial. Spre lateral, mezodermul râmâne subțire și este cunoscut sub denumirea de placă laterală. Odată cu apariția și
coalescența cavităților intercelulare de la nivelul plăcii laterale, acest țesut se divide în două straturi: (a) un strat continuu de mezoderm care
acoperă sacul amniotic, cunoscut sub denumirea de mezoderm somatic sau parietal și (b) un strat continuu de mezoderm care acoperă sacul
vitelin, denumit mezoderm splanhic sau visceral. Aceste straturi delimitează împreună o cavitate nou-formată – cavitatea intraembrionară –
care se continuă de fiecare parte a embrionului cu cavitatea extraembrionară. Mezodermul paraxial și mezodermul plăcilor laterale sunt unite
prin mezodermul intermediar.
Mezodermul paraxial
La începutul săptămânii a treia este inițiată organizarea pe segmente, cunoscute sub numele de somitomere. Somitomnerele apar inițial în
regiunea cefalică a embrionului, iar formarea lor progresează în sens cranio-caudal. Fiecare somitomer este alcătuit din celule mezodermice
dispuse în spirale concentrice în jurul unei zone centrale. În regiunea cefalică, somitomerele se formează în asociere cu segmentarea plăcii
neurale în neuromere și contribuie la formarea țesutului mezenchimal local. Pornind de la nivelul regiunii occipitale în direcție caudală,
organizarea somitomerelor conduce la formarea somitelor. Prima pereche de somite se formează în regiunea occipitală a embrionului în
jurul zilei 20 de dezvoltare. De la acest nivel, somitele noi apar în direcție cranio-caudală, cu o rată de aproximativ trei perechi pe zi, iar la
sfârșitul săptămânii a cincea de dezvoltare sunt formate între 42 și 44 de perechi. Există 4 perechi de somite în regiune occipitală, 8 în
regiunea cervicală, 12 în regiunea toracală, 5 în regiunea lombară, 5 în regiunea sacrală și între 8 și 10 în regiunea coccigiană. Ulterior, prima
pereche de somite occipitale și ultimile 5-7 perechi de somite coccigiene dispar, în timp ce somitele restante formează scheletul axial.
Deoarece apariția somitelor se realizează într-o manieră regulată, în această perioadă precoce a dezvoltării vârsta embrionului
poate fi determinată cu acuratețe prin numărarea perechilor de somite. Formarea somitelor segmentate din mezodermul presomitic (paraxial)
nesegmentat) este dependentă de acțiunea unui ,,ceas de segmentare,, stabilit prin activarea unor ,, gene cu activitate ciclică,,. Aceste gene
codifică proteine care fac parte din căile de semnalizare Notch și WNT și sunt exprimate în mezodermul presomitic conform unui tipar
oscilant. Proteinele Notch și WNT activează periodic genele care controlează tiparul de segmentare și implicit reglează formarea somitelor .
exprimarea limitată la nivelul unei regiuni a mezodermului presomitic (în care somitele sunt în curs de formare) a genelor care controlează
segmentarea este reglată de acidul retinoic (RA) și de FGF8. Există un gradient al RA cu orientare rostro-caudală, în timp ce sinteza FGF8
conduce la apariția unui gradient caudalo-rostral, astfel încât Ra amplifică activitatea genelor care controlează formarea somitelor, iar FGF8
blochează activitatea RA și inhibă astfel transformarea în somite a mezodermului presomitic.
La începutul săptămânii a patra, celulele care formează pereții ventral și medial ai somitelor își pierd organizarea compactă, devin
polimorfe și se deplasează în jurul notocorduluui. Aceste celule, care sunt denumite generic sclerotom, alcătuiesc un țesut lax denumit
mezenchim. Unele dintre ele vor forma tendoane, în timp ce restul înconjoară măduva spinării și notocordul și dau naștere coloanei
vertebrale. Celulele din porțiunea dorso-laterală a somitelor migrează și devin precursoare ale musculaturii membrelor și a peretelui anterior
al trunchiului. După migrarea acestor celule și a celulelor sclerotomului, celulele din porțiunea dorso-medială a somitelor proliferează și
migrează descendent de-a lungul feței ventrale a epiteliului dorsal restant al somitei, formând un strat nou denumit miotom. Epiteliul dorsal
restant formează dermatomul, iar cele două straturi alcătuiesc împreună dematomiotomul. Fiecare miotom cu organizare segmentară
contribuie la formarea mușchilor peretelui posterior al trunchiului (musculatura epaxială), în timp ce dermatoamele se distribuie și formează
dermul și țesutul subcutanat. La nivelul fiecărui miotom și dermatom se păstrează inervația provenită de la segmentul de origine, indiferent
de regiunea în care au migrat celulele.
Astfel, fiecare somit va forma propriul său sclerotom (componenta tendinoasă, cartilaginoasă și osoasă), propriul său miotom
(componenta musculară segmentară) și propriul său dermatom (care dă naștere dermului peretelui posterior al trunchiului).
Fiecare miotom și fiecare dermatom dețin o componentă nervoasă proprie.

Mezodermul intermediar
Mezodermul intermediar, care unește temporar mezodermul paraxial și placa laterală se diferențiază și formează structurile urogenitale. În
regiunile cervicală și toracică superioară mezodermul intermediar dă naștere unor aglomerări de celule (viitoarele nefrotoame), în timp ce
regiunile situate mai caudal formează o masă tisulară nesegmentată denumită cordonul nefrogenic. Din acest mezoderm intermediar (parțial
segmentat, parțial nesegmentat) se dezvoltă atât unitățile excretorii ale sistemului urinar, cât și gonadele.

Mezodermul plăcii laterale

Mezodermul plăcii laterale se scindează în straturile parietal și visceral, primul delimitând cavitatea intraembrionară și cel din urmă
acoperind organele. Mezodermul stratului parietal, împreună cu mezodermul supraiacent, va forma peretele anterior și lateral al trunchiului.
Mezodermul visceral și endodermul embrionar vor forma peretele intestinului. Celulele mezodermice din stratul parietal care delimitează
cavitatea intraembrionară vor forma membrane subțiri denumite membrane mezoteliale sau membrane seroase, care vor delimita cavitățile
peritoneală, pleurale și pericardică și care vor secreta un lichid seros. Celulele stratului visceral vor forma o membrană seroasă subțire care
va înconjura fiecare organ.

Sângele și vasele sanguine

Vasele sanguine se formează în două moduri:
- prin vasculogeneză, proces prin care vasele se formează la nivelul unor insule sanguine
- și prin angiogeneză, proces prin care vasele noi se formează prin înmugurire din vasele preexistente.
Primele insule sanguine apar în mezodermul din jurul peretelui sacului vitelin în săptămâna 3 de dezvoltare, iar la scurt timp apar și în
mezodermul plăcii laterale și în alte regiuni. Aceste insule sunt formate din celule mezodermice care se diferențiază și formează
hemangioblaști, celule precursoare comune pentru vasele sanguine și pentru celulele sanguine. Formarea hemangioblaștilor este indusă de
către factorul de creștere al endoteliului vascular (VEGF), care este secretat de celulele mezodermice înconjurătoare. Semnalul care
activează expresia VEGF poate implica HOXB5, care amplifică sinteza FLK1, un receptor pentru VEGF. Hemangioblaștii din centrul
insulelor sanguine formează celule stem hematopoietice (precursoarele tuturor celulelor sanguine), în timp ce hemangioblaștii periferici se
diferențiază în angioblaști (precursorii celulelor precursorii celulelor care formează vasele sanguine. Acești angioblaști proliferează, iar sub
 3

influența VEGF secretat de celulele mezodermice înconjurătoare se transformă în celule endoteliale. Același factor reglează apoi coalescența
acestor celule endoteliale, care vor forma primele vase sanguine primitive.
După ce în urma procesului de vasculogeneză se formează un pat vascular primitiv, care include aorta dorsală și venele cardinale, încep
să se formeze vase sanguine noi prin procesul de angiogeneză, adică prin înmugurire din vaselel preexistente. Acest proces este mediat și de
VEGF, care stimulează proierarea celulelor endoteliale în zonele unde se vor forma vase sanguine noi. Maturarea și modelarea
vascularizației sunt procese reglate de către alți factori de creștere, care includ factorul de creștere derivat din plachete (PDGF) și factorul β
de transformare a creșterii (TGFβ); procesul continuă până când se formează tiparul vascular caracteristic întâlnit la indivizii adulți.
Specificarea arterelor, a venelor și a sistemului limfatic se realizează la scurt timp după inducția angioblaștilor. Proteina sonic hedgehog,
secretată de celulele notocordului, induce expresia VEGF la nivelul mezenchimului înconjurător. La rândul său, VEGF activează calea Notch
(un receptor transmembranar), care specifică dezvoltarea arterelor prin inducția genei ephrinB2 (ephrinele sunt liganzi care se atașează de
receptorii Eph în cadrul unei căi care implică semnalizare tirozin-kinazică). Pe lângă specificarea arterelor, expresia genei ephrinB2 inhibă
formarea venelor. Semnalizarea prin intermediul căii Notch amplifică expresia EPHB4, o genă activată specific la nivelul venelor, însă
modul în care această genă și alte gene controlează dezvoltarea sistemului venos nu a fost elucidat. Pe de altă parte, proteina PROX1, un
factor de transcripție care conține un homeodomeniu, pare a fi gena principală care controlează diferențierea vaselor limfatice. Înmugurirea
vaselor se realizează prin respectarea unui anumit tipar, nu în mod aleatoriu; se pare că în acest proces intervin factori de orientare similari cu
cei care acționează la nivelul sistemului nervos.
După cum a fost menționat, primele celule sanguine se formează în insulele venoase ale sacului vitelin, însă această populație celulară
este tranzitorie. Celulele stem hematopoietice definitive se formează din mezodermul care înconjoară aorta, într-o zonă denumită regiunea
aorto-gonado-mezonefrică (AGM). Aceste celule vor coloniza focarul, care la făt devine organul hematopoietic principal. Celulele stem de la
nivelul ficatului vor coloniza ulterior măduva osoasă, țesutul definitiv care formează celule sanguine.

Corelații clinice
Hemangioamele capilare reprezintă aglomerări anormal de dense de capilare sanguine și reprezintă cel mai frecvent tip de tumori
întâlnit în primul an de viață, având o incidență de aproximativ 10% din numărul total de nașteri. Aceste tumori pot fi prezente în orice zonă
a corpului, însă se asociază frecvent cu structurile cranio-faciale. Leziunile faciale pot fi localizate sau difuze, iar leziunile difuze produc
compliacții secundare mai numeroase, inclusiv ulcerații, cicatrizări și obstrucția căilor respiratorii (hemangioamele mandibulare). Factorul 2
de creștere similar insulinei (IGF2) este intens exprimat la nivelul leziunilor și poate avea rol în promovarea creșterii anormale a vaselor. Nu
a fost determinat dacă VEGF deține un rol în cadrul acestui proces.

Structurile derivate din stratul germinativ endodermic

Principalul sistem de organe derivat din endoderm este tractul gastrointestinal. Acest strat germinativ acoperă suprafața ventrală a
embrionului și formează plafonul sacului vitelin. Însă odată cu dezvoltarea și creșterea veziculelor cerebrale, discul embrionar devine
 4

proeminent către cavitatea amniotică și se pliază în direcție cefalo-caudală. Procesul de pliere este mai accentuat în regiunile capului și cozii
embrionului, acolo unde se formează plica ventrală cefalică și plica ventrală a cozii.
Ca urmare a plierii cefalo-caudale, o porțiune din ce în ce mai mare din cavitatea acoperită de endoderm este încorporată în corpul embrionar
propriu-zis. În partea anterioară endodermul formează intestinul anterior (proenteron); în regiunea cozii dă naștere intestinului posterior
(metenteron). Regiunea cuprinsă între intestinul anterior și intestinul posterior este denumită intestin mijlociu (mezenteron). Intestinul
mijlociu comunică temporar cu sacul vitelin prin intermediul unui conduct cu calibru mare denumit ductul vitelin. Acest duct este inițial
larg, însă pe măsură ce embrionul crește ductul se îngustează și se alungește foarte mult.
La capătul cefalic, deschiderea intestinului anterior este acoperită temporar de o membrană alcătuită din ectoderm și endoderm denumită
membrana bucofaringiană. În săptămâna a patra membrana bucofaringiană dispare, astfel încât apare o cale de comunicare directă între
cavitatea amniotică și intestinul primitiv. Intestinul posterior este de asemenea obstruat temporar de o membrană alcătuită din ectoderm și
endoderm denumită membrana cloacală, care dispare în săptămâna a șaptea și lasă deschis orificiul anal.
Ca urmare a creșterii rapide a somitelor, discul embrionar – care inițial are formă aplatizată – începe să se plieze și în părțile laterale, iar
embrionul dobândește o formă rotundă. Simultan se formează peretele ventral al corpului embrionar, cu excepția unei mici porțiuni din
regiunea abdominală ventrală, unde sunt atașate sacul vitelin și pediculul de conexiune.
În timp ce se formează intestinul anterior și intestinul posterior, intestinul mijlociu continuă să comunice cu sacul vitelin. Inițial calea de
comunicare între aceste structuri este largă, însă din cauza plierii corpului embrionar conexiunea se alungește și se îngustează treptat, iar în
final se transformă în ductul vitelin. Numai în stadiile mult mai avansate, atunci când ductul vitelin este obliterat, comunicarea dintre
intestinul mijlociu și cavitatea vitelină acoperită de endoderm este întreruptă, astfel încât intestinul mijlociu dobândește poziția finală liberă
în cavitatea abdominală.
O altă consecință importantă a plierii cefalo-caudale și laterale este reprezentată de încorporarea parțială a alantoidei în corpul embrionar, la
nivelul căruia aceasta formează cloaca. Porțiunea distală a alantoidei rămâne în interiorul pediculului de conexiune. În săptămâna a cincea,
ductul sacului vitelin, alantoida și vasele sanguine ombilicale sunt reținute în regiunea inelului ombilical.
La om, sacul vitelin este rudimentar și are probabil un rol nutritiv numai în stadiile incipiente ale dezvoltării. În luna a doua de dezvoltare
sacul vitelin se găsește în cavitatea corionică.
Așadar, stratul germinativ endodermic formează inițial învelișul epitelial al intestinului primitiv și porțiunile intraembrionare ale alantoidei și
ale ductului vitelin. Pe parcursul dezvoltării ulterioare, acest strat dă naștere (a) învelișului epitelial al tractului respirator; (b) parenchimului
glandei tiroide, al glandelor paratiroide, al ficatului și al pancreasului; (c) stromei reticulare a tonsilelor și a timusului; (d) învelișului epitelial
al vezicii urinare și al uretrei și € învelișului epitelial al cavității timpanice și al tubei auditive.

Formarea structurilor caracteristice axei antero-posterioare: controlul exercitat de genele homeotice

Genele homeotice conțin un homeodomeniu care mediază legarea ADN-ului prin intermediul cutiei homeotice (o secvență de 180 de
nucleotide). Aceste gene codifică factori de transcripție care activează în cascadă mai multe gene ai căror produși reglează fenomene de tipul
segmentării și formării axelor corpului. Deși există și late gene care conțin acest homeodomeniu, multe dintre genele homeotice sunt
organizate în grupuri homeotice. Un grup important de gene care specifică dezvoltarea structurilor pe axa cranio-caudală este complexul
Hom-C de la Drosophila. Aceste gene, care conțin clasele Antennapedia și Bithorax de gene homeotice, sunt organizate în cadrul unui singur
cromozom și formează o unitate funcțională. Astfel, genele care specifică structurile localizate cranial se găsesc la capătul 3᾽ al moleculei de
ADN și sunt exprimate primele, iar genele care controlează dezvoltarea structurlor localizate posterior sunt exprimate secvențial și sunt
localizate din ce în ce mai aproape de capătul 5᾽. Aceste gene suntt conservate la om,la care există patru copii denumite HOXA, HOXB,
HOXC și HOXD cu aranjament și exprimare similare genelor de la Drosophila. Astfel, fiecare grup de gene se găsește pe un cromozom
diferit, iar genele din fiecare grup sunt numerotate de la 1 la 13. Genele careau același număr, însă care aparțin unor grupuri diferite,
alcătuiesc un grup paralog (de ex grupul paralog HOXA4, HOXB4, H+OXC4 și HOXD4). Tiparul expresiei acestor gene, împreună cu
dovezile obținute în urma experimentelor de tip knock-aut, în cadrul cărora sunt creați șoareci cărora le lipsesc una sau mai multe astfel de
gene, sprijină ipoteza conform căreia aceste gene intervin în formarea pe axa cranio-caudală a structurilor derivate din toate cele trei straturi
germinative. De exemplu, la nivelul somitelor și vertebrelor există un tipar de expresie suprapusă a genelor HOX caracterizat prin faptul că
genele din fiecare grup localizate mai aproape de capătul 3᾽bsunt exprimate în segmentele situate mai cranial și reglează dezvoltarea acestor
segmente.

Aspectul exterior al embrionului în luna a doua

La sfârșitul săptămânii a patra, atunci când embrionul are aproximativ 28 de somite, caracteristicile exterioare principale sunt
reprezentate de somite și de arcurile faringiene. Vârsta embrionului este așadar exprimată în funcție de numărul de somite. Deoarece
numărarea somitelor poate fi dificilă în luna a doua de dezvoltare, vârsta embrionului este indicată prin parametrul ,,distanță vertex-coccis,,
( CRL = crown-rump lenght) și este exprimată în milimetri. CRL reprezintă distanța măsurată de la nivelul vertexului craniului până la un
punct situat pe linia mediană între regiunile proeminente ale feselor.
Pe parcursul lunii a doua aspectul exterior al embrionului se modifică prin creșterea dimensiunilor capului și prin formarea
membrelor, a fesei, a urechilor, a nasului și a ochilor.
La începutul săptămânii a cincea membrele superioare și inferioare apar sub forma unor muguri cu aspect de vâsle. Primordiile
membrelor superioare sunt localizate dorsal de proeminența pericardică, la nivelul celei de-a patra perechi de somite cervicale și a primei
perechi de somite toracice, fapt care explică inervația acestora de către plexul brahial. Primordiile membrelor inferioare apar în scurt timp
imediat caudal de locul de atașare al pediculului ombilical, la nivelul somitelor lombare și al somitelor sacrate superioare. Odată cu creșterea
embrionului, porțiunile terminale ale acestor primordii se aplatizează și printr-o îngustare de formă circulară se separă de segmentul
proximal, a cărui formă este cilindrică. La scurt timp, în porțiunea distală a primordiilor apar patru șanțuri radiare care delimitează cinci arii
cu grosime ușor mai mare, eveniment care anunță formarea degetelor. Aceste șanțuri, cunoscute sub denumirea de raze, apar inițial în
regiunea mâinii și în scurt timp devin evidente și la nivelul picioarelor, deoarece dezvoltarea membrelor superioare se realizează mai precoce
decât cea a membrelor inferioare. În timp ce se formează degetele de la mâini și de la picioare, o a doua îngustare separă porțiunea
proximală a primordiilor în două segmente, astfel încât poate fi identificat aspectul caracteristic al extremităților adultului, care sunt alcătuite
din trei părți.

Distanța vertex-coccis corelată cu vârsta aproximativă exprimată în săptămâni.

CRL (mm) Vârsta aproximativă (săptămâni)
5-8 5
10-14 6
 5

17-22 7
28-30 8

Corelații clinice
Malformațiile congenitale

De ce perioada cuprinsă între săptămâna a treia și săptămâna a opta de viață embrionară este atât de importantă pentru dezvoltarea
normală și reprezintă perioada în care embrionul este cel mai sensibil la inducția defectelor structurale?

Majoritatea organelor și a sistemelor de organe sunt formate în perioada cuprinsă între săptămâna a treia și săptămâna a opta. Această
perioada, care este critică pentru dezvoltarea normală, este denumită perioada embrionară. Populațiile de celule stem formează primordiile
fiecărui organ, iar interacțiunile celulare din această perioadă sunt sensibile la acțiunea factorilor genetici și a celor de mediu. În consecință,
aceasta este perioada în care sunt induse majoritatea malformațiilor congenitale de mare amploare. Din nefericire, este posibil ca în această
perioadă critică – în special în săptămânile trei și patru (în care vulnerabilitatea embrionului este deosebit de mare) , mama să nu cunoască
faptul că este însărcinată. Ca urmare, este posibil să nu evite influențele potențial nocive, cum ar fi fumatul și consumul de alcool.
Înțelegerea evenimentelor principale ale inițierii organogenezei este importantă pentru identificarea momentului în care a fost indusă o
anumită malformație congenitală și pentru determinarea cauzelor posibile ale producerii malformației.
Perioada de dezvoltare cuprinsă între săptămâna a treia și săptămâna a opta este critică deoarece în acest interval se stabilesc populațiile de
celule responsabile pentru formarea organelor și apar primordiile diferitelor organe. La începutul săptămânii a treia procesul de gastrulație
conduce la apariția celulelor care alcătuiesc cele trei straturi germinative responsabile pentru organogeneză. La sfârșitul săptămânii a treia
este inițiată diferențierea sistemului nervos central, iar pe parcursul următoarelor cinci săptămâni se formează primordiile tuturor organelor
principale. În acest interval celulele proliferează rapid și se desfășoară un proces critic de semnalizare intercelulară. Aceste fenomene sunt
deosebit de sensibile la acțiunea factorilor externi, cum ar fi substanțele toxice din mediul înconjurător, medicamentele și abuzul de droguri.
Din acest motiv, expunerea la astfel de factori poate conduce la anomalii cunoscute sub denumirea de malformații sau defecte congenitale.

Rezumat- săptămânile 3-8

Perioada embrionară, cuprinsă între săptămâna 3 şi săptămâna 8 de dezvoltare, reprezintă intervalul de timp în care fiecare dintre cele
3 straturi germinative – ectoderm, endoderm si mezoderm – dă naştere unor ţesuturi şi organe specifice. În urma formării organelor sunt
stabilite caracteristicile principale ale organismului.
Stratul germinativ ectodermic dă naştere organelor şi structurilor care mediază contactul dintre organism şi mediul extern:
a) sistemul nervos central
b) sistemul nervos periferic;
c) epiteliul senzorial de la nivelul urechii, cavităţii nazale şi globilor oculari;
d) tegumentul, inclusiv părul şi unghiile;
e) glanda pituitară, glandele mamare, glandele sudoripare şi smalţul dinţilor.
Inducţia plăcii neurale este reglată prin inactivarea factorului de creştere BMP4. În regiunea cranială inactivarea se realizează prin acţiunea
proteinelor noggin, chordin şi follistatin secretate de către celulele nodului primitiv, ale notocordului şi ale mezodermului precordal.
Inactivarea BM4 în regiunea rombencefalului şi a măduvei spinării este realizată de către WNT3a şi FGF. În absenţa inactivării, BMP4
induce transformarea ectodermului în epiderm şi ventralizarea mezodermului, cu formarea mezodermului intermediar şi a mezodermului
plăcii laterale.
Componenetele stratului germinativ mezodermic sunt mezodermul paraxial, mezodermul intermediar şi mezodermul plăcii laterale.
Mezodermul paraxial da naştere somitomerelor, care la nivelul regiunii cefalice formează ţesut mezenchimal, iar la nivelul segmentelor
occipitale şi caudale se transformă în somite. Somitele dau naştere miotomului (ţesut muscular), sclerotomului (ţesut cartilaginos şi osos) şi
dermatomului (ţesut subcutanat), care sunt ţesuturi de susţinere ale organismului. Semnalele pentru diferenţierea somitelor sunt emise de
structurile din vecinatate, care includ notocordul, tubul neural şi epidermul. Celulele notocordului şi ale plăcii ventrale a tubului neural
secretă proteina sonic hedgehog, care induce formarea sclerotomului. Proteinele WNT secretate de celulele porţiunii dorsale a tubului neural
determină formarea musculaturii epaxiale din porţiunea dorso-medială a somitelor, în timp ce BMP4 şi factorii de creştere a fibroblaştilor
(FGF), care sunt proteine secretate de mezodermuul plăcii laterale – determină împreună cu proteinele WNT eliberate de epiderm
transformarea porţiunii dorso-laterale a somitelor în musculatura membrelor şi a peretelui trunchiului. Porţiunea mediană dorsală a somitelor
da naştere dermului sub influenţa neurotrofinei 3 secretate de celulele porţiunii dors
ale a tubului neural. Mezodermul dă naştere sistemului vascular (inima, arterele, venele, vasele limafatice şi celulele sangvine şi limfatice).
Acesta formează şi sistemul uro-genital: rinichii, gonadele, precum şi ductele acestor structuri (însă nu şi vezica urinară). Atât splina cât şi
zona corticală a glandelor suprarenale sunt de asemeni structuri derivate din mezoderm.
Stratul germinativ endodermic formează învelişul epitelial al tractului gastrointestinal, al tractului respirator şi al vezicii urinare. El dă
naştere parenchimului glandei tiroide, al glandelor paratiroide, al ficatului şi al pancreasului. Din endoderm se formează şi învelişul epitelial
al cavităţii timpanice şi al tubei auditive.
Formarea pe axa cranio-caudală a structurilor embrionare este controlată de genele homeotice. Aceste gene au fost conservate în evoluţie -
fiind prezente şi la Drosophila – şi sunt dispuse în 4 grupuri situate fiecare pe un cromozom diferit şi denumite : HOXA, HOXB, HOXC şi
HOXD. Genele localizate spre capatul 3’ al fiecarui cromozom controlează dezvoltarea structurilor situate cranial; cele localizate către
capătul 5’ reglează diferenţierea structurilor situate posterior. Împreună, aceste gene reglează formarea rombencefalului şi a axelor de
simetrie ale embrionului.
Datorită formării sistemelor de organe şi a dezvoltării rapide a sistemului nervos central, discul embrionar iniţial aplatizat începe să se plieze
în directie cefalo-caudală, formând plica ventrală cefalică şi plica ventrală a cozii. Discul se aplatizează şi în direcţie transversală (plicele
laterale), eveniment care contribuie la dobândirea formei rotunde a corpului. Conexiunea cu sacul vitelin şi cu placenta este menţinută prin
intermediul ductului vitelin şi respectiv al cordonului ombilical.
Gastrulația. Perioada embrionară, cuprinsă între săptămâna 3 şi săptamâna 8 de dezvoltare, reprezintă intervalul de timp în care fiecare
dintre cele 3 straturi germinative – ectodermul, mezodermul şi endodermul – dă naştere unor ţesuturi şi organe specifice.
Săptamâna a 3-a de dezvoltare
Evenimentul cel mai specific care se produce în săptămâna a 3-a de sarcină este gastrulaţia, adică formarea celor 3 straturi germinative
(ectodermul, mezodermul şi endodermul) ale embrionului.
Gastrulaţia debutează cu apariţia liniei primitive pe suprafaţa epiblastului. Linia primitivă devine vizibilă în zilele 15-16 de viaţă embrionară
sub forma unui şanţ îngust cu marginile uşor proeminente. La capătul cefalic al liniei primitive se află nodul primitiv, o arie uşor
proeminentă care înconjoară foseta primitivă de dimensiuni mici. Celulele epiblastului migrează către linia primitivă, la nivelul căreia se
 6

aplatizează, se desprind de epiblast şi invaginează, adică pătrund sub linia primitivă. Migrarea şi diferenţierea celulelor sunt procese
controlate de factorul 8 de creştere a fibroblaştilor (FGF8), sintetizat chiar de către celule ale liniei primitive. După finalizarea procesului de
invaginare, unele dintre celule deplasează hipoblastul şi iau locul acestuia dând naştere endodermului embrionar, iar alte celule se dispun
între epiblast şi endodermul nou format şi alcătuiesc mezodermul embrionar. Restul celulelor epiblastului formează ectodermul.
Prin procesul de gastrulaţie, epiblastul dă naştere tuturor straturilor germinative, iar celulele din aceste straturi vor forma ţesuturile şi
organele embrionului.
Ectoderm Unul dintre cele 3 straturi germinative principale, din care se formează tegumentul, sistemul nervos central, părul
şi numeroase alte structuri.
Endoderm Unul dintre cele 3 straturi germinative principale, din care se formează tubul digestiv şi organele anexe ale
acestuia.

mezoderm Unul dintre cele 3 straturi germinative fundamentale, din care se formează vase sanguine, structuri osose, ţesut
conjunctiv şi alte structuri.

La sfârşitul perioadei embrionare, sistemele de organe sunt formate, astfel încât la sfârşitul lunii a doua pot fi identificate elementele
caracteristice fundamentale ale aspectului exterior al corpului.
Perioada cuprinsă între începutul săptămânii a 9-a şi momentul naşterii este cunoscută sub denumirea de perioada fetală. Perioada fetală se
caracterizează prin maturarea ţesuturilor şi a organelor şi prin creşterea rapidă a corpului. Creşterea în lungime se realizează rapid în special
în lunile 3, 4 şi 5, în timp ce creşterea în greutate este maximă în ultimele 2 luni de sarcină

Rezumatul evenimentelor cheie care au loc în timpul perioadei embrionare

Zile Nr. Lungi Trăsături caracteristice

somite me
(mm)
14-15 0 0,2 Apariția liniei primitive
16-18 0 0,4 Apare procesul notocordal; în peretele sacului vitelin se formează celulele hematopoietice
19-20 0 1-2 Mezodermul intraembrionar migrează sub endodermul cranial; linia primitivă este prezentă; încep să se
formeze vasele ombilicale și plicele neurale craniale.
20-21 1-4 2-3 Plicele neurale craniale sunt ascensionate, iar șanțul neural profund este format; embrionul începe să se
plieze.
22-23 5-12 3-3,5 În regiunea cervicală debutează fuziunea plicelor neurale; apar neuroporii cranial și caudal; sunt
prezente arcurile faringiene 1 și 2; începe plierea tubului cardiac.
24-25 13-20 3-4,5 Se desfășoară plierea cefalo-caudală; neuroporul cranial se închide sau este închis; sunt formate
veziculele optice; apar placodele otice.
26-27 21-29 3,5-5 Neuroporul caudal se închide sau este închis; apar primordiile membrelor superioare; există trei perechi
de arcuri faringiene.
28-30 30-35 4-6 Se formează cel de-al patrulea arc faringian; apar primordiile membrelor inferioare; se formează
veziculele otice și placodele cristaliniene.
31-35 7-10 Membrele superioare dobândesc aspect de vâsle; se formează depresiunile nazale; embrionul are forma
clară a literei C.

36-42 9-14 Se formează razele digitale la nivelul mâinilor și picioarelor; veziculele cerebrale sunt proeminente; la
nivelul proeminențelor auriculare se formează auriculele externe; începe hernierea ombilicală.
43-49 13-22 Pigmentația retinei este vizibilă; razele digitale se separă; se formează mameleoanele și pleoapele;
mugurii maxilari fuzionează cu mugurii nazali mediali pe măsură ce se formează buza superioară;
hernia ombilicală este proeminentă.
50-56 21-31 Membrele sunt lungi și în flexie la nivelul coatelor și respectiv al genunchilor; degetele de la mâini și
picioare sunt libere; fața dobândește aspectul uman caracteristic; coada dispare; hernia ombilicală
fiziologică persistă până la sfârșitul lunii a treia.

Dicționar:

Dicţionar de embriologie
Acid folic Vitamina din grupul „B” care poate preveni aproximativ 70% din defectele tubului neural dacă este administrată la
viitoarele mame în doza de 400 μg/zi începând cu 2-3 luni înainte de concepţie şi continuînd pe tot parcursul sarcinii
alantoida Structura vestigială care la embrionii de păsări contribuie la respiraţie. Se extinde din regiunea ventrală a sinusului
urogenital până la ombilic. Porţiunea ei distală, denumita uracă, se transformă ulterior într-un cordon fibros care
formează ligamentul ombilical median. Dacă acest segment rămâne permeabil, la nivelul său se poate forma o fistulă
uracală sau un chist uracal.
amniocenteza Procedura folosită pentru prelevarea de lichid amniotic cu scopul de a analiza diferiţi parametri, cum ar fi concentraţia
de α-fetoproteinα (AFP) şi cariotipul (structura şi numărul cromozomilor din celulele fătului), obţinându-se informaţii
despre starea de sănătate a fătului.
anencefalie Defect al tubului neural cauzat de absenţa fuziunii plicelor neurale în regiunea cranială, ceea ce conduce la degenerare
tisulară, iar ca urmare centrii cerebrali superiori, cortexul cerebral şi alte componente nervoase nu se formează de loc
sau există sub forma unor structuri anormale. Malformaţiile de acest tip sunt letale, însă 70% dintre ele pot fi prevenite
prin administrarea zilnică la mamă a 400 μg de acid folic începând cu 2-3 luni înainte de concepţie şi continuînd pe tot
parcursul sarcinii.
apoptoza Moartea celulară programată (de exemplu, în regiunile interdigitale)
Atrezie Absenţa congenitală a unui orificiu sau a unui lumen (de exemplu atrezie intestinală)
Celulele crestei Celule ale neuroepiteliului, care se formează la nivelul vârfurilor („crestelor”) plicelor neurale şi ulterior migrează în
 7

neurale alte regiuni pentru a da naştere la numeroase structuri, cum ar fi ganglionii spinali, oasele şi ţesutul conjunctiv al feţei,
septurile cardiace, unii ganglioni ai nervilor cranieni, ganglionii asociaţi tubului digestiv (ganglionii enterici),
melanocitele şi altele. Aceste celule sunt foarte vulnerabile la acţiunea nocivă a agenţilor teratogeni, motiv pentru care
numeroşi copii cu malformaţii faciale prezintă şi defecte cardiace.
citotrofoblast Stratul intern, proliferativ al trofoblastului
coloboma Malformaţie a globului ocular cauzată de închiderea incompletă a fisurii optice. De obicei este localizată numai la
nivelul irisului.
compactare Proces prin care în stadiul de morulă între celule se formează joncţiuni strânse, astfel încât lichidul produs de aceste
celule se acumulează în cavitatea blastocistului.
criptorhidism Absenţa coborârii în scrot a unuia sau ambelor testicule.
Dismorfologie Ştiinţa care studiază cauzele, prognosticul, tratamentul şi profilaxia malformaţiilor congenitale. De obicei, un specialist
în dismorfologie este un specialist în genetica medicală care lucrează în departamentul genetică.
Ectoderm Unul dintre cele 3 straturi germinative principale, din care se formează tegumentul, sistemul nervos central, părul şi
numeroase alte structuri.
Endoderm Unul dintre cele 3 straturi germinative principale, din care se formează tubul digestiv şi organele anexe ale acestuia.
Epiblast Stratul dorsal format de celulele care alcătuiesc discul germinativ bilaminar în săptămâna a doua de dezvoltare. Stratul
ventral este reprezentat de hipoblast. Din epiblast sunt derivate toate țesuturile embrionului.
Fenotip Caracteristicile fizice ale unui individ
Fistula Canal prin care un organ comunică în mod anormal cu alt organ sau cu exteriorul
Gastrulaţie Procesul de formare a celor trei straturi germinative principale din epiblast; presupune deplasarea celulelor prin linia
primitivă pentru a forma endodermul şi mezodermul.
Gemeni dizigoţi Gemeni care apar în urma fecundării a două ovule separate; este cea mai frecventă forma de sarcină gemelară (66%).

Gemeni Gemeni care se formează dintr-un singur ovocit fecundat. Scindarea se poate produce în stadiul de două celule sau
monozigoţi după formarea discului germinativ, însă cel mai frecvent se realizează în momentul formării masei celulare interne.
Hipoblast Stratul ventral al discului germinativ bilaminar. Contribuie la formarea sacului vitelin și a mezodermului
extraembrionar, însă nu la formarea țesuturilor embrionului.
Linie primitivă șanț format pe suprafața epiblastului în partea caudală a embrionului aflat în stardiul de disc germiantiv bilaminar, prin
care în timpul procesului de gastrulație migrează celule care dau naștere mezodermului și endodermului.
mezenchim Denumire acordată oricărui ţesut conjunctiv lax alcătuit din celule similare fibroblaștilor şi matrice extracelulară,
indiferent de originea celulelor componente.
mezoderm Unul dintre cele 3 straturi germinative fundamentale, din care se formează vase sanguine, structuri osoase, ţesut
conjunctiv şi alte structuri.
Mezoderm Țesut derivat din mezoderm, situat de-a lungul axei lungi a embrionului și din care se formează somitele și
paraxial somitomerele
Mezoderm al Țesut derivat din mezoderm, care se împarte în straturile visceral (splanhnopleură) și somatic (somatopleură) din jurul
plăcii laterale organelor și cavității corpului.
Mezoderm Strat derivat din mezoderm, localizat între mezodermul paraxial și mezodermul plăcii laterale; din el se formează cea
intermediar mai mare parte a sistemului uro-genital.
Nod primitiv Zonă proeminentă situată în jurul capătului cranial al liniei primitive, cunoscut sub denumirea de ,,organizator,, datorită
faptului că reglează procese importante ale dezvoltării, cum ar fi dobândirea lateralității și formarea notocordului.
notocord Coloană lungă de celule situată pe linia mediană chiar sub placa ventrală a sistemului nervos central și care se extinde
de la hipofiză până la extremitatea terminală a măduvei spinării. Este important pentru inducția plăcii neurale, a regiunii
ventrale (motorii) a creierului și măduvei spinării, precum și a porțiunilor din somite care corespund sclerotomului (din
care se formează vertebrele). Molecula semnalizatoare principală care controlează aceste fenomene este sonic hedgehog
(SHH).
organogeneza Perioada a dezvoltării în care se formează primordiile organelor, cuprinsă între începutul săptamânii a treia şi sfârşitul
săptămânii a opta de sarcină. În acest interval de timp organele au sensibilitate maximă la acţiunea agenţilor nocivi, iar
majoritatea malformaţiilor congenitale sunt induse în aceasta perioadă.
placodă Regiune îngroșată a ectodermului, din care se formează organele senzoriale și ganglionii senzoriali. Exemple: placode
nazale, otice, cristaliniene și epibranhiale.
Sac vitelin Structura localizată ventral de discul germinativ bilaminar, derivată din hipoblast. Este sediul de formare a primelor
celule sangvine şi primelor celule germinative; sacul vitelin rămâne ataşat de mezenteron prin intermediul ductului
vitelin până în fazele avansate de dezvoltare.
sindrom Grup de anomalii asociate, de etiologie cunoscută, cum ar fi sindromul Down și sindromul fetal alcoolic (FAS)
somite Grupuri sferice de celule epiteliale formate din mezodermul paraxial și dispuse sub formă de perechi de segmente de-a
lungul tubului neural. Din somite se formează vertebrele, mușchii toracelui posterior și ai peretelui trunchiului și
dermul.
somitomere Segmente alcătuite din mezoderm paraxial cu structură laxă situate în regiunea cranială. Din somitomere se formează
mușchii și oasele regiunii faciale și ale craniului
Spina bifida Defect al tubului neural caracterizat prin dezvoltarea incompletă a arcurilor vertebrale, cu sau fără anomalii ale tubului
neural subiacent. Dacă sunt implicate numai vertebrele, atunci malformaţia este denumita spina bifida ocultă deoarece
este acoperită cu tegument şi nu este vizibilă. Dacă este afectat şi tubul neural subiacent, atunci defectul este denumit
spina bifida chistică. Dintre anomaliile de acest tip, 70% pot fi prevenite prin administrarea zilnică la viitoarele mame a
400 μg de acid folic începând cu 2-3 luni înainte de concepţie şi continuând pe toată durata sarcinii.
Stenoza Îngustarea unui canal sau a unui orificiu.
Straturi Trei straturi fundamentale – ectodermul, mezodermul şi endodermul – care se formează în urma procesului de
germinative gastrulaţie. Din aceste straturi se formează toate structurile embrionului.
Teratogen Factor care produce o malformaţie congenitală; poate fi un medicament sau o substanţă toxică din mediu.
Teratologie Stiinţa care studiaza originea, cauzele şi modalităţile de prevenire a malformaţiilor congenitale.
Teratom Tumora care conţine ţesuturi derivate din toate cele trei straturi germinative. Aceste tumori pot avea originea în vestigii
ale liniei primitive sau în celule germinative care nu migrează în crestele gonadale. Cele mai frecvente sunt teratoamele
caudale, care apar în regiunea fesieră.
 8

Trofoblast Stratul extern de celule care înconjoară blastocistul, din care se formează placenta.