Sunteți pe pagina 1din 42

Subiectul 2.

1
Compuşi organici ai azotului. Sinteza şi
proprietăţile amino- compuşilor alifatici şi
aromatici. Relaţiile structură. Bazicitatea
aminelor. Obţinerea unor preparate
medicinale şi proprietăţile lor.

Rusnac Roman
Asistent universitar
USM
Amine
17.1Nomenclatura
17.2 Structura aminelor
17.3 Bazicitatea aminelor
17.4 Metode de sinteză a aminelor
17.4.1 Sinteza aminelor la
alchilarea amonicului
17.4.2 Sinteza Gabriel al aminelor primare
17.4.3 Sinteza aminelor prin reducere
17.5 Reacți chimice ale aminelor
17.5.1 Alchilarea aminelor
17.5.2 Acilarea aminelor
17.5.3 Eliminarea Hoffmann
17.5.4 Reacția aminelor cu acid azotos
(A) Reacția aminelor alifatice primare +HNO2
(B) Reacția aminelor aromatice +HNO2
(C) Reacția aminelor secundare +HNO2
(D) Reacția aminelor terțiare +HNO2
17.5.5 Sinteze cu transformare în săruri de
aril diazoniu
(A) Înlocuirea grupei diazoniu cu grupa OH
(B) Înlocuirea grupei diazoniu cu grupa
cu -X, -CN
(C) Înlocuirea grupei diazoniu cu -H
17.5.6 Cuplarea Azo
17.1 Nomenclatura
Derivați organici ai amoniacului
H
R N H N Ar N
H
Alchilamine Arilamine
H
N
H
Amine primare: Anilina
CH3
CH3NH2 CHCH2NH2 CH2NH2
CH3
Metilamina Izobutilamina Benzilamina
2-Metilpropilamina
NH2 Ciclohexilamina
CH3
Amine secundare: N H (CH3CH2)2NH
CH3CH2
Dietilamina
Etilmetilamina
N-Metiletilamina

H3C CH3
Amine terțiare: N
(CH3)3N

Trimetilamina N,N-Dimetilanilina
N,N-Dimetilmetilamina
H3 C CH2CH3
N
N-Etil-N-metilcyclohexilamina

Diamine: H2NCH2CH2NH2
1,2-Etildiamina
Săruri de amoniu
NH3 Cl C16H33N(C4H9)3 Br
Clorură de anilinium Sare cuaternară
de amoniu
HOCH2CH2NH2
2-Aminoetanol
Heterocyclic amine:

N N N N
H
Piridina Pirol Chinolina Indol

N N
H H
Pirolidina Piperidina
17.2 Structures of amines
H
C N

C-N:sp3-sp3 hibridizare
N: 1s22s22px12py12pz1 N-H:
sp3 hibridizare

sp3-hybrid geometrie piramidală


Amines terțiare cu 3 grupe diferite:
R' R'
R'' N N R''
R''' R'''

Interconversia aminelor enantiomere


Săruri cuaternare de amoniu
CH3 CH3

N CH N
Et 6 5 C 6H 5 Et
CH2CH CH2 CH2 CHCH2
X X
(S) (R)

17.3 Bazicitatea aminelor


Bază slabă
RNH2 + H2O RNH3 + OH
[ RNH3 ] [ OH ]
Kb = pKb = - log Kb
[ RNH2 ]
Tabelul. 1 Bazicitatea unor amine
Amină pKb
NH3 4.7
CH3NH2 3.4
(CH3)2NH 3.3
(CH3)3N 4.3

NH2 9.4

O 2N NH2 13
CH3O NH2 8.7
1. Toate aminele sunt baze slabe:
H2O < RNH2 < < OH -
2.
RNH2 > NH3 > NH2
Alchilaminele sunt baze puțin mai puternice
decât amoniacul; Arilaminele sunt mult mai sla
baze decât amoniacul și alchilaminele.
R NH2 +I p –π conjugare
Delocalizarea
electronilor cu
N o singură
H pereche de
H electroni ai
azotului
Scăderea densității electronice la atomul de azot.
NH2 NH2 NH2 NH2 NH2

R NH3 + H2O R NH2 + H3O


[RNH2][H3O+]
Ka = + pKa = -logKa
[RNH3 ]
pKa + pKb = 14
Bază slabă: pKa mai mică pentru ionul de amoniu
Bază puternică: pKa mai mare pentru ionul de amoniu

NH3 pKa = 4.63 CH3 NH3 pKa = 10.66


3. R2NH > RNH2 > R3N >NH3
R
N H
Solvatarea mai mică
R Ion de aniliniu
R
NH2 + HCl NH3Cl
Astfel se poate separa aminele din compuși organici neutri

17.4 Sinteza aminelor


17.4.1 Sinteza aminelor primare la alchilarea
amonicului
NaOH
NH3 (excess) + R X R NH3X R NH2
1.R X 1. R X
R NH2 R2NH R3N
2. OH 2. OH
17.4.2 Sinteza Gabriel (amine primare)
R X R NH2 Halogenuri primare, SN2
Sarea de potasiu al ftalimidei
Reagent: O Sinteza Gabriel este o reacție organică ce ajută la
transformarea halogenurilor de alchil primare
în amine primare. Metoda clasică Gabriel implică
C utilizarea unui compus numit ftalimida potasată. Reacția
a primit acest nume după chimistul german Siegmund
NK Gabriel, care a realizat pentru prima dată sinteza
C împreună cu colegul său, James Dornbush.

O O O O
C C R X C
KOH
N H NK N R
C C DMF C
O O Imidă O
O O
C NaOH, H 2O C O
N R R NH2 +

C C O
O O
O O
RX: CHCR' CHCOR' ROTs ArX
X , X ,

17.4.3 Prepararea aminelor prin reducere


Reducerea nitrililor la amine
Raney Ni
CH2C N + 2 H2 CH2CH2NH2
140¡æ
(71%)
sau cu LiAlH4
Siegmund Gabriel s-a născut
la Berlin, Germania și
a susținut doctoratul său în
1874, la Universitatea din Berlin,
lucrând cu August von
Hofmann. După care mai departe
lucrează cu Robert Bunsen,
a devenit profesor de
Chimie la Univ. de
Berlin.

Robert Wilhelm
Bunsen
1811-1899

Siegmund Gabriel
(1851-1924)
Reducerea compușilor nitro la arilamine
HNO3 [ H]
Ar H H2SO4 Ar NO2 Ar NH2

NO2 NH2
1) Fe, HCl H2, catalizator
2) OH

Reducerea amidelor la amine:


O
N CCH3 + LiAlH41) Et2O N CH2CH3
2) H2O
CH3 CH3
Aminarea reductivă(reducere-alchilare):
R -H2O
R
C O + NH3(or R''NH2) C NH(R'')
(R')H (R')H
R Imine
H2, Ni
CH NH2(R'')
(R')H

H
H2, Ni
C O + NH3 CH2NH2
90 atm
40 ~ 70¡æ (89%)

H2, Ni, EtOH


(CH3)2C O + H2NCH2CH2OH (CH3)2CNHCH2CH2OH
95£¥
17.5 Reacțiile chimice ale aminelor
Pereche de electroni
N ne-participantă la atomul de azot:

Bazicitatea: N + H X

Nucleofilitatea:
N + C O
17.5.1 Alchilarea aminelor
R'CH2X R'CH2X
RNH2 RNHCH2R' RN(CH2R')2
R'CH2X
RN(CH2R')3X
MeOH
CH2NH2 + 3 CH3I heat
CH2N(CH3)3 I
(Ciclohexilmetil)amină iodură de (ciclohexilmetil)-
trimetil ammoniu (99%)
Iodură de metil

17.5.2 Acilarea aminelor


Agenți de acilare: cloruri de acil,
anhidride ale acizilor carboxilici
Sinteza paracetamolului :
1) NaOH, H2O H2, Ni
Cl NO2 HO NO2
2) H3+O

(CH3CO)2O
HO NH2 HO NHCCH3
O
Scăderea activității inelului aril
sau a protejării grupărilor amino:
NH2 NHCOCH3 NHCOCH3 NH2
(CH3CO)2O Br2, ¡÷ H2O,OH- ,¡÷

Br Br
17.5.3 Eliminarea Hofmann
RNH2 C C
Metilarea unei amine cu CH3I în exces:
CH3I
CH3CH2CH2CH2CH2CH2NH2
excess
Hexilamina CH3CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3I

Iodură de hexiltrimetilamoniu
Se pot prepara hidroxizi de amoniu cuaternar:
2 RCH2CH2N(CH3)3X + Ag2O + H2O 2 RCH2CH2N(CH3)3OH
+ 2AgX
Ag2O
CH2N(CH3)3 I CH2N(CH3)3 OH
H2O, CH3OH

Hidroxizi cuaternari de amoniu:


pentru a forma alchene
și o amină
CH2 N(CH3)3 160¡æ CH2 + (CH3)3N + H2O
H încălzire
OH Metilenciclohexan
(69%)
β- Eliminare
HO H E2 reaction
C C C C + N(CH3)3 + H2O
N(CH3)3+
¦Ä

Reacție E2 N(CH3)3
RCH CH2
Baza atacă cel mai mult ¦Ä
HO H
hidrogen acid sau cel puțin
împiedică hidrogenul. Stare de tranziție

Regioselectivitatea eliminării Hofmann:


Pentru a obține o alchenă cu legătura dublă marginală.
CH3 H 2C H
1) 3CH3I
CH3CH2CHNH2 CH3 CH CH N(CH3)3OH
2) AgOH
H
¡÷
CH3CH2CH CH2 + CH3CH CHCH3
(95%) (5%)
Regula lui Hofmann se opune regulii lui Zaițev (Правило Зайцева).

C1–C2
HO C2–C3
HO
H
HO
H CH3 H CH3
H CH3CH2 H -H2O
CH3CH2 H -H2O H -N(CH3)3
CH3 CH3 H
H -N(CH3)3
H H H N(CH3)3
N(CH3)3
August Wilhelm von, 1818–1892,
Chimist organic german. El a fost
Profesor la Univ. din Berlin
din 1865 a fost fondator
(1868) Societăi de Chimie Germane.
El a studiat anilina și a fost primul
care a preparat rosanilinei (Acridină)
și a derivaților acesteia, care a
stabilit baza industrială a
coloranților anilinici.
A descoperit și o reacție pentru un
derivat al amine din amide și a
dezvoltat metoda Hofmann de a găsi
densitățile de vapori și moleculare,
a lichidelor.
August Wilhelm von
1818–1892
17.5.4 Reacțiile aminelor cu acidul azotos
(Nitrozare)
(A) Reacțiile aminelor alifatice primare
cu acid azotos
Agent nitrant:
NaNO2 + HCl HNO2 + NaCl
1/2 H 2SO4 1/2 Na2SO4
Acid azotos
Amine alifatică primară

Produce sare de diazoniu alifatică instabilă

Diazotarea
Sărurile alifatice de diazoniu se descompun
pentru a forma carbocationi și azot molecular:
NaNO2, HCl
CH3CH2CH2NH2 CH3CH2CH2 N NCl
CH3CH2CH2 + N2 + HCl

Alchene, alcooli, halogeno alcani


(B) Reacțiile arilaminelor primare
cu acid azotat
Arilaminele primare formează sare de diazoniu
la nitrozare:
0 ~ 5¡æ
NH2 + NaNO2 + 2 HCl N N Cl + H2O + NaCl

Sărurile de aril diazonium sunt stabile sub 5 ℃


(C) Reacțiile aminelor secundare
cu acid azotat
Amine secundare: amine aromatice și aminele alchilice
reacționează cu acidul azotos obținându-se N-
nitrozamine
N O
NHCH3 + NaNO2 + 2 HCl N
CH3
N-nitrozaminele sunt de obicei separate de
amestecul de reacție sub formă de lichide uleioase
(D) Reacțiile aminelor terțiare
cu acid azotat
NaNO2, HCl
R3N No reaction
Arilaminele terțiare reacționează cu acidul azotat
pentru a forma compuși aromatici C-nitrozo:

NaNO2, HCl
N(CH3)2 ON N(CH3)2

Substituție aromatică electrofilă


17.5.5 Transformări sintetice ale
sărurilor de arildiazoniu
Gruparea diazonium poate fi înlocuită cu
alți atomi sau grupe: -X, -OH, -CN și
-H.
Se pot prepara săruri de diazoniu din arene:
ArH ArNO2 ArNH2 ArN N

(A) Înlocuirea diazoniului


cu grupa -OH
Ionul de diazoniu este transformat în fenoli
1. NaNO2, H2SO4, H2O
(CH3)2CH NH2 (CH3)2CH OH
2. H2O, heat p-Izopropilfenol
p-Izopropilanilina
(73%)
+
Hidroliza N2 :grupare electrono-acceptoare
Acidul sulfuric este de obicei utilizat în loc de acid clorhidric

OH
Întrebare: Proiectarea unei sinteze a
Br
(B) Înlocuirea diazoniului
cu grupa -X, -CN
Prepararea iodurilor de aril
NO2 NO2 NO2
H2SO4, NaNO2 KI
+ N2
H2O, 0 ~ 5¡æ
NH2 N2+HSO4 I (81%)
Prepararea fluorurilor de aril:
Tratarea sării de diazoniu cu acidul tetrafluoroboric
(HBF4)

CH3 CH3 CH3


1) NaNO2, H+ ¡÷

+
+ N2 + BF3
2) HBF4 N2 BF4 F
NH2
(69%)
Reacția Sandmeyer:
Sărurile de aril diazoniu reacționează cu clorură de
cupru (I), bromură cupru (I), cianură cupru (I).

£- N2 -X or -CN
NH2 N2+ Br - Br
HBr, NaNO2 CuBr + N2
H2 O 100¡æ
Cl 0 ~ 5¡æ Cl Cl
(70% per-total)
NO2 NO2 NO2
NH2
HCl, NaNO2 N2+Cl CuCN CN
H2O 90 ~ 100¡æ + N2
(r.t)
(65% overall)
S-a născut în Wettingen în apropiere de Zurich și a locuit în
țară, Zona din Zurich aproape toată viața. S-a antrenat
ca producător de instrumente de precizie, dar a devenit
interesat de chimie. Auto-educat în chimie, a efectuat
produse chimice experimente în bucătăria lui. În 1881, a
devenit asistent la prelegere la Victor Meyer
(1848-1897). L-a urmat pe Meyer spre Göttingen în 1886,
dar în curând a revenit la Zurich și a lucrat pentru Arthur
Hantzsch (1857-1935). Sandmeyer s-a alăturat lui Geigy ca
un om de cercetare în 1888 și, în cele din urmă a devenit
director al firmei. El a descoperit descompunerea aril
diazonium Cloruri la clororene în prezența clorură de cupru
(I) în 1884. De asemenea, a lucrat pe coloranții trifenilmetan
și sinteza de isatină. Cu mulți ani înainte, el sugerase pentru
Victor Meyer o impuritate în comerț benzenul a fost
responsabil pentru reacția de isatină cu acid sulfuric,
deschizând astfel calea pentru descoperirea Tiofenului de
către Meyer.

Traugott Sandmeyer
(1854-1922).
(C) Înlocuirea diazoniului cu -H
Aryl diazonium salts react with
hypophosphorous acid (H3PO2)
or ethanol to yield the product:
Ar-N2+ Ar-H
CH3 CH3 CH3
(CH3CO)2O 1) Br2
2) OH -, H2O,¡÷ Br
NH2 NH NH2
COCH3
CH3
CH3 Dezaminare
H2SO4, NaNO2 H2PO2
H2O
H2O, 0 ~ 5¡æ Br r.t Br
N2+ (85%)
Valoarea sărurilor de diazoniu în sinteză:
1) Introducerea substituenților electroacceptori cum
ar fi: -F, -I, -CN, -OH, poti introduse la inelul
benzenic.
2) Compuși care prin substituția directă nu este
posibil.

NH2
NH2 NaNO2, H2SO4 Br Br
Br2
Br Br H2O
EtOH
H2O
Br
Br 1,3,5-Tribromo-
Anilina 2,4,6-Tribromoanilina
(100%) benzen(74-77%)
17.5.6 Azo cuplarea
Sărurile de aril diazonium sunt electrofile slabi,
dar reacționează cu compuși aromatici extrem de
rapid, pentru a produce compuși azoici.
CH3COO -Na+
N2+Cl + N(CH3)2 N N N(CH3)2
0¡æ
H2O

OH
pH = ~ 8 O Soluție alcalină

Coloranţii azoici
N N SO3 Na
Orange II: OH
N–H
Stretching C–N
vibration Stretching
vibration

Infrared spectrum of isobutylamine


CH3
CH3 CH CH2 N H
H
N-H

deformatie C-N
1H NMR
N-H δ:0. 6 ~ 5 ppm

C NR2 δ:2.2 ~ 2.8 ppm


H
Additional Problems to Chapter 17
1. What are the major products you would
expect from Hofmann elimination of the
following amines? Show the reactions.
(a)N-Methylcyclopentylamine
(c) CH3
CH3CHCHCH2CH2CH3
NH2
2. Predict the product(s) of the following
reactions.Give the major product.
A? Ag2O, H2O B? heat C?
(CH3)3I
excess
N
H
(3) How would you prepare the following
compounds from toluene? A diaonio
replacement reaction is needed
in some instances.
(c) O
(a) NH2 (b) CH2NH2
I C
CH3 OCH3
H3C