Infecția cu Helicobacter pylori (H.

pylori) este bine

cunoscută ca fiind asociată cu dezvoltarea
leziunilor precanceroase, cum ar fi gastrita atrofică
cronică (AG), sau metaplazia intestinală gastrică
(GIM) și cancerul. Diverse modificări moleculare
sunt identificate nu numai în cancerul gastric (GC),
ci și în leziunile precanceroase. Tratamentul cu H.
py lori pare să îmbunătățească AG și GIM, dar
rămâne în continuare controversat. În schimb,
multe studii, inclusiv metaanaliza, arată că
eradicarea lui H. Pylori reduce GC. Markeri
moleculari detectați prin modificări genetice și
epigenetice legate de carcinogeneză inversă după
eradicarea H. pylori. Acest lucru indică faptul că
aceste modificări pot fi un factor important în
identificarea pacienților cu risc ridicat pentru
dezvoltarea cancerului. Pacienții care au suferit un
tratament endoscopic al GC prezintă un risc ridicat
pentru dezvoltarea GC metacronică. Un studiu
randomizat controlat din Japonia a concluzionat că
eradicarea profilactică a H. pylori după rezecția
endoscopică ar trebui să fie utilizată pentru a
preveni dezvoltarea GC-ului metacron, dar studiile
retrospective recente nu au arătat tendința.
Pacienții cu leziuni precanceroase (modificări
moleculare) care nu se inversează după
tratamentul cu H. pylori, reprezintă „punctul de
neîntoarcere” și pot avea un risc ridicat pentru
dezvoltarea GC. Prin urmare, eradicarea anterioară
a H. pylori ar trebui luată în considerare pentru
prevenirea dezvoltării GC înainte de apariția
leziunilor precanceroase.

Cuvinte cheie: Helicobacter pylori; Atrofie gastrica;

Metaplazie intestinală; Cancer gastric; eradicarea;
Prevenirea; Alterarea moleculară

Sfat principal: Această revizuire oferă o înțelegere

actuală asupra Helicobacter pylori, patogeneza
gastritei cronice, metaplazia intestinală gastrică,
carcinomul gastric și strategia de prevenire.

INTRODUCERE Helicobacter pylori (H. pylori) este

cea mai frecventă infecție cronică la nivel mondial,
cu o prevalență de aproximativ 50%; cu toate
acestea, majoritatea persoanelor infectate sunt
asimptomatice [1]. Varianța de la țară la țară a
prevalenței variază de la 30% în Statele Unite până
la 90% în țări în curs de dezvoltare, cum ar fi Iranul
[2,3]. Acest mare rezervor de purtători
asimptomatici face ca H. pylori să fie o infecție
dificil de eradicat. Mulți factori determină rata de
infecție a unei țări, cu principii determinanți ai
statutului socioeconomic și a condițiilor de viață
din copilărie. Un alt factor important este modul de
transmitere, cu transmiterea orizontală în rândul
populației generale ca mod predominant în țările în
curs de dezvoltare versus transmisia prin membrii
familiei din țările industrializate [4,5]. Transmiterea
de la persoană la persoană a acestei infecții se
crede că are loc pe mai multe căi: fecal-oral [6],
oral-oral [7], precum și prin transmiterea mediului
printr-o alimentare cu apă contaminată [8]. Există
dovezi ale unei infecții anterioare în țările în curs
de dezvoltare, comparativ cu țările industrializate
[9]. Există, de asemenea, rapoarte despre o
prevalență mai mare a H. pylori în țările asiatice
industrializate în comparație cu omologii lor
occidentali. De exemplu, prevalența H. pylori a fost
remarcată a fi de 39% în Japonia și de 60% în
Coreea de Sud [2], care sunt ambele țări
industrializate, cu resurse de apă sigură. O ipoteză
este creșterea potențială a transmiterii oral-orale
[7] a acestei infecții, datorită împărțirii „în stil
familial” a meselor și a platelor etc. tipice în țările
asiatice.

Aici trecem în revistă infecția, diagnosticul și

sindroamele de H. pylori cu un accent principal pe
efectul său asupra leziunilor precanceroase, adică
gastrită cronică atrofică (AG) și metaplazie
intestinală (GIM), dezvoltarea cancerului gastric
(GC) și discutăm precoce diagnostic, strategii
preventive eficiente pentru GC bazate pe literatura
clinică, prin contribuții originale, recenzii
sistematice și metaanalize.

BACTERIOLOGIE H. pylori este o bacterie micro-

aerofilică gram-negativă în formă de spirală cu un
flagel care îi permite să colonizeze tractul
gastrointestinal uman. A evoluat diverse
mecanisme pentru a-și promova supraviețuirea în
mediul acid al stomacului și a-i crește capacitatea
de a provoca infecții. O astfel de adaptare este
ureza, o enzimă care hidrolizează urea și
eliberează amoniac, care la rândul său
neutralizează acidul gastric, permițând lui H. pylori
să supraviețuiască și să colonizeze mucoasa
gastrică [10]. Cealaltă caracteristică principală a H.
pylori este capacitatea sa de a adera la epiteliul
gastric, care se realizează prin adeziunea mediată
de receptori [11] printr-o serie de proteine externe
ale membranei. Aceste proteine includ lipoproteina
A și B aderenta (AlpA / B), antigenul grupului
sanguin

aderența de legare (BabA), proteina inflamatorie

exterioară A (OipA) și adeziunea de legare a
acidului sialic (SabA). Deși multe alte proteine din
această clasă pot juca un rol în aderența și infecția
celulelor, cele menționate anterior sunt jucătorii
principali. În plus, afectarea celulară se realizează
cu precădere prin efectele a două gene:
vacuolarea citotoxinei A (VacA) și a citotoxinei
asociate gena A (CagA) despre care mecanism de
acțiune și interacțiune va fi discutat în profunzime
mai târziu în acest articol. Chiar dacă H. pylori este
considerată o bacterie non-invazivă, există unele
date care susțin capacitatea sa de invazie
intracelulară prin mecanisme care nu sunt încă pe
deplin înțelese [12]. H. pylori este o bacterie cu
adevărat eterogenă, care exprimă o gamă largă de
factori de virulență multipli importanți din punct de
vedere clinic care, de asemenea, par să aibă o
influență geografică.

DIAGNOSTIC Ghidul Colegiului American de

Gastroenterologie din 2007 a recomandat testarea
pentru H. pylori doar cu intenția de a trata un
rezultat pozitiv al testului [13]. Indicațiile absolute
pentru testare și tratament includ pacienți cu boală
de ulcer peptic activ, istoric confirmat de ulcer
peptic, dar care nu au fost tratate anterior, țesut
limfoid asociat cu mucoasă gastrică (MALT) și GC
precoce. Indicațiile relative includ testarea la
pacienții cu dispepsie inexplicabilă, fără
caracteristici alarmante. În Statele Unite,
majoritatea acestor pacienți pot avea simptome
ale bolii de reflux gastroesofagian (GERD) și nu
infecție cu H. pylori. De asemenea, testarea pentru
H. pylori înainte de inițierea tratamentului anti-
inflamator nesteroid nu este recomandată de
obicei în zonele cu prevalență scăzută de H. pylori.
Anemia cu deficiență de fier rar inexplicabilă [14]
sau purpura trombocitopenică imună poate fi
inversată cu tratamentul cu H. pylori, din nou
incidența acestor constatări ar fi scăzută în Statele
Unite [15,16]. Pentru pacienții asimptomatici, dacă
au o relație de prim grad cu GC sau sunt populații
cu risc ridicat (asiatici, estici europeni sau
descendență mezoamericană), sunt considerate
populații cu risc mai mare pentru dezvoltarea GC
[17]. Testarea diagnosticului pentru H. pylori poate
fi împărțită în tehnici endoscopice și
nonendoscopice. Tehnicile pot fi directe (cultură,
histologie sau detectarea antigenului bacterian în
țesutul de biopsie sau scaun) sau indirecte
(folosind testul de respirație cu ureză sau un
răspuns al anticorpului ca marker al bolii). Testul
serologic pentru anticorp indică expunerea la
bacterii, dar nu ajută la evaluarea infecției active.
Alegerea unui test adecvat depinde de o varietate
de probleme precum costul, accesibilitatea,
situația clinică, orice istoric familial de GC și
probabilitatea probabilității de infecție care este
afectată de prevalența populației a infecției.
Factorii includ, de asemenea, utilizarea inhibitorilor
pompei de protoni, a antibioticelor sau a
compușilor care conțin bismut care pot influența
exactitatea unor rezultate ale testelor.

SINDROME CLINICE Deși majoritatea infecțiilor cu

H. pylori sunt gândite

pentru a fi asimptomatice, manifestările lor clinice

pot fi confundate cu alte procese de boală, cum ar
fi dispepsia funcțională și GERD. Cu toate acestea,
o anumită populație de indivizi infectați cu H. pylori
poate dezvolta descoperiri patologice ale bolilor
non-maligne și maligne.

Dispepsia funcțională / GERD Relația dintre H.

pylori și o serie de alte boli gastro-intestinale este
în prezent investigată. Dispepsia funcțională este o
afecțiune comună care apare la 10% -30% din
populație în fiecare an, fără o înțelegere clară a
fiziopatologiei acestei tulburări [18]. Cauza care
stă la baza dispepsiei funcționale este probabil
multi-factorială, iar rolul lui H. pylori este clar. Cu
toate acestea, o meta-analiză mare care a
examinat 14 studii randomizate controlate a
demonstrat că tratarea H. pylori a îmbunătățit
simptomele dispeptice până la 1 an mai târziu, cu
un OR de 1,38; 95% CI: 1,18-1,62 [19]. Datorită
acestor studii care au evidențiat o îmbunătățire a
simptomelor dispeptice cu eradicarea H. pylori,
multe recomandări recomandă acum tratarea
pacienților care testează pozitiv pentru bacterie și
suferă de disfuncție funcțională [20]. GERD este o
boală extrem de frecventă și relația sa cu H. pylori
este oarecum controversată. Câteva studii au
demonstrat o creștere a simptomelor GERD și a
esofagitei chiar și după eradicarea cu succes a H.
pylori [21]. Cu toate acestea, în urma revizuirii
ulterioare, această relație nu s-a menținut
adevărată într-o meta-analiză care compară 10
studii și a arătat că simptomele de reflux erau
similare în grupurile H. pyloritreate și la controale.
Deși, îmbunătățirea simptomelor de reflux post
tratament este, de asemenea, raportată [22]. Este
evident că H. pylori poate fi implicat în mai multe
procese de boală decât s-a crezut anterior, cu
toate acestea, înainte de a se stabili orice relație
definitivă, este nevoie de mai multe cercetări
pentru clarificare.
GASTRITIS Gastrita este definită prin inflamația
mucoasei stomacale asociate cu leziuni ale
mucoasei. Durata inflamației mucoasei poate fi
utilizată pentru a separa această afecțiune de
gastrită acută și gastrită cronică activă. H. pylori
este cea mai frecventă etiologie infecțioasă
asociată cu gastrita. Majoritatea pacienților
infectați cu H. pylori dezvoltă gastrită acută care
se poate rezolva spontan. Capacitatea H. pylori de
a provoca gastrită acută este demonstrată cel mai
bine din studii în care voluntarii sănătoși au fost
infectați intenționat cu organismul. Această
infecție acută este asociată cu dezvoltarea
hipoclorhidriei și infiltrației neutrofile pe biopsia
gastrică [23-25]. După o infecție acută cu H. pylori,
majoritatea gastritei acute evoluează spre gastrită
cronică activă, care este caracterizată histologic de
celule mononucleare, predominant limfocite, celule
plasmatice și macrofage. Foliculii limfoizi cu centre
germinale sunt frecvent văzuți și sunt caracteristici
unei infecții cu H. pylori [26-28].

Se recunosc trei tipuri de gastrite cronice:

pangastrita, antrum predominant și corpus
predominant. Gastrita antrală difuză cu secreție
acidă normală sau crescută. Aceasta este asociată
cu atrofie gastrică mică sau deloc și ulcer duodenal
(DU). Inflamația persistentă are ca rezultat
dezvoltarea atrofiei gastrice cu hipoclorhidrie sau
achlorhidrie [29,30]. Aceste modificări facilitează
migrația proximă a bacteriilor, ducând la corpus
sau gastrită multifocală, care tinde să progreseze
prin metaplazie intestinală, apoi spre GC de tip
intestinal.

BOALA ULCERULUI PEPTIC Există o asociere clară

între infecția cu H. pylori și dezvoltarea bolii
ulcerului peptic. Rata prevalenței bolii de ulcer
peptic cauzată de H. pylori rămâne ridicată în Asia,
la aproximativ 93% [31]. În Statele Unite și în
Europa de Vest, rata prevalenței bolii de ulcer
peptic a fost redusă în intervalul 40% -75% din
cauza apariției în scădere a infecției cu H. pylori
[32-34]. Anumite gene H. pylori și factori virulenți
au fost sugerate pentru dezvoltarea bolii ulcerului
peptic. Factorul virulent, cum ar fi VacA m1, este
posibil asociat cu un risc crescut de boală cu ulcer
peptic [35]. În China, prevalența genei dupA a fost
cea mai mare în DU și invers legată de ulcerul
gastric și GC [36,37]. Eradicarea H. pylori s-a
dovedit a fi o abordare rentabilă pentru reducerea
recurenței bolii de ulcer peptic și creșterea ratei de
vindecare a DU [38-41]. Conform unui studiu
prospectiv, de lungă durată, că 1000 de pacienți
au fost urmăriți timp de cel puțin 12 luni pentru a
evalua rata de reabilitare a ulcerului după
eradicarea lui H. pylori, incidența cumulativă a
reeducării a fost de 0,5% (95% CI: 0,16% -1,16% ),
iar rata de incidență a reeducării a fost de 0,15%
(IC 95%: 0,05% -0,36%) pe an de urmărire. Autorii
au ajuns la concluzia că practicarea reabilitării
ulcerului peptic nu apare la pacienții cu ulcerații
complicate după eradicarea lui H. pylori. Terapia
antisecretorie de întreținere nu este necesară dacă
se realizează eradicarea [42]. În mod similar, a fost
efectuată o recenzie sistematică recentă și meta-
analiză a cinci studii controlate aleatorizate cu 401
de pacienți pentru a evalua efectele eradicării H.
pylori asupra prevenirii recurenței ulcerului după
închiderea simplă a ulcerelor peptice perforate. O
prevalență ridicată a infecției cu H. pylori a fost
găsită la pacienții cu ulcerații peptice perforate.
Eradicarea H. pylori a redus semnificativ incidența
recurenței ulcerului la 8 săptămâni (RR = 2,97; IC
95%: 1,06-8,29) și 1 an (RR = 1,49; IC 95%: 1,10-
2,03) după operație [43 ].

H. PYLORI ȘI GC S-a postulat că infecția cu H. pylori

provoacă gastrită cronică, AG, de obicei cu GIM și
displazie, și GC, în special de tip intestinal [44-46].
Cursul în trepte al acestei infecții, care de obicei
continuă de-a lungul deceniilor, a fost definit ca o
secvență de evenimente histologice care conferă
un risc tot mai mare de transformare malignă, așa
cum este descris în ipoteza lui Correa [44]. O
meta-analiză

a arătat că eradicarea H. pylori pare să reducă GC

[47]. Cu toate acestea, un studiu recent din Japonia
a arătat că există riscul de a dezvolta GC atât la
nivel intestinal (0,17% pe an), cât și difuz (0,13%
pe an), chiar și după vindecarea infecției cu H.
pylori și stingerea inflamației gastrice [ 48]. De
asemenea, a fost raportat din Japonia că
tratamentul cu H. pylori reduce riscul de a dezvolta
GC nou la pacienții cu antecedente de GC și, prin
urmare, prezintă un risc ridicat pentru această
dezvoltare [49]. Cu toate acestea, studii recente
retrospective arată că eradicarea de H. pylori nu
reduce incidența GC metacronă [50,51]. Aceste
rezultate indică faptul că este necesară stabilirea
unor markeri previzibili pentru dezvoltarea GC de
la pacienții vindecați de infecție cu H. pylori. Până
în prezent, o serie de modificări genetice și
epigenetice ale supresorului tumoral și genelor
asociate tumorii implică dezvoltarea sau progresia
leziunilor precanceroase, precum și GC. GC este a
doua cauză de deces prin cancer, atât la nivel
mondial, cât și în Japonia. GC este împărțit
histologic în două tipuri, tip intestinal și tip difuz
[52]. Unul dintre principalii factori de risc pentru
dezvoltarea ambelor tipuri de GC este considerat a
fi infecția cu H. pylori [53-57]. Prin urmare, la
persoanele neinfectate, GC nu se dezvoltă [58] în
afară de cardia / GC joncțională [59].

ENIGMA GEOGRAFICĂ Observațiile diferențelor

geografice ale prevalenței H. pylori și a bolilor sale
asociate, în special în Asia, au fost interesante.
Deși există o legătură puternică între infecția cu H.
pylori și GC în Asia de Est, inclusiv Japonia,
prevalența infecției cu H. pylori este ridicată în
unele țări precum India și Bangladesh, cu rate
scăzute de GC. Există mai mulți factori posibili care
afectează această enigmă [60-62]. În primul rând,
prezența factorilor virulenți în tulpina infectantă cu
H. pylori este un factor determinant cunoscut al
rezultatului infecției. CagA și VacA de H. pylori, au
fost asociate caracteristicilor fenotipice ale
virulenței. S-a remarcat de mult timp că pacienții
infectați cu tulpini cu o insulă de patogenitate cag
intactă au un răspuns inflamator mai intens și
acest lucru a fost asociat și cu o șansă crescută de
a dezvolta GC sau boala ulcerului peptic [63].
Infecția cu tulpini VacA s1 / m1 pozitive Cag este
asociată cu leziuni precanceroase și dezvoltarea
GC, în timp ce gastrita persistentă nonatrofică
asociată cu vaca Cag negativă s2 / m2 nu crește
riscul de cancer [64]. Cele mai multe izolate clinice
de H. pylori din Japonia și Coreea de Sud au fost
raportate să dețină atât genele CagA cât și VacA
cu genul VacA s1 / m1, iar acest genotip este
asociat cu progresia leziunilor preneoplastice
gastrice și riscul de cancer [65-68]. În schimb,
genotipul VacA în India și Taiwan, unde prevalența
H. pylori este mare și cea a GC scăzută, este
diferită [69,70]. Luate împreună, rapoartele
anterioare arată un rol potențial al diversității
genotipului tulpinii de H. pylori în diferite
prezentări ale bolii gastrice în diferite regiuni și
populații.

Pe lângă diversitatea genetică a tulpinilor de H.

pylori infectante, alți factori care pot influența
etiologia GC includ diferențe în fondul genetic
gazdă în diverse grupuri etnice, adică secreția de
acid gastric și polimorfismele genetice în citokine
pro-inflamatorii. Acești factori, pe lângă factorii de
mediu, cum ar fi igiena personală și obiceiurile
dietetice, reflectă etiologia multifactorială a GC
[61].

LEZII PRECANȚIOARE Gastrită atrofică AG se

caracterizează prin procese inflamatorii cronice ale
mucoasei gastrice care duce la pierderea glandelor
corespunzătoare [71] și reducerea funcției
secretorii gastrice. Distribuția AG extinsă, care este
asociată cu starea achlorhidriei sau a
hipoclorhidriei, este cunoscută a fi un risc
semnificativ de GC [72,73]. Relația dintre H. pylori
și GC depinde de factorii care determină
severitatea și rata de progresie a AG. Mai multe
studii arată, în plus, că afecțiunile precanceroase,
inclusiv AG și GIM, sunt indicatori ai unui risc
crescut pentru GC, comparativ cu gastrita cronică
în absența acestor leziuni [73-75]. Un studiu
prospectiv realizat de Uemura și colab. [58] a
arătat, de asemenea, că RR pentru GC a fost de
1,7 (IC 95%: 0,8-3,7) în AG moderată și 4,9 (IC
95%: 2,8-19,2) în AG severă comparativ cu niciuna
sau ușoară AG (control). În general, se consideră
că AG are o rată de prevalență relativ ridicată în
țările cu o prevalență mai mare de infecție cu H.
pylori și GC [74]. Cu toate acestea, în ciuda unei
rate mari de infecție cu H. pylori, există unele
regiuni cu o prevalență scăzută a leziunilor
precanceroase și GC. Acest fenomen este raportat
ca enigmele geografice (enigmele africane,
asiatice, indiene și din Costa Rica) [60-62]. Mai
mult decât atât, GC și DU ocupă capete opuse ale
spectrului bolii asociate cu H. pylori. Majoritatea
DU sunt clasificate ca gastrită antral predominantă
[58] sau gastrită nonatrofică [76], care prezintă un
risc scăzut de GC și diferită de ulcerele gastrice și
gastro-duodenale în fiziopatologie [58,77].

Până în prezent, Miki și colab. [78] au raportat că

progresia AG se corelează puternic cu reducerea
treptată a nivelurilor de pepsinogen seric (PG) and
și a raportului PG Ⅰ / Ⅱ. Cu alte cuvinte, măsurarea
serului PG Ⅰ și a raportului PG Ⅰ / Ⅱ oferă
posibilitatea de a evalua evoluția AG, un precursor
al GC [79]. Ca criterii pentru testul PG seric utilizat
pentru screeningul GC, combinația de PG I ≤ 70 ng
/ ml și PG Ⅰ / Ⅱ ≤ 3.0 este acceptată pe scară largă
ca valoare de referință [79,80]. Conform unei
meta-analize recente a testului PG, sensibilitatea
comună și specificitatea detectării GC au fost
77,3% (IC 95%: 69,8-83,8) și 73,2% (IC 95%: 72,8-
73,6), respectiv [81]. După aceea, o combinație
între testul PG seric și diagnosticul de infecție cu H.
pylori a fost realizată pentru a depăși sensibilitatea
scăzută pentru detectarea GC [82,83]. Etapa de
gastrită cronică legată de H. pylori a fost clasificată
în 4 etape pe baza combinației ambelor rezultate
ale testului: grupa A [H. pylori (-), PG (-)]; Grupa B
[H. pylori (+), PG (-)]; Grupa C [H. pylori (+), PG
(+)]; și grupa D [H. pylori (-), PG (+)].

Ca urmare, incidențele anuale ale dezvoltării GC au

fost: Grupul A, 0%; Grupa B, 0,11%; Grup C,
0,24%; și Grupul D, 1,31%. Astfel, cu infecția cu H.
pylori și progresia AG, rata a crescut într-o manieră
treptată și semnificativă. În diagnosticul histologic
al AG, sistemul Sydney și versiunea actualizată a
acestuia din Houston oferă o nomenclatură
uniformă pentru gastrită, precum și la scări
analoage vizuale [71] Sistemul, însă, nu are
elementul de prognostic și aceiași patologi care îl
folosesc în cercetarea lor activitățile au considerat
că este prea greoaie pentru activitățile de
diagnosticare de rutină [84]. În 2005, sistemul
operativ pentru evaluarea gastritei (OLGA) a fost
propus de un grup internațional de
gastroenterologi și patologi (Tabelul 1) [84,85].
Deoarece riscul de GC se raportează direct la
extinderea AG, un sistem de stadializare bazat pe
atrofie va oferi implicații pentru prognostic și,
eventual, pentru managementul pacienților. Acest
sistem de stadializare OLGA poate oferi clinicienilor
o percepție generală imediată asupra întinderii
bolii gastrice și oferă, de asemenea, informații
privind riscul de cancer, în special de tip intestinal.
În acest sistem, etapele Ⅲ și Ⅳ sunt asociate în
mod semnificativ la dezvoltarea GC [86-88], fiind
astfel în concordanță cu presupunerea biologică că
amploarea și localizarea atrofiei se corelează cu
riscul de cancer [58,89,90]. S-a raportat, în plus, că
a apărut o asociere semnificativă între valorile PG Ⅰ
/ mean medii și stadiul OLGA (cu cât este mai mic
raportul, cu atât stadiul este mai mare; prin
regresie logistică ordinală: OR = 0,82; 95% CI:
0,72-0,94; P <0,006) și raportul mediu PG Ⅰ / decl a
scăzut semnificativ pe măsură ce stadiul OLGA a
crescut (test pentru tendință; P <0,001) [88].

Metaplazia intestinală gastrică GIM este definită ca

înlocuirea epiteliului gastric cu două tipuri de
epiteliu de tip intestinal, care poate fi observat prin
colorarea Haematoxilină-eozină: (1) enterocite
absorbante cu marginea periei împreună cu
celulele gobletului; și (2) celule columnare cu
citoplasmă spumoasă, dar care nu au bordură de
perie [91]. Mai mult, este împărțit în trei fenotipuri
prin colorarea albinei alciene și a diaminei cu fier
înalt (AB / HID), așa cum este descris de Filipe și
Jass [92], și anume tipul Ⅰ (tip intestinal complet
sau subțire) și tipuri types și Ⅲ (incomplete sau tip
colonic). Când mai multe tipuri de GIM au coexistat
într-un eșantion dat, cazul a fost clasificat în
funcție de tipul dominant prezent în secțiunea [92].
GIM este în general considerat a fi

o afecțiune care predispune la malignitate și, de

asemenea, prezența GIM de tip incomplet (tip Ⅲ) și
o proporție mai mare a acestui tip indică un risc
mai mare de cancer, în special GC de tip intestinal
[91-94]. Shiotani și colab. [95] au raportat că GIM
incomplet în curba mai mică a corpului (OR = 6,4;
IC 95%: 2,0-21, P = 0,002) este asociat cu un
factor de risc crescut pentru GC. În schimb, există
studii opuse că depistarea GIM de tip incomplet
(tip Ⅲ), detectată prin colorarea AB / HID are o
valoare limitată ca indicator al riscului de GC, iar
subtiparea AB / HID nu oferă informații utile
clinicianului. [96-98]. Prin urmare, modelul,
întinderea și severitatea atrofiei cu / fără GIM pot fi
cel mai important predictor al riscului crescut de
cancer decât subtipul GIM. Unii anchetatori
consideră GIM de tip incomplet ca o formă ușoară
de displazie [99]. Cu toate acestea, există alte
rapoarte care GC de tip intestinal nu provine
neapărat din GIM, astfel încât rămâne controversat
dacă GIM este de fapt o leziune precanceroasă
[100-102]. Într-adevăr, studiile anterioare au arătat
că GIM nu a fost întotdeauna observată în mucoasa
din jur de GC de tip intestinal minut [102], indicând
că GIM poate fi o leziune paracanceră, dar nu o
leziune precanceroasă.

Detectarea modificărilor moleculare în leziunea

precanceroasă GC se dezvoltă prin acumularea de
modificări genetice și epigenetice, dar
mecanismele de inducție au rămas necunoscute. În
mod similar, modificările moleculare sunt
identificate chiar și în leziunile precanceroase,
inclusiv AG și GIM [103]. Sun et al [104] au
raportat expresia preferențială a COX-2 în
metaplazia intestinală de tip colonic (tip Ⅲ)
asociată cu H. pylori și GC. Acest lucru a fost
confirmat suplimentar prin utilizarea unui anticorp
Das-1 specific epitelial al colonului, așa cum este
descris mai jos [105]. Am dezvoltat un nou
anticorp monoclonal (mAb), Das-1 (cunoscut
anterior ca 7E12H12, izotip IgM), care reacționează
în mod specific cu epiteliul colonic [105] și au
raportat că GIM al unui fenotip colonic, detectat de
mAb Das- 1, este puternic asociat cu GC (Figura 1)
[106,107]. Probele non-canceroase de la 93%
dintre pacienții care au GIM, precum și GC au
reacționat cu mAb Das-1, în timp ce probele GIM
de la pacienții fără GC au reacționat mai rar (35%)
cu mAb (P <0,0001) [106] . Ulterior, într-un studiu
prospectiv, folosind o mare grupă de pacienți
infectați cu H. pylori și

Watari J și colab. H. pylori și leziunile

precanceroase

cu și fără gastrită cronică, care a fost urmată până

la 4 ani, a arătat o modificare a fenotipului
metaplaziei, care poate fi un factor important în
inducerea GC. Aceste rezultate au sugerat că
pozitivitatea mAb Das-1 în GIM ar putea fi un
marker de risc legat de carcinogeneza gastrică
[106,107]. S-a raportat că instabilitatea
microsateliilor (MSI) sunt frecvent detectate în GIM
[108.109] și mucoasa gastrită cronică [110], dar
există puține dovezi ale defectelor de reparație a
nepotrivirii în aceste țesuturi [111]. Am constatat,
de asemenea, că instabilitatea genomică, inclusiv
MSI și pierderea heterozigozității (LOH) în GIM pot
fi asociate cu carcinogeneza gastrică [57,58,112],
și cu reactivitatea MSI sau mAb Das-1 în GIM.
Aceasta prezice cu tărie că dezvoltarea GC
metacronă după tratamentul endoscopic până la
GC în stadiu incipient este indiferent de eradicarea
lui H. pylori [113]. Genele homeobox specifice
intestinului, homeoboxul de tip caudal (Cdx1) și
Cdx2, sunt factori de transcripție care reglează
atât proliferarea, cât și diferențierea în celulele
epiteliale intestinale [114,115]. Expresia CDX2 în
mucoasa gastrică se găsește la pacienții cu
gastrită cronică și este asociată strâns cu GIM
[116]. În ceea ce privește rolul important al Cdx2
în transdiferențierea celulelor epiteliale gastrice în
GIM, Mutoh și colab. [117] au raportat că
Cdx2expressing șoareci transgenici au indus GIM
cu o creștere a proliferării celulelor epiteliale. De
asemenea, ei au arătat că GC invaziv s-a dezvoltat
din GIM la șoarecii transgenici Cdx2 [118], ceea ce
sugerează că GIM în sine poate juca un rol
semnificativ în geneza și progresia GC.

Au existat doar câteva rapoarte despre acest

oncogen
în gastrită cronică asociată cu H. pylori și GIM fie
cu sau fără GC [119,120]. Există un raport
interesant că indivizii cu mutații K-ras de bază au
avut mai multe șanse să progreseze de la atrofie la
metaplazie sau de la GIM de tip complet (tip Ⅰ) la
GIM de tip incomplet (tip Ⅲ); iar acei indivizi cu
tranziții G → A (Gly → Ser) aveau mai multe șanse
să progreseze de la atrofie la GIM decât acei
indivizi care nu aveau această mutație [119]. În
mod similar, mutațiile cu AGT (Ser) au fost
considerate mai susceptibile să fie avantajoase în
modificările genelor K-ras și sunt importante în
studiul nostru [121]. Anomaliile epigenetice sunt,
de asemenea, importante ca anomalii ale genelor
cancerului, pe lângă anomaliile structurale ale
genelor, cum ar fi mutațiile și ștergerile
cromozomiale. În GC, inactivarea diferitelor gene
din cauza metilării este mai frecvent observată în
comparație cu inactivarea datorată mutațiilor sau
ștergerilor cromozomiale [122]. Chiar și în
mucoasa necanceroasă, metilarea aberantă poate
fi prezentă. Aceste descoperiri sugerează că
metilarea aberantă este profund implicată în
carcinogeneza gastrică, iar metilarea aberantă
pare să fie utilă ca o nouă țintă pentru
diagnosticarea și prevenirea GC [122]. Inactivarea
epigenetică asociată metilării genei de reparație a
nepotrivirii hMLH1 este un declanșator puternic al
MSI, în special MSI de înaltă frecvență (MSI-H)
[123]. Metilarea ADN a regiunii promotoare a
hMLH1 a insulei CpG este strâns asociată cu
pierderea expresiei hMLH1 în GC care prezintă MSI
[124

Spre deosebire, există câteva care au raportat că

nivelul mediu de metilare pentru
genele supresoare tumorale CDKN2A (p16) și
hMLH1 au fost foarte scăzute, astfel încât
evaluarea corelației cu riscul GC a fost dificilă
[125,126]. Genele metilate de infecția cu H. pylori
prezintă specificitate. Cu infecția cu H. pylori,
genele rezistente nu arată deloc metilare, în timp
ce genele sensibile prezintă o frecvență ridicată de
metilare [127]. Hipermetilarea genei E-cadherin
este accelerată de infecția cu H. pylori [128].

POATE TRATAMENTUL H. PYLORI REDUCE RISCUL

DE GC? Modificări ale leziunilor preneoplastice prin
eradicarea lui H. pylori Unele studii au raportat că
leziunile precanceroase, inclusiv AG și GIM, s-au
îmbunătățit după eradicare, dar alte studii nu au
găsit nicio modificare [107]. Prin urmare, s-a
obținut puțin consens în ceea ce privește
îmbunătățirea AG sau GIM după eradicare. Unele
dintre motivele acestor discrepanțe pot fi variațiile
etnice, completarea eradicării, stadiul bolii la
inițierea tratamentului și perioada scurtă de
urmărire (perioada de urmărire nu a depășit 1 an).
La evaluarea studiilor urmate mai mult de 5 ani
după eradicarea lui H. pylori, AG și GIM au avut
tendința de a se îmbunătăți histologic mai ales în
corpus (tabelul 2) [129-134]. Până în prezent,
există două meta-analize cu privire la efectele pe
termen lung ale eradicării lui H. pylori asupra
histologiei gastrice [135,136]. Conform unei meta-
analize realizate de Rokkas et al [135], pentru
modificările histologice ale AG, OR-ul comun cu
95% CI a fost 0,554 (0,372-0,825) (P = 0,004) în
antrum și corpus 0,209 (0,081-0,538, P <0,001)
respectiv. Cu toate acestea, nu a fost observată
nicio îmbunătățire histologică a GIM; OR colectat =
0,795, CI 95%: 0,587-1,078 (P = 0,14) în antrum și
OR colectat = 0,891, 95% CI: 0,663-1,253 (P =
0,506) în corpus. Rezultatele lor au arătat o
îmbunătățire semnificativă a AG, în timp ce
îmbunătățirea nu a fost indicată pentru GIM. Spre
deosebire, o altă meta-analiză de Wang et al [136]
a arătat că compararea modificărilor histologice
înainte și după eradicarea lui H. pylori, diferența
medie ponderată (WMD) cu IC 95% a fost 0,12
(0,00-0,23) (P = 0,06) pentru AG antral și 0,32
(0,09-0,54) (P = 0,006) pentru corpul AG; în timp
ce WMD reunit a fost 0,02 (-0,12-0,16) (P = 0,76)
pentru GIM antral și -0,02
(-0.05-0.02) (P = 0.42) pentru corpul GIM,
respectiv. Rezultatul lor a relevat faptul că
eradicarea H. pylori a îmbunătățit semnificativ AG
în corpus, dar nu și în antrum; de asemenea, nu a
îmbunătățit GIM [136]. În ceea ce privește
diferența dintre rezultatele dintre aceste 2 meta-
analize, Wang et al [136] au discutat că studiul
efectuat de Rokkas et al [135] a folosit criterii de
selecție diferite, a extras date diferite din fiecare
articol și nu a inclus un studiu recent cu rezultate
negative.
Modificări ale modificărilor moleculare prin
eradicarea lui H. pylori Am raportat anterior că,
deși eradicarea H. pylori nu reduce scorul
histologic GIM, ci schimbă fenotipul celular al GIM,
identificat prin mAb Das-1 și TC22-4, care au legat
de carcinogeneza de epiteliu de colon → cancer de
colon [137]; prin urmare, această schimbare a
fenotipului poate fi un factor important în
reducerea incidenței cancerului după eradicarea H.
pylori [107]. De asemenea, sa raportat că
eradicarea de H. pylori a redus MSI în GIM
[57,113]. Chan et al [138] și Leung și colab. [139]
au arătat că terapia de eradicare cu H. pylori ar
putea inversa metilarea genei E-cadherin la
pacienții cu gastrită cronică. În plus, scăderea
nivelului de metilare al altor gene după eradicarea
H. pylori a fost confirmată în gene specifice [140].
Odată ce metilarea a avut loc într-o celulă, este
greu de conceput că demetilarea ar avea loc din
nou în aceeași regiune. Scăderea nivelului de
metilare observat după eradicarea lui H. pylori se
datorează, probabil, datorită cifrei de afaceri
celulare (metilare temporară). Metilarea aberantă
reziduală chiar și după eradicare se crede că
reflectă metilarea în celulele stem ale glandei
gastrice (metilare permanentă) [141]. Prin urmare,
indivizii cu metilare reziduală după eradicarea H.
pylori au un risc de GC.

Eradicarea H. pylori reduce efectiv riscul de

incidență a GC? Conform unei analize sistematice
în total 15 lucrări realizate de Ito și colab. [142],
eradicarea H. pylori reduce statistic prevalența GC
clinică cu aproximativ o treime. Interesant este că
studiile din Japonia susțin această concluzie; cu
toate acestea, studiile din alte țări au raportat
rezultate contradictorii. GC care s-a dezvoltat după
eradicare a relevat un histol de tip intestinal în
principal
Tabelul 2 Studii care au examinat îmbunătățiri
histologice cu o durată de urmărire mai mare de 5
ani după eradicarea Helicobacter pylori [129-134]
Ref. Autori Anul Țara Numărul de pacienți Proiectul
studiului Perioada de observare (anul) Atrofia
gastrică Metaplazia intestinală Antrum Corpus
Antrum Corpus 129 Forbes 1996 Australia 54
Perspectiva 7.1 Nu Nu 130 Ito 2002 Japonia 22
Perspectivă 5.0 Da Da Da 131 Zhou 2003 China
552 RCT 5.0 Nu Nu Da Nu 132 Leung 2003 Hong
Kong 435 RCT 5.0 ND Da 133 Vannella 2010 Italia
300 Observațional 5.2 Nu Da Nu Da 134 Kodama
2012 Japonia 323 Perspectivă 10.0 Da Da Nu Da
RCT: Studiu de control aleatoriu.
Watari J și colab. H. pylori și leziunile
precanceroase
apariția de tip ogy și deprimat. Aceștia au
menționat, în plus, că următoarele motive sunt
posibile pentru reducerea GC: (1) terapia de
eradicare inhibă noua apariție a GC; (2) eradicarea
regresează sau inhibă creșterea GC; și (3)
eradicarea interferează cu descoperirea GC [142].
O meta-analiză recentă a studiilor randomizate,
controlate (n = 7), mai ales în Asia (n = 6), arată
de asemenea că tratamentul cu H. pylori pare să
reducă riscul de GC (RR = 0,65, IC 95%: 0,43-0,98)
[47]. Wong și colab [143] au constatat că, deși nu
s-a observat nicio reducere generală la participanții
care au primit tratament cu H. pylori în comparație
cu cei care nu au făcut-o, în subgrupa
transportatorilor H. pylori fără leziuni
precanceroase, adică AG sau GIM, eradicarea H
pylori a scăzut semnificativ dezvoltarea GC. Astfel,
ei au subliniat conceptul de „punct de
neîntoarcere” [144], în care beneficiile eradicării lui
H. pylori se diminuează după ce s-a atins stadiul
GIM (în care au fost detectate multe modificări
moleculare).

Efectul eradicării H. pylori asupra incidenței

carcinomului gastric metacron după tratamentul
endoscopic al GC În 1997, Uemura și colab. [145]
au raportat că eradicarea H. pylori după rezecția
endoscopică a GC precoce a redus dezvoltarea GC
metacronică de către un non- studiu randomizat.
După aceea, Jap Gast Gast Study Group încheiat
printr-un studiu controlat randomizat, multi-centru,
open-label, randomizat, prin care eradicarea
profilactică a H. pylori după rezecția endoscopică a
GC precoce ar trebui utilizată pentru a împiedica
dezvoltarea GC metacronică [49]. Cu toate
acestea, două studii retrospective din Japonia au
arătat că eradicarea H. pylori nu reduce incidența
GC metacronă [50,51]. Așa cum am menționat
aceste studii, trebuie menționat că timpul de
urmărire mai mare de 5 ani ar putea fi determinat
ca fiind unul dintre factorii de risc independenți
pentru GC metacronică.

Supravegherea AG / GIM și perspective Studiul

recent realizat de de Vries și colab. [146] a arătat
incidența leziunilor gastrice pre-maligne, cum ar fi
AG și GIM, în scădere și o scădere suplimentară de
cel puțin 24% în incidența GC în următorii ani.
deceniul poate fi anticipat în țările occidentale fără
o intervenție specifică. Leziunile precanceroase cu
modificări moleculare pot reprezenta „punctul de
neîntoarcere” atunci când dezvoltarea GC nu mai
poate fi prevenită prin eradicarea lui H. pylori.
Astfel, eradicarea anterioară a H. pylori este
considerată a fi mai eficientă în prevenirea GC prin
inhibarea progresiei AG sau GIM [147]. Deoarece
supravegherea actuală a pacienților cu leziuni
precanceroase nu este în concordanță cu riscul lor
de cancer, poate fi indicată elaborarea de ghiduri
[148]. O revizuire sistematică recentă indică, de
asemenea, că serologia H. pylori sau screeningul
populației endoscopice este eficientă din punct de
vedere al costurilor, în timp ce supravegherea
endoscopică a leziunilor precanceroase prezintă
rezultate contradictorii, prin urmare,
implementarea mai bună a liniilor directoare
publicate cu adăugarea de markeri moleculari
poate oferi rezultate mai eficiente și mai rentabile.
[149].