Sunteți pe pagina 1din 34

Capitolul 50

Capitolul 50

STERILITATEA DE CUPLU
R. Micu

Cea mai larg acceptată definiţie a sterilităţii este lipsa apariţiei sarcinii, indiferent de cauză, după un
an de relaţii sexuale normale fără a utiliza nici o metodă contraceptivă.
Trebuie făcută diferenţa între sterilitate şi infertilitate, cea de-a doua reprezentând imposibilitatea de
a menţine o sarcină deja apărută, conform literaturii franceze şi române. Literatura anglo- saxonă reuneşte
ambele entităţi sub denumirea de infertilitate (infertility). Sterilitatea afectează aproximativ 10-15% din
cuplurile de vârstă reproductivă.
Fertilitatea femeii scade în mod natural odată cu înaintarea în vârstă. Astfel dacă fertilitatea maximă
este observată la grupa de vârstă 20- 24 ani: aproximativ 93% pe an, scade ajungând la grupul de vârstă 35-
39 ani (vârsta majorităţii pacientelor care se adresează pentru sterilitate) la aproximativ 52%. (1)
Această scădere naturală a fertilităţii ţine mai probabil de alterări ale calităţii gameţilor odată cu
înaintarea în vârstă.
Procesul reproductiv necesită integritatea şi interacţiunea tracturilor genitale feminine şi masculine
care în esenţă au următoarele roluri:
1. eliberarea unui ovocit normal la ovulaţie,
2. producerea de spermatozoizi în cantitate şi calitate adecvată,
3. transportul normal al gameţilor în porţiunea ampulară a trompei (locul fertilizării),
4. transportul embrionului rezultat în cavitatea uterină pentru implantare şi dezvoltare uterină.
Evaluarea cuplului steril îşi propune în mod concret să stabilească tipul de sterlitate, şi în egală
măsură să surprindă o eventuală patologie asociată, care netratată să afecteze cursul sarcinii (+/- fătul) sau
care să se poată decompensa în contextul modificărilor adaptative pe care le presupune gestaţia.
Colectarea datelor începe printr-o discuţie comună cu ambii parteneri urmată apoi şi de o abordare
separată a acestora. Anamneza se va concentra asupra antecedentelor personale şi familiale (sarcini
anterioare, afecţiuni medicale sau chirurgicale), asupra condiţiilor de mediu (atenţie deosebită la consumul
de toxice) dar şi asupra unor elemente actuale sugestive pentru diferite patologii asociate cu infertilitatea
(cicluri neregulate, dismenoree, galactoree). Deşi este un subiect delicat, comportamentul sexual al
partenerilor nu trebuie neglijat: în definitiv diagnosticul de sterilitate are inclus ca şi condiţie obligatorie
existenţa de contecte sexuale neprotejate regulate (cel puţin de 2x / săptămână).
Examenul clinic va aprecia în linii mari statusul organic al celor doi parteneri (cu o atenţie
suplimentară pe sfera genitală). Deasemenea va urmări gradul de impregnare hormonală (hormoni steroizi)
sau alte elemente sugestive pentru endocrinopatii cu posibil efect asupra axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.
Explorările paraclinice destinate evaluării statusului matern presupun în primul rând o baterie de
analize serologice pentru depistarea infecţiilor cu HIV, rubeolă, hepatita B, C, toxoplasma sau Treponema
pallidum. Existenţa unor acuze suplimentare indică necesitatea unui consult de specialitate.
Este important de reţinut faptul că forurile de specialitate (ESHRE) recomandă sistematic pentru toate
cuplurile sterile tratament preconcepţional cu acid folic – dovedit a reduce incidenţa defectelor de tub neural.
(evidenţe de clasa A). Doza recomandată este de 0.4mg/zi şi se va administra până la obţinerea sarcinii
inclusiv primele 12 săptămâni de gestaţie. În cazul cuplurilor ce au un copil cu defect neural sau care
prezintă epilepsie, doza va creşte la 4mg/zi.
Deasemenea există date covârşitoare (evidenţă de clasă A) pe baza cărora ESHRE indică scăderea în
greutate la pacientele cu IMC > 30, ca mijloc de creştere a fertilităţii. Renunţarea pacientelor la fumat este un
alt mod de a ameliora fertilitatea.
727
Capitolul 50

Investigarea propriu-zisă a cuplului din prisma sterilităţii se va desfăşura în două etape. Iniţial se va
realiza o apreciere de ansamblu a factorilor majori implicaţi în fenomenul reprductiv: spermatogeneza şi
integritatea tractului genital masculin – spermogramă, teste de determinare a ovulaţiei respectiv de
determinare a integrităţii căilor genitale feminine – HSG. Ulterior examinările vor deveni mai specifice
fiind centrate pe elementele patologice depistate anterior. Dacă în ceea ce priveşte explorările adresate
partenerului sunt relativ reduse (precizarea patologiei care alterează factorul masculin s-a dovedit de cele mai
multe ori inutilă – abordarea terapeutică fiind relativ constantă: inseminare intrauterină, FIV sau ICSI) gama
de teste aplicabile partenerei este incomparabil mai largă.
În esenţă se disting trei mari categorii de teste: cele necesare unui bilanţ organic respectiv pentru un
bilanţ funcţional.

Bilanţul organic cuprinde:


- metode imagistice de vizualizare a organelor genitale interne
o ecografie,
o histerosalpingografie;
- metode imagistice de vizualizarea hipofizei
o CT, RMN;
- metode endoscopice pentru vizualizarea organelor genitale interne
o Laparoscopie,
o Histeroscopie;

Bilanţul funcţional al axului hipotalamo-hipofizo-ovarian. cuprinde:


- Curba termică bazală (CTB)
- Hormonologie
o Dozari statice,
o Teste dinamice.
- Biopsie de endometru
- Foliculometrie
- Ecografie Doppler pentru endometru şi ovare.

Bilanţ infecţios
- examen bacteriologic al secreţiei vaginale
- antibiogramă din col (în special chlamidia, mycoplasma)
- explorări serologice: chlamydia (celelalte investigaţii serologice au fost descrise la explorarea
statusului pacientei)

FACTORUL MASCULIN
Spermograma – condiţii de recoltare: 3-5 zile de abstinenţă sexuală, repetare după cel puţin 2
săptămâni în cazul unui rezultat anormal.
Valorile unei spermograme normale sunt date de (3):
examenul macroscopic:
volum: 2-5 ml
aspect gri-opalescent
lichefiere: 15-30 minute
pH: 7,2-8
examenul microscopic:
nr.:20-200 mil/ ml
mobilitate progresivă > 50%
celule rotunde < 5 mil/ ml
728
Capitolul 50

absenţa fenomenului de aglutinare


examenul morfologic:
forme normale > 50%
atipii cap < 40%

Kruger (4) a publicat o nouă clasificare bazată pe criterii strict morfologic după fixare în colorarea
spermatozoizilor. Astfel morfologia normală la mai mult de 14% din spermatozoizi este considerată în limite
acceptabile pentru capacitatea de fertilizare.
Modificările survenite în spermogramă trebuie investigate ulterior de către medicul urolog.

BILANŢUL ORGANIC FEMININ


Ecografia – pentru explorare în ginecologie se foloseşte ecografia endovaginală ce permite obţinerea
unor imagini cu rezoluţie crescută. Astfel se pot studia: aspectul endometrului cu diferitele faze ale ciclului
menstrual şi dezvoltarea foliculilor ovarieni.
- Fazele endometrului
o În faza proliferativa precoce - endometrul are aspect liniar ecodens cu grosime < 5 mm;
o Faza proliferativa tardiva – endometrul creşte 10 mm în dimensiuni, devine mai transonic şi
capătă aspectul tristrat;
o Faza preovulatorie – datorita secreţiilor glandelor endometriale poate apare o mică zonă
transonică în cavitate;
o Faza secretorie precoce – endometrul devine ecodens, omogen, şi se menţine în grosime de
aproximativ 8-10 mm;
o Faza secretorie medie – aspectul este identic cu cel anterior dar cu grosime redusă;
o Faza secretorie tardivă – premenstrual capătă aspect inomogen dar cu ecogenitate crescută.
- Dezvoltarea foliculilor ovarieni va fi descrisă la capitolul de foliculometrie.

Histerosalpingografia – este o examinare radiologică cu substanţă de contrast ce permite


evidenţierea cavităţii uterine şi trompelor. Uneori are şi rol terapeutic (în obstrucţii tubare) fiind semnalate
sarcini obţinute spontan în anul ce a urmat examinării (1).
Contraindicatii
- infecţii genitale joase sau înalte datorită riscului de ascensionare a germenilor;
- sarcina – de aceea e indicat de a fi efectuată în zilele 7-9 (imediat postmenstrual);
- alergia la iod este o contraindicaţie relativă ce necesită o premedicaţie specială.

Tehnica
- se injectează substanţa de contrast printr-o canulă în canalul cervical; substanţa de contrast
folosită este hidrosolubilă (Hysteropac) şi permite imagini mai fine decât lipiodolul.
- se efectuează două filme la interval de timp unul faţă de celalalt pentru a permite substanţei să
ajungă în trompe.
- se observă:
- aspectul cavitaţii uterine: forma triunghiulară, omogenitate;
- traseul trompelor şi permeabilitatea acestora;
- trecerea substanţei de contrast în peritoneu – proba Cotte - pozitivă în cazul trompelor
permeabile şi negativă în cazul obstrucţiei.

Avantajele metodei
Este o metodă relativ ieftină, efectuată ambulator, ce permite o evaluare destul de precisă a cavităţii
uterine şi trompelor.

729
Capitolul 50

Dezavantaje
Frecvent rezultate false de obstrucţie tubară – posibil prin spasm tubar la emergenţa trompelor din
uter. De aceea histerosalpingografia anormală trebuie verificată prin histeroscopie sau laparoscopie.

Metode radiologice de evaluare a hipofizei – CT şi RMN.


Indicaţii:
- amenoree secundară cu insuficienţă hipofizară,
- amenoree secundară normo gonadotropă,
- hiperprolactinemie,
- supravegherea tratamentului medical al prolactinoamelor.

Metode endoscopice de vizualizare a organelor genitale interne – laparoscopia şi histeroscopia.


Laparoscopia
- are un rol esenţial în diagnosticul diferitelor afecţiuni ginecologice în special în sterilitate; este
cu interes diagnostic şi terapeutic.
- presupune anestezie generală, crearea pneumoperitoneului şi introducerea trocarelor pentru
optică şi instrumente.
- inspecţia pelvisului
o prelevare de lichid peritoneal
o uterul – poziţie, forma, mobilitate, aderenţe, anomalii
o trompele
în zona istmică: supleţe, prezenţa de noduli.
zona ampulară: formă, supleţe, mobilitate, anomalii.
pavilionul: starea fimbriilor, ostiumul tubar, aderenţe.
o ovarele – dimensiuni, formă, prezenţa sau absenţa urmelor de ovulaţie (corp galben),
aderenţe în foseta ovariană.
o fundul de sac Douglas – aderenţe, leziuni de endometrioză.
o controlul permeabilităţii tubare – prin injectarea de albastru de metil prin canula fixată în
canalul cervical.
Histeroscopia
o Metodă endoscopică de vizualizare a cavităţii uterine efectuată cu interes diagnostic şi terapeutic
uneori. Este obligatorie de efectuat în cazul când HSG arată o cavitate anormală.
o Presupune distensia cavităţii uterine în mediu lichid sau gaz şi se face în anestezie generala i.v..
o Permite evidenţierea canalului cervical, cavităţii uterine şi endometrului în diferitele faze, şi orificiile
tubare.
o Imagini de hiperplazie endometrială denotă un dezechilibru hormonal.
o Permite ghidarea unei biopsii.
o În scop terapeutic, pot fi tratate: polipi, sinechii, fibroame submucoase de dimensiuni reduse.

BILANŢUL FUNCŢIONAL FEMININ

Curba termica bazal – aduce informaţie despre caracterul ovulator sau anovulator al unui ciclu
menstrual, prin efectul termogenic al progesteronului secretat de corpul galben.
Tehnica
Se efectuează dimineaţa înainte de orice activitate cu acelaşi termometru şi în acelaşi loc: axilar,
rectal, bucal sau vaginal. Se înregistrează pe un grafic în care sunt înscrise data ultimei menstruaţii şi data
calendaristică.

730
Capitolul 50

Rezultate
În cazul unui ciclu ovulator curba are un aspect bifazic datorat unei creşteri cu 0,3 – 0,5˚C
corespunzător momentului ovulaţiei şi care apoi se menţine până înaintea menstrei. (curba bifazică).

Curbe atipice:
- în ceea ce priveşte temperatura, în faza foliculară mai scăzută de 36˚C sau peste 37˚C nu este
patologică daca are aspect bifazic.
- în ceea ce priveşte durata mai lungă fazei foliculare cu durată normală a fazei luteale nu are
deasemenea semnificaţie patologică.(1)

Curbe anormale:
- Curba monofazică – aspect plat, fără decalaj în a doua parte. Apare în ciclurile anovulatorii.
- Faza foliculară scurtă – sub 10 zile, este unul din primele semne de insuficienţă ovariană.
- Faza luteală scurtă – sub 10 zile, denotă mai probabil o insuficienţă de corp galben.(1)

Dozările hormonale - contribuie la evaluarea funcţiei ovariene, a hipotalamusului, hipofizei şi uneori


a tiroidei şi suprarenalelor ce pot interveni indirect asupra activităţii ovariene.
Întrucât axul hipotalamo-hipofizo-ovarian are modificări ciclice şi aceste dozări hormonale se vor
efectua în diferitele faze ale ciclului hormonal într-o manieră statică sau dinamică.

Tabelul 50.1:
DOZĂRI HORMONALE STATICE, VALORILE NORMALE
Axa hipotalamo-hipofizo-ovariană
Unităţi Faza foliculară Faza foliculară Faza Faza
Săptămâna 1-a Săptămâna 2-a preovulatorie luteală
FSH UI/L 2,3 – 6,5 1,5 – 4,6 4,0 – 12 0,5 – 5,0
LH UI/L 1,0 – 4,6 1,4 – 6,0 10 – 45 0,5 – 6,0
Prolactina ng/ml 1,0 – 25 1,0 – 25 1,0 – 28 1,0 – 16
Inhibina B pg/ml > 45
Estradiol pg/ml 19 - 94 57 – 260 100 – 420 70 - 250
Progesteron ng/ml < 0,05 – 1,3 < 0,05 – 0,5 0,4 – 2,8 5 – 25
170H Progesteron ng/ml 0,3 – 0,8 0,3 – 1,10 1,40 – 3,10 1,7 – 5,2
Testosteron ng/ml 0,10 – 0,70 0,15 – 0,75 0,20 – 0,85 0,15-0,75
Androstendion ng/ml 0,4 – 2,8 0,7 – 3,3 0,8 – 3,8 0,7 – 3,3
DHA ng/ml 1,2 – 8,0
Sulfat de DHA ng/ml 370 - 2700
Funcţia cortico-suprarenală
Cortisol dimineaţa ng/mL 70 – 250
Cortisol seara ng/mL 20 – 90
Dezoxicortisol ng/mL 0,5 – 1,2
Corticosteron ng/mL 1,0 – 8,9
DOC pg/mL 25 – 124
Funcţia tiroidiană
TSH adulţi U/mL 0,2 – 4,0
T4 liber pg/mL 7,8 – 19
T3 liber pg/mL 2,2 – 4,7

731
Capitolul 50

HORMONII STEROIZI

Estrogenii
- Estradiolul – măsurat în primele 5 zile de ciclu are valori < 50 pg/ml. Valorile peste 80 pg/ml au
un prognostic slab în ceea ce priveşte fertilitatea pacientei.
- Monitorizarea unui ciclu stimulat, permite asociat cu ecografia, aprecierea mai bună a măturarii
foliculare.
- În cazul amenoreei, confirmă prezenţa sau absenţa impregnării estrogenice.

Progesteronul
- Hormonul secretat de corpul galben, a cărui prezenţă poate fi afirmată la valori > 5 ng/ml.
- Nivelele peste 11 ng/ml la mijlocul fazei luteale sunt considerate că reflectă o activitate luteală
normală. Valorile scăzute trebuie completate cu biopsie de endometru.
- Apariţia progesteronului în prima parte a ciclului este anormală şi trebuie căutată cauza la nivel
suprarenalian.

Androgenii
La femeie, principalii adrogeni circulanţi sunt testosteronul, androstendionul,
dehidroepiandrosteronul (DHA) şi sulfatul de dehidroepiondrosteronul (SDHA).
Testosteronul - secretat în mică măsură de ovar şi de suprarenale şi provine în special din conversia
periferică a DHA şi androstendionei.
Androstendiona - secretată de suprarenale şi ovar în proporţii aproximativ egale.
DHA - secretată 80% de suprarenală ACTA dependent şi în cantităţi crescute în condiţii de stress.
SDHA - secretată 95% de suprarenală
Dozarea acestor hormoni nu este utilă decât în cazul tulburărilor de ovulaţie în cazul ciclurilor
menstruale regulate, valorile sunt normale.

Hormonii peptidici
Reprezentaţi de FSH, LH, secretaţi în urma acţiunii GnRH
FSH - bazal are nivele < 12 mUI/ml; valorile mai mari între zilele 3-5 de ciclu menstrual relevând
o insuficienţă ovariană.
- Valorile trebuie interpretate în coroborare cu valorile estradiolului care în prima fază de
insuficienţă ovariană pot fi crescute şi pot inhiba secreţia FSH, deci o dozare doar a FSH poate masca
problema.
LH - nivelele bazale sunt scăzute în hipogonadismul hipogonadotropic şi crescute în distrofiile
ovariene.
Inhibina - se măsoară în primele 5 zile şi are valori normale > 45 pg/ml.
- valorile inhibinei sunt un martor mai precis al calităţii foliculare decât FSH, deoarece este
produsă de celulele granuloase, deci reflectă direct funcţia, actualmente fiind dozată curent pentru evaluarea
rezervei ovariene.
Prolactina - valori normale 25 ng/ml cu foarte mici variaţii în cursul ciclului.
- valorile peste 200 ng/ml semnalează prezenţa unui adenom.
- valorile peste 25 ng/ml pot avea diverse cauze cum ar fi: stressul, estrogenoterapie,
insuficienţa renală sau tiroidiană, sau iatrogen – antiemetice, antidepresive, antihipertensive.

TESTE DINAMICE

Testul la progesteron - se efectuează în caz de amenoree.


- se administrează un progestativ fără efect estrogenic 8-10 zile
732
Capitolul 50

- apariţia unei hemoragii de privaţiune după oprirea tratamentului arată existenţa unei impregnări
estrogenice minimale deci elimină o suspiciune de hipoestrogenemie
- testul negativ arată lipsa impregnării estrogenice.

Testul la LHRH - determină creşterea LH 300% în 40 minute şi creşterea FSH 200% în 60 minute.
- nu permite distincţia între un deficit hipotalamic şi unul hipofizar dar poate evidenţia creşterea
explozivă a LH în distrofii ovariene micropolichistice sau FSH-ului în insuficienţe ovariene
fruste (6).
- se administrează GnRh ce determina creşterea 300% în 40 minute a LH şi 200% în 60 minute a
FSH.
- utilizarea lui a devenit destul de restrânsa în ultimul timp.

Test TRH – constă în injectarea i.v. a 250 g TRH şi dozarea PRL cu 15 minute înainte de injectare, la
injectare, la 15’, 30’, 45’ şi 60’ după injectare. În mod normal PRL creşte cu 100%.(3) În cazul unei hiper
PRL tumorale, creşterea este slabă sau nulă. În cazul unei hiper PRL funcţionale, creşterea este explozivă.(4)

Testul TRH-metoclopramid – constă în injectarea i.v. de 200 g TRH urmată la o oră de injectarea de 10 ng
Metoclopramid i.v.. Dozarea PRL se efectuează cu 20 minute înainte de injectarea TRH, în XX injectează şi
la 15’, 30’, 60’, 76’, 90’ şi 120’ după injectarea TRH. Rezultatele sunt în tabelul 50.2. (1)

Tabelul 50. 2:
Test TRH -metoclopramid
Timpul T-20. Montarea unui cateter venos
Timpul T 0. TRH 200 g i.v.
Timpul T60. Metoclopramid 10 mg i.v.
Dozarea prolactinei: T-20, T0, T15, T30, T60, T76, T90 si T120

Cre terea prolactinei Cre terea prolactinei după Semnificaţie


după TRH metoclopramid
> 100% > 200% Răspuns normal
Hiperprolactinemie functionala
< 100% < 100% Prolactinom
> 100% < 200% Hiperprolactinemie de deconexiune (scăderea tonusului
dopaminergic hipotalamic)

EVALUAREA REZERVEI OVARIENE

Termenul de rezervă ovariană este utilizat pentru a defini aptitudinea ovarului de a produce unul sau
mai multe ovocite fecundabile în ciclul spontan sau stimulat, sau cu alte cu alte cuvinte, pentru a preciza
şansele de a obţine o sarcină spontan sau după tratament.(5)
Evaluarea rezervei ovariene se face prin dozări statice şi teste dinamice.

Doz ri statice
FSH, inhibina B şi estradiolul sunt cei trei hormoni care se dozează pentru evaluarea funcţiei
ovariene. Dozarea se face simultan în primele 5 zile ale ciclului.
Dozarea simultană aduce mai multe informaţii decât dozarea lor separată; valorile FSH > 12
mUI/ml, E2 > 80 pg/ml şi inhibina B < 45 pg/ml sunt anormale şi prezic şanse de obţinere a unei sarcini mai
mici de 1%.(6)

733
Capitolul 50

Teste dinamice
Testul la Clomifen
Administrarea de Clomifen la debutul ciclului determină eliberare de FSH care stimulează ovarul.
Celulele granuloase produc estradiol şi inhibină care va inhiba hipofiza determinând scăderea FSH.
În cazul unei insuficienţe ovariene, ceea ce înseamnă o calitate slabă a foliculilor, această inhibiţie
nu se produce şi FSH-ul rămâne crescut.(7)

Tehnica de efectuare
o se dozează FSH şi E2 în ziua a 3-a.
o se administrează 10 mg clomifen din ziua 5-a pana în ziua a 9-a inclusiv.
o Se dozează FSH în ziua 10-a.

Rezultate:
Tabelul 50.3:
Testul la Clomifen
Test la Clomifen
Clomifen, 10 mg în fiecare seară din ziua a 5-a până în ziua a 9-a de ciclu, inclusiv
Normal Patologic
Ziua a 3-a FSH (p90 = a 90-a percentila) < p90 > p90
E2 pg/ml < 50 > 50
Ziua a 10-a FSH Diminuat > p90
Progesteron ng/ml < 1,1 > 1,1

Valoarea predictivă este bine stabilită: în cazul testului anormal fertilitatea este mult scăzuta (80%).
Este inutil de efectuat când FSH-ul bazal este crescut.

Testul la FSH
Se efectuează în ziua a 3-a. Se dozează estradiolul înainte, apoi se administrează 300 U.I. FSH şi se
dozează din nou estradiolul la 24 ore de la administrarea FSH-ului.
Un răspuns normal este caracterizat prin creşterea estradiolului cu = 30pg/ml, creştere ce garantează
un bun răspuns la o eventuală stimulare ovariană.(7)

Biopsia de endometru
Are indicaţii pentru: evaluarea corpului galben, diagnosticul de endometrită.
Tehnica: Se efectuează cu un cateter de plastic semirigid (Pipelle) în care se aspiră lent ţesut
endometrial, sau sonda metalica Novack.
Evaluarea funcţiei corpului galben se face în a doua parte a fazei luteale în timp ce pentru
endometrite se poate face indiferent de perioada ciclului exceptând perioada menstruală.

Rezultate: Aspectul secretor al endometrului se caracterizează prin glande încărcate cu glicogen.


Aspectul se schimbă de la o zi la alta ceea ce face posibilă dotarea aspectului histologic după criteriile clasice
Noyes şi Dallenbach-Hellweg.
În mod normal cele două date, histologică şi clinică trebuie să coincidă ± 2 zile. O diferenţă mai
mare de 2 zile este considerată anormală. Cel mai frecvent aspect anormal întâlnit este retardul de maturaţie
secretorie a endometrului ce traduce o insuficienţă de corp galben.(8)
Calitatea corpului galben se evaluează prin compararea datelor histologice cu data ciclului calculată
ideal după peak-ul de LH (7-14).

734
Capitolul 50

Endometrita se caracterizează prin placarde de infiltrate de polinucleare şi zone de necroză. Aspectul


trebuie diferenţiat de infiltratul limfo-plasmocitar fiziologic din perioada premenstruală.
Hiperplazia este un alt aspect frecvent întâlnit şi traduce un dezechilibru hormonal cu o
hiperestrogenemie absolută sau relativă. Hiperplazia simplă este frecvent întâlnită în cazurile de disovulaţie
sau anovulaţie şi în timp, în cazul unei hiperestrogenemii prelungite, poate deveni glandulo-chistică sau
polipoidă.

Foliculometria
Presupune monitorizarea creşterii foliculare între: ziua 1 – ziua 5 foliculii sunt mici < 3 mm; în ziua
8 apare foliculul dominant cu un diametru de 8-10 mm, transonic; în ziua 10 foliculul dominant se
individualizează, are un diametru de aproximativ 15 mm şi creşte cu 2 mm / zi.
Perioada periovulatorie - talia foliculului este de 18-24 mm şi se poate vizualiza cumulus oophorus
Ovulaţia – foliculul colabează şi se evidenţiază lichid în fundul de sac Douglas.
Postovulator – uneori se evidenţiază corpul galben care are aspect inomogen cu pereţi neregulaţi.

Ecografia Doppler
Indicaţii: Aprecierea vascularizaţiei endometrului ca factor prognostic pentru implantare.
Identificarea vascularizaţiei perifoliculare pentru aprecierea mai bună a măturarii foliculului şi pentru
prezicerea unui eventual sindrom de hiperstimulare.(9)
Vascularizaţia uterină – indicele de rezistenta (IR) al arterelor uterine variază în decursul ciclului:
0,8 în faza foliculara şi 0,7 în faza luteala şi creste în aval la arterele arcuate pana la 0,9. Vascularizaţia
subendometrială e vizibila în modul power Doppler, absenţa ei prezice eşecul implantării în 92-95% din
cazuri.(10,11)
Vascularizaţia ovariană IR sunt crescuţi în faza foliculară = 0,9 şi scad în faza luteală. Valorile
scăzute de IR în faza foliculară prezic în cazul stimulării ovariene un sindrom de hiperstimulare.(12)

Investigarea cuplurilor conduce la următoarele categorii de sterilitate:


Steriltate de cauză masculină
Sterilitate de cauză cervicală
Sterilitate de cauză uterină
Sterilitate de cauză anovulatorie
Sterilitate prin factori tubari şi peritoneali
Sterilitate idiopatică
Factorii feminini fiind implicaţi în aproximativ 46% din cazuri şi sunt repartizaţi astfel:
factori ce ţin de ovul aproximativ 10-15%
factori ce ţin de tractul genital: cervicali aproximativ 10-15%, utero-tubari 25-30% (2)
Factorii masculini sunt implicaţi în aproximativ 19,5- 20% din cazuri.
Asocierea factorilor feminini şi masculini se întâlneşte în aproximativ 17,5% sterilitatea de etiologie
necunoscută reprezintă aproximativ 9,7% în timp ce celelalte cauze însumate constituie 5,7% din cazuri.
Cauzele necunoscute se apreciază că ţin de calitatea embrionului şi de posibile disfuncţionalităţi în procesul
de implantare.(2)

1.Sterilitatea de cauz masculin poate apare ca rezultat al unei patologii ce interesează


spermatogeneza sau căile genitale.
Azoospermia indică o concentraţie scăzută sub 20 mil/ ml şi poate fi frecvent asociată cu disfuncţii
ejaculatorii (ejaculare retrogradă).
Astenozoospermia indică mai puţin de 50% spermatozoizi cu mobilitate progresivă.
Teratospermia reprezintă creşterea numărului de spermatozoizi cu forme anormale.
Hipospermia – reprezintă un volum al ejaculatului sub 2 ml.
735
Capitolul 50

În prezenţa unei spermograme anormale partenerul va fi reevaluat traversând etapele consacrate ale
investigării de o manieră însă mult mai detaliată.
Anamneza va încerca să determine eventuale infecţii anterioare (virus urlian), cu efect asupra
funcţiei testiculare, traumatisme locale, intervenţii chirurgicale locale sau afecţiuni genetice ce se regăsesc şi
la alţi membri ai familiei.
Examenul general va încerca să depisteze afecţiuni cronice cu repercursiuni asupra homeostaziei,
endocrinopatii sau alte circumstanţe patogenetice cu impact asupra fertilităţii. Examnenul local poate pune în
evidenţă prezenţa fimozei, a varicocelului şi se va completa cu tuşeul rectal atunci când se suspectează o
interesare inflamatorie a prostatei sau a veziculelor seminale.
Explorările paraclinice urmăresc în linii mari aceleaşi direcţii descrise la femeie.
Explorările hormonale FSH, LH, Prolactină, Testosteron (eventual estradiol – în caz de ginecomastie) vor
delimita tulburările de spermatogeneză de cele de tract genital respectiv cele centrale de cele periferice.
Explorările imagistice au o utilitate mai limitată în explorările masculine. Ecografia poate pune în evidenţă
dilataţiile varicoase tipice pentru varicocel şi eventuale anomalii ale testiculelor sau a prostatei. Prezenţa unei
infecţii va fi confirmată prin cultura lichidului seminal. Este important de reţinut faptul că 10-30 % din
cazurile cu oligoastenospermie severă au la bază o afecţiune condiţionată genetic, motiv pentru care prealabil
oricărui gest de asistenţă a reproducerii este necesar un consult genetic.(49)
Soluţiile terapeutice etiopatogenetice sunt din păcate cu rezultate modeste, chirurgia reconstructivă
(în caz de obstrucţii) sau încercările de stimulare a spermatogenezei prin gonadotropine având rezultate
modeste asupra ratei de sarcini. Din acest motiv acestor cupluri li se vor recomanda tehnici de asistenţă a
reproducerii, evident adaptate amplorii patologiei. În formele cu oligospermie uşoară sau medie se vor
recomanda cicluri consecutive de inseminare intrauterină (IIU) asociate eventual cu poliovulaţie. În schimb,
pentru formele de azoospermie (oligosperrmie severă) obstructivă sau nonobstructivă sau în cazurile în care
calitatea probei este foarte slabă ( morfologia normală în mai puţin de 4% din spermatozoizi ) se va recurge
la fertilizare in vitro(FIV), cu injectarea de spermatozoid intracitoplasmatic în ovocit (ICSI).
Inseminarea cu probă recoltată de la un donor se va indica pentru toate cazurile descrise anterior completate
cu: anomalii genetice sau infecţioase ale partenerului respectiv izoimunizare severă.

2.Sterilitate de cauz cervical


Glera cervicală are un rol important în transportul şi capacitatea spermatozoizilor, carecteristicile ei
modificându-se odată cu concentraţiile de estradiol din cursul ciclului menstrual.
La începutul ciclului menstrual mucusul cervical este redus cantitativ, vâscos, cu celularitate bogată
şi organizat într-o structură de reţea ce nu permite pasajul spermatozoizilor.
Producţia de mucus creşte pe parcursul impregnării estrogenice ajungând la un maxim cu 24-48 ore
înainte de ovulaţie. Deasemenea se modifică şi structura acestuia devenind alcalin, acelular şi foarte elastic
(spinbarkeit); se organizează sub forma unor multiple canale prin care spermatozoizii pot trece, şi totodată
devine un filtru pentru spermatozoizii anormali. Bariera antiinfecţioasă este asigurată în această perioadă de
prezenţa lactoferinei şi lizozimului.(3)
Sterilitatea de cauză cervicală se referă la anomalii ale interacţiunii mucus - spermă, interacţiune ce
este evaluată in vitro prin testul Sims - Huhner, iar in vitro prin testul de penetrare şi testul de penetrare
încrucişată.
Testul postcoital Sims-Huhner - se face în perioada preovulatorie (aproximativ 48 ore înainte de data
presupusă a ovulaţiei) ceea ce înseamnă ziua 13-14 la femeile cu ciclu menstrual de 28 de zile. La pacientele
cu menstruaţii neregulate se indică a se folosi un test urinar pentru LH.(5)
Este de preferat a se efectua iniţial în ciclul natural pentru a putea aprecia răspunsul cervical la
maturarea foliculară. Inductorii de ovulaţie pot fi folosiţi atunci când nu există creştere foliculară spontană cu
menţiunea că administrarea citratului de clomifen alterează calitatea glerei în special dacă este administrat
tardiv, cu începere din ziua a 5-a.(6)

736
Capitolul 50

Din partea partenerului trebuie să existe o abstinenţă sexuală de 3-5 zile similar cu condiţiile de
efectuare a spermogramei.
După 9-12 ore de la contactul sexual se aspiră din endocol cu ajutorul unui cateter rigid sau pipetă
Pasteur, secreţie cervicală, care este apoi examinată din punct de vedere macroscopic şi microscopic.
Examenul macroscopic stabileşte cantitatea, transparenţa, filanţa care în mod normal în această
perioadă este de aproximativ 10 cm şi pH-ul care trebuie să fie în zona bazică.
Examenul microscopic studiază:
- cristalizarea secreţiei care în această perioadă a ciclului menstrual are formă de „frunză de
ferigă”,(fig 50.1)
- celularitatea – care trebuie să fie săracă, ocazională,
- numărul de spermatozoizi mobili/ câmp (x 250).(3)

Rezultate:
peste 10 spermatozoizi mobili /câmp - indică un test normal,
între 5-10 spermatozoizi mobili /câmp - indică un test mediu,
sub 5 spermatozoizi mobili /câmp - indică un test slab.(7)

Prezenţa spermatozoizilor cu mobilitate staţionară poate sugera prezenţa anticorpilor antispermatici.


Cele mai frecvente cauze ale unui test anormal sunt nesincronizarea cu ovulaţia, sperma de slabă
calitate, mucus cervical ostil ce apare frecvent în cazul cervicitelor, pH acid al mucusului, administrarea de
antiestrogenice ca inductori de ovulaţie.(7)

Fig.50.1

Dacă în urma repetării testului postcoital obţinem rezultate nesatisfăcătoare este indicat a se efectua
teste in vitro şi anume testul de penetrare sau testul de penetrare încrucişată.(3)
Testul de penetrare in vitro studiază capacitatea spermatozoizilor partenerului de a pătrunde în glera
partenerei. Glera este aspirată într-un tub capilar care este imersat în spermă. La două şi la patru ore sunt
investigaţi numărul de spermatozoizi ce a ascensionat în tub, distanţa parcursă în centimetri, mobilitatea lor
şi procentul de supravieţuire. Un test pozitiv elimină orice suspiciuni cu privire la calitatea spermatozoizilor,
un test negativ este indicaţie pentru efectuarea testului de penetrare încrucişată.

737
Capitolul 50

Practic indicaţia este de a se efectua ambele teste concomitent pentru a evita necesitatea rechemării
cuplului la laborator.
Testul de penetrare încrucişată studiază in vitro penetrarea spermatozoizilor partenerului în glera
partenerei şi o gleră martor funcţională precum şi penetrarea glerei partenerei de către spermatozoizii
partenerului şi spermatozoizii martori.
Fenomenul de aglutinare a spermatozoizilor în gleră, spermatozoizi cu mobilitate staţionară sau
testul de penetrare încrucişată negativ pentru gleră sugerează prezenţa anticorpilor antispermatici. Aceştia
trebuie corelaţi în ser şi gleră prin diferite metode – ELISA, reacţia de aglutinare la sperma donor, reacţii de
mobilizare sau spermotoxicitate.
Pentru a fi consideraţi responsabili de sterilitate titrul anticorpilor trebuie să fie mai mare de 1/64 în
ser şi 1/32 în gleră.(8)
În cazul glerei acide, prezenţa cervicitei sau a polinuclearelor în gleră este indicată efectuarea unui
examen bacteriologic şi pentru Chlamydia şi Mycoplasma din secreţia cervicală.

Anomalii calitative ale glerei


- glera inadecvată,
- glera infectată,
- glera acidă,
- glera ostilă.

Glera inadecvată este o gleră vâscoasă fără filanţă, iar modalitatea de tratament diferă în funcţie de
existenţa sau neexistenţa maturării foliculare. Dacă se asociază tulburări de maturare foliculară se indică
stimulare ovariană.
Dacă există însă ovulaţie se indică efectuarea de estrogenoterapie directă:
- ovule de estriol administrate timp de 5 zile preovulator intravaginal, 1 ovul/ zi(9)
- 17 estradiol 2 mg/ zi 6-8 zile(10)
- etinilestradiol 25-50 g/ zi(10)

Estrogenoterapia indirectă se face prin administrarea de hMG 75 UI/ zi în zilele 8, 10, 12 de ciclu.
Unii autori sugerează posibilitatea administrării concomitente de carbocisteină sau acetilcisteină cu
scopul de fluidificare al secreţiei cervicale.(10)

Glera infectată – sugerată de prezenţa polimorfonuclearelor şi dovedită în urma examenului


bacteriologic se tratează conform rezultatului antibiogramei, cu antibiotice cu bună difuziune tisulară
administrate între zilele 6 şi 15 ale ciclului menstrual timp de 3 cicluri consecutive asociat cu
estrogenoterapie. În general sunt utilizate macrolide chinolone sau cicline.

Glera acidă – se tratează prin spălături vaginale cu apă bicarbonatată (2 linguri bicarbonat de Na în 1
litru de apă) sau soluţie Palmer (NaCl 7 g, KCl 0,2 g, CaCl2 0,2 g, bicarbonat de Na 1 g, glucoză 1 g).
Spălăturile se efectuează timp de 4-5 zile înainte de data probabilă a ovulaţiei.(11)
Glera ostilă:
- este glera aparent normală fără anomalii fizico-chimice dar care nu permite penetrarea
spermatozoizilor,
- cel mai frecvent este datorată prezenţei anticorpilor antispermatici,
- nivelul acestora în ser mai mic de 1/64 şi în gleră mai mare de 1/16 este indicaţie de
inseminare intrauterină,
- nivelul seric mai mare de 1/128 este indicaţie de fertilizare in vitro.(12)

738
Capitolul 50

Deasemenea şi în celelalte cazuri dacă în urma tratării cauzei identificate nu se reuşeşte optimizarea
calităţii glerei şi a testului postcoital, inseminarea intrauterină şi eventual fertilizarea in vitro rămân singurele
alternative terapeutice.

3. Sterilitatea de cauz uterin . Uterul este destinaţia finală a embrionului şi locul de dezvoltare al
fătului până la naştere. Factorii uterini implicaţi în sterilitate pot fi congenitali sau dobândiţi. Pot afecta
endometrul sau miometrul şi sunt responsabili de 2-5% din cazurile de infertilitate.
Defectele congenitale implicate în sterilitate sunt:
- anomalii ale ductelor müleriene începând de la cele majore cu lipsa uterului şi vaginului
(sindrom Rokitansky- Küster- Häuser) şi sfârşind cu cele minore de genul septelor vaginale
transversale sau longitudinale.
- cele mai frecvente malformaţii uterine întâlnite în ultimii ani sunt cele datorate expunerii la
diferite medicamente cum ar fi dietil-stilbestrol (DES). S-a dovedit că pot apare malformaţii
ale canalului cervical, ale cavităţii uterine şi trompelor în urma expunerii intrauterine a
feţilor de sex feminin la acţiunea DES.

Factorii dobândiţi sunt: endometrita, sinechiile, polipii placentari sau fibroamele intracavitare sau
submucoase. Aceştia pot fi responsabili de lipsa implantării precum şi de infertilitate.
Diagnosticul factorilor uterini implicaţi în sterilitate se face cel mai simplu prin
histerosalpingografie, metodă care ne aduce informaţii despre canalul cervical, cavitatea uterină şi trompe.
Ecografia poate depista noduli fibromatoşi uterini sau polipi endometriali.
Orice modificări observate pe histerosalpingografie sau ecografic, cu privire la cavitatea uterină
trebuie obligatoriu verificate prin histeroscopie. Aceasta este o metodă de vizualizare directă a cavităţii
uterine şi permite în anumite situaţii şi terapia acestor modificări (ex. polipi, fibroame intracavitare sau
submucoase, sinechii).(fig.50.2, 50.3)
O grupă distinctă în cadrul acestor factori uterini sunt factorii endometriali. Aceştia au fost descrişi
din 1950, când Novak şi Noyes au stabilit criteriile pentru datarea endometrului şi se datorează defectelor de
fază luteală. Pentru a îndeplini criteriile de diagnostic trebuie să existe mai mult de două zile diferenţă între
datarea endometrului şi ziua ciclului menstrual.
Defectele de fază luteală sunt datorate următorilor trei factori:(13)
- dimensiunile foliculului sunt mici la momentul ovulaţiei,
- descărcarea de LH este inadecvată pentru a induce ruptura foliculului şi funcţia normală a
corpului galben,
- receptorii endometriali de progesteron au o afinitate scăzută pentru progesteron şi au nevoie
de o cantitate mai mare de progesteron pentru a răspunde adecvat.

Posibilităţi terapeutice. În cazul factorilor uterini, tratamentul este în general chirurgical şi vizează
corectarea defectului congenital sau dobândit. În măsura în care este posibil este de preferat chirurgia minim
invazivă (histeroscopia sau laparoscopia).
Factorii endometriali datoraţi defectului de fază luteală se corectează prin administrarea de
progesteron postovulator la 48 ore în doze de 200-300 mg/ zi intravaginal (administrarea intravaginală
realizează concentraţii serice superioare administrării per os).(14)
Imposibilitatea corectării factorilor uterini nu înseamnă că pacienta respectivă nu va putea avea
proprii copii. La ora actuală tehnicile de asistenţă a reproducerii permit obţinerea unui copil de către astfel de
cupluri prin intermediul unei mame surogat.

739
Capitolul 50

Fig.50.2 Polip endometrial

Fig.50.3 Sinechie uterină

4. Sterilitate prin factori tubari şi peritoneali. Trompa uterină are un rol extrem de important în
reproducere fiind responsabilă de preluarea ovocitului şi fiind sediul fertilizării gameţilor şi al iniţierii
diviziunii embrionului.
Anomaliile trompelor uterine pot determina lipsa contactului între gameţi sau implantarea anormală
a embrionului (sarcina ectopică). Aceste anomalii se prezintă în general sub forma obstrucţiilor distale cu
acumulare de lichid tubar în trompă ce determină dilatarea ei şi distrucţia epiteliului ciliar, sau sub forma
obstrucţiilor proximale. Acestea pot fi congenitale sau dobândite şi se evidenţiază prin HSG sau
laparoscopie. Factorii tubari sunt foarte frecvent determinaţi de acţiunea sau coexistenţa unor factori
peritoneali.(15)

740
Capitolul 50

Fig.50.4: Hidrosalpinx

Factorii peritoneali. Importanţa factorilor peritoneali este subliniată de faptul că lichidul folicular în
care pluteşte ovocitul eliberat cu ocazia ovulaţiei se acumulează în fundul de sac Douglas. De la acest nivel
ovocitul este preluat de fibriile tubare şi transportat apoi în urma ampulară pentru a fi fertilizat. Defectele
anatomice sau disfuncţii ale cavităţii peritoneale cum ar fi infecţii, aderenţe, tumori anexiale sunt implicate în
sterilitate. Boala inflamatorie pelvină, aderenţe secundare intervenţiilor chirurgicale anterioare,
endometrioza, pot compromite motilitatea trompelor sau aglutinarea fimbriilor şi dezvoltarea unui
hidrosalpinx.
Fibroamele masive, tumorile pelvine sau obliterarea fundului de sac Douglas interferează cu
acumularea de lichid peritoneal periovulator şi cu mecanismul de preluare al ovocitului. Aderenţele
periovariene ce încapsulează ovarul interferează cu eliberarea ovocitului în cavitatea peritoneală devenind
astfel un factor mecanic ce determină sterilitate.
Aceşti factori sunt identificaţi prin ecografie pelvină şi cel mai direct şi cu posibilităţi terapeutice în
anumite situaţii, prin laparoscopie. Aceasta este indicată la pacientele care au suferit episoade de boală
inflamatorie pelvină (risc de aderenţe), obstrucţia tubară sau tulburări de permeabilitate tubară confirmate
prin HSG, suspiciunea de endometrioză şi sterilitatea neexplicată.(16)

Fig.50.5: Obstrucţie proximală

741
Capitolul 50

Asocierea endometriozei cu infertilitatea este unanim acceptată. Mecanismele prin care aceste
paciente întâmpină dificultăţi în procreere sunt multiple şi incomplet clarificate. (vezi capitol endometrioză)
În timp ce pentru formele incipiente alterarea mediului intaperitoneal reprezintă principala problemă, în
formele avansate cicatricile masive postinflamatorii sau distrucţiile ovariene (endometrioame) trec pe primul
plan, limitând foarte mult şansele de obţinere a unei sarcini fără tehnici de asistenţă a reproducerii.

Fig.50.6: Endometrioză pelvină

Fig.50.7: Endometriom

Posibilităţile de tratament al factorilor tubari şi peritoneali


În ultimii 25 de ani modul de abordare a terapiei în cazul factorilor tubari şi peritoneali implicaţi în
sterilitate a suferit modificări majore. Până la apariţia tehnicilor de asistenţă a reproducerii, reconstrucţia
tubară era singura speranţă pentru aceste paciente. Sigur că rămân în continuare valabile principiile
tratamentului antibiotic în cazul unei boli inflamatorii pelvine surprinse în fază acută, dar cel mai frecvent ne
confruntăm cu sechelele acestei afecţiuni.
La ora actuală se preferă chirurgia minim invazivă – laparoscopia care s-a dovedit a fi mai eficientă
decât chirurgia clasică prin prisma prevenirii formării aderenţelor.
742
Capitolul 50

Laparatomia rămâne ca indicaţie în cazurile cu aderenţe extinse ce interesează ansele intestinale,


ovarele, trompele. Intraoperator este recomandat a se folosi instrumente fine, iar irigarea constantă a
câmpului operator cu soluţie Ringer şi heparină previne formarea fibrinei şi a aderenţelor ulterioare.
La ora actuală singura indicaţie pentru microchirurgia tubară cu reanastomoză este reversul
sterilizării chirurgicale. În restul cazurilor rezultatele ulterioare s-au dovedit a fi mai slabe decât în cazul FIV
(rata de sarcini aprox. 20%, sarcini ectopice 5-7%).

Fig.50.8: Aderenţe peritubo-ovariene

În cadrul laparoscopiei se pot efectua adezioliză, salpingoliză, neosalpingostomie,


ovarioliză.(fig.50.8)
Neosalpingostomia este indicat a se efectua doar în cazurile în care intraoperator se apreciază că
trompa este funcţională şi dilatarea tubară nu a determinat distrucţia structurilor peretelui tubar.(fig.50.9).

Fig.50.9: Hidrosalpinx

În celălalt caz se indică efectuarea salpingectomiei, uni- sau eventual bilaterale cu efectuarea
ulterior a tehnicilor de asistenţă a reproducerii potrivite.(17)

743
Capitolul 50

Există studii care au demonstrat că un hidrosalpinx restant prin întreţinerea unei stări inflamatorii
subclinice la acel nivel şi implicarea unor mediatori ai inflamaţiei perturbă procesul de implantare al
embrionului în cavitatea uterină.
Tratamentul obstrucţiei proximale este prin fertilizare in vitro, cu menţiunea ca aceasta trebuie să fie
diagnosticată prin laparoscopie şi nu numai prin histerosalpingografie. În cursul efectuării
histerosalpingografiei poate apare un spasm cornual bilateral ce poate sugera în mod eronat o obstrucţie
tubară proximală. Examinarea în anestezie generală aşa cum se face cromotubaţia în cursul laparoscopiei
depăşeşte acest impediment.
Dacă după efectuarea unei cure chirurgicale ce conservă trompele nu se obţine sarcina în 6-8 luni,
cazul trebuie îndrumat spre centre specializate în tehnici de asistenţă a reproducerii.
Tratamentul endometriozei este prezentat într-un capitol aparte.

5.Sterilitatea de cauz anovulatorie


Disfuncţia ovulatorie trebuie întotdeauna suspicionată la o pacientă ce prezintă o alterare în frecvenţa
şi durata ciclului menstrual. Confirmarea acestui diagnostic are însă la bază elemente foarte precise: curbă
termică, nivelul de progesteron (ziua 21), biopsia de endometru. Curba termică monofazică este asociată cu
anovulaţie în aproximativ 80% din cazuri. Valori ale progesteronului seric sub 2ng/ ml, biopsia endometrială
care arată lipsa transformării secretorii sau foliculometria care nu evidenţiază creşterea foliculului ovarian,
sunt criterii mai eficiente şi mai sigure de diagnosticare a lipsei ovulaţiei.
Stabilirea etiologiei acestui tip de sterilitate presupune o serie de analize, în primul rând hormonale: FSH,
LH, estradiol, testosteron. Pe baza lor se delimitează următoarele două mari categorii: patologie cu acţiune
centrală (acţionează la etajul superior al axului hipotalamo-hipofizo-ovarian) respectiv patologie ovariană –
reprezentată în primul rând de ovarul micropolichistic.
Tabelul 50. 4:

DOZARI HORMONALE STATICE, VALORI SEMIOLOGICE.


FSH LH E2
Insuficienţă ovariană primitivă
= = Rezervă ovariană diminuată
= = sau Distrofie ovariană micropolichistică
Amenoree hipotalamică severă
Amenoree hipofizară

Factorii incriminaţi în sterilitatea anovulatorie de cauză centrală ocupă un spectru foarte larg de
posibilităţi. Traumele psihice sunt frecvent incriminate în disfuncţiile ovariene cu forme de manifestare
diferite în funcţie de amploarea stressului, de la dereglări menstruale până la amenoree. Dezechilibrele
majore ale homeostaziei (afecţiuni cronice hepatice, renale, denutriţie severă) sunt deasemenea o cauză
importantă de sterilitate. Endocrinopatiile pot avea la rândul lor răsunet asupra axului hipotalamo-hipofizo-
ovarian, cu precădere cele care interesează tiroida, suprarenala sau adenohipofiza. Determinarea nivelului
TSH-ului respectiv a prolactinemiei sunt obligatorii la toate pacientele fără ovulaţie spontană care prezintă
tulburări menstruale. Depistarea unor valori crescute a prolactinemiei obligă la explorări suplimentare
(imagistice) pentru diferenţierea formelor funcţionale de cele tumorale. Forma funcţională este mult mai
frecventă decât cea tumorală, este adesea asociată altor endocrinopatii (atenţie la formele funcţionale
iatrogene) şi în cele mai multe cazuri este autolimitată (valorile se normalizează sub tratament iar ulterior se
vor menţine în parametrii normali chiar şi fără acesta). Forma tumorală este sugerată de valori a
prolactinemiei mult crescute (peste 250 ng/ml). Prezenţa tumorii va fi întărită de lipsa de răspuns la probele
dinamice şi va fi confirmată prin CT sau RMN.

744
Capitolul 50

Cauzele organice, deşi rare, atrag o alterare profundă a secreţiei de gonadotropine. Se descriu în
această categorie malformaţii congenitale hipotalamice sau hipofizare, tumori hipofizare (în special adenom),
leziuni neurologice degenerative sau alte procese distructive (vezi capitol tulburări menstruale).
În ceea ce priveşte cauzele periferice de anovualaţie prim planul este ocupat de Sindromul ovarului
micropolichistic. Aceste paciente se prezintă cu un tablou clinic polimorf: obezitate, tulburări menstruale,
hirsutism, acnee şi infertilitate.
Laparoscopic ovarele apar mărite cu corticala netedă, sidefie, îngroşată (fig.50.11) Elementul
definitor din punct de vedere biochimic este reprezentat de excesul de androgeni. Deasemenea se pot observa
modificări în secreţia de gonadotropine (creşte LH) dar şi metabolice (creşte nivelul insulinemiei).(vezi
capitol Hiperandrogenemism) Ecografia arată ovare mărite în volum cu multiplii foliculi mici (sub 10 mm)
dispuşi la periferie.(fig.50.10)
Insuficienţa ovariană se caracterizează prin nivele crescute a gonadotropinelor şi scăzute a
hormonilor steroizi. Este prezentă în momentul în care capitalul de foliculi ovarieni este epuizat (menopauza
precoce). Anomaliile genetice – sindrom Turner, deleţia braţului scurt sau lung al cromozomului X sau
mozaicisme X/ XXX (rezervă foarte redusă de foliculi), diferitele alterări enzimatice congenitale – deficitul
de 17 hidroxilază sau 17, 20 desmolază sunt deasemenea cauze de sterilitate. Diagnosticul acestor afecţiuni
se stabileşte însă cu mult înainte ca procreerea să devină o problemă, aceste paciente fiind în prealabil
investigate pentru amnenoree primară respectiv absenţa pubarhăi sau a telarhăi.

Fig.50.10: Boala polichistica ovariana aspect ecografic

Fig.50.11: Boala polichistică ovariană aspect intraoperator


745
Capitolul 50

Sindromul foliculului luteinizat nerupt (LUF) este o entitate mai recent descrisă şi se caracterizează
prin absenţa ruperii foliculare după descărcarea de LH. Se pare că este datorată unui peak de LH, insuficient
ca durată sau amplitudine, sau imaturităţii foliculare. Este frecvent asociată cu endometrioza, inflamaţiile şi
infecţiile pelvine.
Deşi apare pe fondul unor cicluri ovulatorii, insuficienţa de fază luteală poate fi asimilată şi acestei
categorii de sterilitate întrucât traduce o disfuncţie ovulatorie şi reprezintă în esenţă rezultatul unei
funcţionalităţi necorespunzătoare a corpului galben. Afirmarea acestui diagnostic porneşte de la următoarele
elemente: sterilitate de cauză aparent neprecizată, avorturi în repetiţie respectiv o curbă termică ce prezintă
un platou în faza luteală cu o durată nesatisfăcătoare. Deşi majoritatea clinicienilor preferă o evaluare
neinvazivă – determinarea nivelului de progesteron (sub 15 ng/ml) golden standardul este reprezentat de
biopsia de endometru.
Conduita terapeutică este dictată în primul rând de etiologie. În aceste condiţii tratamentul va începe
prin corectarea dezechilibrelor apărute, rezecţia tumorilor, tratarea endocrinopatiilor sau suport psihologic. În
cazul în care, în ciuda tratării afecţiunii iniţiale, ovulaţia nu se reia spontan, se va recurge la inducerea
medicamentoasă a ovulaţiei.
Stimularea ovariană reprezintă în mod evident răspunsul terapeutic cel mai logic pentru sterilitatea
de cauză anovulatorie. În egală măsură însă, datele acumulate în ultimii 15-20 de ani suţin utilitatea
(hiper)stimulării ovariene (poliovulaţie) chiar şi pentru cazurile de sterilitate de altă etiologie. Conceptele de
inducţie au la bază fiziologia dezvoltării foliculare.
Foliculogeneza defineşte procesul prin care foliculii primordiali parcurg toate etapele de dezvoltare
necesare pentru producerea unui oocit matur. Se descriu următoarele două perioade:
- Gonadotropin– independentă (preantrală)
- Gonadotropin – dependentă (antrală)
În perioada preantrală recrutarea şi dezvoltarea foliculilor se află strict sub controlul factorilor
locali de creştere fiind în consecinţă un teritoriu inaccesibil terapiilor de stimulare ovariană actuale.
Cea de a doua perioadă a foliculogenezei are o durată mult mai scurtă şi răspunde la acţiunea
gonadotropinelor, în mod direct sau indirect, în toate etapele sale: recrutare, selecţie şi dominanţă.
Rolul cel mai important în creşterea efectivă a foliculilor îl are FSH-ul. (vezi capitolul fizilogie...)
În acest sens Brown lansează în 1978 ipoteza unor doze minim necesare de FSH pentru stimularea
foliculilor. Acest concept este dezvoltat ulterior de Baird sub forma aşa-numitei porţi de FSH interval pe
durata ciclului în care nivelul de FSH este suficient de mare pentru a influenţa creşterea foliculilor.

Fig.50.12: Foliculogeneza (după Baird DT, 2003) (46)

746
Capitolul 50

În aceste condiţii devine evident faptul că stimularea ovariană are ca principiu de bază
creşterea nivelului sau/şi a duratei de acţiune a FSH-ului, direct, prin aport exagen sau indirect prin
inhibarea sistemelor de control a producţiei endogene. (antiestrogene)
Clomifenul citrat - este un antiestrogenic nesteroidic care inhibă competitiv receptorii estrogenici
din nucleul arcuat, ceea ce induce perceperea unui status hipoestrogenic, cu dezinhibarea secreţiei de GnRh,
respectiv FSH şi LH. Doza standard este 50 mg/ zi timp de 5 zile, începând din ziua 2-3, dar în cazurile
rezistente se pot administra 150-200 mg/ zi.(18) Efectul este monitorizat prin ecografie pelvină transvaginală
începând cu ziua 10-12; până când dimensiunile foliculului ajung la 20-22 mm, moment când se poate
administra 5000 UI HCG sau se poate urmări ovulaţia spontană. (fig.50.13)

Fig.50.13: Folicul preovulator

Datorită efectului antiestrogenic, clomifenul poate modifica glera cervicală sau creşterea
endometrului. De aceea testul postcoital trebuie efectuat în ciclurile când nu se administrează clomifen.
Principala indicaţie a administrării clomifenului este la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice
sau celor cu defect de fază luteală datorată unui folicul cu dimensiuni mici.
Este contraindicată administrarea clomifenului în cazul chistelor ovariene, sarcinii sau afecţiunilor
hepatice.
Introducerea gonadotropinelor pentru stimularea ovariană a reprezentat un pas crucial în tratamentul
sterilităţii: extrem de utile pentru pacientele cu anovulaţie cronică (în special cele rezistente la clomifen) şi
absolut indispensabile în cadrul procedurilor de asistare a reproducerii.
HMG (human menopausal gonadotropin) sunt produşi obţinuţi din urina femeilor aflate la
menopauză şi conţin 75 UI FSH/ 75 UI LH şi au reprezentat pentru mulţi ani singura terapie existentă de
stimulare ovariană. Din păcate, în afara dificultăţilor tehnice de prelucrare pe care le ridica (necesită cantităţi
foarte mari de urină) acestor produse li s-a reproşat parazitarea cu proteine exogene non-FSH (peste 90%).
În plus nivelele crescute de LH (raport1/1) au fost văzute ca factori ce au limitat calitatea endometrului sau a
embrionilor rezultaţi după administrarea acestor preparate.
Apariţia gonadotropinelor urinare purificate a reprezentat fără îndoială un important pas înainte atât
prin reducerea gradului de impuritate cât şi prin scăderea nivelelor de LH (Metrodin: 75 UI FSH şi 1 UI LH).
Rezultatele obţinute prin compararea celor două tipuri de gonadotropine, condensate printr-o meta-analiză de
nivel Ia, a dovedit o creştere semnificativă a ratei sarcinilor pentru pacientele ce au recurs la preparate
purificate.
FSH-ul recombinat este un produs obţinut prin inginerie genetică fiind un FSH pur, cu activitate
FSH 100% (prezent în doze de 50 UI, 75UI sau 150UI). În momentul actual se comercializează două tipuri

747
Capitolul 50

de preparate: follitropin A (Gonal F) şi follitropin B (Puregon). Întrcât sinteza celor două produse s-a produs
în paralel, prezintă o serie de particularităţi structurale fapt ce le conferă individualitate.
Tabel 50.5.:
PREPARATE DENUMIRE COMERCIALĂ
Gonadotropina umană menopauzală (HMG) Humegon, Menogon, Pregonal
FSH urinar purificat Metrodin
FSH urinar înalt purificat Metrodin HP
FSH recombinat Puregon, Gonal F

S-au conceput mai multe sisteme de administrare fără a se putea vorbi însă de o formulă ideală:
Sistemul step-up: presupune o creştere progresivă a dozelor de gonadotropine, pornind de la 1-2
fiole/zi . Are avantajul de a permite o manipulare mai facilă şi de a avea, în consecinţă o agresivitate mai
redusă.
Sistemul step-down: porneşte de la doze mari cu o scădere progresivă ulterioară. Se consideră că
mimează cel mai bine etapele fiziologice a unui ciclu hipofizo-ovarian însă este riscant de folosit în practică.
Sistemul secvenţial: porneşte de la doze mici ce sunt crescute după 3 zile şi coborâte ulterior în
funcţie de răspunsul ovarian.
În clinica noastră este preferat protocolul step-up cu rezultate similare centrelor de referinţă.
Dozele de administrare depind atât de patologia de bază, cât şi vârsta pacientei sau de alţi factori
asociaţi. Pentru gonadotropinele urinare (hMG) doza standard este de 75 UI, în timp ce pentru FSH-ul
recombinat este de 50 UI. Monitorizarea se realizează prin ecografie pelvină. În cazul rezistenţei ovarelor se
poate creşte doza la 250 UI/ zi, până la obţinerea unuia sau a doi foliculi cu diametrul mediu de 20-22 mm.
În acest moment se administrează 5.000 UI HCG.
Administrarea de gonadotropine poate fi urmată de o serie de efecte adverse sau complicaţii,
incluzând – sarcinile multiple, torsiunea de ovar, sindrom de hiperstimulare ovariană.

GnRh. Administrarea de GnRh sintetic (Factrel, Lutrepulse) care are compoziţie similară cu GnRh-ul
natural este indicată în cazul pacientelor cu disfuncţii hipotalamice în special celor care nu răspund la terapia
cu clomifen. Acesta se administrează pulsatil la fiecare 60- 120 g i.v. sau s.c. cu ajutorul unei pompe. Doza
iniţială este de 5 g i.v. sau 5- 25 g s.c. şi administrarea se extinde şi pe parcursul fazei luteale.

6. Sterilitatea idiopatic este termenul folosit pentru situaţiile în care în ciuda unor investigaţii de
mare anvergură (incluzând laparoscopia) nu s-a putut stabili etiologia. Incidenţa acestui tip de sterilitate
variază foarte mult în funcţie de facilităţile diagnostice a fiecărui centru.
Conduita terapeutică are pe prim plan tehnicile de asistare a reproducerii. Se va începe prin
inseminare intrauterină asociată eventual poliovulaţiei. După 6 cicluri fără reuşită se poate recurge la FIV.

748
Capitolul 50

Fig.50.14:Protocoale de stimulare:
a). Regim step-up b) Regim step-down c) Rgim secvenţial

Tabel 50.6:
Rata de sarcini obţinute după diferite tipuri de tratament
la pacientele cu sterilitate idiopată. (50)
PROTOCOL RATA DE SARCINI
F R TRATAMENT 1.3 – 4.1%
IIU 3.8 %
CLOMIFEN + CONTACT DIRIJAT 5.6 %
CLOMIFEN + IIU 8.3 %
GONADOTROPINE + CONTACT DIRIJAT 7.7 %
GONADOTROPINE + IIU 17.1 %
FIV 25 %

749
Capitolul 50

STRATEGIE MANAGERIALĂ

EXAMINAREA EXAMINAREA
PARTENERULUI PARTENEREI

SPERMOGRAM DETERMINAREA HSG


OVULA IEI

Anovulaţie Obstrucţie
tubară bilaterală Explorări
Anomalii Anomalii Determinări suplimentare
majore moderate hormonale (zilele 2-5) - ecografie
- FSH, LH - laparoscopie
- estradiol, testosteron - HSG + histe
- prolactina, TSH roscopie
ICSI IIU FIV - test postcoital

Stimulare ovariană
(adaptată etiologiei) Endometrioză Sterilitate Sterilitate Sterilitate
cervicală uterină idiopatică

Forma Forma
uşoară medie-severă

Stimulare ovariană FIV IIU Tratament Reproducere


+ IIU chirurgical asistată

ELEMENTE DE REPRODUCERE ASISTATĂ

Tehnicile de asistenţă a reproducerii se clasifică în două mari grupe:


- tehnici ce se limitează la favorizarea fecundării in vivo - inseminarea artificială sau
transferul intrafalopian de gameţi GIFT
- tehnici ce realizează fertilizarea gameţilor in vitro — fertilizarea in vitro clasică sau
injectarea intracitoplasmatică a spermatozoidului

Pe lângă aceste tehnici există o serie de proceduri auxiliare cu scopul de a optimiza efectul
tratamentului aşa cum sunt crioconservarea gameţilor şi embrionilor şi asistarea implantării.

750
Capitolul 50

Inseminarea artificial
Procedura de inseminare artificială constă în introducerea instrumentală de spermatozoizi în tractul
genital feminin la nivelul colului, cavităţii uterine sau trompelor. Procedeul utilizează sperma soţului sau a
unui donator.
Inseminarea intracervicală presupune punerea în contact a ejaculatului cu glera cervicală după
lichefierea acestuia, cu ajutorul unei canule.
Inseminarea intrauterină presupune prepararea probei de spermă în scopul concentrării
spermatozoizilor care sunt ulterior resuspendaţi în aproximativ 0,25-0,3 ml dintr-un mediu special pentru
inseminare.
Inseminarea intratubară presupune injectarea spermatozoizilor resuspendaţi în 3 ml de lichid de
transport special ( Earl), cu ajutorul unei canule cervicale sau prin cateterism tubar retrograd.
În momentul actual atât inseminarea intratubără prin cateterism retrograd cât şi cea intracervicală
sunt metode în retragere, întrucât prima este invazivă în timp ce inseminarea intracervicală are o eficienţă
modestă (sensibil mai slabă decât cea intrauterină)(20)(38). Inseminarea intratubară prin cateterism
transcervical (după trecerea cateterului se blochează orificiul cervical, crescând astfel rata spermatozoizilor
ce ajung la nivelul tubei) este privită cu multă încredere prin prisma rezultatelor sensibil mai bune obţinute
prin această tehnică comparativ cu cele rezultate prin tehnica intrauterină.(39)
Etapele inseminării sunt următoarele:
1. monitorizarea dezvoltării foliculare şi endometriale (stimulare ovariană atunci când nu există
ovulaţie spontană)
2. declanşarea ovulaţiei
3. prelevarea spermei şi prelucrarea ei
4. inseminarea propriu-zisă
Alegerea datei pentru inseminare porneşte de la faptul că rata cea mai mare de sarcini se obţine în
condiţiile în care în momentul ovulaţiei spermatozoizi se găsesc deja în tractul genital feminin. Foliculii
ovarieni sunt consideraţi maturi când depăşesc 18 mm în diametru. În cazul stimulării cu gonadotropine, în
eventualitatea în care se dezvoltă mai mulţi foliculi dominanţi, declanşarea ovulaţiei se recomandă a se face
în momentul în care există 2-3 foliculi peste 15 mm (în ideea evitării luteinizării premature).
Indicaţiile clasice pentru această tehnică se adresau sterilităţii de cauză cervicală, respectiv celei de
cauză masculină- oligospermie moderată. În ultimii ani această tehnică a cunoscut o extindere deosebită fiind
practic recomandată pentru toate cazurile de cupluri sub fertile (reprezintă marea parte a cuplurilor ce se
adresează medicului pentru infertilitate). În aceste condiţii inseminarea intrauterină se indică tuturor
cuplurilor sterile ce îndeplinesc două condiţii :
A. proba recoltată de la partener cuprinde în forma finală (după prelucrare) cel puţin 1-3 milioane de
spermatozoizi din care peste 20% mobili
B. permeabilitate tubară bilaterală (confirmată prin HSG sau laparoscopie)
Superioritatea IIU faţă de contactul sexual dirijat (monitorizare ovariană + declanşare prealabile)
este indiscutabilă. (40) Rezultatele sale variază însă foarte mult în funcţie de o serie de factori asociaţi:
Rata cea mai mare de reuşite este obţinută în cazul asocierii IIU cu poliovulaţia (după stimulare cu
gonadotropine)(41), (42): Meta-analiza elaborată de Hughes a evidenţiat o rată de reuşită de 10-12% pentru
asocierea stimulare cu gonadotropine + IIU, faţă de 5% când se practică IIU izolat. Există o serie de studii
care avansează cifre mult mai optimiste (18% chiar 33%!!) dar din păcate sunt de dimensiuni prea mici
pentru a asigura o omogenitate corespunzătoare a subiecţilor.
Calitatea slabă a probei finale poate fi un factor de limitare a performanţelor acestei tehnici. Singura
metaanaliză elaborată pe acest subiect a impus următoarele concluzii (43)
- limita inferioară ce mai permite şanse reale de reuşită nu este încă riguros stabiltă fiind situată între
0.8 – 5 milioane de spermatozoizi
- în intervalul 5 – 15 milioane rezultatele sunt progresiv crescătoare
- peste 15 milioane nu mai există beneficii
751
Capitolul 50

Încercarea de a optimiza fecunditatea prin efectuarea a două inseminări (diferite protocoale) nu are
un suport faptic suficient de consistent. (44)

Transferul intrafalopian de game i -GIFT constă în plasarea spermatozoizilor şi ovocitelor în


ampula tubară în cursul unei laparoscopii şi este indicată mai ales în cazul sterilităţii idiopatice. Utilizarea
metodei este însă destul de restrânsă deoarece rezultatele sunt comparabile cu cele ale fertilizării in vitro iar
în caz de eşec nu se poate trage nici o concluzie cu privire la obţinerea sau nu a embrionilor.(21)

Fertilizarea in vitro (FIV)


- constă în realizarea unirii gameţilor în afara tractului genital feminin într-un mediu de
cultură. Embrionul ulterior obţinut este transferat intrauterin sau crioconservat. Indicaţiile FIV sunt grupate
în indicaţii absolute şi indicaţii relative.
Indicaţii absolute:
- obstrucţie tubară inoperabilă sau operată fără succes,
- tbc genital, absenţa trompelor, endometrioza tubară,
- cauze masculine - oligospermia: 500.000-1.000.000 spermatozoizi/ ml

Indicaţii relative:
- trompe cu permeabilitate alterată,
- sterilitate cervicală tratată iară succes,
- endometrioza,
- tulburări de ovulaţie,
- sterilitate imunologică,
- sterilitate idiopatică,
- oligospermie > 1 mil./ml,
- eşecul inseminărilor intrauterine.

Tehnica presupune parcurgerea a cinci etape succesive:


- maturarea foliculară
- recoltarea gameţilor
- fecundarea in vitro şi cultura embrionilor
- transferul embrionilor
- suportul de fază luteală

a) Maturarea foliculară
Deşi prima fertilizare in vitro reuşită s-a efectuat după un ciclu spontan (a rezultat 1 singur folicul
matur) succesul metodei este legat şi de numărul de embrioni transferaţi iar acesta este legat în mod direct de
numărul de ovocite obţinute după stimularea ovariană. Conform teoriei lui Baird (22), în cursul unui ciclu
spontan deşi se dezvoltă mai mulţi foliculi, unul singur va deveni dominant, demonstrând că a atins un
anumit nivel de dezvoltare şi maturare înainte ca nivelul FSH să crească în cursul fazei foliculare precoce.
Această perioadă caracterizată prin niveluri crescute de FSH este cunoscută sub numele de „FSH gate"
(poarta FSH) după teoria lui Baird. Numai cel mai dezvoltat folicul antral va fi capabil să ,,intre" prin poarta
FSH şi să se dezvolte ca folicul dominant. (vezi figura 50.15) În concordanţă cu această teorie există două
modalităţi prin care se pot dezvolta mai mulţi foliculi concomitent. Teoretic s-ar putea creşte numărul de
foliculi antrali (2-4 mm) care să se dezvolte simultan. În cazul speciei umane însă, numărul de foliculi ce trec
în faza antrală este predeterminat genetic, aşa că această ipoteză nu este aplicabilă. În schimb o a doua
modalitate ce vizează creşterea duratei perioadei caracterizate de niveluri crescute de FSH este posibilă. Cu
alte cuvinte „ poarta FSH” poate fi lărgită, fapt ce permite mai multor foliculi să crească simultan şi să se
752
Capitolul 50

dezvolte la nivelul necesar pentru a putea „intra" pe „poarta FSH". Aceasta se poate realiza prin stimularea
secreţiei de FSH endogen sau administrarea de FSH exogen. Dezvoltarea simultană a mai multor foliculi va
determina realizarea nivelului de estradiol circulant capabil de a declanşa feed-back-ul pentru peak-ul de LH,
la dimensiuni foliculare mai mici decât în ciclul spontan.

Fig 50.15: Selecţia foliculuilui dominant într-un ciclu normal (a), respectiv mijloace de
creştere numărului de foliculi ce pătrund în fereastra FSH (b), (c). Baird 1987 (47)

Aceasta atrage riscul luteinizării ovocitelor imature sau luteinizarea prematură, fapt ce reduce
considerabil şansele ca aceste ovocite să fie fertilizate. De aceea apare necesară supresia hipofizară în cursul
stimulării ovariene pentru FIV, supresie ce se poate realiza cu agonişti sau antagonişti ai GnRH. Iniţial au
fost folosiţi agonişti ai GnRH în două modalităţi - protocol scurt sau protocol lung.
- Protocolul scurt - foloseşte efectul iniţial de stimulare hipofizară (flare-up) observat în
primele 4 zile de administrare a analogului. Debutul protocolului scurt este ziua 2 iar din
ziua 5 se administreză concomitent şi gonadotropinele.
- În protocolul lung se începe tratamentul din ziua 21 iar după aproximativ 10-14 zile supresia
hipofizară este instalată şi se adaugă la tratament gonadotropinele.

Deşi are costuri mai reduse, protocolul scurt prezintă o rată de reuşite inferioară protocolului lung.
Chiar dacă numărul foliculilor dezvoltaţi sau al embrionilor obţinuţi au fost foarte apropiate rata de sarcini a
fost mult mai mică. (45). Principalul factor incriminat a fost endometrul, considerat a fi afectat de nivelele
crescute de LH, însă nu a putut fi exclus nici eventualul efect toxic al LH-ului direct asupra oocitului.
Antagoniştii GnRH au efect imediat asupra hipofizei, de aceea sunt administraţi după începerea
stimulării ovariene, în momentul când cel mai mare folicul are 14 mm în diametru sau nivelul LH circulant
este mai mare de 10 mUI/ml (23,24). Dozele în care antagoniştii sunt administraţi pot fi unice sau doze
zilnice repetate. Rezultatele obţinute sunt similare celor obţinute cu antagonişti. (48)

Medicaţia de stimulare ovariană este cea cunoscută - gonadotropine umane sau FSH recombinat în
doze crescute 150-450 UI/zi în funcţie de vârsta pacientei, răspunsul la eventuale stimulări anterioare sau
patologia existentă. Eficienţa diferitelor tipuri de preparate a fost comparate prin numeroase studii (în special
între produşii cu grad înalt de purificare şi cei obţinuţi prin inginerie genetică).

753
Capitolul 50

Fig.50.16 Protocoale de stimulare ovariană pentru FIV

Răspunsul ovarian este monitorizat prin ecografie transvaginală şi nivelul de estradiol seric iar
dozele sunt ajustate corespunzător. În momentul când majoritatea foliculilor au 17-18 mm diametru (cel
puţin 3) se administrează 10000 UI hCG iar recoltarea ovocitelor are loc 35-36 ore mai târziu.

Recoltarea ovocitelor
Iniţial această procedură era efectuată laparoscopic, ulterior însă metoda recoltării prin puncţie
transvaginală ecoghidată s-a impus ca o tehnică eficientă, minim invazivă şi care necesită doar o
analgosedare.(fig.61.14)
După recoltarea ovocitelor, acestea sunt evaluate în laborator şi pregătite pentru inseminare cu
spermatozoizi. Ulterior acestea sunt incubate în atmosfera cu 5% CO2 şi 98% umiditate la 37°C. La 24 ore
se verifică dacă sunt fertilizate (prezenţa a doi pronuclei) iar ulterior incubate în mediu de creştere până în
momentul embriotransferului.

Fig.50.17: Ovar stimulat in cursul fertilizării in vitro

754
Capitolul 50

Fig.50.18: Schema puncţiei foliculare

Fig.50.19: Ovocit matur

Fig.50.20: Ovocit fertilizat. Stadiul 2 pronuclei

755
Capitolul 50

Fig.50.21: Embrion stadiul 8 celule

Fig.50.22: Embrion stadiul 10-12 celule

Transferul embrionar
Este o procedură care se realizează transcervical sub control ecografic transabdominal, cu ajutorul
unui cateter special. Embriotransferul se face de obicei la 48-72 ore după inseminarea ovocitelor dar în
anumite cazuri şi cînd legislaţia permite se pot transfera embrioni tardiv, când au ajuns la stadiul de
blastocist.

Fig.50.23: Blastocist

756
Capitolul 50

Suportul de fază luteală


La 24 ore după recoltarea ovocitelor se administreză suport progesteronic în scopul de a induce
transformarea secretorie a endometrului. Raţiunea administrării constă în faptul că în momentul aspirării
foliculului se aspiră şi o mare parte din celulele granuloase.(25) Administrarea intravaginală a
progesteronului realizează concentraţii serice mai mari decât administrarea orală şi de aceea este preferată.
Durata administrării este de aproximativ 2 săptămâni, practic până la efectuarea testului de sarcină iar dacă
acesta este pozitiv se continuă până la 8-12 săptămâni de sarcină. Dozarea hCG-ului seric pentru diagnosticul
de sarcină se efectuează la 14 zile după embriotransfer.
Rezultate obţinute prin FIV în centrul nostru de Reproducere Asistată se situează între 25-30%, cifre
similare centrelor de profil de referinţă.

ALTE TEHNICI DE REPRODUCERE ASISTATĂ I ASISTAREA FERTILIZĂRII I


IMPLANTARE

Transferul intrafalopian de zigoţi (ZIFT) este o combinaţie între FIV şi GIFT. Fertilizarea are loc în
laborator iar zigoţii obţinuţi sunt transferaţi în trompă prin laparoscopie (în stadiul a doi pronuclei). Metoda
necesită deci o manoperă chirurgicală în plus pe lângă puncţia foliculară ce implică cheltuieli şi riscuri
suplimentare.
Problemele majore ale FIV sunt întâlnite atunci când spermatozoizii sunt în concentraţie mai mică de
1 mil./ml sau de o calitate ce nu permite fertilizarea ovocitelor. În aceste cazuri sunt indicate procedeele de
asistare a fertilizării reprezentate de injectarea intracitoplasmatică de spermatozoid (ICSI), disecţia parţială
de zonă pellucida (PZD) sau injectarea de spermatozoid subzonal (SUZI).
PZD constă în crearea unei mici breşe în zona pellucida, mecanic sau chimic ( soluţie Tyrode), breşă
de care pot profita spermatozoizii şi pot lua contact cu membrana citoplasmică a ovocitului. Riscul major al
procedurii îl constituie polispermia.(26)
SUZI este indicată atunci când FIV clasică sau PZD nu au dat rezultate. În acest scop ovocitul este
iniţial deshidratat pentru a mări prin aceasta spaţiul perivitelin. Ulterior în acest spaţiu sunt injectaţi 3-5
spermatozoizi. Şi această tehnică prezintă un risc crescut de polispermie iar rata de fertilizare este relativ
redusă situându-se între15-20%.(27)
Datorită acestor neajunsuri ambele metode menţionate mai sus au fost înlocuite de ICSI, metodă prin
care spermatozoidul este iniţial imobilizat apoi injectat cu ajutorul unei micropipete în citoplasmă ovocitului.
Rata de fertilizare prin ICSI este de aproximativ 95 % şi rata de sarcini asemănătoare cu cea în urma
FIV.(27)

Fig.50.24: ICSI
757
Capitolul 50

Implantarea asistată se utilizează in ultimul timp după ce mai mulţi autori au arătat că unii embrioni
obţinuţi după FIV au o zonă pellucida groasă, fapt ce ar putea reprezenta un obstacol în calea
implantării.(28,29) Asistarea implantării vizează efectuarea unor breşe în zona pellucida, fapt ce uşurează
eclozarea blastocistului. Aceasta se poate realiza mecanic, chimic sau cu ajutorul unui microlaser. Se
recomandă a fi efectuată pacientelor peste 38 ani, cuplurilor cu insuccese anterioare ale FIV şi embrionilor
crioconservaţi.(30)
În scopul de a beneficia la maximum de o stimulare ovariană pentru FIV este recomandat ca
embrionii excedentari obţinuţi să fie crioconservaţi în azot lichid. Aceasta se face pe baza legislaţiei în
vigoare ce diferă de la ţară la ţară. În general este acceptată crioconservarea embrionilor în stadiul de doi
pronuclei. Aceştia pot fi ulterior utilizaţi pentru embriotransfer în cicluri spontane sau cicluri ce vizează
pregătirea endometrului.

SINDROMUL DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ

Reprezintă complicaţia majoră iatrogenă a tehnicii de stimulare ovariană şi care se manifestă prin
creşterea în dimensiuni a ovarelor, ascită şi creştere în greutate.
Incidenţa sindromului variază între 0,1-2%.(31) Patogenia acestuia nu este bine cunoscută dar se
constată acumulare masivă de fluide extravascular ce determină depleţia volumului intravascular cu
deshidratare, hemoconcentraţie, hiponatremie, hiperpotasemie. Sindromul de hiperstimulare ovariană
(SHSO) poate fi uşor, mediu sau sever.
SHSO uşor se caracterizează prin ovare mărite în volum până la 5 cm diametru, ascită minimă.
În SHSO mediu ovarele au 5-12 cm diametru, ascită moderată, greţuri, vărsături, dureri abdominale.
SHSO sever se manifestă prin ovare mult mărite în volum, palpabile, ascită severă, hidrotorace,
oligurie, hemoconcentraţie şi posibilă insuficienţă renală şi tromboze.(32)
Pacientele cu risc crescut de SHSO sunt cele cu boală polichistică ovariană şi pacientele ce răspund
cu foliculi multipli (peste 15) şi nivele crescute de estradiol seric ( peste 3000 pg/ml) la stimulare.(33)
Sindromul evoluează de obicei în două faze. Prima fază se dezvoltă între ziua 2 şi 7 după declanşarea
ovulaţiei iar a doua apare doar dacă pacienta devine gravidă.
Tratamentul sindromului de hiperstimulare variază cu forma acestuia. Formele uşoare şi medii pot fi
tratate la domiciliu cu repaus la pat şi monitorizare strictă a consumului de lichide şi a diurezei, regim
hiperproteic.
Formele severe trebuie internate şi tratate cu fluide i.v. (ser fiziologic ) până la atingerea
hemodiluţiei, moment în care se forţează diureza cu furosemid. Dacă diureza nu creşte se administrează
albumină 25% iv 50 ml/h 4 ore.(34) Pentru prevenirea riscului de accidente trombotice se administrează
heparină 5000 U se la 12 ore.
Paracenteza şi toracocenteza sunt indicate când acumularea de lichid creează discomfort.(35)
În studii recente s-a dovedit că administrarea de prednisolon 16-20 mg la pacientele cu risc de SHSO
înainte de administrarea hCG are rol benefic în prevenirea sindromului sau a gravităţii formei de
manifestare.(36)
Mai recent s-a dovedit că utilizarea antagoniştilor GnRH pentru supresia hipofizară şi a agoniştilor
pentru inducerea ovulaţiei are un efect benefic pentru prevenirea sindromului de hiperstimulare ovariană.(37)

758
Capitolul 50

Bibliografie

1: Menken J, Trussell J, Larsen U: Age and infertility. Science 1986 Sep 26; 233(4771): 1389-94[Medline].
2: Mueller BA, Daling JR: Epidemiology of infertility. In: Soules MR, ed. Controversies in Reproductive Endocrinology
and Infertility. New York, NY: Elsevier Science; 1989
3: World Health Organization: WHO Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and Sperm Cervical
Mucus Interaction. 3rd ed. Cambridge, United Kingdom; Cambridge Unviersity Press; 1992.
4: Kruger TF, Menkveld R, Stander FS, et al: Sperm morphologic features as a prognostic factor in in vitro
fertilization. Fertil Steril 1986 Dec; 46(6): 1118-23[Medline].
5. van der Steeg JW, Steures P, Eijkemans MJ, Habbema JD, van der Veen F,
Bossuyt PM, Hompes PG, Mol BW. Should the post-coital test (PCT) be part of the routine fertility work-up?
Hum Reprod. 2004 Jun;19(6):1373-9. Epub 2004 Apr 7. Erratum in: Hum Reprod. 2004 Sep;19(9):2173.
6: Elstein M, Fawcett GM. Effects of the anti-oestrogens, clomiphene and tamoxifen, on the cervical
factor in female infertility. Ciba Found Symp. 1984;109:173-9.
7: Doody MC, Good MC. The postcoital test: a quantitative method J Androl. 1993 Mar-Apr;14(2):149-54.
8: Lombardo F, Gandini L, Lenzi A, Dondero F. Antisperm immunity in assisted reproduction.
J Reprod Immunol. 2004 Jun;62(1-2):101-9. Review.
9: Kofler E. [Therapeutic effect of intravaginal application of estriol tablets in the
treatment of pathological cervical factor as a cause of sterility] Geburtshilfe Frauenheilkd. 1984 Apr;44(4):236-42.
10: Punnonen R, Multamaki S, Honkonen E. Estrogen in the treatment of abnormal cervical mucus infertility.
Acta Eur Fertil. 1984 May-Jun;15(3):171-4.
11: Vazquez E, Birlain M, Saad A. [Treatment of the cervical factor in infertility. Preliminary report]
Arch Invest Med (Mex). 1988 Jul-Sep;19(3):241-4. Spanish
12: Kutteh WH, Byrd W, Blankenship L, Kutteh CC, Carr BR. Cervical mucus anti-sperm antibodies: treatment with
intrauterine insemination. Am J Reprod Immunol. 1996 Apr;35(4):429-33.
13: Balasch J, Fabregues F, Creus M, Vanrell JA. The usefulness of endometrial biopsy for luteal phase evaluation in
infertility. Hum Reprod. 1992 Aug;7(7):973-7.
14: Fanchin R, De Ziegler D, Bergeron C, Righini C, Torrisi C, Frydman R. Transvaginal administration of
progesterone. Obstet Gynecol. 1997 Sep;90(3):396-401.
15: Lavy Y, Lev-Sagie A, Holtzer H, Revel A, Hurwitz A. Should laparoscopy be a mandatory component of the
infertility evaluation in infertile women with normal hysterosalpingogram or suspected unilateral distal
tubal pathology? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 May 10;114(1):64-8.
16: Corson SL, Cheng A, Gutmann JN. Laparoscopy in the "normal" infertile patient: a question revisited.
J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2000 Aug;7(3):317-24.
17: Bontis JN, Dinas KD. Management of hydrosalpinx: reconstructive surgery or IVF?
Ann N Y Acad Sci. 2000;900:260-71.
18: Sovino H, Sir-Petermann T, Devoto L. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reprod Biomed Online. 2002
May-Jun;4(3):303-10.
19: Comhaire F, Depypere H, Millingos S. Statement on intra-uterine insemination.
Int J Androl. 1995 Dec;18 Suppl 2:76-7. Review.
20: Cohlen BJ, te Velde ER, van Kooij RJ. Is there still a place for intra-uterine insemination as a treatment for male
subfertility? A review. Int J Androl. 1995 Dec;18 Suppl 2:72-5. Review.
21: Ranieri M, Beckett VA, Marchant S, Kinis A, Serhal P. Gamete intra-Fallopian transfer or in-vitro fertilization
after failed ovarian stimulation and intrauterine insemination in unexplained infertility?
Hum Reprod. 1995 Aug;10(8):2023-6.
22: Baird DT A model for follicle selection and ovulation; lessons from superovulation J Steroid Biochem. 1987
27:15-23.
23: Olivennes F, Fanchin R, Bouchard P, Taieb J, Selva J, Frydman R. Scheduled administration of a gonadotrophin-
releasing hormone antagonist (Cetrorelix) on day 8 of in-vitro fertilization cycles: a pilot study.
Hum Reprod. 1995 Jun;10(6):1382-6.
24: Olivennes F, Cunha-Filho JS, Fanchin R, Bouchard P, Frydman R. The use of GnRH antagonists in ovarian
stimulation. Hum Reprod Update. 2002 May-Jun;8(3):279-90. Review.
25: Daya S, Gunby J. Luteal phase support in assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev.
2004;(3):CD004830. Review.
26: van Rumste MM, Evers JL, Farquhar CM, Blake DA. Intra-cytoplasmic sperm injection versus partial zona
dissection, subzonal insemination and conventional techniques for oocyte insemination during in vitro
fertilisation. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001301. Review. Update in: Cochrane
Database Syst Rev. 2003;(2):CD001301.
27: Abdalla H, Leonard T, Pryor J, Everett D. Comparison of SUZI and ICSI for severe male factor.
759
Capitolul 50

Hum Reprod. 1995 Nov;10(11):2941-4.


28: Gabrielsen A, Bhatnager PR, Petersen K, Lindenberg S. Influence of zona pellucida thickness of human embryos
on clinical pregnancy outcome following in vitro fertilization treatment. J Assist Reprod Genet. 2000 Jul;17(6):323-8.
29: De Vos A, Van Steirteghem A. Zona hardening, zona drilling and assisted hatching: new achievements in
assisted reproduction.Cells Tissues Organs. 2000;166(2):220-7. Review.
30: Rufas-Sapir O, Stein A, Orvieto R, Avrech OM, Kotler N, Pinkas H, Bar J, Fisch B. Is assisted hatching beneficial
in patients with recurrent implantation failures?Clin Exp Obstet Gynecol. 2004;31(2):110-2.
31: Avecillas JF, Falcone T, Arroliga AC. Ovarian hyperstimulation syndrome. Crit Care Clin. 2004 Oct;20(4):679-
95, ix. Review.
32: Aboulghar MA, Mansour RT. Ovarian hyperstimulation syndrome: classifications and critical analysis of
preventive measures. Hum Reprod Update. 2003 May-Jun;9(3):275-89. Review.
33: Cunha-Filho JS, Samama M, Fanchin R, Righini C, Kadoch IJ, Frydman R, Olivennes F. Clinical and laboratory
evaluation of hospitalized patients with severe ovarian hyperstimulation syndrome. Reprod Biomed Online. 2003
Jun;6(4):448-51.
34: Aboulghar M, Evers JH, Al-Inany H. Intravenous albumin for preventing severe ovarian hyperstimulation
syndrome: a Cochrane review. Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3027-32. Review.
35: Levin I, Almog B, Avni A, Baram A, Lessing JB, Gamzu R. Effect of paracentesis of ascitic fluids on urinary
output and blood indices in patients with severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2002 May;77(5):986-
8.
36: Al-Shawaf T, Grudzinskas JG. Prevention and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome.
Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003 Apr;17(2):249-61. Review.
37: Tay CC. Use of gonadotrophin-releasing hormone agonists to trigger ovulation.
Hum Fertil (Camb). 2002 Feb;5(1):G35-7; discussion G38-9, G41-8. Review.
38. Goldberg JM, Mascha E, Comparison of intrauterine and intracervical insemination with frozen donor sperm: a
meta-analysis. Fertil Steril. 1999 Nov;72(5):792-5.
39. Cantineau AE, Cohlen BJ, Intrauterine insemination versus fallopian tube sperm perfusion for non tubal
infertility. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD001502. Review.
40. Zeynologly HB, Arici A, Olive DL, Comparison of intrauterine insemination with timed intercourse in superovulated
cycles with gonadotropins: a meta-analysis.Fertil Steril. 1998 Mar;69(3):486-91.
41. Motorras R, Diaz T, Intrauterine insemination a randomized study comparing clomiphen citrate in fixed protocol
versus highly purified urinary FSH Hum Reprod 2002 aug 17(8) 2107:
42. Hughes EG, The effectiveness of ovulation induction and intrauterine insemination in the treatment of persistent
infertility: a meta-analysis.Hum Reprod. 1997 Sep;12(9):1865-72
43.van Weert JM, Repping S, Van Voorhis BJ, Performance of the postwash total motile sperm count as a predictor of
pregnancy at the time of intrauterine insemination: a meta-analysis. Fertil Steril. 2004 Sep;82(3):612-20.
44. Osuna C, Matorras R, One versus two inseminations per cycle in intrauterine insemination with sperm from
patients husbands: a systematic review of the literature. Fertil Steril. 2004 Jul;82(1):17-24. Review.
45.Rahvon A, Lawrie Henrietta, A prospective randomized controlled trial comparing the efficacy of recombinant
tfollicle-stimulating hormone in three different in vitro fertilization protocols Fertil Steril 2000 vol 73 nr 5 908-911
46. Baird DT, Current concepts on role of LH and FSH in follicle development The 4th World Congress on
controversies in Obstetrics,Gynecology and Infertility Berlin 2003
47. Baird DT, A model for follicle selection and ovulation: lessons for superovulation J Steroid Biochem 1987 27 15:
48.Huirne JAF, Lambalk CB, Janssens R GnRH Agonists Versus Antagonist, Where Are We Today?
The First World Congress On: Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility Prague, Czech Republic – 1999
49. Johnson MD Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility : recomandation
for genetic conceling and screening Fertil Steril 1998 70 397-410
50. Crosignani PG, Collins J Recomandation of the ESHRE workshop of Unexplained Infertility Hum Reprod 1993 jun
8 (6) 977-978
51. Daya S, Gunby J, Follicle-stimulating hormone versus human menopausal gonadotropin for in vitro fertilization
cycles: a meta-analysis Fertil Steril 1995 64 (2) 347:
52. Berg C, Howles CM, Recombinant human FSH (Gonal F) versus highly purified urinary FSH (Metodrin) : results of
a randomized comparative study in women undergoing assisted reproductive techniques Hum Reprod 1997 12 52:
53. Out HJ, Mannaerts BMJ, A prospective randomized assessor blind multicentre study comparing recombinant and
urinary follicle-stimulating hormone (Puregone versus Metrodine) in in-vitro fertilization Hum Reprod 1995 10 2534:

760