Desafio – DPN1

Um casal jovem, sem histórico de doença genética na família, procura

o serviço de A.G. A mulher, de 25 anos, está grávida (1ª gestação),
mas sempre teve medo de ter um filho “com defeito”, e por isso quer
saber que tipos de exames ela pode fazer para saber da saúde de seu
feto.
•Quais tipos de exame pré-natal podem ser oferecidos para este
casal? Quais doenças podem ser testadas com cada tipo de exame?
•Qual é o exame mais indicado para este caso? Por que?
Desafio – DPN1
•Quais tipos de exame pré-natal podem ser oferecidos para este
casal? Quais doenças podem ser testadas com cada tipo de exame?

Transluscencia nucal altera risco para aberrações, sem ser invasivo

Dosagem de alfafetoproteina
Teste quadruplo
Amniocentese (15-17)
Vilo (8-12)
D Pré Implantação
Cariótipo
DNA
s/ risco, precoce,
estriol + gonad cor + inibina A+ alfafetoprot
aflafetorpoteina + cariotipo + DNA
aflafetorpoteina + cariotipo + DNA
cariotipo + DNA
aberrações numéricas e estruturais
mutações menores, genicas
Desafio – DPN1
•Qual é o exame mais indicado para este caso? Por que?

Transluscencia nucal altera risco para aberrações, sem ser invasivo

Dosagem de alfafetoproteina s/ risco, precoce,
Teste quadruplo estriol + gonad cor + inibina A+ alfafetoprot
Morfológico e outros que fazem parte da rotina do pré-natal

Amniocentese (15-17) aflafetorpoteina + cariotipo + DNA

Vilo (8-12) aflafetorpoteina + cariotipo + DNA
D Pré Implantação cariotipo + DNA
Cariótipo aberrações numéricas e estruturais
DNA mutações menores, genicas

Mesmo utilizando n testes pre-natais diferentes não há como garantir a

saude do feto
Desafio – DPN2
Um segundo casal jovem procura o serviço de A.G., também interessado em
diagnóstico pré-natal. A mulher, de 29 anos, está na 12ª semana de
gestação. Ela relata que tem dois irmãos afetados com a distrofia muscular
de Duchenne.

•Existe indicação para exame pré-natal? Por que?

•Qual é o exame mais indicado para este caso? Por que?

?
Desafio – DPN2
Um segundo casal jovem procura o serviço de A.G., também interessado em
diagnóstico pré-natal. A mulher, de 29 anos, está na 12ª semana de
gestação. Ela relata que tem dois irmãos afetados com a distrofia muscular
de Duchenne.

•Existe indicação para exame pré-natal? Por que?

•Sim. Pois a mãe deve ser portadora

da mutação em um dos seus
cromossomos X. Assim, se tiver um
menino, este terá 50% de chance de
ter DMD. Se for uma menina, ela terá
50% de chance de ser portadora. O
risco é alto, a doença grave e sem
tratamento, é letal e os afetados
? falecem na 3ª década de vida.
Desafio – DPN2
Um segundo casal jovem procura o serviço de A.G., também interessado em
diagnóstico pré-natal. A mulher, de 29 anos, está na 12ª semana de
gestação. Ela relata que tem dois irmãos afetados com a distrofia muscular
de Duchenne.

•Qual é o exame mais indicado para este caso? Por que?

•Se já há diagnóstico molecular dos

irmãos da mãe, procurar esta mesma
mutação no feto, via vilo corial (12ª
semana). É o jeito mais rápido. Ou
esperar até a 15ª semana e fazer
amniocentese: é mais seguro para o
feto.
?
Coleta de vilo corial
Ultrassom sempre
Cultura de células fetais
Teste p/verificação de mutação conhecida
(também serve para Cariotipo)
8-12ª semana
Risco: 1-2%
Amniocentese
15 a 17a semanas
Risco: 0,5%
Com US sempre
Desafio – DPN2
Um segundo casal jovem procura o serviço de A.G., também interessado em
diagnóstico pré-natal. A mulher, de 29 anos, está na 12ª semana de
gestação. Ela relata que tem dois irmãos afetados com a distrofia muscular
de Duchenne.

•Qual é o exame mais indicado para este caso? Por que?

•Se não há diagnóstico molecular ainda

dos irmãos afetados da mãe, fazer
screening de mutação nos hot spots do
gene da distrofina, pois é nesses locais
onde mutações ocorrem com maior
frequencia. Se não for encontrada
mutação, fazer sequenciamento total.

?
Desafio DPN3 – Um casal procura o serviço de A.G. porque a mulher
está grávida, mas tomou talidomida no início da gestação para evitar
enjoo. Eles querem sequenciar o DNA do feto para ver se ele adquiriu
alguma mutação por causa da droga. Como você os orientaria? Qual é o
risco da criança nascer com algum problema? Qual é o risco para uma
próxima gestação?
Doença congenita X genética

Talidomida:
Periodo critico: 38-50dias após UPM
Bloqueia crescimento
Anti-angiogenico

Não causa mutação no feto

Hoje: p/ tratamento contra cancer, HIV

US morfologico

15-25% dos expostos são acometidos

Sem talidomida - não há risco

Desafio 4 Toxicologia – Você suspeita que Coca-Zero seja teratogênica.
Proponha algumas formas de investigar se sua hipótese está correta.

Teratógeno = Agente externo que induz mal formações

Coca-zero: Ciclamato de sódio- adoçante

Revisão da literatura
Serviço de informações teratológicas

Testar em cultura de bacterias/algas etc se meio com coca-zero altera numero

de colonias- generalizar para humanos?

Testar efeito de dieta com coca-zero em camundongos – bom modelo?

Checar prole de consumidores de coca-zero e comparar com prole de quem

não consome – problemas estatisticos
Desafio 5 Teste do pezinho – Um casal procura o serviço de A.G. para
entender o resultado do teste do pezinho de seu filho. O exame detectou
“hiperfinlalaninemia” no recém-nascido.

O que é essa doença?

Qual é a sua frequência?
Por que testar todos os recém-nascidos para uma doença tão rara?
O que significa dizer que um teste tem sensibilidade de 98% e
especificidade de 100%?
Qual é a probabilidade desse casal ter outra criança afetada?
FENILCETONÚRIA

Erro inato do metabolismo

Deficiência: hidroxilase da fenilalanina

Fenilala tirosina
Acúmulo de fenilalanina
Formação deficiente de mielina RM

Diagnóstico em berçário: ac fenilpirúvico

FENILCETONÚRIA ou PKU

AR
1/10.000 a 1/15.000
1% dos institucionalizados
Qual é a irmã
por Retardo Mental: PKU
com PKU?
Porque?
Irritabilidade
Convulsões, vômitos
Pele seca com lesões inflamatórias
Mais claros
Microcefalia
Postura peculiar das mãos
Anormalidades cardíacas
RM aos 6m, e sem tratamento QI=50.
Tratamento PKU:
Dieta pobre em fenilalanina a partir do 1o mês e sempre

Porque?
Falta total de fenilalanina: fatal
Dieta durante gravidez fundamental, se não RM em prole
 PKU: 1/10.000 – 15.000
AR
12q24
Centenas de diferentes mutações

Mais frequente no hemisfério norte

Vantagem do heterozigoto: maior valor adaptativo

Populações de origem celta (Irlanda etc)

1 alelo mutado protege contra infecção por fungo (cresce em cereais umidos)
Fungo contem ocratoxina A (abortiva)
Populações que passaram grandes periodos de fome e comiam cereais
fungados sofreram seleção
Sobreviveram mais heterozigotos
Por que testar todos os recém-nascidos para uma doença tão rara?

PKU: 1/10-15.000

não tratada: retardo mental

Detecção clinica só após 1 ano, mas

ai não há como reverter curso da
doença

Início da restrição de fenilalanina nas

1as 4 semanas: QI normal

Custo do teste: gratis (SUS)

Teste do Pezinho expandido detecta:

Fenilcetonúria: Uma doença que causa um comprometimento neurológico no desenvolvimento

da criança; tratamento dietético
Hipotireoidismo congênito: Doença que pode levar ao retardamento mental e má formações
físicas; tratamento hormonal
Anemia falciforme: Pode levar a alterações em todos os órgãos e sistemas do corpo;
Hiperplasia adrenal congênita: Doença que faz com que a criança tenha uma deficiência
hormonal de alguns hormônios e um exagero na produção de outros, que pode inclusive levar à
morte;
Fibrose Cística: Doença que leva à produção de uma grande quantidade de muco,
comprometendo o sistema respiratório, afetando também o pâncreas;
Galactosemia: Doença que faz com que a criança não consiga digerir o açúcar presente no
leite, podendo levar a um comprometimento do Sistema Nervoso Central;
Toxoplasmose Congênita: Doença que pode ser fatal ou levar à cegueira, icterícea, convulsões
ou retardo mental;
Deficiência de biotinidase: Pode levar à convulsões, falta de coordenação motora, atraso no
desenvolvimento e queda dos cabelos;
Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase: Facilita ao aparecimento de anemias, que
podem variar de intensidade.
Sífilis congênita: Uma doneça grave que pode levar ao comprometimento do sistema nervoso
central;
Aids: Doença que leva a um sério comprometimento do sistema imune, que ainda não tem cura.
O que significa dizer que um teste tem
sensibilidade de 98% e especificidade de 100%?

Sensibilidade: identificação correta da doença em quem a tem (p.v.)

Especificidade: identificação correta dos que não tem a doença (n.v.)

Resultado triagem afetado não afetado

+ positivo-verdadeiro falso-positivo
- falso-negativo negativo-verdadeiro

Testes PKU:
<24h: sensibilidade 84%
2 dias após 1ª amamentação regular: sensibilidade 98%
especificidade: ~100%

Sens 98%: não detecta todos os afetados

Espec 100%: todos com teste negativo de fato não são afetados
Qual é a probabilidade desse casal ter outra criança afetada?

Se PKU é AR e já tiveram filho afetado: 25%

Perda de função
Diferentes mutações no mesmo gene: diferentes graus de gravidade

Romania