módulo 1 / Tema 1 ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Principios generales del tratamiento antimicrobiano

Objetivos
• Revisar los principios generales del tratamiento antimicrobiano, con especial
detenimiento en los parámetros farmacocinéticos (absorción, distribución,
metabolismo, eliminación/excreción) y farmacodinámicos, incluido el efecto post-
antibiótico y la ventana de selección de mutantes resistentes.
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Principios generales del tratamiento antimicrobiano

Regino Serrano Heranz

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Principios generales del tratamiento antimicrobiano

Regino Serrano Heranz

Índice
1. Introducción......................................................................................... 3
2. Farmacocinética.................................................................................. 5
3. Farmacodinamia................................................................................ 10
4. Bibliografía......................................................................................... 14

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1. Introducción
Aunque se trata de un tema extenso y complejo, antes de introducirnos en el manejo de los
principales síndromes infecciosos, es necesario prestar atención, entre otros aspectos, a
las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antimicrobianos, para, de
esta manera, garantizar la máxima eficacia y la menor toxicidad (efecto a “corto plazo”),
así como alterar lo menos posible el entorno (“nicho ecológico”) y prevenir la aparición de
resistencias bacterianas (efecto a “largo plazo”), todo ello, sobre la base de una adecuada
relación beneficio/riesgo y coste/efectividad (“medicina basada en la evidencia”). El objetivo
último es “mejorar la calidad de la prescripción de los antibióticos”.

El éxito terapéutico (Figura 1) depende de la interacción entre:

a) Paciente.
b) Estado clínico.
c) Microorganismo.
d) Localización de la infección.
e) Antimicrobianos.

Según palabras de F. Álvarez Lerma y M. Palomar Martínez (Medicina Intensiva 2000;

24:69-77): “La prescripción de antibióticos no debe nunca ser un acto rutinario, sino que
debe estar precedida de actos de reflexión antes, durante y después de su administración”.

Figura 1. Éxito terapéutico.

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En la elección de un antibiótico para el tratamiento de una infección, en un paciente

determinado, hay que tener en cuenta (alcanzar índices de eficacia terapéutica): (Figura 2)
• Factores microbiológicos: obtención de muestras y estudios de sensibilidad;
tratamiento empírico y dirigido (con “desescalamiento”: optimización del tratamiento).
Tratamiento empírico: cubrir microorganismos más frecuentes y antibióticos de amplio
espectro.
Los estudios de sensibilidad se hacen mediante difusión en caldo/agar (gérmenes
Sensibles, Resistentes, Intermedio). Para interpretar de forma adecuada los estudios
de sensibilidad, es necesario conocer la farmacocinética y la farmacodinamia de los
antibióticos.
• Factores farmacológicos: el antibiótico ha de llegar al foco de la infección, con
concentración suficiente para inhibir el crecimiento bacteriano (CMI: concentración
mínima inhibitoria → menor concentración de antimicrobiano que “inhibe” el
crecimiento bacteriano después de 18-24 h de incubación) o producir su muerte
(CMB: concentración mínima bactericida → menor concentración de antibiótico
capaz de “matar al 99,9%” de la población bacteriana).

Figura 2. Tratamiento antimicrobiano y factores relacionados.

En este punto, hay que tener en cuenta los factores farmacocinéticos de los antimicrobianos.
La actividad de un fármaco se estudia por la farmacocinética, y los efectos farmacológicos
son revisados por la farmacodinamia.

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2. Farmacocinética (PK)
Una infección puede resolverse espontáneamente o se necesita administrar un fármaco.
La farmacocinética consiste en una secuencia de procesos que experimente un fármaco
en su tránsito por el organismo. Las fases por las que pasa un fármaco son (Figura 3):

a) Absorción.

b) Distribución.

c) Metabolismo.

d) Eliminación/excreción.

Figura 3. Farmacocinética.

1. Absorción. (Figura 4). Se cuantifica mediante:

• Cantidad del fármaco absorbido. Es la cantidad de fármaco que queda disponible para
ejercer su efecto farmacológico una vez finalizado el proceso de absorción, es igual a
la BIODISPONIBILIDAD (%). [ABC vía oral/ABC vía intravenosa: cuanto más próximo a
1, mayor biodisponibilidad: bioequivalencia entre la vía intravenosa y la vía oral]. En ella
influyen (ejemplo de biodisponibilidad: Ampicilina 35 %, amoxicilina 70 %; clindamicina
90 %, ciprofloxacino 9 %; linezolid 99 %) la cantidad absorbida, el metabolismo intestinal/
hepático y la excreción biliar.

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• Velocidad de absorción. Determina las concentraciones plasmáticas más adecuadas.

Los parámetros a considerar son:

- Tmax (tiempo máximo): tiempo requerido para alcanzar la concentración plasmática

máxima (Cmax), desde que el fármaco se administra por vía i.v., i.m., u oral. La Cmax
depende de:
a) La dosis.
b) La velocidad de absorción.
c) La distribución.
d) La eliminación.

Otros datos a tener en cuenta serían el peso y el porcentaje de grasa corporal.

Figura 4. Absorción.

2. Distribución (transporte del fármaco desde el lugar de absorción hasta el órgano/tejido

diana). (Figura 5). La distribución de los antibióticos va a depender de:

• Características físico-químicas del fármaco (por ejemplo: peso molecular).

• Unión a proteínas: Es un factor crucial. Los antibióticos pueden circular, en forma

a) libre, o b) unidos a proteínas plasmáticas (albúmina, lipoproteínas, glucoproteínas
alfa1-acidas) o a estructuras celulares. “¡Solo el fármaco “libre” puede difundir a los

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tejidos (un inóculo bacteriano muy elevado en el foco infeccioso, puede disminuir el
efecto del antibiótico)!” La “fijación” (tasa de unión a proteínas) de un antibiótico
a una estructura que no sea su lugar de acción supone: a) pérdida transitoria de
su efecto farmacológico, y b) aumento de su tiempo de permanencia en la sangre.
Su difusión y eliminación están retrasadas (se eliminan con mayor lentitud) por las
dificultades que tienen las macromoléculas fármaco-proteína para:

a) Atravesar capilares.

b) Ser filtradas.

c) Ser metabolizadas.

Figura 5. Distribución.

Los fármacos pasan al espacio intersticial mediante un proceso de difusión a los diferentes
tejidos/intracelular (por ejemplo: la difusión a un sitio infectado, disminuye en tejidos con
pH ácido [pus]). Los antibióticos pueden difundir bien/mal a los tejidos dependiendo de
si existen alteraciones de la permeabilidad mediada por la inflamación o hay bombas de
eflujo, como en LCR y vítreo (sobre todo con betalactámicos y quinolonas).

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• La fase inicial depende del flujo sanguíneo de cada órgano.

• El exceso de fármaco dentro de las células está facilitado por la liposolubilidad

(cuanto más liposolubles [quinolonas, rifampicina, tetraciclinas/tigeciclina] → mayor
volumen de distribución y más facilidad para acceder al espacio intracelular) → pasa
a macrófagos/sistema reticuloendotelial → barreras especiales como la barrera
hematoencefálica (LCR), la próstata y el humor vítreo (ojo), donde existen capilares
“no fenestrados”. Los antibióticos hidrosolubles (betalactámicos, glucopéptidos,
aminoglucósidos) se limitan al espacio extracelular y, por tanto, son inactivos frente a
microorganismos intracelulares.

• Volumen de distribución (Vd). Representa el volumen en el que tendría que distribuirse

el fármaco para alcanzar en todos los líquidos biológicos, una concentración similar
a la sanguínea (la concentración en los tejidos depende del flujo sanguíneo: a
mayor vascularización, mejor distribución): espacio intravascular, intersticial
e intracelular. [Vd: Dosis administrada (mg)/concentración sanguínea (mg/dl)].
Depende de la [concentración] del fármaco pautado, y la concentración máxima
plasmática alcanzada con la dosis administrada. El Vd es diferente en cada espacio
y líquido biológico. Por ejemplo, en obesos o situaciones con aumento del volumen
intersticial (cirrosis, ascitis, insuficiencia cardíaca, embarazo), el Vd estará elevado, y
su concentración plasmática disminuida; por el contrario, en la deshidratación el Vd
estará disminuido y la concentración plasmática aumentada.

3. Eliminación. (Figura 6) Los fármacos pueden eliminarse por el sudor, las lágrimas, la
leche, etc., pero los principales parámetros farmacocinéticos durante la eliminación son:

• Aclaramiento (Cl): volumen de plasma del que es eliminado todo el fármaco x unidad
de tiempo [a) Cl renal; b) Cl extrarrenal: % de fármaco eliminado por la orina de forma
inalterada]. La eliminación renal es la principal vía de eliminación: puede hacerse de
3 formas → filtración glomerular; reabsorción tubular; secreción tubular activa.

• Metabolismo hepático → transformación en uno o más metabolitos (el metabolismo

no siempre conlleva la pérdida de la actividad farmacológica). Son importantes las
reacciones de oxidación y sistemas del citocromo P450 (enzimas CYP1A2, 2A6,
2B6, 26, 2D6, 2E1, 3A). Fármacos como la ceftriaxona o la cefotaxima se eliminan
por vía biliar, y otros como la cloxacilina, las tetraciclinas y el cloranfenicol emplean
simultáneamente la vía renal y la hepática.

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Otros factores que influyen en el metabolismo son factores genéticos (eje.: acetiladores
rápidos/lentos), edad, sexo, dieta, o consumo de otros fármacos (inducción/inhibición),
entre otros.

Figura 6. Eliminación.

• Semivida de eliminación (t1/2): tiempo necesario para que la concentración plasmática

del fármaco se reduzca a la mitad (cuanto mayor es el valor, menor la velocidad de
eliminación del fármaco). El valor es inversamente proporcional al aclaramiento (la
insuficiencia renal y hepática aumentan la vida media del fármaco → efecto “tóxico”
si no se ajusta la dosis), y directamente proporcional al intervalo de administración
del los antimicrobianos. El estado de “meseta” de los niveles plasmáticos se alcanza
después de aproximadamente 5 veces el t1/2.

A modo de resumen, los parámetros farmacocinéticos a tener en cuenta son:

• Concentración Mínima Inhibitoria (CMI)

• Concentración máxima (Cmax)

• Área Bajo la Curva (ABC)

• Semivida de eliminación (t1/2)

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3. Farmacodinamia (PD)
La farmacodinamia trata del estudio de los efectos farmacológicos del fármaco en su
lugar de acción (“diana”). Para los antibióticos, se considera como “la relación entre la
susceptibilidad del microorganismo (CM) y su efectividad para tratar la infección”. Las
variables que tenemos que considerar son:

• CMI.

• ABC.

• Cmax.

• Efecto postantibiótico (EPA): suspensión del crecimiento bacteriano, posterior a la

exposición a un antimicrobiano in vitro.

La combinación de estos parámetros permite clasificar a los antibióticos en 3 grupos:

1. TIEMPO dependiente (% de tiempo en que la concentración del antibiótico está por

encima del valor de la CMI: T > CMI).

Este grupo se corresponde con antibióticos bactericidas “lentos”, y con un EPA nulo o
muy corto. Para que los antibióticos tiempo dependientes (por ejemplo: betalactámicos,
macrólidos, linezolid, fosfomicina, vancomicina) sean eficaces, se necesita que el valor
T>CMI sea ≥ 40-50 % del intervalo de la dosis.

Algunas de las estrategias para optimizar el tratamiento (conseguir el efecto deseado)

son:

• Acortar el intervalo entre las dosis.

• Infusión prolongada (en 3-4 horas).

• Infusión continua (se necesitaría una dosis de “carga” para alcanzar la concentración
terapéutica, antes de iniciar la infusión.

2. CONCENTRACIÓN dependiente (número de veces que la Cmax está por encima del
valor de la CMI: Cmax/CMI; o índice entre el ABC y el valor de la CMI: ABC/CMI). (Figura
7).

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Figura 7. Concentración dependiente.

En ese grupo se incluyen antimicrobianos bactericidas, con un EPA prolongado

(aminoglucósidos, fluoroquinolonas, azitromicina, cetólidos, daptomicina). La efectividad
se asocia con los siguientes valores: Cmax/CMI > 10, y ABC/CMI > 30; aumentando las
concentraciones (dosis), los fármacos pueden utilizarse en dosis única diaria.

3. Antibióticos BACTERIOSTÁTICOS, con independencia en el tiempo o la concentración,

y EPA muy prolongado. Al aumentar la concentración, la erradicación bacteriana
aumenta sólo ligeramente pero se consigue una inhibición prolongada del crecimiento
de los microorganismos. A este grupo pertenecen el linezolid, las estreptograminas, las
tetraciclinas, la tigeciclina, la azitromicina y la clindamicina.

La utilización de antimicrobianos tiene como objetivo último conseguir la curación del

proceso infeccioso. Ahora bien, en ocasiones, la curación no es posible por múltiples
razones (dosis y vía de administración inadecuadas, intervalo de dosis incorrecto,
duración insuficiente, etc.). El tratamiento antiinfeccioso inadecuado también puede
dar lugar, además de al fracaso en el control de la infección, a la aparición de efectos
adversos indeseables, a la generación de resistencias a los antimicrobianos y al
incremento en el coste por proceso.

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La generación de “mutantes resistentes” es inevitable, pero la exposición inadecuada

a los antibióticos puede llevar a la “amplificación de subpoblaciones resistentes”. En la
figura 8 aparecen descritos los principales mecanismos de resistencia de las bacterias
frente a los antimicrobianos:
a) Alteración de la permeabilidad de la membrana externa.
b) Expulsión por bombas de flujo.
c) Inactivación o modificación por enzimas.
d) Modificación o síntesis de una diana anómala.
e) Desarrollo de vías metabólicas alternativas.

Figura 8. Principales mecanismos de resistencia de las bacterias.

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Algunos de los escenarios clínicos que podemos encontrarnos son:

• La concentración de antibiótico está por debajo de la CMI: NO seleccionará

subpoblaciones resistentes, pero conducirá al fracaso terapéutico (y al riesgo futuro
de que se produzcan mutaciones espontáneas).

• La concentración de antibiótico está por encima de la CMI, a un nivel suficiente

para inhibir o matar a la población sensible, pero “no a la subpoblación resistente:
se inhibe el crecimiento de la población sensible pero se permite la amplificación de
la subpoblación resistente hasta que ésta última constituye el global de la población
bacteriana.

Este último escenario ha dado lugar a la aparición de nuevos conceptos farmadinámicos

como son el Concentración Preventiva de Mutantes (CPM) y la Ventana de Selección
de Mutantes (VSM).

• La CPM se refiere a la “concentración de antimicrobiano que restringe la amplificación

de mutantes de primer paso dentro de una población sensible”, porque por encima
de esta concentración el crecimiento bacteriano sólo se espera que ocurra con 2 o
más mutaciones concomitantes.

• El rango entre la CPM y la CMI se define como VSM. Los factores que influyen en la
VSM son:

- Relacionados con el patógeno (valor CMI/CPM): hay probabilidad de selección en

los valores próximos a la CMI y menos en los próximos a la CPM.

- Relacionados con la exposición: es importante disminuir el tiempo de exposición

antibiótica dentro de la VSM, para prevenir la amplificación de mutantes.

“Un régimen antibiótico debe conseguir concentraciones por encima de la CPM y

mantenerlas el tiempo suficiente para erradicar las subpoblaciones con la menor
sensibilidad” (Canut A, et al. Enferm Infecc Microbil Clin 2015; 33: 48-57).

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Para finalizar este tema, se enumeran una serie de RECOMENDACIONES PRÁCTICAS,

especialmente para pacientes críticos, donde se dan las situaciones de mayor riesgo, tanto
de fracaso terapéutico como de desarrollo de resistencias:

1. Dosis única diaria de aminoglucósidos (sobre todo, en infecciones graves por

BGN).

2. Evitar, en la medida de lo posible, fluoroquinolonas (FQs) de forma “empírica” en

pacientes críticos, por el elevado riesgo de alcanzar valores PK/PD subóptimos,
que faciliten la aparición de resistencias.

Si fuera preciso usar FQs en enfermos críticos, utilizar dosis máximas, y reajustar
el tratamiento una vez conocido el valor de la CMI.

3. Respetar el intervalo de dosificación de los betalactámicos (en caso de duda,

optar por los intervalos “más cortos”).

4. Utilizar la infusión prolongada (3-4 h) o continua (24 h), de betalactámicos

cuando los microorganismos tengan valores elevados de CMI y/o mecanismos
subyacentes de resistencia (en pacientes graves o inmunodeprimidos).

5. Administrar siempre una dosis de carga del antimicrobiano, independientemente

de la función renal, para conseguir niveles adecuados desde el inicio del tratamiento.

4. Bibliografía
• Canut A, et al. Análisis farmacocinético-farmacodinámico en microbiología: herramienta
para evaluar el tratamiento antimicrobiano. Enferm Infecc Microbiol Clin 2015; 33:48-57.

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Principios generales del tratamiento antimicrobiano

Resumen
Antes de enfrentarnos al manejo de los principales síndromes infecciosos, es nece-
sario conocer las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antimi-
crobianos. Su correcta aplicación garantiza la eficacia, y minimiza la toxicidad, tanto
a corto como a largo plazo
El éxito terapéutico, además del antimicrobiano, y otras opciones (cirugía, etc.) de-
penderá de: a) el paciente, en si mismo, y su estado clínico, b) el microorganismo, y
c) la localización de la infección.
En la elección de un antibiótico, para el tratamiento de una infección, debemos con-
siderar: a) Factores microbiológicos (microorganismos más frecuentes, sensibilidad
a antimicicrobianos – Concentración mínima inhibitoria [CMI], etc. ), y b) Factores
farmacológicos.
Factores FARMACOCINÉTICOS
1.- FARMACOCINÉTICA (PK): secuencia de procesos que experimente un fármaco
en su tránsito por el organismo (a.- absorción; b.- distribución; c.- metabolismo; d.-
eliminación/excreción).
a.- Absorción. Es importante conocer la cantidad de fármaco que queda disponible
para ejercer su efecto farmacológico una vez finalizado el proceso de absorción
= BIODISPONIBILIDAD (%) (mejor cuanto más próximo a 1). El antibiótico ha de
alcanzar una concentración plasmática máxima (Cmax), que depende de la dosis, la
velocidad de absorción, la distribución y la eliminación.
b.- Distribución. Depende de las características físico-químicas del fármaco (eje.:
peso molecular), unión a proteínas, liposolubilidad, difusión a los tejidos o al espacio
intracelular, flujo sanguíneo de cada órgano. Es importante conocer el término Volu-
men de distribución (Vd): volumen en el que tendría que distribuirse el fármaco para
alcanzar en todos los líquidos biológicos, una concentración similar a la sanguínea.
c.- Eliminación. Los fármacos pueden eliminarse por el sudor, las lágrimas, la leche,
etc., pero los principales parámetros farmacocinéticos durante la eliminación son: el
aclaramiento (Cl) renal, el metabolismo hepático (sistema del citocromo P450). Un
concepto a tener en cuenta es la semivida de eliminación (t1/2): tiempo necesario
para que la concentración plasmática del fármaco se reduzca a la mitad (cuanto
mayor es el valor, menor la velocidad de eliminación del fármaco: el estado de “me-
seta” de los niveles plasmáticos se alcanza después de aproximadamente 5 veces el
t1/2.).
Los principales parámetros farmacocinéticos a tener en cuenta son:
• Concentración Mínima Inhibitoria (CMI)
• Concentración máxima (Cmax)
• Área Bajo la Curva (ABC)
• Semivida de eliminación (t1/2)
2.- FARMACODINAMIA (PD). Estudia los efectos farmacológicos del fármaco en su
lugar de acción (“diana”). Las variables que tenemos que considerar son:
• CMI
• ABC
• Cmax
• Efecto postantibiótico (EPA): suspensión del crecimiento bacteriano, posterior a la
exposición a un antimicrobiano in vitro.
La combinación de estos parámetros permite clasificar a los antibióticos en 3 grupos:
1. aTIEMPO dependiente: % de tiempo en que la concentración del antibiótico
está por encima del valor de la CMI: T > CMI (betalactámicos, macrólidos,
linezolid, fosfomicina, vancomicina). Se necesita que el valor T>CMI sea ≥
40-50% del intervalo de la dosis. Para conseguir el efecto deseado se pue-
de: acortar el intervalo entre las dosis, o administrar en forma de Infusión
prolongada (en 3-4 horas) o continua,
2. CONCENTRACIÓN dependiente: número de veces que la Cmax está por
encima del valor de la CMI: Cmax/CMI; ó índice entre el ABC y el valor de la
CMI: ABC/CMI. (aminoglucósidos, fluoroquinolonas, azitromicina, cetólidos,
daptomicina). La efectividad se asocia con valor de Cmax/CMI > 10, y ABC/
CMI > 30. Una estrategia para optimizar el tratamiento es administrar los
fármacos en dosis única diaria.
3. Antibióticos BACTERIOSTÁTICOS, con independencia en el tiempo o la
concentración, y EPA muy prolongado (linezolid, las estreptograminas, las
tetraciclinas, la tigeciclina, la azitromicina, clindamicina).
RECOMENDACIONES PRÁCTICAS, especialmente para pacientes críticos:
• Dosis única diaria de Aminoglucósidos (infecciones graves por BGN).
• Evitar Fluoroquinolonas de forma “empírica” en pacientes críticos, pero si fuera
necesario: utilizar dosis máxima.
• Respectar el intervalo de dosificación de los Betalactámicos.
• Utilizar infusión prolongada (3-4 h) o continua (24 h) de betalactámicos, si los
 microorganismos tienes valores elevados de CMI y/o pacientes graves o inmu-
nodeprimidos

Tutoría
• Revisar las bases del éxito en el tratamiento, con antimicrobianos, de una infec-
ción (factores microbiológicos y farmacológicos).
• Repasar los procesos que experimenta un fármaco en su transito por el orga-
nismo (absorción, distribución, metabolismo, eliminación), y las variables más
importante para medida.
• Revisar los principales variables farmacodinámicas, que garantizan el éxito
terapéutico.
• Ejemplos prácticos.