Sunteți pe pagina 1din 33

Curs 1. 1. Introducere 1.1.

Medicamente chirale

Topul vânzarilor de medicamente la nivel global în perioada 2000-2011*

Poz. Denumire Producator Vanzari Vanzari Acţiune Observaţii


2000-2011 2011 farmaceutică
(mil. $) (mil. $)
1 Atorvastatina Abbott 121,437 9,577 statina lansat in 1997, brevetul
(Lipitor) Laboratories (anticolesterol- a expirat in 2011
emic)
2 Clopidogrel Bristol-Myers 74,588 9,734 antiplachetar lansat in 1998, brevetul
(Plavix) Squibb + Sanofi a expirat in 2012

3 Fluticasona/ GlaxoSmithKline 58,823 8,163 antiastmatic lansat in 2001, brevetul


salmeterol a expirat in 2012
(Advair)
4 Olanzapina Eli Lilly 50,409 4,622 antipsihotic, lansat in 2000, brevetul
(Zyprexa) antiemetic a expirat in 2011

5 Etanercept Amgen + Pfizer 45,168 7,882 antireumatic, lansat in 2008, brevetul


(Enbrel) imunomodulator expira in 2028

*sursa: genengnews.com
Curs 1. 1. Introducere 1.1. Medicamente chirale

Topul vânzarilor de medicamente la nivel global în perioada 2000-2011

Poz. Denumire Producator Vanzari Vanzari Acţiune Observaţii


2000-2011 2011 farmaceutică
(mil. $) (mil. $)
6 Esomeprazol Astra Zeneca 44,336 4,429 inhibitor de lansat in 2001, brevetul
(Nexium) pompa de expira in 2014
protoni
7 Montelukast Merck & Co. 38,446 5,479 antiastmatic lansat in 1999, brevetul
(Singulair) a expirat in 2012
8 Quetiapina Astra Zeneca 36,652 5,828 antipsihotic lansat in 1997, brevetul
fumarat a expirat in 2011
(Seroquel)
9 Enoxaparina Sanofi 33,069 2,737 anticoagulant lansat in 1997, brevetul
(Lovenox) a expirat in 2011
10 Adalimumab Abbott 32,044 7,932 antireumatic, lansat in 2003, brevetul
(Humira) Laboratories imunomodulator expira in 2016
Curs 1. 1. Introducere 1.1. Medicamente chirale
Curs 1. 1. Introducere 1.1. Medicamente chirale
Curs 1. 1. Introducere 1.1. Medicamente chirale

Previziune pentru vânzarile de medicamente la nivel global în anul 2018*

Poz. Denumire Producator Vanzari Acţiune Observaţii


2018 farmaceutică
(mil. $)
1 Adalimumab Abbott 5,600 antireumatic anticorp monoclonal
(Humira) Laboratories
2 Insulina glargin Sanofi 5,300 antidiabetic polipeptida
(Lantus)
3 Etanercept Amgen 4,500 antireumatic, proteina
(Enbrel) imunomodulator
4 Sitagliptina Merck & Co. 4,200 agent
(Januvia) hipoglicemic
5 Infliximab Johnson & 4,100 imunomodulator,
(Remicade) Johnson imunosupresor

*sursa: Raport al IMS Institute for Healthcare Informatics


Curs 1. 1. Introducere 1.1. Medicamente chirale

Previziune pentru vânzarile de medicamente la nivel global în anul 2018

Poz. Denumire Producator Vanzari Acţiune Observaţii


2018 farmaceutică
(mil. $)
6 Lenalidomida Celgene 3,600 antineoplastic
(Revlimid)
7 Sofosbuvir Gilead 3,600 antiviral
Sciences
8 Pregabalin (Lyrica) Pfizer 3,000 analgezic

9 Aflibercept (Eylea) Regeneron 2,900 antineoplastic

10 Insulina aspart Novo Nordisk 2,800 imunomodulator, proteina


(NovoRapid) imunosupresor

*sursa: Raport al IMS Institute for Healthcare Informatics


Curs 1. 1. Introducere 1.1. Medicamente chirale
Curs 1. 1. Introducere 1.1. Medicamente chirale
Curs 1. 1. Introducere 1.1. Medicamente chirale

Talidomida a fost pusă pe piaţă în 1957 de către firma germană Chemie


Grünenthal sub denumirea comercială “Contergan”. Între 1957 şi 1962 a
fost prescrisă pentru tratamentul insomniei, durerilor de cap, etc. în peste
40 de ţări.

În 5 ani s-a observat o creştere


semnificativă a cazurilor de copii născuţi cu
malformaţii ale membrelor (focomelie). Se
estimează numărul acestora la 10.000 –
20.000; aproximativ 40% dintre aceştia nu
au ajuns la maturitate.

Talidomida este chirală, iar medicamentul Contergan conţinea amestecul racemic de enantiomeri. S-a dovedit
mai târziu că enantiomerul R este responsabil de efectele benefice în timp ce enantiomerul S are proprietăţi
teratogene.

Talidomida a fost introdusă din nou pe piaţă după aproape 50 de ani pentru tratamentul unor forme de
cancer (mielom multiplu); este comercializat de compania farmaceutică americană Celgene Corporation sub
denumirea comercială “Thalomid”.
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

OPERAŢII DE SIMETRIE
O moleculă este simetrică dacă atomii constituenţi pot fi trecuţi prin aplicarea unor operaţii geometrice ce se
efectuează faţă de anumite elemente geometrice (punct, dreaptă, plan), dintr-o reprezentare iniţială într-o altă
reprezentare vizual indistinctibilă faţă de prima. Aceste elemente geometrice se numesc elemente de simetrie
iar operaţiile efectuate în raport cu ele, prin care se obţin reprezentări echivalente sau identice se numesc
operaţii de simetrie.
1. OPERAŢIA DE IDENTITATE (E)
Operaţia de identitate (E) este cea mai simplă operaţie de simetrie şi constă în a lăsa neschimbat
aranjamentul molecular. După efectuarea ei se obţine o reprezentare identică cu cea iniţială, coordonatele
tuturor punctelor din moleculă rămânănd neschimbate.
Operaţia de identitate se aplică fără excepţie tuturor moleculelor.

2. OPERAŢIA DE ROTAŢIE ÎN JURUL UNEI AXE (Cn)


O moleculă posedă o axă de simetrie de ordin “n” (Cn, n≥2) dacă prin rotirea cu 360o/n în jurul unei axe se
ajunge la o reprezentare echivalentă cu cea de la care s-a pornit.
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

În cazul benzenului, există două axe C2 în planul inelului şi o axă de ordin 6 perpendiculară pe acest plan.
Axa C6, având ordinul cel mai mare, se consideră axă principală; prin convenţie, axa principală devine axa z
într-un sistem de coordonate carteziene.

Moleculele liniare simetrice (de exemplu dicloroacetilena) posedă o axă C∞, deoarece chiar şi o rotaţie
infinitezimală (360o/∞) în jurul acestei axe conduce la o reprezentare identică celei iniţiale; dicloroacetilena
are şi două axe C2 ortogonale, care trec prin centrul moleculei.
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

3. OPERAŢIA DE OGLINDIRE (REFLEXIE) ÎNTR-UN PLAN (s)


Operaţia de reflexie într-un plan constă în oglindirea moleculei prin oglinda imaginară s. Dacă în urma acestei
operaţii se obţine o reprezentare identică cu cea de la care s-a pornit se poate spune că acea moleculă
posedă simetrie de reflexie.
În moleculele care au un plan de simetrie, toţi atomii care se găsesc în afara acelui plan există în perechi.

Moleculele cu structură plană au cel puţin un plan de simetrie, care este identic cu planul moleculei.
Moleculele liniare posedă o infinitate de plane de simetrie s, care se intersectează de-a lungul axei C∞.
Planele de simetrie perpendiculare pe axa principală se notează cu sh (h = horizontal) iar cele care conţin axa
principală se notează cu sv (v = vertical).
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

4. OPERAŢIA DE ROTAŢIE-REFLEXIE (ROTAŢIE IMPROPRIE) (Sn)


Operaţia de rotaţie-reflexie, Sn, constă în efectuarea unei rotaţii cu 360o/n în jurul unei axe Cn urmată de o
reflexie într-un plan perpendicular pe această axă. Cu toate că rotaţia-reflexia constă din două operaţii
consecutive, este totuşi o operaţie elementară, ea neimplicând existenţa izolată a elementelor de simetrie Cn
şi s.
Axa de rotaţie improprie de ordin n se notează cu Sn (“S” de la cuvântul german “spiegel” = “oglindă”).

În cazul (E)-1,2-dicloroetenei, axa improprie este de ordinul 2 iar planul de reflexie trece prin moleculă.

Metanul posedă trei axe improprii de ordin 4 (S4), ortogonale, pe lângă cele trei axe proprii, ortogonale, de
ordinul 2 (C2). Planele de reflexie corespunzătoare se găsesc în afara moleculei (în figură este reprezentată
doar una din cele trei axe S4).
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

5. OPERAŢIA DE INVERSIE (REFLEXIE ÎNTR-UN PUNCT) (i)


Operaţia de inversie (reflexie punctuală), i, constă în reflexia tuturor atomilor printr-un punct denumit centru
de simetrie. Ducând drepte de la fiecare atom al moleculei prin centrul de simetrie, acestea vor atinge la
distanţe egale faţă de centru atomi echivalenţi; într-o moleculă poate să existe cel mult un centru de simetrie.

În cazul etenei se poate observa existenţa a trei perechi de atomi care sunt plasaţi simetric faţă de centrul de
simetrie. În cazul anionului complex trans-(diamino)(dicloro)(dihidroxi)platinat se observă că centrul de
simetrie coincide cu atomul de Pt.
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

6. OPERAŢIA DE ROTAŢIE-INVERSIE

O moleculă posedă o axă de rotaţie-inversie, n, de ordin n, dacă prin rotaţia cu 360o/n în jurul axei improprii
urmată de inversia printr-un punct aflat pe acea axă se ajunge la o reprezentare identică cu cea iniţială.
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

GRUPURI PUNCTUALE DE SIMETRIE

Setul complet al tuturor operaţiilor de simetrie ale unei molecule formează un grup punctual de simetrie
(“punctual” deoarece la toate operaţiile de simetrie cel puţin un punct al moleculei rămâne invariant).
Cu ajutorul grupurilor punctuale se pot clasifica toate moleculele după proprietăţile lor de simetrie, putându-se
astfel determina gradul de simetrie al fiecăreia.
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

Grupurile punctuale de simetrie se împart în două categorii: cele fără simetrie de reflexie (nu au plan s) şi
cele care au simetrie de reflexie. Structurile care aparţin primei categorii se numesc chirale (din greacă,
“cheir” = “mână”).
Chiralitatea reprezintă proprietatea unui obiect de a nu fi superpozabil cu imaginea sa în oglindă – aceste
obiecte nu pot avea un plan de simetrie s.

Dacă o structură chirală nu posedă nici un alt element de simetrie (în afară de E, bineînţeles), aceasta este
denumită asimetrică şi aparţine grupului punctual de simetrie C1.
În cazul în care sunt prezente una sau mai multe axe Cn (n ≥ 2), structurile sunt disimetrice şi aparţin
grupurilor punctuale Cn. Tot disimetrice, deşi cu simetrie mai înaltă sunt şi grupurile punctuale Dn; aceste
grupuri posedă o axă principală Cn şi un număr de n axe C2 perpendiculare pe axa principală.
Moleculele care au simetrie de reflexie sunt denumite achirale.
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară
START

linear DA C∞v
? D∞h
NU
NU
NU axă S ARE găseşte axa mai multe
Cs,Ci T, O, I
n
principală axe Cn
C1 ? n>3

Cn este
axa
principală

nC2 S2n
DA
perpendiculară NU colineară NU sh DA Cnh
cu Cn ?
pe Cn
Dnh
DA sh NU
? verifică DA
NU DA din nou nsv NU Cn
?
NU nsd sh
Dn DA
? ?
DA NU Cnv
Dnd
DA nsv
?
NU
Stabilirea grupului punctual de simetrie se face cel
mai rapid cu ajutorul unui algoritm ca cel
S2n prezentat.
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

GRUPURI CHIRALE

C1

C2

C3

C4 C6
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

D2 D3

GRUPURI ACHIRALE

Cs

S4 S6
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

C2v

C3v C4v C∞v

C2h C3h
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

D2d

D3d D5d

D2h D3h

D4h D5h D6h

D∞h
Curs 1. 1. Introducere 1.2. Elemente de simetrie moleculară

T Th

Td

Oh O
Curs 1. 1. Introducere 1.3. Stereoizomeria

TIPURI DE STEREOIZOMERIE (CLASIFICARE)

Clasificarea structurilor moleculare are la bază relaţiile structurale fundamentale care se stabilesc între
moleculele având aceeaşi compoziţie (adică aceeaşi formulă moleculară).

Moleculele care au aceeaşi compoziţie pot fi:


•homomere (identice)
•izomere (diferite din punct de vedere structural)

Izomerii de structură se împart la rândul lor în:

•izomeri de constituţie – diferă prin conectivitatea (secvenţa) atomilor;


- pot fi izomeri de funcţiune, de catenă, de poziţie, de valenţă
•stereoizomeri – diferă prin modul de aranjare a atomilor în spaţiul tridimensional (conectivitatea atomilor
este aceeaşi)

Stereoizomerii se clasifică la rândul lor în:


•enantiomeri – perechi de structuri moleculare care se diferenţiază ca obiect şi imaginea sa în oglindă;
chiralitatea este condiţia necesară şi suficientă pentru apariţia enantiomeriei

•diastereoizomeri – această categorie încadrează toate tipurile de stereoizomeri care nu sunt enantiomeri (toţi
stereoizomerii care diferă între ei prin valorile distanţelor interatomice)
Curs 1. 1. Introducere 1.3. Stereoizomeria

TIPURI DE STEREOIZOMERIE (CLASIFICARE)


Curs 1. 1. Introducere 1.3. Stereoizomeria

EXEMPLU:
Curs 1. 1. Introducere 1.3. Stereoizomeria
Curs 1. 1. Introducere 1.3. Stereoizomeria

FORMULE ŞI MODELE MOLECULARE


Formula structurală (de constituţie) precizează natura şi numărul atomilor din moleculă precum şi modul cum
aceştia sunt legaţi între ei (succesiunea) şi natura legăturii (simplă, dublă, triplă).
Formulele structurale pot diferenţia doar izomerii de constituţie.

Formula configuraţională redă aranjamentul în spaţiu al atomilor sau grupelor de atomi şi constituie
reprezentarea de bază în domeniul stereochimiei. Prin configuraţia unei molecule se înţelege aranjamentul în
spaţiu al atomilor în raport cu un element de referinţă sau cu o altă unitate structurală rigidă. Formulele
configuraţionale pot diferenţia între ei stereoizomerii.
Formula propriu-zisă de configuraţie reproduce fidel modelul tetraedric al atomului de carbon; nu se utilizează
în practică.
Formula configuraţională perspectivică şi reprezentarea sa simplificată (formula stereochimică) reprezintă
metodele cele mai uzuale de reprezentare a moleculelor.
În cadrul acestor formule atomii care se află în planul hârtiei sunt uniţi cu linii continue subţiri, substituenţii
care se află în faţa planului hârtiei se notează cu linii îngroşate înspre privitor (pene ) iar cei aflaţi în
spatele planului hârtiei cu linii îngroşate punctate (pene ).
Curs 1. 1. Introducere 1.3. Stereoizomeria

Formula de proiecţie Fischer este foarte des utilizată în reprezentările stereochimice; aceasta rezultă prin
rabatarea într-un singur plan (acela al catenei atomilor de carbon) a tuturor substituenţilor din moleculă.

Formulele conformaţionale redau aranjamentul în spaţiu al atomilor sau grupelor de atomi din moleculă dar
se referă în plus şi la diversele aranjamente ce pot să apară ca rezultat al rotaţiei (mai mult sau mai puţin
libere) în jurul legăturilor simple.
Prin conformaţia unei molecule se înţelege aranjamentul în spaţiu al atomilor sau grupelor de atomi, care
poate rezulta în cadrul aceleiaşi configuraţii, ca urmare a rotirii (torsiunii) în jurul axelor ce corespund
legăturilor simple dintre atomi.

Formula perspectivică axială este utilizată pentru reprezentarea conformaţiilor, adică a aranjamentelor
spaţiale în raport cu o axă de torsiune.
Formula de proiecţie axială (Newman) reprezintă proiecţia formulei perspectivice axiale privite pe direcţia
axei de torsiune.
Curs 1. 1. Introducere 1.3. Stereoizomeria
Curs 1. 1. Introducere 1.3. Stereoizomeria

BIBLIOGRAFIE

Mager, S.; Horn, M. “Stereochimia compuşilor organici”, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1984
Badea, F.; Kerek, F. “Stereochimie”, Ed. Ştiinţifică, Bucureşti, 1974
Eliel, E.L.; Wilen, S.H.; Doyle, M.P. “Basic Organic Stereochemistry”, Wiley-Interscience, New York, 2001
Robinson, M.J.T. “Organic Stereochemistry”, Oxford University Press, Oxford, 2000
Moriss, D.G. “Stereochemistry”, RSC Publishing, Cambridge, 2001
Gawley, R.E.; Aubé, J. “Principles of Asymmetric Synthesis”, ed. a 2-a, Elsevier, Amsterdam, 2012
Corey, E.J.; Kürti, L. “Enantioselective Chemical Synthesis – Methods, Logic and Practice”, Direct Book
Publishing, Dallas, 2010
Lin, G.-Q.; You, Q.-D.; Cheng, J.-F. (Ed.) “Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action”, John Wiley & Sons,
New York, 2011