Sunteți pe pagina 1din 25

Curs 5. 5.1.

Separarea racemicilor

TIPURI DE RACEMICI ÎN STARE SOLIDĂ


În stare gazoasă şi în soluţii diluate racemicii (fiind amestecuri aproape ideale) au proprietăţi fizice şi chimice
identice cu cele ale enantiomerilor, exceptând activitatea optică. În stare solidă însă proprietăţile racemicilor
sunt puternic influenţate de interacţiunile intermoleculare, ei putându-se diferenţia de enantiomerii care îi
generează.
Astfel, în funcţie de preponderenţa forţelor de coeziune între moleculele aceluiaşi enantiomer, racemicii
formează trei tipuri de cristale:
•amestecuri racemice (conglomerate)
•racemaţi (compuşi racemici)
•cristale mixte (soluţii solide)
a) Amestecurile racemice se formează prin cristalizare din soluţia unui amestec de enantiomeri în cazul în
care predomină forţele de atracţie între speciile homochirale (moleculele aceluiaşi enantiomer).
Punctul de topire al amestecului racemic (corespunzând cu eutecticul celor doi enantiomeri) este mai scăzut
decât cel al enantiomerilor puri. De asemenea solubilitatea amestecului racemic este întotdeauna mai mare
decât cea a enantiomerilor puri.
b) Racemaţii se formează din soluţia unui amestec de enantiomeri atunci când afinitatea dintre speciile
heterochirale este mai mare decât cea dintre speciile homochirale. Celula cristalină elementară conţine în
acest caz perechi de enantiomeri, care formează combinaţii moleculare în raportul 1:1.
Diagramele de topire ale racemaţilor se caracterizează printr-un maxim corespunzător punctului de topire al
racemaţilor şi două minime corespunzătoare amestecurilor eutectice dintre racemat şi fiecare din cei doi
enantiomeri.
c) În cazul în care afinitatea între oricare două molecule aflate în soluţie este aceeaşi, indiferent dacă acestea
sunt specii homochirale sau heterochirale, enantiomerii cristalizează sub formă de cristale mixte racemice
(soluţii solide). De această dată cristalele conţin la întâmplare cele două forme enantiomere. Soluţiile solide
au proprietăţi identice cu cele ale enantiomerilor (chiar şi punctele de topire şi solubilităţile).
Curs 5. 5.1. Separarea racemicilor

AMESTECURI RACEMICE A B
(CONGLOMERATE) tR=tS

AMESTEC RACEMIC 0 50 100% R 0 50 100% R


ÎN SOLUŢIE 100 50 0% S 100 50 0% S

RACEMAŢI B
A
(COMPUŞI RACEMICI)
r
tr

tR=tS
enantiomer R
t(r+S)=t(r+R)
enantiomer S r+S r+R

0 50 100% R 0 50 100% R
100 50 0% S 100 50 0% S
CRISTALE MIXTE
(SOLUŢII SOLIDE) A

Diagramele de topire (A) şi


tR=tS diagramele de solubilitate
(B) pentru cele trei tipuri de
cristale racemice

0 50 100% R
Curs 5. 5.1. Separarea racemicilor

METODE DE SCINDARE A RACEMICILOR


Principalele modalităţi de obţinere a stereoizomerilor sunt:
A. Metode de scindare a racemicilor
B. Sinteze stereospecifice din precursori chirali
C. Sinteze asimetrice
Separarea enantiomerilor dintr-un amestec racemic (scindarea) prezintă o importanţă practică deosebită, fiind
aplicată şi la scară industrială. Prin metodele de sinteză uzuale, care nu utilizează materii prime, catalizatori
sau solvenţi chirali, se obţin întotdeauna numai produşi racemici.
Metodele de scindare a racemicilor cele mai uzuale sunt:
a) Separarea mecanică a cristalelor
b) Transformarea în diastereoizomeri
c) Metode biochimice
d) Cromatografia pe faze staţionare chirale
a) Separarea mecanică a cristalelor
Separarea mecanică a cristalelor este posibilă când la cristalizarea racemicului din soluţie are loc o scindare
spontană a enantiomerilor, care cristalizează sub formă de conglomerate. Tartratul racemic de sodiu şi
amoniu a fost primul compus scindat în enatiomeri (L. Pasteur, 1848).
Metoda de separare mecanică a cristalelor enantiomerilor este greoaie şi poate fi utilizată pentru un număr
foarte restrâns de compuşi, având deci o valoare aplicativă redusă.
O variantă îmbunătăţită a acestei metode, care poate fi aplicată şi racemaţilor, constă în inocularea unei
soluţii racemice saturate cu cristale de enantiomer pur. După cristalizare şi filtrare, soluţia rezultată este
îmbogăţită în enantiomerul opus. Procedeul se aplică şi industrial pentru scindarea acidului glutamic.
Curs 5. 5.1. Separarea racemicilor

b) Transformarea în diastereoizomeri
Transformarea în perechi de diastereoizomeri este cea mai des utilizată metodă de scindare a racemicilor,
fiind aplicabilă şi industrial pe scară largă.
Procesul de separare constă în trei etape:
1. Formarea perechilor de diastereoizomeri dintre cei doi enantiomeri şi un reactiv de scindare optic activ
(“resolving agent”)
2. Separarea diastereoizomerilor formaţi prin recristalizare sau pe altă cale
3. Recuperarea reactivului de scindare şi obţinerea enantiomerului dorit

Alegerea reactivului de scindare


se face ţinând cont de
următoarele criterii:
•reacţia dintre racemic şi reactiv
să fie cantitativă
•diastereoizomerii formaţi să aibă
proprietăţi cât mai diferite pentru a
fi uşor separabili
•reacţia de descompunere a
diastereoizomerului să fie
cantitativă şi să nu favorizeze
racemizarea enantiomerului
scindat
•recuperarea reactivului de
scindare să fie cât mai simplă
Curs 5. 5.1. Separarea racemicilor

1. Reactivi utilizaţi pentru scindarea compuşilor acizi:

34
35

36 37 38

30: (1R,1S)-(-)-efedrină; 31: (1S,2R)-2-amino-1,2-difeniletanol; 32: (1S,2S)-


(+)-2-amino-1fenil-1,3-propandiol; 34: S-(-)-a-feniletilamină; 34: brucină; 35:
stricnină; 36: chinidină; 37: chinină; 38: cinconină
Curs 5. 5.1. Separarea racemicilor

2. Reactivi utilizaţi pentru scindarea compuşilor bazici:

47-49: acid (2R,3R)-(+)-tartric şi derivaţi; 50: acid (S)-(-)-malic; 51: acid (S)-(-)-
carbamalactic; 52-54: acid (S)-(+)-mandelic şi derivaţi; 55: acid Mosher; 56: acid (+)-10-
camforsulfonic; 58: acid (S)-(+)-1,1’-binaftilfosforic; 59: acid dezoxicolic
Curs 5. 5.1. Separarea racemicilor

3. Reactivi utilizaţi pentru scindarea alcoolilor:

69: acid (1S,4R)-(-)-w-camfenic; 70: anhidrida acidului trans-1,2-


ciclohexandioic; 71: acid (S)-2-(N-tosilamino)-3-fenilpropionic; 72: (R)-a-(1-
naftil)-etilizocianat

4. Reactivi utilizaţi pentru scindarea compuşilor carbonilici:

73: dietil (2R,3R)-(+)-tartrat; 74: (-)-1,4-bis-O-(4-clorofenil)-L-treitol; 75: (S)-(-)-


amfetamină; 76: (S)-a-metilbenzilsemioxamazidă
Curs 5. 5.1. Separarea racemicilor

EXEMPLE:

Exemple de compuşi farmaceutici obţinuţi în formă optic pură prin


formarea diastereoizomerilor şi reactivii de scindare utilizaţi în fiecare caz
Curs 5. 5.1. Separarea racemicilor

c) Metoda enzimatică

Separarea unui enantiomer dintr-un amestec racemic se poate realiza şi pe cale biochimică, prin acţiunea
enzimelor. Acestea catalizează în general transformarea unui singur enantiomer din amestecul racemic,
celălalt rămânând netransformat în soluţie, de unde se poate izola.

Exemple de enzime utilizate în sinteza organică


Curs 5. 5.1. Separarea racemicilor
Curs 5. 5.1. Separarea racemicilor

EXEMPLU:
Curs 5. 5.2. Stereochimia reacţiilor de substituţie

Substituţia nucleofilă la atomul de C saturat


A. Substituţia nucleofilă bimoleculară (SN2)

Inversie Walden
Curs 5. 5.2. Stereochimia reacţiilor de substituţie

B. Substituţia nucleofilă unimoleculară (SN1)

Racemizare
Curs 5. 5.2. Stereochimia reacţiilor de substituţie
Curs 5. 5.2. Stereochimia reacţiilor de substituţie
Curs 5. 5.2. Stereochimia reacţiilor de eliminare

C. Eliminare bimoleculară (E2)

Regioselectivitatea:
Curs 5. 5.2. Stereochimia reacţiilor de eliminare

Stereospecificitatea:
Curs 5. 5.2. Stereochimia reacţiilor de eliminare

D. Eliminare unimoleculară (E1)


Curs 5. 5.3. Stereochimia reacţiilor de adiţie
Curs 5. 5.3. Stereochimia reacţiilor de adiţie

E. Adiţia de hidracizi la alchene (AE)

Stereochimia reacţiei:
Curs 5. 5.3. Stereochimia reacţiilor de adiţie

F. Adiţia de brom la alchene (AE)

Stereoselectivitatea – adiţie anti:


Curs 5. 5.3. Stereochimia reacţiilor de adiţie

G. Dihidroxilarea (adiţie sin) – cis dioli


Curs 5. 5.3. Stereochimia reacţiilor de adiţie

H. Dihidroxilarea alchenelor (adiţie anti) – trans dioli


Curs 5. 5.3. Stereochimia reacţiilor de adiţie

I. Hidrogenarea catalitică a alchenelor (adiţie sin)

Hidrogenarea în sistem omogen:


Curs 5. 5.3. Stereochimia reacţiilor de adiţie

J. Reacţia de hidroborare-oxidare a alchenelor

Regioselectivitatea:

Stereoselectivitatea – adiţie sin: