Angio-clinique

méthodologie peu rigoureuse, nous

Intérêt de l’arrêt progressif ou brutal fournissent sur ce sujet des résultats
difficilement utilisables.
des antivitamines K En 1960, Wright (2) relie l’augmentation
du risque thrombotique lors de l’arrêt du
traitement par les AVK à un phénomène
Annick Ankri* de “rattrapage”, les facteurs prothrombo-
tiques inhibés durant le traitement réap-
paraissant à l’arrêt de celui-ci.
L es traitements anticoagulants par les antivitamines K (AVK) sont lar-
gement prescrits dans les indications de pathologies veineuses ou
artérielles : traitements des thromboses veineuses profondes et des
Les années suivantes, en l’absence de
preuve évidente, un certain nombre
d’experts (3) admettent que le phéno-
embolies pulmonaires, en relais de l’héparinothérapie initiale, dans la mène de rebond, bien que possible,
prévention secondaire de la maladie thromboembolique récidivante, n’est ni d’une importance clinique
majeure ni lié aux modalités de l’arrêt
en prévention primaire des thromboses veineuses, dans la prévention (brutal ou progressif) des AVK.
des embolies systémiques chez les patients atteints de valvulopathies L’intérêt scientifique du sujet tombe
ou porteurs de prothèses valvulaires, chez les patients présentant une alors en désuétude pendant de nom-
fibrillation auriculaire et dans certains cas d’infarctus du myocarde. breuses années. Il réapparaît aujour-
Au cours de ces dernières années, l’utilisation des AVK a bénéficié d’hui à la faveur du développement de
techniques de mesure de la coagulation
d’une meilleure standardisation de leur surveillance biologique ainsi suffisamment fines et sensibles pour
que de la définition de nouvelles zones thérapeutiques et d’une durée permettre de détecter à l’arrêt des AVK,
optimale de traitement ayant pour conséquence la prescription de un état préthrombotique pouvant être
doses plus faibles d’AVK. Ces nouvelles modalités améliorent le rap- assimilé à un état d’hypercoagulabilité.
port bénéfice-risque de ces traitements en réduisant l’intensité et la Le terme d’état préthrombotique
recouvre deux entités différentes qui
durée de l’anticoagulation et par là même l’incidence des complica- peuvent être cependant associées : il
tions hémorragiques. Cependant les modalités de l’arrêt du traitement peut s’agir d’une pathologie dans
par AVK, arrêt progressif ou brutal, restent toujours d’actualité et sont laquelle l’incidence des thromboses est
encore sujet de controverse, du fait de la réalité contestée du phéno- reconnue comme élevée, c’est le cas
des déficits en inhibiteurs de la coagu-
mène de rebond et des états d’hypercoagulabilité décrits après l’arrêt lation ou d’anomalies acquises que
du traitement. De plus, dans l’esprit de la plupart des cliniciens, le nous n’envisagerons pas ici. Ce peut
mode d’action progressif et la durée de l’effet pharmacologique des être aussi une situation temporaire dans
différents AVK sont suffisamment longs pour éviter une activation de la laquelle des indices évoquent la consti-
coagulation lors de l’arrêt brutal du traitement. Malgré l’absence tution possible ou probable d’une
thrombose.
actuelle de consensus ou de recommandations particulières sur la La différence entre état préthrombo-
meilleure façon d’interrompre le traitement par les AVK, nous allons tique et thrombose ne peut être établie
tenter de faire le point sur la question. au moyen d’examens biologiques
puisque la définition de la thrombose est
liques pourrait être lié, d’après ces anatomique. Toutefois les marqueurs
Evolution des idées sur l’effet rebond auteurs, à un état d’hypercoagulabilité biologiques peuvent mettre en évidence
La survenue d’un état d’hypercoagula- déclenché par l’arrêt de l’AVK (ici du une activation du processus d’hémostase,
bilité après arrêt du traitement par les dicoumarol) chez des sujets ayant été indice d’un état préthrombotique. Cette
AVK est évoquée depuis de nom- soumis à un traitement au long cours. activation de la coagulation peut être
breuses années. En 1953, Cosgriff et Ils sont les premiers à employer alors détectée par la mesure des taux plasma-
Stuart (1) signalent la survenue de réci- l’expression de “phénomène de tiques des fragments 1 + 2 de la pro-
dives thromboemboliques chez certains rebond” pour faire allusion à cet état thrombine (F 1 + 2), du fibrinopeptide A
patients après arrêt des AVK. Le taux d’hypercoagulabilité. La survenue de (FpA), des complexes thrombine-anti-
élevé de complications thromboembo- ce phénomène est devenue depuis un thrombine (TAT) et des D-dimères (4).
sujet de controverses : plusieurs études Les F 1 + 2 de la prothrombine reflètent
* cliniques, la plupart utilisant une l’action du facteur Xa sur la prothrombi-

Act. Méd. Int. - Angiologie (14) n° 248, décembre 1998

4986
ne ; le FpA libéré lors de la protéolyse du Tableau I. Demi-vie des protéines de la coagulation vitamine K l’on ait noté de différence
fibrinogène par la thrombine ainsi que dépendante. entre les modes d’arrêt du
les TAT, témoigne de la génération de traitement. Le mécanisme à
thrombine ; au niveau de la fibrinolyse ; Facteurs ou inhibiteurs Demi-vie l’origine de cette augmenta-
les D-dimères sont spécifiquement des Facteur II : prothrombine 3 jours tion du facteur VIII C est
produits de dégradation de la fibrine Facteur VII : proconvertine 4 à 6 heures peu clair mais l’élévation du
insoluble. Facteur IX : antihémophilique B 18 à 30 heures facteur VIII représente un
Facteur X : F. Stuart 2 jours risque thrombotique (10).
Que sait-on des modifications de la Protéine C 6 heures Cet effet rebond peut être
Protéine S 2 jours lié à la production de
coagulation après arrêt des AVK ? thrombine
Tableau II. Principales caractéristiques des AVK. Haremberg (11)
Rappel sur les antivitamines K Médicaments Demi-vie (heures) Durée d’action (heures) montre une élé-
Les AVK sont des dérivés soit de l’hydro- vation progres-
xycoumarine, soit de l’indane 1, 3 Demi-vie courte sive du FpA chez
dione. Ces médicaments inhibent le Acénocoumarol neuf patients at-
cycle de régénération de la vitamine K (Sintrom®) 8-9 48-96 teints d’infarc-
au niveau de l’hépatocyte et provoquent Phénindione tus du myocarde
ainsi une diminution de l’activité biolo- (Pindione®) 5-10 24-48 suivis pendant
gique de plusieurs protéines impliquées Demi-vie longue plus de cinquan-
dans le système de la coagulation : fac- Tioclomarol te jours après
teurs II, VII, IX, X, mais aussi de deux (Apegmone ) ®
24 48-72 l’arrêt du traite-
inhibiteurs physiologiques de la coagu- Fluindione ment par AVK.
lation : la protéine C et la protéine S. La (Préviscan®) 30 48 Des taux élevés
concentration de ces protéines vita- Warfarine de FpA ont été
mines K-dépendantes, comme celle des (Coumadine ) ®
35-45 96-120 trouvés chez des
autres protéines plasmatiques, est Phenprocoumone patients atteints
déterminée par un équilibre dynamique (Marcoumar®) 160 170-240 d’infarctus du
entre leur synthèse et leur dégradation. non disponible en France myocarde. Ils se
L’administration d’AVK provoque une sont normalisés
diminution des formes biologiquement l’effet rebond et qu’ils en sont la preu- sous traitement
actives des protéines vitamines K- ve biologique. Comparant un arrêt bru- AVK (11, 12). L’augmentaion du FpA à
dépendantes. La vitesse de décroissance tal à un arrêt progressif des AVK, ils l’arrêt du traitement indiquerait qu’il y
de ces protéines dépend de leur demi- constatent, d’une part, un raccourcisse- a réapparition d’un état d’hypercoagu-
vie respective (5) (tableau I). ment significatif du temps de céphaline labilité plasmatique probablement lié à
Le facteur VII et la protéine C ont la une semaine après un arrêt brutal et, une production de thrombine inhibée
d’autre part, une élévation des taux de par le traitement anticoagulant.
demi-vie la plus courte. Ce sont les pre-
De la même façon, l’augmentation
miers à diminuer au cours du traitement facteur VIII à l’arrêt du traitement, qui
importante de la capacité procoagulante
anticoagulant par AVK. persiste une semaine après. Les auteurs
plaquettaire (CPP) retrouvée chez 59
Les AVK peuvent être scindés en deux suggèrent qu’il pourrait exister un état patients atteints de coronaropathies,
groupes (6) : les AVK de demi-vie d’hypercoagulabilité après arrêt des après arrêt du traitement anticoagulant
courte et les AVK de demi-vie longue. AVK, surtout une semaine après cet par l’acénocoumarol, pourrait être liée
Le type d’AVK utilisé influence ses arrêt, les facteurs vitamines K-dépen- à l’augmentation de la génération de
modalités de prescription ainsi que sa dants retrouvant des valeurs normales et thrombine inhibée lors du traitement
durée d’action après arrêt du traitement le facteur VIII restant élevé. Ces mêmes par les AVK (14).
(tableau II). auteurs confirment plus tard leurs résul-
tats en montrant que ces modifications Effets de l’arrêt du traitement sur les
L’effet rebond “biologique” de la coagulation sont plus modérées facteurs vitamine K-dépendants
à l’arrêt des AVK lorsque le traitement est interrompu Le facteur VII (procoagulant) et la pro-
En 1964, Poller et Thomson (7) démon- progressivement (8). téine C (inhibiteur physiologique) ont
trent les premiers que des modifica- Plus récemment (9), cette élévation du été mesurés à l’arrêt des AVK (15). Une
tions de la coagulation après arrêt bru- facteur VIII C à l’arrêt du traitement élévation importante (effet rebond) du
tal des AVK peuvent être à l’origine de antivitamine K a été retrouvée sans que facteur VII est retrouvée dans les tous

4987
Angio-clinique
premiers jours qui suivent l’arrêt du
traitement. La remontée de la protéine
C vers des valeurs normales est plus
lente, des taux subnormaux de protéine
C sont retrouvés au quatrième jour
après l’arrêt du traitement. Cette disso-
ciation dans les premiers jours suivant
l’arrêt du traitement : normalisation
rapide du taux de facteur VII, procoa-
gulant, alors que le déficit en protéine
C est plus lent à se corriger, entraîne un
déséquilibre de la coagulation condui-
sant à un état d’hypercoagulabilité.
Grip (16) ne retrouve pas de différence
significative quant à la survenue d’épi-
sodes thrombotiques en fonction des
modalités, brutales ou progressives de
l’arrêt du traitement. Il montre à l’instar
de Schofield (15) que durant les quatre
jours suivant l’arrêt des AVK, les taux
des facteurs VII et IX augmentent plus
rapidement que ceux des protéines C et
S. En particulier, le taux de facteur VII
est supérieur à la valeur normale au
cours des quatre premiers jours. Le
déséquilibre entre les taux des facteurs
VII et IX d’une part et le taux des inhi-
biteurs d’autre part (protéine C et pro-
téine S) est maximal une semaine après
l’interruption du traitement par la war-
farine. Les autres facteurs vitamine K-
dépendants (II et X) augmentent plus
doucement, atteignant leurs valeurs
normales en une à deux semaines. Une
élévation précoce du FpA, entre le
deuxième et le quatrième jour, ainsi que
des D-dimères est également retrouvé
témoignant d’un état d’activation de la
coagulation. Raskob (17) mesure le fac-
teur VIIa avant traitement par la warfa-
rine puis deux semaines après arrêt bru-
tal d’un traitement de huit semaines.
Les résultats de cette étude montrent
une augmentation statistiquement
significative du facteur VIIa à la dixiè-
me semaine par rapport au taux du fac-
teur VIIa avant le traitement et suggè-
rent que l’effet rebond serait
probablement davantage lié à l’arrêt du
traitement qu’à l’existence d’un état
préthrombotique sous-jacent puisque le
taux de facteur VIIa est plus élevé après
qu’avant le traitement. Ces résultats
confirment aussi ceux de Poller (7) qui
Act. Méd. Int. - Angiologie (14) n° 248, décembre 1998
avait déjà montré une élévation signifi-
cative et transitoire du facteur VII,
quatre jours après l’arrêt du traitement
AVK, comparativement au facteur VII
mesuré six semaines plus tard.
Ces anomalies confirment le déséqui-
libre de la coagulation survenant une
semaine après l’arrêt du traitement par
AVK, qui favorise un état transitoire
d’hypercoagulabilité et constitue un
facteur de risque de complications
thrombotiques.
Arrêt des AVK : études des mar-
queurs d’activation de la coagulation
Plusieurs études ont montré que les
F 1 + 2 pouvaient être un index de l’in-
tensité d’inhibition de la coagulation
par les AVK (18, 19, 20).
Une élévation significative des F 1 + 2
et des complexes TAT, témoins d’une
activation de la coagulation, est retrou-
vée dans une étude prospective chez 32
patients pour lesquels la warfarine était
interrompue de façon randomisée soit
brutalement (groupe A), soit progressi-
vement (groupe B) selon le schéma sui-
vant : deux tiers de la dose initiale la
première semaine, puis un tiers la
deuxième semaine et arrêt la troisième
semaine. Cette activation de la coagula-
tion est significativement plus impor-
tante et plus durable dans le groupe A
que dans le groupe B, alors que l’INR
est redevenue normale pour les deux
groupes. De plus, après arrêt brutal,
62 % des patients du groupe A conser-
vent une élévation des F 1 + 2 contre
7 % dans le groupe B. Cette élévation
est très importante pour certains
patients ce qui pourrait définir un grou-
pe de patients à plus haut risque throm-
botique. Au cours de cette étude, deux
patients du groupe A, présentant des
taux élevés de F 1 + 2 et de TAT, ont
présenté un épisode thrombotique deux
semaines et cinq mois après l’arrêt du
traitement (21).
Discussion
L’élévation temporaire des marqueurs
d’activation de la coagulation les modi-
4988
fications dissociées de certaines pro-
téines de la coagulation (facteurs VII,
VIII C, protéine C) qui sont impliquées
dans la survenue de la maladie thrombo-
embolique, lesquelles survenaient après
l’arrêt des AVK, suggèrent l’existence
transitoire d’un état d’activation de la
coagulation.
Des hypothèses sont proposées et résu-
mées par Palareti (22) :
• Les patients atteints de maladie
thromboembolique artérielle ou veineu-
se sont des patients porteurs de throm-
bophilie acquise ou congénitale, avec
des signes d’activation de la coagula-
tion indépendants de la survenue d’un
épisode thrombotique (23). Une activa-
tion persistante de la coagulation a été
décrite chez les patients atteints de car-
diopathie ischémique longtemps après
la survenue de l’accident ischémique.
Un état thrombophilique, quelle qu’en
soit la cause, peut être contrebalancé
pendant le traitement AVK par la réduc-
tion du taux des facteurs (18). Il a été
démontré qu’une anticoagulation stable
et efficace pouvait supprimer l’activation
de la coagulation. En effet, une relation
inverse entre le taux des marqueurs d’ac-
tivation de la coagulation et le degré
d’anticoagulation a été prouvée (17, 21).
Lorsque le traitement AVK est arrêté,
l’activation de la coagulation réapparaît
car les facteurs procoagulants sous-
jacents ne sont plus masqués ni contreba-
lancés par l’anticoagulation. Cette expli-
cation proposée par Hirsch (24), entre
autres, peut se définir comme le phéno-
mène de rattrapage (2).
• Un véritable phénomène de rebond se
produit pendant la première semaine après
l’arrêt des AVK. Il existe des données qui
permettent de penser que l’arrêt du traite-
ment lui-même dans les premiers jours ou
dans la première semaine conduit à un
déséquilibre entre les facteurs et les inhi-
biteurs de la coagulation. Le taux de fac-
teur VII, dont l’importance dans le
déclenchement de la coagulation et dans
les événements thrombotiques est bien
connu, redevient normal rapidement (15,
16), atteignant des valeurs plus élevées
qu’à l’état d’équilibre (7, 17).
Peu d’études cependant évaluent com-
plètement et de façon rationnelle les
modifications de la coagulation. Dans
les études portant sur les marqueurs
d’activation de la coagulation, les popu-
lations ne sont pas homogènes et l’on
connaît l’importance de l’âge sur l’élé-
vation des marqueurs d’activation de la
coagulation et sur la récidive thromboem-
bolique. La plupart des études utilisent
la warfarine. Il serait nécessaire de com-
parer les effets des AVK à demi-vie
longue et à demi-vie courte sur la surve-
nue du “phénomène de rebond”.
En outre, la nécessité de diminuer pro-
gressivement le traitement anticoagu-
lant n’est pas confirmée par des études
cliniques. Bien qu’il soit probable que
des modifications biologiques fines de
la coagulation puissent être associées à
un risque thrombotique, aucun essai cli-
nique ne l’a démontré.
Dans l’étude sur la durée optimale du
traitement par AVK après un deuxième
épisode thrombotique veineux (25), la
fréquence des récidives thrombotiques
à quatre ans est significativement plus
élevée pour les patients du “groupe trai-
té pendant six mois” que pour ceux du
“groupe traité indéfiniment” (21 % vs
3 %). Les récidives qui surviennent
après l’arrêt du traitement dans les deux
groupes (arrêt prévu ou défaut d’obser-
vance) ont un délai d’apparition très
variable allant de un à 42 mois après
l’interruption du traitement. L’arrêt du
traitement dans cette étude était brutale.
Conclusion
Les modalités de l’arrêt du traitement
par AVK n’ont pas été réellement prises
en compte dans les grandes études thé-
rapeutiques. Le choix entre ces deux
possibilités repose donc actuellement
sur l’expérience locale et personnelle
de chacun. L’arrêt du traitement par
AVK semble actuellement réalisée le
plus souvent de façon brutale. Cette
attitude répandue mériterait d’être éva-
luée au cours d’études randomisées cli-
nique et biologique. Seul ce type d’étude
permettrait d’établir des règles en
matière d’arrêt de prescription des AVK
et d’éviter ainsi des récidives thrombo-
tiques dans une population ciblée.
EN PRATIQUE : AVK et intervention
chirurgicale programmée
Si une intervention chirurgicale non
urgente ou une extraction dentaire est
programmée chez un sujet soumis à un
traitement anticoagulant par les AVK
qui ne peut être interrompu du fait du
risque thromboembolique, il faudra
arrêter le traitement par les AVK et le
remplacer par une héparinothérapie dès
que l’INR aura atteint la limite infé-
rieure de la zone thérapeutique recher-
chée. Bien entendu les modalités de
l’héparinothérapie tiendront compte du
risque hémorragique.
Lors d’une intervention chirurgicale,
l’INR permettant une hémostase chirur-
gicale doit être comprise entre 1,5 et 2
(6). L’arrêt du traitement par les AVK
débutera deux à cinq jours avant l’inter-
vention (26). La surveillance de l’INR
sera à ce moment-là rapprochée et systé-
matiquement réalisée la veille de l’inter-
vention, ainsi que celle de l’héparinémie.
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 BREVES D’ANGIO

Regard sur les patchs

La tolérance est excellente, mais il faut
prendre quelques précautions d’usa-
ge notamment vis-à-vis de la réponse
dermatologique. En effet, une allergie
est toujours possible. En revanche, un
terrain atopique ne contre-indique pas
a priori l’utilisation de la voie trans-
dermique, toutefois un bilan est alors
souhaitable. A côté de l’eczéma de
contact, il existe une dermite irritative,
à ne pas confondre avec une allergie
qui est due au fait que le timbre est tou-
jours placé au même endroit (“effet
stripping”). Une rougeur isolée lors du
retrait d’un patch à la trinitrine est nor-
male car liée à l’effet vasodilatateur.
(D’après J.M. Lachapelle, Abstract Dermato,
n°362, semaine du 21 sept. 1998 : 19).

Act. Méd. Int. - Angiologie (14) n° 248, décembre 1998

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