1.

SFATUL GENETIC IN ANOMALIILE

CROMOZOMIALE ECHILIBRATE

2. SINDROAME CROMOZOMIALE:
SDR. DOWN
 1. SFATUL GENETIC IN
ANOMALIILE CROMOZOMIALE
ECHILIBRATE

1.1.Recapitulare anomalii
cromozomale echilibrate
(translocatii)
 Translocatii
1. Translocatii reciproce echilibrate : t
Mecanism: ruperea a doi cromosomi (neomologi si neacrocentrici) in
cate un punct, urmata de schimbul reciproc de fragmente intre cei
doi cromozomi cromozomi cu structura modificata
(derivativi – der))
Translocatii reciproce echilibrate

t(5;8)(q31.1;p23.1)
Translocatii reciproce echilibrate
 2. Translocatii robertsoniene: trob
 Mecanism: ruperea a doi cromosomi acrocentrici omologi /
neomologi la nivelul centromerului, pierderea bratelor scurte și
fuziunea braţelor lungi (fuziune centrică)
 bratelor scurte - contin doar gene pentru ARN ribosomal si astfel
pierderea lor nu determina modificari fenotipice;
 !!!!! acest tip de anomalii determina scăderea numărului de
cromosomi de la 46 la 45.

46 45
trob 14/21 (acr neomologi)

crz acrocentrici:
D(13, 14 ,15) și G(21, 22)
Translocatii Robertsoniene
Translocatii Robertsoniene
Translocatii Robertsoniene
 3. Insertia: ins
(translocatie nereciprocă echilibrată)
 Mecanism: produse prin ruperea a doi cromosomi neomologi si
neacrocentrici: primul crz se rupe in două puncte (situate pe acelasi
brat, rezultand un fragment crz)), celălalt crz se rupe într-un singur punct
(trei puncte de ruptura), urmată de inserarea în punctul de ruptură al
celui de-al doilea cromosom, al fragmentului rezultat (intermediar) de pe
primul cromosom;
Insertia
 Anomaliile cromosomice, caracterizate prin modificări cantitative ale
materialului genetic (anomalii numerice şi anomalii structurale neechilibrate)
sunt anomalii de dozaj genic, deoarece efectele fenotipice ale acestora sunt consecinţa
excesului sau absenţei uneia sau mai multor gene.

 Indiferent de cromosomul afectat, toate anomaliile cromosomice neechilibrate viabile

prezintă o serie de trăsături comune:
• tulburări de creştere şi dezvoltare pre- şi postnatală;
• retard psiho-motor;
• tulburări de reproducere, manifestate prin: sterilitate şi/sau infertilitate
(avorturi repetate sau naştere de copii plurimalformaţi morţi sau vii);
• sindrom plurimalformativ specific fiecărei anomalii în parte şi dermatoglife
anormale;

 Consecinţele anomaliilor cromosomice neechilibrate numerice şi structurale

depind de mai mulţi factori:
• tipul anomaliei şi mărimea dezechilibrului genic;
• tipul cromosomului afectat (autosom sau gonosom)
• cantitatea de eucromatină şi heterocromatină a cromosomului;
• numărul de celule afectate.
 SFATUL GENETIC IN
ANOMALIILE CROMOZOMIALE
ECHILIBRATE
1. TRANSLOCATIA ROBERTSONIANĂ INTRE
2 CRZ ACROCENTRICI OMOLOGI

• ex: trob 21/21

 Criterii de diagnostic

 1. ambii parinți au fenotip

normal.
 2. nu exista sansa
nasterii unui copil
sănătos
• (toti copiii nascuti au
trisomie determinata de
cromozomul acrocentric
implicat in anomalie – crz
21, sdr Down in exemplul
nostru)
TRANSLOCATIA ROBERTSONIANĂ INTRE 2
CRZ ACROCENTRICI OMOLOGI : trob21/21
• GAMETI ZIGOȚI
• 21/21

1. 21/21 1. 21,21/21 - trisomie 21

prin trob 21/21

+ 21
2. 2. 21 - monosomie 21
(avort spontan)

Risc de sarcina afectată :100%

 2. TRANSLOCATIA ROBERTSONIANĂ INTRE 2
ACROCENTRICI NEOMOLOGI

• ex: trob 21/14

 Criterii de diagnostic

 1. ambii parinți au
fenotip normal.

 2. se nasc copii vii/morti

cu trisomii determinate
de doi cromozomi
acrocentrici neomologi

 3. Se pot naște și copii

sănătoși
• ex: trob 21/14

A . Normal
B . Trob 14 /21

14 14 21 21 14 14/21 21
• Gameti
 Parintele purtator trob 14/21

• GAMETI ZIGOȚI

1. 14, 21 1. 14,14,21,21 - N
2. 14/21 + 14, 21 2. 14,14/21,21 – N cu trob
3. 14,14/21 3. 14,14,14/21,21 – tris 14 prin trob
4. 21 4. 14,21,21 - monosomie 14
5. 14 5. 14,14,21 - monosomie 21
6. 14/21,21 6. 14,14/21,21,21 - tris 21 prin trob

Risc de sarcina afectată : depinde de sexul

părintelui purtator a trob
 Riscul de sarcina afectată în cazul unui parinte purtator
de trob intre 2 cromozomi acrocentrici neomologi depinde
sexul părintelui purtător de anomalie.

 Risc de avort spontan 2/6 : 33,33%

 Risc teoretic de sarcină afectată: 4/6 : 66.66%

 Risc practic de sarcină afectată:

- cand mama este purtătoare a trob: risc ~ 10%
- cand tata este purtător a t rob: risc ~1 %
(de obicei bărbații sunt sterili, pentru că prezenta t rob afectează formarea
veziculei sexuale)

 sansa nasterii unui copil sănătos 2/6: 33,33%

 1 2 3

Nou născuți sănătoși Avorturi Sindrom Down

spontane
 3. TRANSLOCATIA RECIPROCĂ ECHILIBRATĂ
(INTRE 2 CRZ NEOMOLOGI SI NEACROCENTRICI

• ex: t 5/10

 Criterii de diagnostic

 1. ambii parinți au fenotip

normal.

 2. se nasc copii vii/morti

cu trisomii și monosomii
pațiale determinate de doi
cromozomi neomologi si
neacrocentrici.

 3. Se pot naște și copii

sănătoși
 Gameți

5/10; 10/5
5/10; 5 10/5; 10 5/10; 5
5 10

5/10;10 5; 10/5 5; 10 10/5; 10

 • ex: t 5/10

5 5/10 10/5 10
• GAMETI ZIGOȚI

1. 5,10 1. 5, 5, 10,10 - N
2. 5/10,10/5 + 5,10 2. 5, 5/10, 10/5,10 – N cu t
3. 5,10/5 3. 5,5, 10/5,10 – tris part 5 si monos
part 10
4. 5/10,10 4. 5,5/10,10,10 - tris part 10 si monos
part 5

 Risc teoretic de sarcina afectată : (2/4) 50%

 Risc practic de a avea un descendent cu o anomalie de
structură neechilibrată: 5-10 %
 Sansa de copil sănătos: (2/4) 50%
2. SINDROAME CROMOZOMIALE
 Sindromul Down
• Consecinţa fenotipică a trisomiei 21

• Incidenţa

 1:650 nou-născuţi vii în Estul Europei

 1:2000 în SUA
 raportul pe sexelor B/F→3 / 2
 Nou-născut/sugar
- semne clinice
• Lungime şi greutate mică;
• Microcefalie (perimetrul cranian
↓ );
Nou-născut /sugar - semne clinice

Hipotonie musculară
Dismorfie cranio-facială caracteristicĂ (DCF)
semne clinice
• Profil facial plat
• Occiput turtit
• Reducerea
diametrului antero-
posterior cranian

• Brahicefalie

• Microcefalie
 Dismorfie cranio-facială caracteristicĂ (DCF)
• Facies rotund, profil facial plat,
occiput turtit
• Fante palpebrale oblice în sus şi în
afară ( mongoloide)
• Epicantus (pliu cutanat in unghiul
intern al ochiului)
• Hipertelorism (distanța mai mare
dintre unghiurile interne ale
ochiului)

Hipertelorism

Fante palpebrale
orientate în sus şi în Iris pestriţ
afară „mongoloide” Epicantus Pete Brushfield
Iris pestrit cu pete Brushfield
Dismorfie cranio-facială caracteristicĂ (DCF)

semne clinice

Nas mic cu narine antevertate

Protruzie linguală
(datorită gurii mici)

Urechi mici, displazice, jos situate

cu lobul absent
• Gât scurt, cu exces de piele pe ceafă

• Adomen:
dehiscenta
muschilor drepti
abdominali

• Hernie
ombilicala
 Mâini
• Mâini cu degete scurte şi late
= Brahidactilie
• PPT unic (pliu simian)
• Clinodactilie a degetului V

• Pliu unic de flexie pe

degetul V
• Dermatoglife anormale
 Picioare
• Brahidactilie
• Sp.I interdigital largit
• Pliuri plantare accentuate

Spaţiul I interdigital
lărgit
 Malformaţii viscerale
 Anomalii digestive
• Stenoză sau atrezie duodenală – cea mai frecv. anom digestivă
• Alte anomalii:
• atrezie sau stenoză esofagiană – (uneori se asociază cu fistulă
traheo-esofagiană),
• malformaţie colon (megadolicocolon),
• imperforaţie anală,
 Anomalii cardiace

o Canal atrio-ventricular – cea mai frecv anom cardiaca

o Persistenta de canal arterial (PCA)
o Defecte septale (DSA,DSV)
o Alte anomalii:
Tetralogie Fallot, Transpoziţie de vase mari

 Anomalii renale
 Frecventa semnelor clinice la nou-născut
– scor Hall
Semne Frecvenţă (%)
Reflex Moro redus 85
Hipotonie musculară 80
Profil facial plat 90
Fante palpebrale oblice în sus şi în
80
afară
Urechi mici, rotunde, jos situate 60
Exces de piele pe ceafă 80
Pliu simian 45
Hiperlaxitate articulară 80
Modificări morfologice pelvine la
70
examenul radiografic
Hipoplazia falangei mijlocii a
60
auricularului
Clinic - sugar şi copil

• talie şi greutate sub media

vârstei
• Microcefalie cu brahicefalie
• dismorfie cranio-facială
specifică
• Protruzie linguală
• hipotonie musculară
• hiporeflexie nervoasă
• hiperlaxitate articulară
• anomalii ale membrelor şi pete Brushfield
malformaţii viscerale. (iris pestrit)
 Semne clinice - adult
• dizabilitate intelectuala severa,
• hipostatură,
• obezitate,
• fante palpebrale mongoloide, pete
Brushfield
• limbă plicaturată,
• brahicefalie
• microtie (urechi mici)
• gât scurt.
 Semne clinice - adult

 OGE
 barbați: micropenis, hipogonadism si
sterilitate primară

 fetele sunt fertile: riscul unei fete cu sdr

Down de a avea copii afectat este de 50%
• Semnul clinic major in sdr Down:

DIZABILITATEA INTELECTUALĂ MODERATĂ /SEVERĂ

• Intelectul unui adult cu sdr Down nu-l depaseste pe cel

al unui copil de 6-8 ani (QI: 20 şi 85 )

• tulburări de limbaj.

• >30-35 de ani: descreştere marcată a funcţiilor cognitive,

similară cu cea din dementa senilă Alzheimer.

• tulburări senzoriale (auditive şi vizuale):

o surditate (50-75% din pacienţi), cataractă congenitală
sau strabism.
• .
Diagnostic pozitiv: Analiza cromozomială (Cariotip )
REZULTATE
1. trisomie 21 liberă omogenă (47,XX,+21 sau 47,XY,+21):
cea mai frevent decelata in SD
o 92% dintre pacienţi (cromosomul suplimentar - de origine
maternă în 80% din cazuri)

2. translocaţie Robertsoniană neechilibrată - 5% din cazuri

 între cromosomii 21 omologi
- ex: 46,XX,rob(21;21)(q10q10),+21
 sau crz 21/ alt acrocentric neomolog :
o - ex: 46,XX,rob(14;21)(q10q10),+21 -;
3. SD in mozaic cromosomic: ex: 47,XY,+21 / 46,XY
→ prezent la 3% din pacienţi
4. trisomie 21 parţială <0,1%.
 SCREENING ȘI DIAGNOSTIC PRENATAL

• Sindromul Down poate fi depistat prenatal, prin TESTE

DE SCREENING (sunt teste noninvazive, de orientare,
nu de diagnostic!):

o TRIPLU TEST: dozarea α-fetoproteinei,

gonadotrofinei corionice umane şi a estriolului
neconjugat în sângele matern) şi/ sau

o ECOGRAFIA FETALĂ: edem al cefei (nucal) în

primele luni de sarcină şi scurtarea femurului în a
doua parte a sarcinii).
o Cand testele de screening sunt anormale, se
recomanda teste de:
o DIAGNOSTIC PRENATAL prin metode invazive:
frecvent prin Amniocenteza si cariotip fetal !!!!!
Trisomie 21
liberă
omogenă

47,XY, +21
 Trisomie 21 în mozaic

47,XY,+21 /46,XY
46,XX,rob(21;21)(q10;q10),+21
46,XY,rob(15;21)(q10;q10),+21
46,XY,rob(14;21)(q10;q10),+21
46,XY,rob(14;21)(q10;q10),+21
 Prognostic
• vital: este rezervat

o Circa 25-30% pacienti cu sdr Down mor în primul an, 50% în

primii 5 şi numai 2-6% supravieţuiesc peste vârsta de 50 ani.
o Cauzele de deces: malformaţiile cardiace, infecţiile
respiratorii şi leucemiile acute (limfoblastice).

• intelectual: rezervat – dizabilitate intelectuală;

o pot asocia hipotiroidie (hipotiroidia congenitala – mixedem
congenital – cretinism tiroidian),
o pe parcursul vieţii pot dezvolta demenţă precoce de tipul
boalii Alzheimer.

• reproductiv: bărbaţii sunt sterili, în timp ce femeile pot fi uneori

fertile (risc 50% de a avea un copil cu SD)
 Factori de risc

 vârsta maternă avansată ( peste 35-38 ani) în momentul

concepţiei pentru trisomiile libere
 (! Diagnostic prenatal după 35 de ani)

 Identificarea la copil a unei forme de SD prin trob impune

obligatoriu efectuarea cariotipului la parinti

 In cazul prezentei unei translocaţii Robertsoniene

echilibrate la unul dintre părinți se recomanda
diagnostic prenatal (amniocenteză) la o noua
sarcina!
 Sfat genetic – Risc de recurență
(riscul cuplurilor care au un copil cu SD, de a
mai avea alt copil cu SD)
Riscul de recurenţă al sindromului Down este dependent de
tipul de trisomie 21:

 nesemnificativ în trisomiile prin mozaic (<0,1%)

 Scazut în trisomia 21 liberă omogenă: sub 1% la mame cu

vârste sub 35-38 ani, si creste progresiv cu vârsta maternă
peste 35 ani)

 În trisomia 21 prin translocaţie Robertsoniană între 2

cromosomi neomologi riscul depind de sexul parintelui
purtator de anomalie :
 risc moderat:~ 10% dacă mama prezenta trob ,
 risc scazut: ~1% daca trob e prezentă la tată (de obicei
spermatogeneza este blocată )

 total : 100% - în trisomia 21 prin translocaţie Robertsoniană

între cromosomi 21/21/omologi (dacă anomalia e prezentă la
unul din parinti
 Sdr. Down sinteza
 SINDROMUL DOWN – TRISOMIE 21 (PREZENTA
IN PLUS A UNUI CROMOSOM 21)
•
 FACTORII ETIOLOGICI CARE DETERMINĂ
TRISOMIA 21:
 VÂRSTA MATERNĂ AVANSATĂ (TRISOMIILE LIBERE)
 PREZENŢA LA UNUL DINTRE PĂRINŢI A UNEI
TRANSLOCAŢIII ROBERTSONIENE CE IMPLICĂ UN
CROMOSOM 21 - PENTRU TRISOMIA 21 PRIN
TRANSLOCAŢIE.

 LA NOU-NĂSCUT/ SUGAR :
 LUNGIME ŞI GREUTATE MICĂ,
 HIPOTONIE MUSCULARĂ,
 Sdr. Down sinteza
DISMORFIE CRANIO-FACIALA

 BRAHICEFALIE (CAP TURTIP ANTERO/-POSTERIOR)

 FATA ROTUNDA, PROFIL FACIAL PLAT
 FANTE PALPEBRALE OBLICE ÎN SUS ŞI ÎN AFARĂ
(MONGOLOIDE),
 EPICANTUS (PLIU CUTANAT CE ACOPERĂ UNGHIUL
INTERN AL OCHIULUI)
 HIPERTELORISM (DISTANTA INTRE UNGIUL INTERN AL
OCHILOR MARITA)
 NAS MIC CU NARINE ANTEVERTATE,
 PROTRUZIE LINGUALĂ (DATORITĂ CAVITATII BUCALE
MICI)
 URECHI MICI, DISPLAZICE, CU LOB MIC ABSENT
 Sdr. Down sinteza

• GÂT SCURT, CU EXCES DE PIELE PE CEAFĂ,

• •ABDOMEN CU DEHISCENTA MUSCHILOR DREPTI
ABDOMINALI
• •HERNIE OMBILICALA
• •MÂINI SCURTE ŞI LATE, CU BRAHIDACTILIE
• • PLIU PALMAR TRANSVERS UNIC (PLIU SIMIAN)
• •CLINODACTILIE A DEGETULUI V
• •SPAŢIUL INTERDIGITAL I LARG LA PICIOR
 Sdr. Down sinteza
MALFORMAŢII VISCERALE

 CARDIACE CU ŞUNT DREAPTA → STÂNGA

CANAL ATRIO-VENTRICULAR,
PERSISTENTA DE CANAL ARTERIAL (PCA) ,
DEFECT SEPTAL VENTRICULAR (DSV)SAU
ATRIAL (DSA)
 DIGESTIVE: STENOZA/ ATREZIE
DUODENALĂ, IMPERFORAŢIE ANALĂ
 RENALE
 SNC: RETARD MENTAL MODERAT-SEVER