Patologia neuro-musculara

Miastenia gravis

Conf. dr. Carmen-Adella SIRBU ,

MD, PhD, MPH
 Fiziologia transmiterii sinaptice
1. butonul sinaptic: vezicule
cu cuante de Ach
2. fanta sinaptica: parcursa de
Ach -> fixare pe R
sarcolemei -> descompusa
de Ach-esteraza in acetat +
colina -> recaptata de axon
3. membrana postsinaptica
(sarcolema): fixarea Ach de
R specifici -> depolarizare
locala = potential de placa
motorie (PPM), daca e
suficient de mare ->
contractie = PA
 Miastenia Gravis
Boală neuromusculară a
versantului postsinaptic
caracterizată prin:
• DM şi fatigabilitate
musculară
• determinate de o
diminuare a nr. de R de
Ach disponibili (în
joncţiunile
neuromusculare) prin
proces autoimun mediat
de autoAC.
 Fiziologia transmiterii sinaptice
- acetilcolina (Ach) este sintetizată în butonul
presinaptic şi stocată în vezicule (cuante) ce conţin ~
10.000 de molecule fiecare
- receptorii de acetilcolină (AchR) sunt situaţi la
nivelul pliurilor membranare postsinaptice unde au
densitate mare ; ei au funcţie de canal ionic ; numărul
R activaţi depinde de cantitatea de Ach eliberată în
fanta sinaptică

în repaus Ach este eliberată spontan, dând naştere

potenţialelor postsinaptice miniaturale de placă
motorie (acestea nu ating amplitudinea unui potenţial
de acţiune)
 Fiziologia transmiterii sinaptice
în activitate canalele ionice (AchR) se deschid permiţând
intrarea rapidă a cationilor, în special a Na, ce produce
depolarizarea regiunii postsinaptice a fibrei musculare.
Dacă depolarizarea este suficient de importantă, declanşează un
potenţial de acţiune care propagat de-a lungul fibrei musculare
determină contracţia acesteia.
- există o marjă de securitate : se eliberează mai multe
molecule de Ach decât sunt necesare pentru fixarea pe receptori
(AchR) → nr. de complexe Ach-AchR este superior numărului
minim necesar pentru producerea potenţialului de acţiune ;
cantitatea de acetilcolină eliberată de fiecare impuls scade în
timpul unei activităţi repetitive (fenomen denumit epuizare
sinaptică), fapt fără consecinţe la normali datorită acestei marje
de siguranţă
- procesul este oprit prin decuplajul acetilcolinei de
receptorii săi şi prin hidroliza acetilcolinei de către
acetilcolinesterază (AchE)
 Patogenia MG
- diminuarea numărului de AchR disponibili pe
membrana postsinaptică musculară cu 70-90%, cu
scăderea numărului de interacţiuni Ach/AchR
- crestele pliurilor postsinaptice sunt aplatizate
- eficacitatea transmisiei neuromusculare este
diminuată
anomaliile neuromusculare sunt induse de un
raspuns autoimun mediat de anticorpii anti-AchR
prin :
a) degradarea mai rapidă a AchR
b) blocarea situsurilor active ale AchR de
autoanticorpi
c) membrana postsinaptică musculară poate fi
deteriorată de anticorpii asociaţi cu complement
 Patogenie
- deşi se eliberează o cantitate normală de
Ach potenţialele postsinaptice sunt de talie mică
şi nu ajung să declanşeze potenţiale de acţiune
- insuficienţa transmiterii într-un număr mare
de joncţiuni neuromusculare duce la slăbirea
contracţiei musculare
- eficacitatea diminuată a transmiterii
neuromusculare asociată unei epuizări
fiziologice antrenează activarea unui număr din
ce în ce mai mic de fibre musculare ; acest
mecanism este responsabil de răspunsul
decremenţial al unei stimulări nervoase
repetitive
 Patogenia MG
• Ac anti R-Ach (90%)

• Ac anti MusK = kinaza musculara - in vitro

corelat cu agregarea R

Nu corelatie: niv. Ac - severitatea bolii

 Clinica deficitului motor (DM)
1. variabilitate diurnă sau de la zi la zi a DM
2. distribuţie capricioasă a DM:
3. se accentuează în timpul activităţii repetitive şi se poate
ameliora după repaus şi somn
4. nu se raportează la un nerv ci doar la un muşchi
5. ROT sunt conservate,
6. sensibilitatea este normală (rar apar parestezii sau amiotrofii
(proximale – mm. deltoid, biceps, triceps ; bilaterale – simetrice
sau asimetrice ; fără fasciculaţii)
7. predominant proximal
8. biopsia necaracteristică
9. debutul este de regulă insidios, dar în anumite circumstanţe
boala poate avea o dezvoltare rapidă, legată uneori de stres
emoţional sau de infecţii (frecvent respiratorii) ;
10. simptomele pot apărea iniţial în timpul sarcinii sau imediat
postpartum ori ca răspuns la drogurile utilizate în timpul
anesteziei
 Topografie :
1) ocular – în 70% din cazuri boala
debutează cu manifestări oculare- semnele
oculare pot fi agravate de lumina solară
 Topografie :
2) muşchii fonatori-disfonie, nazonare, dizartrie (prin afectarea
m. orbicular al buzelor, a mm. Palatului, limbii)
3) muşchii masticatori-dispariţia reliefului mm. maseteri,
temporali după mai multe contracţii, căderea mandibulei
4) tulburări de deglutiţie-regurgitaţie nazală a lichidelor, disfagie
pentru solide
5) muşchii faciali, diplegie facială, lagoftalmie, dificultăţi la
fluierat, masticaţie, ptoză
6) muşchii axiali şi ai membrelor-datorită afectării musculaturii
gâtului bolnavul nu-şi poate susţine capul în poziţie verticală,
deficitul motor al membrelor este adesea proximal, mai
accentuat la membrele superioare faţă de cele inferioare
7) muşchii respiratori-paralizia mm. intercostali şi a diafragmului
declanşează criza miastenică
8) tulburări cardiace-tahicardia şi tulburările de repolarizare
(aplatizarea undei t) pot determina în unele cazuri morţi subite
9) alţi muşchi afectaţi-sfincterul extern anal şi vezical, •
muşchii timpanului şi scăriţei → hiperacuzie
 Clasificarea Osserman

stadiul I
miastenie oculară
stadiul II
a miastenie generalizată uşoară – cu evoluţie lentă ; fără crize ;
responsivă la tratament
b miastenie generalizată moderat severă – modificări scheletale şi
afectare bulbară severe, fără crize ; răspuns slab la tratament
stadiul III
miastenie fulminantă acută – progresie rapidă a simptomatologiei severe
cu crize respiratorii şi răspuns foarte slab la tratament ; incidenţă
crescută a timoamelor ; mortalitate ridicată
stadiul IV
miastenie severă tardivă – simptomatologie asemănătoare celei din
stadiul iii, dar rezultând dintr-o progresie constantă cu durată mai mare
de 2 ani de la stadiul i la stadiul ii
 MG Foundation of America

I Forma oculara - 15% (1/2 = seronegativa)

Forma generalizata:
II - usoara:
a - axial
b - orofaringian + respirator
III - medie: a, b
IV - severa: a, b
V - protezata respirator si alimentar
 Diagnostic pozitiv

1.Răspunsul la anticolinesterazice (colinergice)

medicamente care inactivează acetilcolinesteraza
permiţând acetilcolinei să acţioneze în mod repetat pe un
număr limitat de R => ameliorarea deficitului motor

evaluarea obiectivă a unor grupe musculare :

• ridică ochii fără să-i închidă ~ 1 min.
• numără cu voce tare de la 1→100
• ridică braţele la orizontală şi le menţine ~ 1 min.
• face genuflexiuni
 Diagnostic
1. Neostigmina (Miostin): 1 mg IV 45” ; 3mg i.m 5min
(+): ameliorare in 1 min (! SLA, SdrMi)
2. Testul cu gheata (hT incetineste degradarea Ach):
gheata pe pleoapa  5min  ridicare > 50%
3. Testul de somn: 30 min  ridicarea pleoapei
4. Dozare serica Ac :
1. anti R-Ach  + 90%, Anti MusK
2. anti-striationali (anti-timici)  + intre 20-50 ani
5. CT / RMN timus
6. EMG-fibra unica , stimulare repetitiva
 Diagnostic pozitiv
2.Teste electrofiziologice

A. EMG standard – normal, uneori miopatic

B. viteza de conducere – normală
C. stimularea nervoasă repetitivă :
• o reducere rapidă a amplitudinii cu 10-15%
prin scăderea transmisiei neuromusculare
şi epuizare sinaptică ;
răspuns de tip decremenţial poate apărea şi în
scleroza laterală amiotrofică, encefalită,
afecţiunile sistemului nervos periferic,
sindromul miastenic
de obicei se stimulează nn. median, ulnar,
accesor şi se culeg potenţialele evocate de la
nivelul eminenţei tenare, hipotenare şi respectiv
m. trapez
D.EMG de fibră unică (SF-EMG)
se măsoară intervalul dintre potenţialele
evocate ale unor fibre musculare vecine
aparţinând aceleiaşi unităţi motorii (normal <
50ms) ;
variabilitatea acestui interval = jitter
•în miastenia gravis se constată o variabilitate
crescută a intervalului sau blocarea
impulsurilor succesive
•metoda este mai sensibilă pentru evidenţierea
miasteniei decât determinarea titrului Ac anti-
AchR
 Testul la edrofoniu (tensilon)
- are acţiune rapidă (30 sec)
- de scurtă durată (aprox. 5 min)
-iniţial se administrează 2 mg i.v.; dacă există o ameliorare certă
testul este considerat pozitiv;dacă nu există o schimbare , pacientul
va mai primi 8 mg de edrofoniu i.v.;
-doza se administrează în două etape la interval de 15 sec pentru a
preveni reacţiile adverse – greaţă, diaree, salivaţie, hipersecreţie
bronşică, bronhospasm, fasciculaţii, hipotensiune arterială,
bradicardie, sincopă ;
-dacă reacţiile devin alarmante se administrează 0.6 mg atropină i.v.
teste fals pozitive:
subiecţi sensibili – placebo,
scleroză laterală amiotrofică,
tumori ale trunchiului cerebral
-este folosit pentru evaluarea mm. globului ocular şi a altor mm.
cranieni ;
-placebo este utilizat pentru evaluarea musculaturii membrelor, dar
nu şi a mm. cranieni pentru că slabiciunea acestora nu poate fi
simulata!
 Testul la miostin (neostigmină)

• are acţiune mai lentă (20 min) şi de lungă

durată (2 h)
• se administrează i.m. sau s.c. 1.5 – 2 mg
miostin şi 0.4 mg atropină
• este folosit pentru evaluarea musculaturii
membrelor şi m respiratori pentru că oferă mai
mult timp pentru studierea în detaliu a forţei
musculare

• testul la mestinon (piridostigmină) – durată

lungă de acţiune (~4 h)
 Tratamentul MG
Simptomatic, anticolinesterazice (colinergice)
- piridostigmină (mestinon)
- neostigmină (miostin)

patogenic
plasmafereză
imunoglobuline iv
corticoizi
timectomia
imunosupresoare: Azatioprina ( Imuran)
Ciclosporina
Ciclofosfamida
 Tratament
1.Stimularea transmisiei neuromusculare
• în principal cu pyridostigmină sau
neostigmină. Aceste medicamente de primă-linie
blochează enzima acetilcolinesteraza,astfel că
ACH (acetilcolina) persistă mai mult timp şi are
mai multe şanse de a declanşa o contracţie.
• Aceste medicamente doar activează stimularea
musculară, dar mulţi pacienţi au nevoie de mai
mult pentru a reduce reacţia imună subdiacentă
 Tratament
2. Refacerea numărului de receptori AchR
prin tratamente imunologice
I. Eliminarea anticorpilor destructivi.
a) Plasmafereza: Cea mai simplă este plasmafereza, care este utilizată
pentru a spăla autoanticorpii din sângele bolnavului în timp ce celulele
sanguine se reîntorc în circulaţie. Aceasta presupune o internare de
aproximativ 5 zile, după care MG începe să se amelioreze. Beneficiul
durează însă doar 4-6 săptămâni, deoarece între timp, în corpul
pacientului se produc noi anticorpi.
Plasmafereza este utilă mai ales în situaţiile când se urmăreşte o
ameliorare
rapidă, de ex. înainte şi după timectomie, ca şi la începutul tratamentului
cortizonic (sau uneori şi pe parcursul acestui tratament, la cazurile
dificile).
Plasmafereza combinată cu cortizon este recomandată în formele
severe de MG.
b) Imunoglobulinele intravenos (IvIg)
Au nevoie de mai mult timp pentru a intra în acţiune faţă de
plasmafereză, în schimb beneficiile pot dura mai multe săptămâni.
 Tratament-
II. Scaderea producerii de anticorpi
c) Timectomia. Timusul este o glandă cu rol
important în dezvoltarea sistemului imun.
Extirparea timusului (timectomia) a fost folosită
din 1940 în tratamentul pe termen lung al
pacienţilor miastenici prin reechilibrarea
sistemului imun şi posibila diminuare foarte lentă
a nivelului anticorpilor.
Unii neurologi consideră că timectomia ajută
pacienţilor a căror MG a debutat înaintea vârstei
de 45 de ani, în special dacă operaţia este
practicată precoce în evoluţia bolii.
 III.Tratament
• Imunosupresor
 Medicamente contraindicate
(agravează blocul miastenic) :

• aminoglicozide
• colimicină
• polimixine
• cicline injectabile
• chinină
• chinidină
• procainamidă
• fenitoin
• trimetadion
• β – blocante
• dantrolen
• D – penicilamină
• Curarizante
 Criza miastenică
Exacerbarea slăbiciunii musculare şi a insuficienţei respiratorii prin
afectarea mm. respiratorii (diafragm, mm. intercostali), căi false de
alimentaţie (prin slăbiciunea mm. faringelui) şi umplere bronşică
(hipersecreţie, tuse ineficientă, tulburări de deglutiţie)
Poate apărea spontan (în cazuri de miastenie bine tratată şi
echilibrată) sau poate fi provocată de :
-infecţii virale sau bacteriene (acestea trebuie tratate imediat)
-sarcină
-la începutul corticoterapiei
-intervenţii chirurgicale
-factori psihici

•clinic : TA si AV >, astenie marcată, dispnee, tulburări de deglutiţie,

cianoză şi polipnee (datorate hipoxemiei şi hipercapniei) ;
tensilonul ameliorează criza miastenică ;
• apare mai frecvent la pacienţii cu tulburări respiratorii şi
orofaringeale
 criza colinergică
supradozare cu anticolinesterazice (colinergice) :
• fasciculaţii,
• diaree,
• crampe abdominale,
• tenesme rectale,
• micţiuni imperioase ;
tensilonul agravează criza colinergică
Criza colinergica e atat de rara incat prima optiune pentru
agravarea slabiciunii musculare va fi criza miastenica
Consideram o posibila criza colinergca doar daca s-a
depasit limita maxim admisa a anticolinesterazicelor.
 Tratamentul crizei miastenice
•internare în unitate de terapie intensivă dacă există semne de alarmă – astenie
marcată la eforturi mici, tulburări de deglutiţie şi fonaţie, dispnee
•semne tardive – polipnee, afonie, afagie, hipoxemie şi hipercapnie (semne de
depresie respiratorie gravă)
•capacitatea vitală ≤ 30% este indicaţie de protezare respiratorie
•ventilaţia mecanică a redus mortalitatea de la 30% la 15%
•se foloseşte ventilaţia mecanică cu presiune pozitivă intermitentă, iar în cazuri
grave chiar traheostomie cu ventilaţie mecanică la domiciliu, pe termen lung
•se montează sonda nazogastrică
•menţinerea funcţiilor vitale,
reechilibrare hidroelectrolitică,
tratarea infecţiilor cu antibiotice
• stoparea sau reducerea temporară a medicaţiei anticolinesterazice pentru a
evita deteriorarea datorată dozelor în exces
•în lipsa infecţiilor secundare se face corticoterapie cu hemisuccinat de
hidrocortizon i.v. sau prednison pe sondă, progresiv, testând mereu apariţia
sensibilităţii la miostin
•terapia colinergică se reinstituie dacă scade febra, dispar alte semne de infecţie,
nu există complicaţii pulmonare şi pacientul şi-a reluat respiraţia normală ; în acest
stadiu se pot administra imunoglobuline i.v. sau se poate încerca plasmafereza ;
ambele metode de tratament sunt contraindicate în insuficienţa respiratorie
 Nursing
• MG poate fi bine controlată în aproape toate cazurile,
deci aproape toţi pacienţii au o viaţă plină, extrem de
puţini oameni mai mor azi din cauza miasteniei.
• Tratamentele pentru MG sunt mai eficiente decât în
cazul altor boli autoimune, cu mai puţină suferinţă şi
mai puţine probleme pe termen lung.
• Metodele de tratament au devenit din ce în ce mai
bune, cu ajutorul dvs.. încercăm să ne asigurăm că
această îmbunătăţire va continua şi pe viitor.
• Fiecare pacient cu miastenie trebuie să ajungă să fie,
într-un fel, “propriul său medic” şi să lupte cu toate
mijloacele proprii ca să-şi ţină boala sub control.
Încercaţi să nu lasaţi boala să vă domine viaţa.
 Nursing II
• Miastenia poate sa ţină ani de zile, ea poate să se stingă chiar
şi fără tratament, dar numai în cazul unui bolnav din 20 sau 30
pe an; deci nu staţi şi aşteptaţi –trataţi-vă!
• Va trebui, probabil, să vă schimbaţi modul de viaţă,
planificându-vă activităţile astfel încât să munciţi mai mult în
prima parte a zilei, când forţa dvs.. e mai bună.
• Cei din jurul dvs. pot să nu observe niciun semn de slăbiciune
la dvs., în special când vă întâlnesc prima dată; s-ar putea ca ei
să nu-şi dea seama că încercaţi să le zâmbiţi.
• Să fiţi convinşi că aveţi nevoie să luaţi anumite medicamente şi
că toate au şi efecte secundare.
• Pacienţii cu MG se descurcă, de regulă, cu doze mai mici
de corticosteroizi, luate la două zile, decât alţii suferind de alte boli.
 Nursing III
Este bine să evitaţi:
Eforturile exagerate şi oboseala când nu sunt neapărat necesare.
Stresul emoţional.
Infecţiile (evitând locurile aglomerate în sezonul rece), şi unele droguri
care afectează transmisia neuromusculară, cum sunt antibioticele
aminoglicozide
(ex. gentamicina) şi mai ales cele din grupa ketolide (ex. telithromicina:
Ketek®).
Paradoxal, supradozajul medicamentelor anticolinesterazice, cum sunt
pyridostigmina (Mestinon ®) sau neostigmina (Miostin), poate duce la accen-
tuarea slăbiciunii musculare sau chiar la criza colinergică ( salivaţie, lacrimare
abundentă, transpiraţii şi/sau vomă) asociate cu slăbiciune marcată.
Pacienţii miastenici se pot bucura de o viaţă plină respectând: o dietă
echilibrată,
multă odihnă şi ceva mişcare (moderată, cum ar fi mersul pe jos sau dansul
de societate)
şi, mai ales, evitând stresul şi infecţiile.