FENOTIPOS  DE  RESISTENCIA  BACTERIANA    

Resumen  Clase  H.Diez,O,Ph.D  -­‐  V  Semestre  D.I.I  –  Javeriana  
REFERENTES  CONCEPTUALES  
1. Datos   clave:   para   entender   los   mecanismos   de   acción,   es   necesario   conocer   la   diana   específica   y   es   importante   recordar   ciertas  
particularidades  de  la  estructura  bacteriana:  
a.  Ribosomas:   El   ribosoma   procariota   tiene   un   coeficiente   de   sedimentación   o   peso   denominado   70   S   y   está   conformado   por   dos  
subunidades.   La   mayor   o   50S   que   contiene   34   proteínas   y   dos   subunidades   23S   y   5S;   y   la   menor   o   30S   que   contiene   21  
proteínas  y  una  subunidad  16S.  Es  necesario  tener  claras  estas  definiciones  porque  se  pueden  prestar  a  confusiones;  ejemplo:  
algunos  autores  hablan  que  la  eritromicina  actúa  sobre  la  Unidad  50S  y  otros  sobre  la  23S.  Ambas  son  ciertas,  porque  23S  es  
una  subunidad  de  la  50S.  
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura  1.  Ribosoma  células  procariotas,  Diagrama  Díez  H,  2019,  Editorial  Javeriana  
 
b. Pared:  De  igual  forma,  en  la  pared,  el  dato  clave  es  conocer  los  tipos  de  enlaces  entre  las  moléculas,  porque  cada  antibiótico  
puede  reconocer  uno  o  más  enlaces,  y  pese  a  que  todos  actúen  sobre  pared,  el  mecanismo  de  acción  para  lisarla  es  diferente.    
i. Recordar  que  la  pared  está  compuesta  por  varias  capas  de  Peptidoglicano  o  Mureina,  capas  que  van  en  forma  paralela  
y  donde  cada  capa  contiene  dos  azucares  NAG  y  NAM  (Nacetil  glucosamina  y  Nacetilmurámico)  y  este  último  azúcar,  
está  unido  a  una  cadena  peptídica  de  4  aminoácidos  L-­‐alanina,  D-­‐Glutámico,  m-­‐Diaminopimélico  en  CGP  y  la  L-­‐Lysina  
en  BGN  y  un  residuo  adicional  de  D-­‐Alanina.  
ii. En   una   misma   capa,   NAG   y   NAM   se   unen   por   un   enlace   glicosídico   β   1-­‐4.   NAM   se   pega   una   cadena   de   péptidos  
(L.Alanina  D-­‐Glutámico,  mAcido  Diaminopimelico  –  DAP  en  Gram  negativos  o  L-­‐Lisina  en  Gram  positivas,  y  D-­‐Alanina)  
unidos   por   enlace   carboxipeptidico   a   la   L-­‐Alanina   y   estos   4   péptidos   internos   están   unidos   entre   sí   por   enlaces  
endopeptidicos.  
iii. Una  cadena    ya  formada,  se  une  a  su  vez  a  otra  cadena,  por  un  enlace  Transglicosidico  entre  un  azúcar  del  NAM  de  
una   cadena   y   el   azúcar   del   NAG   de   otra.     Los   péptidos  de   una   cadena   se   unen   con   los   péptidos   de   otra   cadena   por   un  
enlace  transpeptidico.  El  enlace  transpeptidico  se  realiza  a  través  de  las  transpeptidasas,  que  realmente  son  las  PUP  –  
proteínas  de  unión  a  penicilina.  En  los  Gram  positivos  el  enlace  se  da  entre  L-­‐Lisina  de  una  cadena  con  la  primera  D-­‐
alanina  de  otra  cadena,  unidas  por  puentes  de  glicina,  en  tanto  que  en  las  Gram  negativas  se  une  el  DAP  con  la  ultima  
D-­‐alanina  
iv. Adicionalmente,  hay  otras  dianas  en  pared.  Cuando  se  forma  una  nueva  pared  porque  hay  fisión  binaria,  hay  síntesis  
de  un  nuevo  péptido  (NAG  NAM)  en  el  citoplasma  bacteriano,  y  este  péptido  es  tomado  por  una  translocasa    que  lo  
pega  a  una  molécula  transportadora  llamado  Bactopropenol,  y  este  lo  transporta  hacia  el  sitio  de  la  nueva  pared  y  una  
transferasa  lo  pega  en  el  enlace  β  1-­‐4.  
 
  Cadena-A

  ß:1,4
Trans
Glicosilación
  Glicosídico
NAG NAM NAG NAM
  Intra
cadena
Unión-a-otras
cadenas
  L"Ala
Carboxipetidico

  Endopeptidico
(Intra cadena)
Diagrama Diez,-H,-2019-: Javeriana
  D"Glu

  m"DAP D"Ala
  o,L"Lys
Transpeptidico
  D"Ala
(Inter-cadenas)m"DAP
L"Lys
Endopeptidico
  D"Glu
(Intra-cadena)

 
  D"Ala
Carboxipetidico ß:1,4
Trans
Glicosilación
  Glicosídico
NAG NAM
NAM NAG Unión-a-otras
 
A
ut

Intra cadenas
ol

cadena
is

 
in

G M
as

  1.Sintesis-Citoplasmática
Cadena-B

  de-nueva--NAG-NAM

  M G
 
 
Bactopropenol
  Activa'una'translocasa'(Sube'el'NAG4MAM)
Y'una'transferasa'(Que'lo'pega'al'! 144)

 
Figura  2.  Enlaces  y  moléculas  diana  de  antibióticos.  Diagrama,  Díez,  H,  2019,  Editorial  Javeriana  
 
  [Fenotipos  Resistencia  Bacteriana  
1  
Díez  H,  2019  –  DII  –  Pontificia  Universidad  Javeriana]  
  
2. Mecanismos   de   acción:   El   siguiente   diagrama   resume   los   mecanismos   de   acción   de   los   antibióticos   sobre   las   diferentes   dianas   y   la  
siguiente   referencia   es   el   documento   base   para   esta   parte,   link:   https://www.elsevier.es/es-­‐revista-­‐enfermedades-­‐infecciosas-­‐
microbiologia-­‐clinica-­‐28-­‐pdf-­‐S0213005X08000177   (Calvo   y   Martínez   2009,   Mecanismo   de   acción   de   los   antimicrobianos,   Enferm   Infecc  
Microbiol   Clin.   2009;27(1):44–52).   Repase   sobre   el   siguiente   dibujo   los   mecanismos   de   acción,   únicamente   de   los   antibióticos  
mencionados  en  la  figura.  
 
1.! Lactámicos –Penicilinas,0Cefalosporinas0Acilación PBP0– actividad0
transpeptidasa – Enlace ! 1<4
Pared 2.Glicopéptidos – Vancomicina0– Residuos0D<Ala<D0Transglicosilación/Transpept.
3.Fosfofuranos – Fosfomicina0– Sintesis nuevo0NAG
4.Polipéptidos0– Bacitracina – Bactopropenol
5. Peniciclinas especiales< Ticarcilina0– Enlace0Carboxipeptidico
6. Tunicacina < Translocasa  
Capsula  
Pillis  
Mesosoma  
 
 
Plásmido
Esporo  
Flagelos  
Replicación***DNA*C DNA Transcripción*DNA*C RNA
Traducción*******– Translación
 
Cianocobalaminas RNA**********************Proteína
Folatos
70S*qué*se*divide
en*50S*–30S.*

50S*contiene*
RNA0pol el*23SC5S*y*la
Rifampicina 30S*contiene*
Metabolismo0A.0Fólico DNA0Girasa 50S0< Oxazolidinonas el*16S
Sulfonamidas Quinolonas 23S<Macrólidos<Eritromicina
Trimetropin Ciprofloxacina –A.Nalidixico
30S< Aminoglucósidos<Gentamicina  
30S< atRNA<Tetraciclina  
Peptidiltransferasa < Cloranfenicol
Diagrama,0Diez,0H,020190< Javeriana Elongación0< Clindamicina  
Membrana PBP  
Polipéptido0– Polimixinas PUP  
Nitrofuranos – Nitrofurantoina
Solubles/*despolarizan*  
Porina
membrana*– Inactivan*enzimas*–  
Efecto*mesosómico
 
 
 
 
Figura  3.  Diana  de  acción  principales  antibióticos  de  uso  diario.  Diagrama,  Díez,  H,  2019,  Editorial  Javeriana  
 
3. Resistencia  antibiótica:  Las  bacterias  han  creado  resistencia  a  los  diferentes  antibióticos  por  diferentes  mecanismos  que  hipotéticamente  
han   sido   atribuidos   al   uso   indiscriminado   de   antibióticos,   no   cumplimiento   a   la   adherencia   de   los   tratamientos,   factores   de   “presión  
selectiva”  como  la  presión  ambiental  a  través  de  aguas,  alimentos,  excretas,  hospitalización  prolongada,  la  interacción  de  los  diferentes  
géneros   y   especies   a   nivel   comunidad   y   hospitalario,   la   adquisición   de   nuevo   material   genético   por   Transformación   (estructuras),  
transducción  (enzimas),  conjugación  (plásmidos)  entre  otros.  
4. Reglas   de   supresión   antibiograma:   las   bacterias   pueden   tener   mecanismos   de   resistencia   natural   y/o   adquiridos   cromosómicamente,  
aspecto  muy  importante  a  tener  presente  pues  implica  que  estos  antibióticos  no  forman  parte  de  los  reportes  de  antibiograma  y  no  se  
debe  indagar  por  ellos  cuando  veamos  su  ausencia  en  el  reporte,  o  que  dichas  resistencias  naturales  implica  que  dichos  microorganismos  
no   pueden   ser   considerados   dentro   de   un   fenotipo   de   resistencia   especial.   Aunque   existen   muchos,   los   más   comunes   de   acuerdo   a   la  
epidemiología  de  las  infecciones  en  nuestro  medio,  son:  Nitrofurantoina  en  Proteus,  Vancomicina  para  todos  los  BGN,  Aztreonam  en  CGP,  
Ampicilina   y   Ticarcilina   en   Klebsiella,   Macrólidos   en   Enterobacterias,   Clindamicina   en   aerobios,   Carbapenemes   en   Stenotrophomona,   y  
algunos  en  particular  son  resistentes  a  mas  de  un  antibiótico   como   Cefalosporinas   y   aminoglucósidos   en   Enterococcus,   las   Pseudomonas  
son  AMPc  y  resistentes  a  nitrofurantoina,  Tetraciclina,  Ertapenem  y  trimetropin  sulfametoxazol.  
5. Mecanismos  de  resistencia:  Los  principales  mecanismos  de  resistencia  de  las  bacterias  se  pueden  dividir  en  4  grandes  grupos  a  saber:  
a. Alteración  de  la  Diana  de  acción  –  solo  se  da  en  aquellos  antibióticos  cuya  diana  sea  una  proteína  y  en  este  caso  serían  los  de  
pared   por   cambio   de   las   PUP   o   los   de   ribosomas   por   cambios   en   las   nucleoproteínas,   y   hoy   en   día   se   observan   casos   especiales  
de  mutaciones  a  nivel  de  la  secuencia  de  ácidos  nucleicos.  
b. Inactivación  enzimática  del  antibiótico  –  Aunque  el  ejemplo  clásico  es  la  producción  de  Betalactamasas  en  las  penicilinas  y  sus  
derivados,  este  fenómeno  ocurre  para  aquellos  antibióticos  que  principalmente  deben  convertirse  en  un  principio  activo  antes  
de   reconocer  la  diana,   razón  por  la  cual  son  principalmente  los  que  actúan  a  nivel  de   ácidos   nucleicos   y  síntesis   de  proteínas,   y  
la  inactivación  se  da  porque  se  crea  una  enzima  que  daña  el  principio  activo  del  antibiótico.  Por  ejemplo,  la  gentamicina  se  debe  
adenilar   para   reconocer   la   subunidad   30S,   y   la   bacteria   para   evitarlo   expresará   una   adenilasa.   Forman   parte   de   este   grupo  
enzimas  hidrolizantes  como  metilasas,  acetiltranferasas,  fosfotransferasas,  dihidrofolatoreductasa.  
c. Alteración  en  los  sistemas  de  transporte  –  ocurre  para  todos  aquellos  antibióticos  que  deban  atravesar  membrana  y  pared,  lo  
cual  implica  que  son  los  que  actúan  a  nivel  de  ácidos  nucleicos  y  síntesis  de  proteínas,  y  lo  hacen  a  través  de  dos  mecanismos:  
cerrar  la  porina  (influx)  para  impedir  la  entrada  del  antibiótico,  caso  en  el  cual  se  vuelve  resistente  a  más  de  un  antibiótico  al  

  [Fenotipos  Resistencia  Bacteriana  

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Díez  H,  2019  –  DII  –  Pontificia  Universidad  Javeriana]  
  
tiempo  o  deja  pasar  el  antibiótico  pero  antes  de  activarse  o  reconocer  la  diana,  un  plásmido  fábrica  una  proteína  que  lo  expulsa  
(efflux).  En  este  caso  como  es  plasmídico,  puede  existir  un  plásmido  individual  para  cada  antibiótico.  
d. Hiperproducción  de  sustratos    -­‐  ocurre  específicamente  para  Sulfametropin.  La  bacteria  al  sentir  que  no  puede  captar  fuentes  
de  folato,  hiperproduce  acido  fólico  y  de  esta  forma  diluye  por  un  lado  el  antibiótico,  y  por  otro  asegura  poder  tomar  el  acido  
fólico  verdadero  para  evitar  el  mecanismo  de  acción  del  antibiótico.  
e. Cuando  la  bacteria  adquiere  el  mecanismo  a  través  de  plásmidos,  es  importante  destacar  que  el  antibiograma  puede  ofrecer  
una   gran   variedad   de   resultados.   Podemos   tener   una   E.coli   sensible   a   todo   o   podemos   tener   una   E.coli   resistente   a  
cefalosporinas,   otra   resistente   hasta   Aztreonam   etc.     Para   las   resistencias   plasmidicas   se   han   asociado   una   serie   de   patrones  
que  las  denominamos  Fenotipos,  punto  que  se  tratará  en  los  siguientes  párrafos.  
f. El  siguiente  diagrama  resume  los  mecanismos  de  resistencia  de  las  bacterias  ante  los  antibióticos  y  se  sugiere  analizarlo  después  
de   haber   leído   la   referencia   base   dada   en   el   link   y   de   comparar   con   la   figura   3.   Link:  
https://www.researchgate.net/publication/324824796_REVIEW_ON_ANTIBIOTIC_RESISTANCE_AND_ITS_MECHANISM_OF_DEV
ELOPMENT_REVIEW_ON_ANTIBIOTIC_RESISTANCE_AND_ITS_MECHANISM_OF_DEVELOPMENT       Dugassa,   Jiregna   &   Shukuri,  
Nesrie   &   ,   Shukuri.   (2017).   Journal   of   Health,   Medicine   and   Nursing.  REVIEW   ON   ANTIBIOTIC   RESISTANCE   AND   ITS   MECHANISM  
OF  DEVELOPMENT  REVIEW  ON  ANTIBIOTIC  RESISTANCE  AND  ITS  MECHANISM  OF  DEVELOPMENT.  Vol.1,  Issue  3  No.1,  pp  1-­‐17,  
2017    
 
 
  1.Cambio)de)las)PUP
  2.Producción)de)! – lactamasas
  Pared 3.Perdida)afinidad)PUP
 
 
 
Capsula  
Pillis  
 
Mesosoma  
 
 
Plásmido  
Esporo  
Flagelos
 
Replicación***DNA*< DNA Transcripción*DNA*< RNA  
Traducción*******– Translación
Cianocobalaminas RNA**********************Proteína  
Folatos
70S*qué*se*divide
en*50S*–30S.*

50S*contiene*
Mutuaciones puntuales el*23S<5S*y*la
30S*contiene*
Hiperproducción Plasmidos expulsión el*16S
  Mutuaciones puntuales
de)sustratos Plasmidos de)expulsión Cambio)de)la)Diana)ribosomal
  Enzimas)inactivadoras
Producción
  Enzimas)inactivadoras Modificación)secuencia
Plasmidos de)expulsion  
 
Diagrama,)Diez,)H,)2019)F Javeriana  
Membrana PBP  
Perdida)afinidad)por)diana PUP  
 
 
Porina
 
Cierre)de)la)porina
 
 
 
 
 
Figura  4.  Diana  de  acción  principales  antibióticos  de  uso  diario.  Diagrama,  Díez,  H,  2019,  Editorial  Javeriana  
 
 
 
6. Sugerencia:   una   vez   leido   el   artículo   y   comparado   los   dibujos,   se   sugiere,   siguiendo   el   ejemplo,   completar   la   siguiente   tabla   con   la  
información  solicitada,  y  tener  presente  que  estos  mecanismos  de  resistencia  están  asociados  a  los  posibles  fenotipos  en  cada  uno  de  los  
grupos  bacterianos.  Se  aconseja,  que  la  última  columna  se  llene  solo  después  de  haber  leido  el  documento  completo.  
 
 
 
 
 
 
 
Tabla  1.  Mecanismo  de  acción  y  resistencia  de  los  antibióticos.  Diagrama,  Díez,  H,  2019,  Editorial  Javeriana  
  [Fenotipos  Resistencia  Bacteriana  
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Díez  H,  2019  –  DII  –  Pontificia  Universidad  Javeriana]  
  
 
Diana   Grupo   Antibióticos  incluidos   Mecanismo  acción   Mecanismo   Fenotipos  
antibióticos   resistencia   asociados  
Pared   β-­‐lactámicos   Penicilinas,   Transpeptidación   –   rompen   1.   Producción   de   β-­‐ Para  1  BLAC,  CES,  
Cefalosporinas,   enlace  β  1-­‐4   lactamasas   BLEES,   AMPc   y  
derivados   2.  Cambio  PUP   KPC.  
Para  2  MR  
Glicopéptidos   Vancomicina   Transpeptidación   y   Cambios   en   la   VaR  
Transglicosilación   –   Enlace   afinidad   PUP   pared   y  
transpeptidico   unión   D-­‐Ala-­‐D-­‐Ala   sintesis   nuevas  
y  enlace  transglicosidico   capas.  
 
Fosfofuranos   Fosfomicina   Bloquea   sintesis   de   nueva   pared     FosR  
NAG  
Polipéptidos   Bacitracina   Bloquea   Bactopropenol      
transportador  
Carboxipenicilinas   Ticarcilina   Rompe  enlace  carboxipeptidasa      
Membrana   Polipeptidos   Polimixina        
Nitrofuranos   Nitrofurantoina        
RNA  pol   Rifampicina   Rifampicina        
DNA  gyr   Quinolonas   Ciprofloxacina,        
A.Nalidixico  
A.Fólico   Sulfonamidas   Trimetropinsulfa        
Ribosoma   Macrólidos   Eritromicina        
23S   Lincosamidas   Clindamicina        
Streptograminas   Synercid,        
Quinuspristin  
Ribosoma   Oxazolidinonas   Linezolid   Inhiben   que   se   pegue   el   Raro   –   Mutacion   LiR  
50S  total       complejo  de  iniciación  y  se  forme   ribosomal  
la  70S  
Ribosoma   Aminoglucósidos   Gentamicina        
30S   Tetraciclina   Tetraciclina   30S  -­‐  atRNA      
Glicilciclinas   Tigeciclina        
Cloranfenicol   Cloranfenicol   peptidiltransferasa      
Lincosamidas   Clindamicina   ElongaciónElongación  de  cadena      
Elongación  cadena  aa    
 
7. Fenotipos  de  resistencia  en  β -­‐lactámicos:  Los  fenotipos  van  a  variar  dependiendo  de  si  el  microorganismo  es  un  Gram  positivo  o  un  Gram  
negativo  y  se  presentan  especialmente  para  el  grupo  de  antibióticos  β-­‐lactámicos.  Los  fenotipos  que  se  dan  y  se  explicaran  a  continuación  
son:  
a. En   CGP   –   BLAC   ,   MR   en   Staphylococcus   únicamente,   CES   en   desuso   actualmente   y   se   ha   visto   que   en   los   MR,   se   presentan  
fenotipos  relacionados  como  son  los  MLS.  
b. En  BGP  –  A  la  fecha  la  gran  mayoría  de  las  bacterias  son  sensibles  a  β-­‐lactámicos  y  existen  muy  pocos  casos  BLAC.  
c. En  CGN  –  Se  da  la  misma  situación  que  en  BGP.  
d. En   BGN   –   BLAC,   CEES   (En   diferentes   grados,   van   de   1ª   a   4ª   generación   de   cefalosporinas),   BLEES   y   dentro   de   ellas   hay   un  
fenotipo  denominado  AMPc  o  hiperproductora  de  β-­‐lactamasas  por  otros  autores,  KPC,  NDM  
e. Especiales  –  Existe  los  MDR    (multidrogoresistentes)  y  MDR-­‐X  (multidrogoresistente  extensivo).  
8. β -­‐   lactámicos:   Los   betalactámicos   son   un   grupo   de   antibióticos   caracterizados   por   la   presencia   de   un   anillo   betalactámico   cuya   variación  
en   los   enlaces   y   grupos   funcionales   de   este   anillo   los   subdivide   en   4   grupos   principales   a   saber:   penicilinas,   cefalosporinas,  
monobactamas,   carbapenemas   y   un   5º   grupo   que   no   es   propiamente   un   antibiótico   y   corresponde   a   los   inhibidores   de   las  
betalactamasas.    
a. Estos   antibióticos   de   acuerdo   a   su   producción   química   y   estructura   funcional,   pueden   clasificarse   “ambiguamente”en  
generaciones  siendo  el  de  primera  generación  el  anillo  Penama  de  la  Penicilina  obtenida  a  partir  del  Hongo   Peniclillium  notatum  
y  Penicillium  crisogenum;  a  partir  del  anterior  se  fabricó  el  anillo  Cefema  o  Tiazolidina  de  segunda  generación  correspondiente  a  
Cefalosporinas;  a  partir  de  este  último,  se  diseñó  el  anillo  de  tercera  generación  o  Monobactama  del  Aztreonam,  y  a  partir  del  
Axztreonam  se  creo  el  anillo  de  cuarta  generación  o  carbapenema.  
b. Los   inhibidores   de   β-­‐lactamasas   estructuralmente   se   ubican   en   4   grupos   a   saber:   Clavama   (Acido   clavulánico);   derivados   del  
ácido  penicilánico  (Sulbactam,  Tazobactam  y  un  amplio  grupo  de  sulfonas);  y  existen  derivados  de  Penemas  y  Acido  heptenoico  
los   cuales   no   llegan   al   país.   El   sulbactam   normalmente   está   unido   a   penicilinas   como   la   Amoxicilina,   el   acido   clavulánico   a  
Amoxacilina  y  Cefalosporinas,  en  tanto  que  Tazobactam  a  piperacilina  (Famoso  “pipetazo”  en  el  lexico  común)  
c. Debe   aclararse   que   dentro   de   las   cefalosporinas   (β-­‐lactámicos   de   segunda   generación)   para   la   interpretación,   no   pueden  
incluirse   aquellas   que   provienen   directamente   del   Hongo   Cefalosporium,   aquellas   cefalosporinas   sintéticas   que   no   se   producen  
a  partir  de  la  penicilina  o  aquellas  que  son  antimicrobianos  sintéticos  directos.  Por  eso  grupos  como  las  cefamicinas,  cefoxitin,  
Cefotetan  no  forman  parte  de  este  grupo,  y  el  ejemplo  base,  es  que  las  BLEES  son  sensibles  a  estos  antibióticos.  
d. A   nivel   de   Cefalosporinas,   existen   Cefalosporinas   de   varias   generacione   y   la   nomenclatura   internacional   CLSI   ha   tratado   de  
agruparlas  de  acuerdo  a  su  origen,  siendo  de  primera  generación  el  90%  de  las  que  empiezan  con  la  palabra  Cefa,    de  segunda  

  [Fenotipos  Resistencia  Bacteriana  

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generación   las   Cefo   y   Cefu;   de   tercera   generación   aquellas   que   tienen   consonante   intermedia   Ceft   y   de   ultima   generación  
Cefepime.  Sin  embargo,  la  libertad  de  normas  dadas  a  las  casas  farmaceúticas  ha  hecho  que  se  pierda  esta  estructura  y  en  cada  
grupo  hay  excepciones,  siendo  el  más  notorio  Cefotaxime  que  por  nombre  debería  ser  de  segunda  y   realmente  es  de  tercera  
generación.  
e. Igualmente,   recordar   que   existen   otras   penicilinas   como   Meticilina   u   Oxacilina,   penicilinas   especiales   como   Piperacilina,  
Ticarcilina,  y  otros  antibióticos  que  aunque  actúna  a  nivel  de  pared  no  son  β-­‐lactámicos.  
f. Para  entender  el  mecanismo  de  acción,  el  mecanismo  de  resistencia  y  el  fenotipo,  se  debe  tener  presente  que  las  PUP  en  los  
CGP  y  BGP  quedan  en  la  cara  externa  de  la  pared,  en  tanto  que  en  BGN  y  CGN  quedan  en  la  cara  interna  de  la  pared.  
 
 
Acido62aminopenicilanico
  BETALACTAMICOS+1ª+. 4ª+GENERACIÓN Tiazolinico2– ! lactamico
 
Cefema”
  Penama” Tiazolidina Monobactama” Carbapenema”
Tiazolidina Aztreonam Imipenen
1 *5 generacion
1 *5 generacion 1 *5 generacion
No2incluir:2Cefalosporium/Antimicrobiano2sintético Modificados
Penicilliun2notatum Modificación2no2penicilina Chromobacterium
Penicillium2Crisogenum
Cefamicinas,2Cefotetan,2Cefoxitin
violaceum  
S S  
1 Tiazina R
  OCH3
N
I CH3
CONH
C"CONH
  CONH
2 5
H2N
  8 S N
0 N"SO3 CO2OH
  R
S"NHC
0
0
  COOH

 
 
Grupos
 
1.IM.Benzatinica.Procainica
2.Oral.? feneticinas  
3.BLAC.– Meticilina Cefalosporinas  
4.Amplio.– Amoxicilina 1ª.Cefalotina  
5.Pseudomonas.– Ticarcilina 2ª.Cefoxitin.Cefuroxina Sulbactam3– Clavulónico3– Tazobactan  
Carbenecilina 3ª.Ceftriaxone.Ceftazidina.Cefotaxime Ampicilina*sulbactam
Ceftazidina*clavulónico  
  4ª.Cefepime
Piperacilina*Tazobactam
 
Figura  5.  Clasificación  de  los  β -­‐lactámicos.  Diagrama,  Díez,  H,  2019,  Editorial  Javeriana  
 
9. β   –   lactamasas:   Se   considera   que   hoy   en   día   existen   al   menos   890   β-­‐lactamasas,   y   hay   dos   clasificaciones   que   aún   siguen   teniendo  
vigencia  como  es  la  clasificación  funcional  de  Bush,  Jacoby  y  Medeiros  basada  en  el  peso  molecular  de  la  enzima,  punto  isoeléctrico,  el  
perfil  de  sustrato  y  la  propiedad  de  ser  inhibidas  por  la  presencia  de  ácido  clavulánico  o  EDTA,  y  la  segunda  es  una  clasificación  molecular  
postulada  por  Ambler  en  1980  y  está  basada  en  los  mecanismos  de  interacción  enzima-­‐sustrato,  la  secuencia  de  aminoácidos/nucleótidos  
de  las  enzimas  y  no  tiene  en  cuenta  las  características  fenotípicas.  Sin  embargo,  estas  clasificaciones  se  adaptan  mas  al  genotipo  y  son  
poco   practicas   en   el   momento   de   leer   el   antibiograma.   Para   conocer   los   fenotipos   o   deducir   el   posible   mecanismo   de   resistencia  
involucrado   se   sugiere   analizar   la   información   de   los   resultados   de   las   4   generaciones   de   betalactámicos   e   inhibidores,   basadas   en   los  
patrones  de  resistencia  comunmente  observados  a  saber:    
a. Las   primeras   β-­‐lactamasas   fueron   llamadas   penicilinasas   porque   desdoblan   antibióticos   de   primera   generación   betalactámica  
como   las   penicilinas;   y   a   las   bacterias   que   contenían   dicha   enzima   se   les   denominó   BLAC   (Productoras   de   β-­‐lactamasa   I).    
Posteriormente  se  encontró  un  tipo  de  enzima  que  se  denominó  β-­‐lactamasas,  ya  que  no  solo  hidrolizaban  las  penicilinas  sino  
también   las   cefalosporinas;   a   las   bacterias   que   la   producían   se   les   denomino   CEES   (Cefalosporinasas   de   espectro   extendido),  
termino   poco   utilizado   actualmente.   Posteriormente   surgió   un   tipo   especial   de   enzima   que   se   le   denominó   BLEE,   la   cual  
hidrolizaba   las   oxiiminocefalosporinas   (Ceftriaxona,   Cefotaxime,   Ceftazidima)   y   el   Aztreonam,   quedando   sensible   frente   a   las  
cefamicinas   (Cefoxitin,   Cefotetam)   y   los   carbapenemicos   (Imipenem,   Meropenem,   Ertapenem),   y   finalmente   se   observó   que  
había   bacterias   resistentes   a   betalactámicos   de   cuarta   generación,   encontrándose   cepas   productoras   de   carbapenemasas  
capaces  de  hidrolizar  a  estos  antibióticos  a  las  cuales  se  les  denomina  KPC.    
b. Los   fenotipos   anteriores   BLAC,   CES/CEES,   BLEES   y   KPC   tienen   por   caracteristica   que   son   sensibles   a   todos   los   inhibidores.   Sin  
embargo   dentro   de   los   BLAC   en   CGP   hay   un   fenotipo   en   el   cual   la   bacteria   no   solo   es   resistente   a   Penicilina   sino   también   al  
inhibidor   y   esto   es   debido   a   que   se   pierde   la   afinidad   por   la   PUP   como   sucede   en   los   Stafilos   o   se   cambia   totalmente   la   PBP  
como   sucede   en   los   Streptos.   De   igual   forma,   dentro   de   las   BLEES   en   BGN,   hay   un   fenotipo   AMPc   o   hiperproductores   de   β-­‐
lactamasas  y  la  caracteristica  es  que  producen  tanta  enzima  que  el  inhibidor  no  es  capza  de  neutralizar  y  por  dicha  razón  los  
resultados  muestran  la  misma  resistencia  que  una  BLEES  pero  resistente  a  los  inhibidores.  Igual  situación  sucede  con  un  grupo  
de  KPC  resistente  a  inhibidores  que  se  denomina  NDM.  
10. Fenotipos   β -­‐lactámicos:  Para  poder  leer  correctamente  un  antibiograma,  se  debe  conocer  cuales  son  los  antibióticos  marcadores.  Estos  
antibióticos   siempre   incluye   dos   como   mínimo:   el   antibiótico   hasta   donde   llega   el   nivel   de   resistencia,   el   resultado   del   inhibidor   y   en  
algunos  casos  se  incluye  un  tercero  y  sería  un  resultado  de  sensibilidad  que  me  sirva  para  diferenciarlo  de  otro  fenotipo.    
a. En   CGP   solo   se   ha   reportado   a   la   fecha   BLAC   –   CES   y   MR.   No   existen   los   otros   fenotipos,   además   que   ellos   son  
cromosómicamente  resistentes  a  Aztreonam  y  ese  reporte  siempre  se  quita  del  resultado.  
b. Todo   resultado   MR   debe   ser   previamente   confirmado   y   esto   se   hace   ya   sea   a   traves   de   la   prueba   de   Cefoxitin   o   con   el   disco   de  
Oxacilina,  las  cuales  deben  dar  un  resultado  R  para  MR.  
c. La  siguiente  tabla  resume  los  resultados  esperados  en  CGP  y  los  antibióticos  marcadores  se  colocan  en  rojo:  

  [Fenotipos  Resistencia  Bacteriana  

5  
Díez  H,  2019  –  DII  –  Pontificia  Universidad  Javeriana]  
  
 
Tabla  2.  Fenotipos  de  los  β -­‐lactámicos  para  CGP.  Diagrama,  Díez,  H,  2019,  Editorial  Javeriana  
Penicilina  o     Cefalosporina  1ª   Penicilina   Meticilina   Confirmatoria     Fenotipo   Mecanismo  
Amoxacilina   -­‐Sulbactan   Oxacilina/cefoxitin  
S   S   S   S   S   Sensible   No  hay  
R   S   S   S   S   BLAC   β-­‐lactamasa  
R   R   S   S   S   CES  (raro)   Cefalosporinasa  
R   S   R   R   R   MR  (raro)   Baja   afinidad   o  
R   R   R   R   R   MR  (normal)   Cambio  PBP  
 
d. En  BGN  los  fenotipos  son  BLAC  –  CEES  –  BLEES  –  AMPc  –  KPC  –NDM.  En  BGN  no  hay  cambio  de  PUP,  por  lo  tanto  no  pueden  
existir  los  MR.  
e. Recordar  que  en  AMPc  hay  mas  de  un  patrón  posible  y  tiene  las  siguientes  caracteristicas:  Van  desde  Pencilina  hasta  Aztreonam  
unicamente;  a  diferencia  de  las  BLEES  son  R  a  Cefoxitin,  cefotetan  y  cefamicinas,  por  lo  menos  un  inhibidor  debe  ser  resistente    
f. Se  deben  confirmar  los  siguientes  resultados  con  las  siguientes  pruebas:  
i. BLEES  –  Prueba  para  inhibidores  (si  da  negativa  es  BLEES)  –  Se  hace  solo  si  el  reporte  es  manual  
ii. AMPc  –  Cefoxitin,  inhibidores  y  Acido  borónico  –  Si  da  R  en  ambas  es  AMPc  si  da  S  es  BLEES.  
iii. KPC    y  NDM  –  Test  de  Hodge    y  EDTA  –  Si  Hodge  es  Negativo  y  EDTA  negativo  es  una  BLEES,  Si  HODGE  da  positivo  y  
EDTA  negativo  es  KPC;  Si  HODGE  da  positivo  y  EDTA  positivo  es  NDM.  
a. La  siguiente  tabla  resume  los  resultados  esperados  en  BGN  y  los  antibióticos  marcadores  se  colocan  en  rojo:  
 
Tabla  3.  Fenotipos  de  los  β -­‐lactámicos  para  BGN.  Diagrama,  Díez,  H,  2019,  Editorial  Javerian  
Penicilina   Cefalosporina   Aztreonam   Carbapenem   Inhibidor   Confirmatoria   Fenotipo   Mecanismo  
R   S   S   S   S   No  aplica   BLAC   Penicilinasa  
R   R   S   S   S   No  aplica   CEES   Cefalosporinasa  
R   R   (hasta   R   S   S   No  aplica  en  panel   BLEES   Aztreonamasa  
cefepime)   Cefoxitin  sensible  
R   R   R   R   S   HODGE  positivo;  EDTA  Negativo   KPC   Carbapenemasa  
R   S   S   S   R   Acido  Borónico  R   AMPc   Hiperproductora  
R   R   S   S   R  
R   R   R   S   R  
R   R   R   R   R   HODGE  positivo;  EDTA  positivo   NDM   Metaloproteasa  
 
11. Fenotipos   para   no   β -­‐lactámicos:   Los   diferentes   antibióticos   no   presentan   fenotipos   especiales.   Sencillamente   si   hay   un   resultado  
Resistente,  el  Fenotipo  es  la  Sigla  del  antibiótico  seguido  de  la  letra  R.  Ejemplo;  Vacomicina  será  VaR,  Gentamicina  será  GeR.  El  estudiante  
debe  saberse  los  mecanismos  de  acción  de  cada  antibiótico  y  el  mecanismo  de  resistencia  previamente  ilustrados  en  las  figuras  3  y  4.  
a. Fenotipos   MLS   –   Reviste   especial   importancia   los   fenotipos   del   grupo   MLS   que   significa   Macrólidos   como   la   eritromicina,    
Lincosamidas  como  la  Clindamicina,  y  Streptograminas  como  el  Synercid  y  Quinupristin-­‐dalfopristin.  
i. Este  fenotipo  no  existe  en  las  BGN  debido  a  que  tododas  las  entrobacterias  son  Resistentes  cromosomicamente  a  la  
eritromicina.    
ii. Se  mira  en  los  CGP  y  por  epidemiología  molecular  se  ha  visto  que  tiende  a  presentarse  principalmente  en  los  SAMR.  
iii. La   caracteristica   es   que   todos   actúan   sobre   la   misma   diana   que   es   la   subunidad   23S   del   ribosoma.   Teoricamente  
implicaría,   que   cualquier   cambio   que   se   de   en   la   diana   debería   volver   resistente   a   los   tres   antibióticos,   más   los  
resultados  muestran  lo  contrario.  
iv. Los  antibióticos  para  activarse  y  reconocer  la  diana,  la  adenina  debe  metilarse.  
 
50S (23S) ( MLSB
  Macrólidos (Eritromicina ( 14)
Fenotipo M (M+L(S()
  Lincosamidas (Clindamicina ( 15)
Eritro R Clinda S Strepto S
Streptograminas B (Quinupristin(dalfopristin
  (Synercid) 15(16)
  Plásmido expulsión (efflux)
  selectivo para M y SB
  Metilasa)(3))– MLS B o)M+L+S+
  Fenotipo SB (M(L(S+)
  Eritro S Clinda S Strepto R
  Metilasas Metilación
 
  Modifican)un)residuo)de) Mutación,Ribosomal Test,D
adenina)23S)en)el)sitio)P
  E)– Induce)C)?)M+L+ Diferencia,Metilasa,de,Flujo
Bomba)VS)Metilasa?
  (+),Eri/Cli,R
  Gen$Inu Clinda – M.L+$S.
Diagrama,)Diez,)H,)2019,)
Editorial)Javeriana
 
 
 
Figura  6.  Mecanismos  de  resistencia  fenotipos  MLS.  Diagrama,  Díez,  H,  2019,  Editorial  Javeriana  
 
v. Los  mecanismos  que  puede  crear  la  bacteria  son:  

  [Fenotipos  Resistencia  Bacteriana  

6  
Díez  H,  2019  –  DII  –  Pontificia  Universidad  Javeriana]  
  
1. Producir  una  deanina  metilasa  general  que  impide  la  metilación  y  como  consecuencia  se  vuelven  resistentes  
los  tres  y  tendríamos  el  fenotipo  M+  L+  S+.  
2. Se  puede  dar  una  mutación  ribosomal  y  ocurriría  algo  similar  al  caso  anterior  y    tendríamos  el  fenotipo  M+  
L+  S+.  
3. Se   puede   producir   una   metilasa   única   y   especifica   (Inu)   que   solo   afecta   el   residuo   del   sitio   de   unión   a  
Clindamicina  y  tendríamos  un  fenotipo  M-­‐L+  S-­‐.  
4. Se  pueden  alterar  los  sistemas  de  transporte  por  plásmidos  de  expulsión  especificos  por  antibiótico  (efflux)  
y  hay  un  plasmido  para  Eritromicina,  implicando  que  el  fenótipo  sería  M+  L-­‐  S-­‐    
5. Se  pueden  alterar  los  sistemas  de  transporte  por  plásmidos  de  expulsión  especificos  por  antibiótico  (efflux)  
y  hay  un  plasmido  para  Streptograminas,  implicando  que  el  fenótipo  sería  M-­‐  L-­‐  S+.  Y  si  la  bactéria  tiene  los  
dos  plásmidos,  tendríamos  M+  L-­‐  S+.    
6. Como  la  bacteria  puede  tener  más  de  un  mecanismo  al  tiempo,  si  unimos  los  numerales  3,4,5  puede  
suceder  que  tengamos  muchas  combinaciones  porque  el  Gen  Inu  se  une  a  uno  o  dos  plásmidos  y  como  
consecuencia  tendremos:  solo  M+L+  S-­‐  o  M-­‐L+  S+;  M+  L+  S+.  
7. La  importancia  clínica,  radica  que  cuando  en  alguna  de  las  combinaciones  nos  queda  M+  L -­‐  y  S-­‐  y  se  observa  
que  al  aplicar  L  al  paciente,  este  es  refractario  al  tratamiento  y  no  responde,  estadisticamente  se  ha  visto  
que   es   porque   probablemente,   Eritromicina   induce   la   resistencia   a   Clindamicina   pero   que   esta   aún   no   se   ha  
expresado   In   vitro   en   el   laboratorio   y   el   reporte   pasa   como   un   falso   negativo,   y   antes   de   aplicar   el  
antibiótico  hay  que  estar  seguros.    
8. La   prueba   que   diferencia  si  en  un  M+  L-­‐  es  por  Metilasa  o  plásmido  Efflux  se  denomina  Test  D.  Si  este  es  
positivo,  indica  que  Eritromicina  induce  la  R  a  Clindamicina  y  Clindamicina  debe  reportarse  como  R  .  
9. Como  explicación  a  este  hecho,  se  postula  que  la  Diana  es  la  misma,  pero  que  Eritromicina  tiene  un  principio  
activo   más   rápido   en   reconocerla   y   ocupa   el   espacio   por   mayor   tiempo   del   debido   (>24   horas)   y   modifica   la  
Diana,   de   tal   forma   que   In   vitro,   cuando   sale   el   reporte,   Clindamicina   aún   no   ha   reconocido   la   Diana,   y  
cuando  lo  hace  In  Vivo,  la  Diana  ya  está  modificada  y  no  la  reconoce,  por  eso  se  dice  que  Eritromicina  induce  
resistencia  a  Clindamicina.  
 
Tabla  4.  Resultados  esperados  para  fenotipos  MLS  en  CGP.  Diagrama,  Díez,  H,  2019,  Editorial  Javeriana  
 
Macrólidos   Lincosamidas   Streptograminas   Fenotipo   Mecanismo   Prueba  
 (Eritromicina)   (Clindamicina)   (Synercid   o   confirmatoria   a  
Quinupristin)   aplicar  
R   R   R   M+  L+  S+   1.  Metilasa  general                                                           No  aplica  
2.Mutaciónribosomal                                                                                                    
3.   Gen   Inu+   Plasmidos   efflux   Strepto   y  
Eritro  
S   R   S   M-­‐  L+  S-­‐   Gen  Inu  Metilasa   No  aplica  
S   S   R   M-­‐  L-­‐  S+   Efflux  Strepto   No  aplica  
R   S   S   M+  L-­‐  S-­‐   Efflux  erm     No  aplica  
R   S   R   M+  L-­‐  S+   Efflux  erm  y  Efflux  Strepto   No  aplica  
R   R   S   M+  L+  S-­‐   Efflux  erm    y  Gen  Inu   No  aplica  
S   R   R   M-­‐  L+  S+   Efflux  Strepto  y  Gen  Inu   No  aplica  
R   ¿-­‐?   S   M+  L?  S-­‐   Eritromicina   induce   clindamicina;   Solo   Test  D  +  =  L+  
observable   In   vivo   al   aplicar   antibiótico  
Clindamicina,   se   observa   que   no  
responde  el  paciente.  
 
 
10. Tome  los  datos  de  las  tablas  2,3,4  y  trate  de  asociarlo  con  los  datos  de  la  tabla  1.    
11. Los   microorganismos   presentan   combinaciones   de   resistencia   entre   β-­‐lactámicos   y   no   β-­‐lactámicos,   cuando  
esto   ocurre   pasan   a   llamarse   MDR     (multidrogoresistente)   y   MDR-­‐X   (multidrogoresistente   extensivo).   Por  
favor  averigua  estos  fenotipòs  a  que  corresponden.  
 
GRACIAS  POR  SU  COLABORACION  
 
 
 

  [Fenotipos  Resistencia  Bacteriana  

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Díez  H,  2019  –  DII  –  Pontificia  Universidad  Javeriana]