PATOLOGIA MUSCULARĂ ŞI A PLĂCII

NEUROMUSCULARE
Distrofii musculare progressive
Miotoniile
Miastenia gravis

DISTROFIILE MUSCULARE PROGRESIVE

Distrofiile musculare progresive reprezintă un grup de boli eredo-familiale cu
debut insidios în primii ani de viaţă, afectarea predominantă a muşchilor proximali şi
abolirea reflexelor osteotendinoase. Studiile electrofiziologice, histologice şi de
biologie moleculară evidenţiază afectarea primară a muşchilor.
Distrofiile musculare progresive sunt următoarele: distrofia musculară
Duchenne, distrofia musculară Becker, distrofia musculară de centură, distrofia
musculară facio-scapulo-humerală, distrofiile musculare congenitale, distrofiile
musculare progresive rare (tipul distal, tipul ocular şi tipul oculo-faringian).
Tabelul nr.1: Clasificarea distrofiilor musculare (AD = autozomal dominant, AR =
autozomal recesiv, X-LR= X linkat recesiv) Adaptat după

Tipul Locusul
Forma de DM de cromozomial Proteina anormală
trans- afectat
mitere

Duchenne/ Becker X -LR X p 21 distrofina

Emery – Dreifuss X -LR X q 28 emerina

AD 1q21 lamin A, C

Distrofia miotonică
Tip 1 AD 19q13.2– 9q13.3 miotonina (mpk)
TIP 2 (PROMM) AD 3q21 ?
TIP 3 AD 15q21-q24 ?

Distrofia musculară
congenitală
Cu deficit de merozină AR 6q22–23; Merozina (laminina
Fără deficit de merozină alfa2)
Cu deficit de integrină AR ? ?
a7

Distrofia facio-scapulo-
humerală AD 4q35 ?

Distrofia scapulo-
peronieră AD 12 ?

1
 Distrofia centurilor AD 5q22-34 ?
LGMD1A AD 1q11-21 Lamin A şi C
LGMD1B (Bethlem) AD 3p25 Caveolina-3
LGMD1C AD 6q22 ?
LGMD1D AD 7 ?
LGMD1E AR 15q15.1-21.1 Calpaina 3 (CACNP3)
LGMD2A AR 2p13 Dysferlina
LGMD2B

Miopatii distale

Distrofia
oculo-faringiană 14q11.2-14q13
Forma oculo-faringo-
distală 17p13.1-p12 PABN1
Cu debut precoce si
oftalmoplegie externă PABN2
AD/AR Mitocondrial
Oftalmoplegia externă
progresivă AR ?

Miopatii miofibrilare AD

Epidemiologie: DM tip Duchenne ocupă locul al II-lea, ca frecvenţă, între

bolile genetice la om (după fibroza chistică), fiind cea mai frecventă boală letală X-
linkată; are o incidenţă de 13-33 / 100 000 / an , survenind în medie la 1 / 3500 nou
născuţi de sex masculin.
DM tip Becker survine la 3-6 / 100 000 nou născuţi de sex masculin, având o
răspândire geografică relativ uniformă .
Patogenie şi anatomie patologică. Patogeneză
Elucidarea defectului genetic în distrofia musculară Duchenne şi Becker
reprezintă unul dintre cele mai importante succese ale biologiei moleculare în
domeniul neurologiei.
Gena pentru distrofia Duchenne şi distrofia Becker este aceeaşi, cele două tipuri
de distrofii fiind boli alelice. Ea este localizată pe cromozomul X (Xp21). Absenţa
distrofinei este cauza distrofiei musculare progresive Duchenne, iar modificarile
cantitative sau calitative ale distrofinei sunt cauza distrofiei musculare Becker.
Distrofina este o proteină fibrilară foarte mare, cu greutate moleculară de 427kDa,
encodată de o genă foarte mare, motiv pentru care apar foarte frecvent mutaţii la acest
nivel: deleţii în 60% din cazuri, duplicări sau mutaţii punctiforme în rest. O treime
din cazurile de distrofie musculară Duchenne provin din mutaţii noi.
Distrofina este una din proteinele citoscheletale sarcolemale de imporatanţă
majoră pentru integritatea şi buna funcţionare a fibrei musculare; este o proteină
alungită, flexibilă, situată imediat subsarcolemal şi concentrată la nivelul
costamerelor, unde leagă filamentele de actină de plasmalemă.

2
Distrofina face parte dintr-un complex de proteine citoscheletale sarcolemale din care
cele mai cunoscute şi investigate pentru diagnostic sunt:
- Subcomplexul sarcoglicanilor (alfa, beta, gamma, delta, epsilon) situat în
plasmalemă, având un important domeniu extracelular;
- Subcomplexul distroglicanilor care leagă distrofina de subcomplexul sarcoglicanilor
şi de merozină;
- Subcomplexul sintrofinelor din sarcoplasmă .
Se consideră că deficitul de distrofină permite apariţia de întreruperi ale
sarcolemei, care ar deveni porţi de intrare pentru un exces de ioni de calciu, care la
rândul lor, ar determina contracţia prelungită a porţiunii corespunzătoare a fibrei,
urmată de necroza acesteia. Absenţa sau reducerea distrofinei în fibrele musculare se
asociază cu o reducere marcată şi proporţională a proteinelor legate de distrofină. Din
moment ce aceste proteine formează o punte între matricea extracelulară şi
citoscheletul intracelular, se consideră că acest lanţ proteic reprezintă o „punte”
structurală care menţine integritatea membranei în timpul ciclurilor de contracţie -
relaxare. În consecinţă, absenţa sau anomaliile structurale şi funcţionale ale acestora
vor afecta integritatea morfo-funcţională a sarcolemei şi, implicit, a întregii fibre
musculare. Un alt model patogenic propune implicarea complexului DAP în
organizarea citoscheletului membranar al miocitului, citoscheletul intracelular fiind
responsabil pentru localizarea canalelor ionice şi a receptorilor pentru
neurotransmiţători la nivelul sarcolemei .
În primele stadii de boală se observă dilatarea reticulului sarcoplasmatic. Pe
măsură ce boala progresează, se produc episoade repetate de necroză şi regenerare a
celulelor musculare. Acest proces este probabil iniţiat de o alterare a membranei
celulei musculare, microscopia electronică putând releva absenţa membranei
plasmatice în jurul întregii sau a unei părţi din circumferinţa fibrelor musculare.
Pierderile membranare mici pot fi reparate, dar în general regenerarea este inadecvată.
Ca o consecinţă a defectului membranar, poate exista un influx de ioni de calciu care
activează proteazele endogene şi induce liza discului Z al miofibrilelor, acesta fiind
probabil primul pas al alterării musculare. Ulterior numărul celulelor musculare se
reduce şi creşte variabilitatea mărimii fibrelor. Tabloul anatomic microscopic are un
aspect mozaicat: fibre atrofice sunt amestecate cu fibre hipertrofice sau cu fibre
normale. Există creşterea în mărime şi număr a nucleilor, ca reacţie regenerativă la
afectarea fibrelor musculare. Aceşti nuclei înmulţiţi se aşează axial. După câţiva ani
de evoluţie, fibrele musculare sunt mărite, bifurcate, hialinizate sau atrofiate. Pe
măsură ce boala progresează, se observă acumularea masivă de colagen şi celule grase
printre fibrele musculare, aceste celule find responsabile, în parte de pseudohipertrofia
musculară.
Cordul şi musculatura netedă pot fi de asemenea afectate. Există o degenerare
miocardică cu infiltrare grasă şi fibroza fibrelor miocardice.
Atunci când distrofia musculară progresivă se asociază cu retardare mintală, secţiunile
cerebrale pot fi normale sau pot releva diverse anomalii de dezvoltare al cortexului
cerebral, cum ar fi pahigiria, heterotopiile şi alterările arhitecturii corticale.

Tablou clinic

3
Distrofia musculară Duchenne
Boala devine clinic manifestă între 2 şi 6 ani. Debutul se face prin mers legănat,
dificultate în urcatul scărilor, căderi frecvente, incapacitate de a se scula fără ajutorul
membrelor superioare. Alte semne precoce sunt contractura gastrocnemianului care
duce la un mers pe vârful degetelor, şi hipertrofia moletului, mai rar a altor muşchi:
deltoid, supra şi infraspinos. Afectarea simetrica interesează mai întâi muşchii pelvi-
femurali şi muşchii trunchiului, apărând astfel o cifoză dorsală cu exagerarea lordozei
lombare. Trecerea de la poziţia culcată la cea verticală se face în etape prin „căţărare”:
bolnavul se întoarce în decubit ventral, se aşează în genunchi cu corpul sprijinit în
mâini, apoi îşi ridică trunchiul prin aplicarea succesivă a mâinilor pe glezne, genunchi
şi coapse. Atingerea centurii scapulare şi a rădăcinilor membrelor superioare se face
tardiv faţa fiind respectată.
Atrofia musculară şi deficitul motor progresează fiind agravate de constituirea
atitudinilor vicioase: cifoscolioză dorso-lombară pronunţată, deformare toracică, şi
retracţii tendinoase cu deformări ale plantelor, genunchilor şi coatelor.
Reflexele osteotendinoase diminuă treptat până la dispariţie, în raport cu gradul
atrofiei musculare. Contracţia idiomusculară se aboleşte precoce chiar dacă muşchii
sunt aparent normali.
Între 6 şi 14 ani bolnavii sunt incapabili de a se deplasa şi în scurt timp devin
dependenţi de cei din jur. Moartea survine între 14 şi 25 ani prin insuficienţă cardiacă
sau complicaţii pulmonare. Majoritatea bolnavilor prezintă anomalii EKG. Există
retardare intelectuală în 30% din cazuri (determinată genetic sau ca produs psihologic
al infirmităţii fizice).
Distrofia musculară Duchenne se transmite după modul recesiv legat de sex.
Distrofia musculară Becker
Este o variantă genetic şi clinic similară cu tipul Duchenne, exceptând cardiomiopatia
care lipseşte. Are o evoluţie mult mai benignă, mai lentă. De obicei devine evidentă
în a doua copilărie, uneori în adolescenţă sau la adultul tânăr. Deplasarea rămâne
posibilă până spre 20-25 de ani şi rareori decesul survine înainte de 35 de ani.
Distrofia musculară de centură
Afectează în mod egal ambele sexe, manifestâdu-se clinic în adolescenţă sau la adultul
tânăr, ocazional la vârsta preşcolară. Se caracterizează prin deficit progresiv şi atrofia
musculaturii centurilor, se începe fie la membrele inferioare, fie la cele superioare. Cel
mai frecvent ambele centuri sunt în final afectate. Evoluţia este lentă, invaliditatea
apărând la 15-20 ani de la debut.
Evoluţia este mai favorabilă în cazurile cu debut scapular decât pelvin, afectarea
putând rămâne mult timp limitată la musculatura membrelor superioare.
Cea mai mare parte a bolnavilor au o inteligenţă normală, iar anomaliile EKG sunt
rare.
Se transmite autozomal recesiv sau autozomal dominant.
Distrofia musculară facio-scapulo-humerală
Poate apare la orice vârstă, mai frecvent în adolescenţă. Implicarea muşchilor feţei
sugerează o dublă paralizie facială. Ridurile şi comisurile sunt şterse, mişcările feţei
reduse, lagoftalmia constantă. Bolnavul nu poate fluera şi nu poate pronunţa corect
labialele. Are un râs aparent forţat: râs orizontal sau râs transversal. Buzele se

4
hipertrofiază şi proemină, în special cea superioară, realizând buza de tapir. Muşchii
globului ocular şi ridicătorul pleoapei nu sunt atinşi ceea ce deosebeşte distrofia
musculară facio-scapulo-humerală de miopatia oculară. Boala afectează apoi
progresiv musculatura scapulo-humerală cu scăderea forţei musculare în segmentele
proximale ale membrelor superioare. Articulaţiile scapulo-humerale se descărnează,
braţele se subţiază, marginile spinale ale omoplaţilor se îndepărtează de peretele
toracic şi se formează astfel scapulae alatae. Sunt prinşi şi muşchii trunchiului,
toracele se deformează devenind turtit în sens antero-posterior, sternul se înfundă,
toracele are aspect de „pâlnie”, iar talia are aspect de „viespe”. După o evoluţie de
câteva decenii boala cuprinde în mai mică măsură musculatura pelvină şi a coapselor.
Pseudohipertrofia musculară şi retracţiile tendinoase sunt rare. Este forma cea mai
benignă, cu o evoluţie lentă şi mult timp compatibilă cu o anumită activitate, durata
vieţii nefiind scurtată.
Transmisia se face după modul autozomal dominant, ambele sexe fiind în măsură
egală afectate. Există forme rare autozomal recesive.
Distrofiile musculare congenitale constituie un grup eterogen de entităţi care au
în comun o transmitere genetică autozomal recesivă, un debut precoce, frecvent
neonatal, şi aceeaşi imagine histologică ce asociază o infiltraţie conjunctivă a
endomisium-ului şi alteraţii ale fibrelor musculare.
Există distrofii musculare congenitale (DMC) fără afectarea sistemului nervos
central şi DMC cu afectarea sistemului nervos central.
În varianta gravă (tipul Fukuyama) tabloul clinic este prezent de la naştere, fiind
dominat de hipotonie şi deficit motor grav, generalizat. Atingerea musculaturii
cefalice antrenează tulburări de supt şi deglutiţie, necesitând alimentaţia prin sondă.
Tabloul mai cuprinde convulsii şi retracţii tendinoase. Decesul este frecvent în primul
an de viaţă. EMG este de tip miogen.
În varianta benignă, la naştere există o hipotonie uşoară sau cel mult moderată,
iar dezvoltarea motorie ulterioară este ceva mai întârziată. Frecvent este recunoscută
la vârsta şcolară, copii afectaţi având dificultăţi în executarea unor exerciţii fizice.
Clinica este lent reversibilă sau rămâne staţionară, unii bolnavi depăşind vârsta de 60
de ani în condiţiile unei activităţi satisfăcătoare.
În ambele variante transmiterea se face autozomal recesiv.
În cadrul distrofiile musculare progresive rare se menţionează:
Tipul distal
Grupul acestor distrofii nu este omogen. Pe lângă tipul cu debut tardiv între 50 şi 60
de ani, mai există unul cu debut în copilărie sau adolescenţă. Tulburările motorii şi
amiotrofiile încep la muşchii mici ai mâinii sau la grupul antero-extern al gambei şi
progresează lent spre rădăcinile membrelor. Evoluţia este benignă, transmiterea este
autozomal dominantă.
Diagnosticul diferenţial se face cu amiotrofia neuronală Charcot-Marie şi se bazează
pe absenţa tulburărilor de sensibilitate şi pe datele biopsiei şi EMG. Diagnosticul
diferenţial se face şi cu scleroza laterală amiotrofică (SLA) dar în distrofia musculară
progresivă nu există fasciculaţii şi semne piramidale (care se întânesc în cadrul
sindromului de neuron motor periferic şi a sindromului de neuron motor central din
SLA).

5
Tipul ocular
Debutează frecvent înaintea vârstei de 30 de ani şi se caracterizează printr-o paralizie
oculară foarte lent progresivă, bilaterală, mai mult sau mai puţin simetrică. Ridicătorul
pleoapei este de obicei primul atins, determinând ptoză palpebrală bilaterală care este
însoţită de prinderea muşchilor extrinseci ai globului ocular, rezultând strabisme
variabile. Adesea după lungi remisiuni, globii oculari ajung complet imobili, uşor
divergenţi. Bolnavul nu acuză de obicei diplopie, cu tot strabismul pe care îl are.
Musculatura intrinsecă este întotdeauna respectată. Pot fi interesaţi şi alţi muşchi ai
feţei: orbicularul pleoapelor, masticatorii, şi mai rar muşchii sternocleidomastoidieni,
faringieni şi ai centurilor scapulare. Prognosticul este în general benign.
Tabloul clinic corespunde celui de oftalmoplegie nucleară progresivă determinat de
degenerarea nucleilor de origine ai nervilor oculomotori. Cele două afecţiuni se
deferenţiază prin EMG şi biopsia musculară.
Proba terapeutică şi EMG diferenţiază distrofia musculară progresivă tip ocular de
miastenia oculară.
Tipul oculo-faringian
Apare după 30 de ani şi se caracterizează printr-o oftalmoplegie externă, lent
progresivă, la care se asociază disfagia. Ereditatea este autosomal dominantă.
Diagnostic paraclinic
EMG în miopatii arată o durată medie scurtată şi o amplitudine mai mică a
potenţialelor de acţiune ale unităţii motorii. În contrast, în neuropatii pe EMG apare
activitate spontană în repaus şi potenţiale de acţiune ale unităţii motorii cu durată şi
amplitudine crescute.
Explorări imagistice: radiografiile coloanei vertebrale sunt utile pentru depistarea
precoce şi monitorizarea tulburărilor de statică vertebrală secundare bolii.
Radiografii şi radioscopii toraco-pulmonare pentru supravegherea complicaţiilor respiratorii;
Biopsia musculară diferenţiază boala musculară primară de alte afecţiuni.
Aspectele anatomopatologice clasice au fost expuse mai sus.
Tehnicile imunohistochimice utilizează anticorpi împotriva antigenelor proteice,
folosind metode enzimatice sau fluorescente: reacţia pentru distrofină cu anticorpi
direcţi contra variatelor porţiuni ale proteinei, reacţia pentru sarcoglicani,
distroglicani, etc. Un examen imunohistochimic anormal pentru distrofină la o fată
indică o stare de purtător. O distrofină normală arată existenţa unei alte forme de
distrofie musculară.
Distrofina musculară este studiată şi prin testul Western Blot sau ELISA
(enzyme-linked immunosorbentassay). Testul prin imunoblotare poate determina
cantitativ şi calitativ distrofina. O distrofina alterată calitativ stabileşte diagnosticul de
distrofie musculară Becker; absenţa distrofinei indică diagnosticul de distrofie
musculară Duchenne.
Deoarece stadiile precoce ale procesului distrofic se acompaniază de o
descărcare marcată a enzimelor musculare în circulaţie, nivelul seric al multor enzime
solubile prezente în mod normal în ţesutul muscular, este crescut. Acestea sunt:
aspartat aminotransferaza (TGO), alanin aminotransferaza (TGP), lactic
dehidrogenaza, aldolaza şi creatinkinaza. Dintre aceste enzime, creşterea

6
creatinkinazei-izoenzima MM este cea mai sensibilă şi mai specifică pentru existenţa
distrofiei.
În stadiile precoce ale distrofiei Duchenne, chiar înaintea apariţiei semnelor
clinice, nivelul seric al creatinkinazei este mult crescut. Pe măsură ce boala evoluează,
nivelul enzimei scade.
Markerii ADN derivaţi din locusul distrofinei au fost folosiţi în diagnosticul
prenatal al distrofiei Duchenne folosind amniocite sau celule ale vilozităţilor coriale.
Sunt posibile erori de diagnostic. Astfel dimensiunea mare a genei permite încrucişări
la nivelul ei. În plus deleţiile sunt detectabile doar în 65% din cazuri. Din aceste
motive se folosesc alte mijloace de diagnostic.
Biopsia musculară fetală ghidată sonografic pentru analiza distrofinei prin
imunofluorescenţă, sau dozarea distrofinei prin metode imunocitochimice la nivelul
amniocitelor în care miogeneza a fost indusă prin infectarea lor cu un retrovirus ce
conţine o genă care induce miogeneza, sunt metode actuale de diagnostic precoce
prenatal al distrofiilor musculare.
La purtătorii de distrofie Duchenne sau distrofie Becker nivelurile serice ale
creatinkinazei sunt crescute. Cele mai crescute valori există la subiecţii cu vârsta sub
16 ani, rata detectării stării de purtător la aceştia fiind de aproape 100%.
La mamele pacienţilor cu distrofie musculară Duchenne, rata detectării stării de
purtător, pe baza nivelurilor serice ale creatinkinazei este de 70%. Această discrepanţă
pare a se datora scăderii nivelurilor creatinkinazei cu vârsta. Informaţiile furnizate prin
studierea probelor ADN pot fi corelate cu datele testului de dozare a creatinkinazei
sau de imunohistochimie pentru distrofină pe biopsia musculară pentru a furniza
informaţii genetice cu o sensibilitate de 98-99%.
Tratament
În pofida progreselor majore realizate în domeniul biologiei moleculare,
distrofiile musculare rămân boli incurabile. Totuşi, recunoaşterea şi tratamentul
paliativ al simptomelor multisistemice şi invalidante ale acestor boli pot prelungi
supravieţuirea şi îmbunătăţi calitatea vieţii pacienţilor. În lipsa unui tratament curativ,
evoluţia şi prognosticul DM sunt dictate de forma genetico-clinică de boală precum şi
de precocitatea şi de calitatea tratamentului paliativ.
Principalele direcţii de acţiune sunt:
 Tratamentul medicamentos:
Până în prezent, prednisonul este singurul medicament care şi-a dovedit
capacitatea (chiar dacă foarte limitată) de a influenţa evoluţia distrofinopatiilor,
aceasta datorându-se, se pare, efectului său stabilizator asupra membranelor şi acţiunii
antiinflamatorii. Efectul benefic al funcţiei sale imunosupresoare rămâne controversat,
de vreme ce pacienţii trataţi cu azatioprină nu au prezentat ameliorări similare.
Studii randomizate, dublu orb, au demonstrat reducerea ratei de declin a forţei
musculare la bolnavii cu DMD care au primit doze de prednison cuprinse între 0,35 –
1,5 mg/kg corp/zi, administrate după diferite scheme (zilnic, în zile alternative sau în
cure de câte 10 zile spaţiate de pauze de 10 zile). Ameliorarea clinică apare după cca 4
săptămâni şi se menţine în medie 3 ani

7
 Oxandrolonul (un steroid anabolizant androgenic) a dovedit în două studii control,
prospective, randomizate efecte similare cu ale prednisonului dar cu reacţii adverse
mai limitate.
Rezultate favorabile au fost semnalate şi în urma utilizării de:
- leupeptin (un inhibitor al proteinazelor), care s-a dovedit a temporiza sau chiar
preveni declinul forţei musculare pe modele animale;
- monohidrat de creatină (20 mg/zi timp de 1 săptămână, apoi 5 mg/zi timp de 8
săptămâni), a produs îmbunătăţirea statistic semnificativă a performanţelor motorii;
- eritropoietină (favorizează regenerarea musculară);
- factori anti TNF-alfa (preparatul denumit Remicade) care reduce rata de distrugere a
fibrelor musculare la modelele animale de boală.
 Alte metode terapeutice:
a) Kinetoterapia zilnică, prin exerciţii specifice „de întindere” la nivelul
articulaţiilor, previne instalarea precoce a ankilozelor şi a retracţiilor tendinoase.
b) Tenotomiile judicioase şi folosirea ortezelor de tip gleznă-picior sau genunchi-
gleznă-picior pot prelungi autonomia ambulatorie a bolnavilor cu aproximativ 2
ani.
c) Monitorizarea atentă a funcţiei respiratorii, mai ales a capacităţii vitale forţate,
permite determinarea momentului optim de introducere a ventilaţiei asistate.
d) O dietă corespunzătoare previne instalarea obezităţii şi a consecinţelor acesteia
asupra mobilizării şi a respiraţiei.
e) Monitorizarea cardiologică în vederea depistării precoce şi a tratării
cardiomiopatiei.
f) Încă de la stabilirea diagnosticului este esenţială stabilirea unei comunicări
eficiente între pacient, familie şi echipa medicală multidisciplinară (neurolog,
kinetoterapeut, ortoped, pneumolog, psiholog, genetician clinic, asistent social,
etc) în scopul informării, instruirii şi a suportului psihologic, medical şi social
optim.
 Ca şi în cazul altor boli încă incurabile, se încearcă dezvoltarea unor tehnici
terapeutice bazate pe descoperirile relizate în domeniul geneticii moleculare,
cum ar fi:
 Suprastimularea prin inginerie genetică a sintezei de utrofină (o proteină
localizată în mod normal la nivelul joncţiunii neuro-musculare, care are
un grad înalt de omologie structurală cu distrofina şi a cărei genă codantă
se află pe cromozomul 6) în celulele musculare în care distrofina este
deficitară sau absentă.
 Utilizarea vectorilor virali modificaţi genetic pentru a introduce în
genomul celulei musculare afectate a copiilor normale ale genei
distrofinei.
 Inducerea deleţiei genei miostatinei (o moleculă cu rol de semnal din
familia factorului de transformare a creşterii beta – TGF beta) care duce
la stimularea regenerării fibrelor musculare.
 Inducerea stimulării expresiei factorului de creştere insulin-like tip I
(IGF I).

8
  Restaurarea capacităţii de expresie a distrofinei la nivelul miocardului şi
al muşchilor scheletici, prin administrarea sistemică de gentamicină,
negamicină (un antibiotic dipeptidic) sau oligoribonucleotide antisens în
experimente efectuate până în prezent doar pe animale.
Transferul de mioblaşti normali la nivelul muşchiului distrofic nu a oferit
rezultatele scontate până în prezent.
Folosirea celulelor stem este încă în fază experimentală; celulele stem obţinute
de la nivelul celulelor satelite musculare (MDSC-muscle derived stem cells), de la
nivelul măduvei osoase (celulele SP), tegumentului sau vaselor sangvine, inclusiv cele
din cordonul ombilical (mezangioblaşti).

MIOTONIILE
Miotonia se caracterizează printr-o incapacitate a muşchiului voluntar de a se
relaxa după încetarea contracţiei şi printr-un răspuns tonic, lent la stimularea mecanică
şi electrică. Acest fenomen apare cel mai evident la muşchii mâinii, feţei şi limbii.
Mişcările repetitive ameliorează miotonia iar expunerea la frig o agravează.
Din punct de vedere clinic, miotoniile pot fi împărţite în forme nondistrofice
(care sunt miotonia congenitală – boala Thomsen, paramiotonia congenitală, paralizia
periodică hiperkalemică, şi diverse sindroame de descărcări motorii continue) şi forme
distrofice (distrofia miotonică Steinert).
Miotoniile nondistrofice şi paraliziile periodice şi ereditare se mai numesc boli
ale canalelor ionice sau canalopatii. Aceste boli, la care trăsătura caracteristică este
miotonia, nu sunt nici degenerative şi nici distrofice. Cercetările efectuate în ultimele
decenii au evidenţiat faptul că aceste afecţiuni sunt determinate de mutaţiile genetice
care codifică canalele ionice de clor, sodiu, calciu sau potasiu la nivelul membranei
fibrei musculare.
Patogeneză
Tulburările miotonice sunt urmarea unei anomalii de excitabilitate a membranei
musculare. Examinarea membranei muşchiului prelevat de la pacienţii cu distrofie
miotonică a evidenţiat o rezistenţă electrică crescută şi un potenţial de repaus uşor
redus. Conţinutul muşchiului în potasiu şi clor este normal şi efluxul ionilor de potasiu
este normal. Sodiul intracelular este crescut iar conductanţa sodiului este alterată ca
urmare a reglării anormale a canalelor de sodiu.
Până in prezent au fost recunoscute 6 mutaţii în codarea genei pentru canalul de
sodiu la pacienţi cu paralizie periodică hiperkalemică şi paramiotonie congenitală.
Gena pentru distrofia miotonică este localizată pe braţul lung al cromozomului
19 şi codifică pentru myotonin-proteinkinaza, care este dependentă de ciclic AMP.
Proteinkinazele modulează activităţile unei varietăţi de proteină ţintă pentru
fosforilarea unora din resturile lor serinice.
Tablou clinic, diagnostic şi tratament
Miotonia congenitală (boala Thomsen)
Este o afecţiune rară, evidenţiindu-se de obicei în adolescenţă (varianta
recesivă). Uneori boala se manifestă de la naştere, miotonia limbii determinând

9
dificultăţi de supt (varianta dominantă). Miotonia se asociază cu o hipertrofie
musculară, în general difuză, ce dă bolnavului un aspect atletic.
Muşchii faringieni şi laringieni sunt respectaţi şi nu există tulburări psihice,
endocrine sau viscerale. Evoluţia este foarte lentă, fără consecinţe vitale.
În unele familii miotonia congenitală este însoţită de paralizie periodică
hiperkalemică.
Diagnosticul paraclinic se face cu ajutorul electromiogramei: un potenţial de
unităţi motorii normal este urmat de „salva miotonică” constituită dintr-o descărcare
de potenţiale de mare frecvenţă. Salva miotonică apare în urma excitării mecanice
(percuţia muşchilor eminenţei tenare cu ajutorul ciocanului de reflexe) sau electrice a
muşchiului, sau la o mişcare voluntară, pentru ca să dispară după contracţii repetate.
Tratamentul se face cu sulfat de kinidină, 0,3-0,6 g, procainamidă 250-500 mg
(de 4 ori pe zi), fenitoin 100 mg (de 3 ori pe zi), mexiletin 100-300 mg (de 3 ori pe zi).
Paramiotonia congenitală (boala Eulenburg)
Este o afecţiune rară caraterizată prin apariţia fenomenelor miotonice după
expunere la frig şi care cedează la căldură. Sunt afectate în special grupele musculare
expuse: faţa şi mâinile (faciesul este imobil, pleoapele blocate, vorbirea devine
neinteligibilă prin afectarea limbii).
În paramiotonia congenitală efectul miotonic nu se ameliorează prin repetarea
mişcărilor ci se agravează. De aceea se mai numeşte şi miotonie paradoxală.
Paramiotonia congenitală se transmite după modul autozomal dominant.
Prezenţa de salve miotonice pe EMG este inconstantă.
Tratamentul se face prin excluderea frigului. În caz de jenă importantă se
administrează acetazolamidă, la început, apoi diuretice tiazidice, mexiletin, fenitoin
sau carbamazepină. Se folosesc de asemenea masajul şi balneoterapia. În caz de
episoade dureroase sunt utile benzodiazepinele sau antalgicele.
Paralizia periodică hiperkalemică
Boala debutează înaintea vârstei de 10 ani, afectează ambele sexe în mod egal şi
este transmisă printr-o genă autozomal dominantă. Atacurile sunt precipitate de
foame, repaus, frig şi de adinistrarea de clorură de potasiu. Durează în medie o oră şi
paralizia afectează în primul rând musculatura pelvină dar, în timp, se poate
generaliza. Adeseori sunt menţionate prodroame de tip parestezic. Uneori sunt notate
fenomene miotonice afectând pleoapele şi limba. Kalemia şi excreţia urinară de
potasiu sunt crescute în timpul crizei.
Paralizia periodică hiperkalemică şi paramiotonia congenitală sunt boli ale
canalului de sodiu legate de cromozomul 17q (de aceeaşi genă SCN4A) fiind cauzate
de mutaţii genetice alelice.
Tratamentul crizei se face cu glucoză, insulină şi calciu gluconic.
Acetazolamida în doze de 250-1000 mg / zi reduce numărul de crize sau le aboleşte
complet.
Distrofia miotonică Steinert prezintă cea mai mare prevalenţă dintre bolile
neuro-musculare ale adultului, estimată la 4-5/ 100 000 locuitori în Europa, America
de Nord si Japonia, fiind extrem de rară în Africa de Sud şi Asia de Sud-Est. Debutul
bolii este cu atât mai precoce şi severitatea bolii mai mare, cu cât expansiunea
repetitivă CTG la nivelul genei miotoninei este mai lungă .

10
 Se transmite autozomal dominant şi se carcterizează prin asocierea miotoniei
cu un proces distrofic al muşchiului şi afectare multisistemică. Afecţiunea este relativ
frecventă, interesând mai ales bărbaţii. Primele manifestări apar la adultul tânăr dar
poate debuta şi mai devreme (în primul deceniu de viaţă sau chiar la naştere).
Examenul clinic evidenţiază prezenţa fenomenului miotonic mai ales la nivelul
flexorilor degetelor, masticatorilor, orbicularilor pleoapelor şi oculomotorilor. Dacă
cerem bolnavului să strângă cu putere degetele în pumn şi apoi să le desfacă brusc, el
va executa ultima comandă cu dificultate şi întârziere. Dacă strânge maxilarele sau
închide pleoapele cu putere nu poate efectua mişcarea inversă decât cu mare greutate.
La coborârea rapidă a privirii, după o scurtă perioadă de privire în sus, pleoapa
superioară rămâne în urmă, permiţând vizualizarea scleroticei şi denotând implicarea
miotonică a ridicătorului pleoapei superioare. Fixitatea privirii şi diplopia tranzitorie
indică interesarea oculomotorilor.
Reacţia miotonică mecanică, evidenţiabilă prin percuţia muşchilor, este o
contracţie anormal de prelungită a muşchiului percutat. Se observă mai uşor la nivelul
eminenţei tenare, limbii şi extensorilor mâinii. La percuţia eminenţei tenare apare o
adducţie prelungită a policelui. Percuţia extensorilor mâinii lângă articulaţia cotului,
cu antebraţul sprijinit, determină extensia tonică a mâinii. Percuţia orizontală a
marginii limbii produce în acea zonă o contracţie persistentă.
Deficitul motor se asociază întotdeauna cu atrofii musculare şi niciodată cu
hipertrofii. Cei mai afectaţi sunt muşchii distali ai membrelor (muşchii antebraţelor şi
cei antero-externi ai gambelor), muşchii feţei (ridicătorul pleoapei, orbicularul
pleoapelor, masticatorii), muşchii gâtului (coarda sternocleidomastoidianului se şterge
precoce). Atingerea muşchilor faringieni şi laringieni determină o vorbire monotonă,
dizartrică.
Boala evoluând, faţa bolnavului ia un aspect caracteristic. Faciesul este emaciat
şi aton, realizând masca miotonică asemănătoare cu faciesul miopatic. Ptoza
palpebrală incompletă, gura întredeschisă, atrofia muşchilor feţei şi gâtului, conferă
bolnavului o expresie de teamă. Forţa musculară şi reflexele tendinose diminuă pe
măsura afectării musculare.
Afectarea multisistemică constă în incidenţa mare a cataractei timpurii, calviţia
frontală mai frecventă la bărbaţi, anomalii endocrine, cardiomiopatii, retardare
psihică. Anomaliile endocrine includ atrofia testiculară cu tulburări de potenţă şi
tulburări menstruale cu sterilitate.
S-au mai semnalat hiperinsulinism, hipofuncţie tiroidiană şi hipofuncţie hipofizară.
Cardiomiopatia se manifestă prin tulburări de ritm şi de conducere atrioventriculară.
Retardarea psihică poate merge până la demenţă. Implicarea musculaturii netede duce
la dilataţii esofagiene şi megacolon cu prezenţa tulburărilor de tranzit digestiv:
încetinirea peristaltismului esofagian şi gastric, diaree sau constipaţie.
Evoluţia bolii este lent progresivă, majoritatea bolnavilor ajungând infirmi
înaintea vârstei de 50 de ani.
Diagnosticul clinic, istoricul familial, EMG şi studierea ADN-ului susţin
diagnosticul.

11
 Tratamentul este simptomatic, miotonia răspunzând la medicamentele
stabilizatoare de membrană cum ar fi fenitoinul, gabapentinul, carbamazepina,
chinidina, procainamida, mexiletinul şi acetazolamida.

Miastenia gravis (popa) este o boală neuromusculară caracterizată printr-un

deficit motor şi o fatigabilitate a muşchilor scheletici. Se datoreşte scăderii numărului
de receptori de acetilcolină (AchR) disponibili în joncţiunile neuromusculare; sunt
consecinţa unui proces autoimun mediat de autoanticorpi. Tratamentul actual al bolii
este suficient chiar dacă tratamentul specific al bolii încă nu a fost descoperit.
Fiziopatologie Acetilcolina este sintetizată în butonul presinaptic şi stocată în
vezicule (quante). Când potenţialul de acţiune ajunge la terminaţia presinaptică,
acetilcolina este eliberată pentru a se fixa pe receptorii de acetilcolină, situaţi pe
crestele pliurilor membranare postsinaptice. Canalele de AchR se deschid permiţând
intrarea rapidă a cationilor, în special al sodiului, ce produce depolarizarea
postsinaptică ce aparţine fibrei musculare, declanşând contracţia musculară. Acest
proces este rapid oprit prin decuplajul receptorilor de acetilcolină şi hidroliza sa de
către acetilcolinesteraza.
În unele circumstanţe influxul nervos sosit la nivelul plăcii nu determină un răspuns
muscular, fenomen denumit bloc neuro-muscular.     
Blocul presinaptic - legat de o insuficienţă în eliberarea de Ach din terminaţiile
nervoase care antrenează o depolarizare foarte mică a plăcii motorii este întâlnit în
botulism şi sindromul Lambert-Eaton.
Blocul postsinaptic - Ach este eliberată normal dar insuficienţa depolarizării se
datorează:
- acumulării excesive a Ach ca în cazurile administrării inhibitorilor de cholinesterază
(criza colinergică), intoxicaţiilor cu organofosforate, venin de şarpe, gaze de luptă sau
- diminuării numărului de AchR Blocul neuromuscular din miastenie este un bloc
postsinaptic datorită diminuării numărului de AchR. Această diminuare este legată de
apariţia unor anticorpi antiacetilcolinoreceptori printr-un mecanism autoimun. În
miastenie scad numărul AchR, crestele pliurilor postsinaptice sunt aplatizate.
      Anticorpii anti-AchR sunt IgG şi au fost puşi în evidenţă cu complement sub
formă de complexe imune pe membrana postsinaptică.
      Deşi aspectele farmacologice şi moleculare ale antigenului (receptorul) sunt destul
de bine cunoscute, modul de apariţie a disimunităţii rămâne încă obscur. Intervenţia
timusului este însă un fapt cert. În 15 % din cazuri miastenia se asociază unei tunori
timice, în 75 % timusul este macroscopic normal dar există anomalii histologice
relativ specifice: foliculi germinativi cu centrii clari. În timus se găsesc celule mioide
purtătoare de AchR şi acestea ar putea reprezenta determinantul antigenic comun, la
acest nivel s-ar putea produce ruptura toleranţei sistemului imunitar vis-a-vis de aceşti
receptori cu recrutarea de celule T-helper favorizând producerea de anticorpi anti-
AchR .
Semne clinice
Apare la orice vârstă, dar incidenţa sa maximă este prezentă la femeile tinere şi
bărbaţii între 50-60 ani. Apare sporadic, deşi cazuri familiale au fost citate în
literatură.

12
 Semiologia miastenică se caracterizează prin variabilitatea sa legată de efortul
fizic. Simptomele clinice caracteristice sunt slăbiciunea şi oboseala musculară.
Slăbiciunea se accentuează în timpul activităţii repetitive (oboseală) şi se poate
ameliora după repaus şi somn. Examenul unui bolnav miastenic efectuat în condiţii de
repaus poate fi normal sau poate evidenţia un deficit neurologic rezidual permanent.
Musculatura oculomotorie este precoce afectată: ptoză palpebrală bilaterală, frecvent
asimetrică, diplopie, paralizia oculomotorilor simetrică sau asimetrică cu apariţia
strabismului respectiv, dar întotdeauna musculatura intrinsecă este cruţată. Sunt
afectaţi de asemenea orbicularii pleoapelor, muşchii faringo-laringieni (determină
disfonia, tulburările de deglutiţie), la care se adaugă deficitul maseterilor (cu aşa
numitul “maxilar căzut”). Atingerea musculaturii faciale crează faciesul miastenic
caracteristic. La nivelul membrelor, poate apare un deficit motor proximal care se
agravează mult la efort. Deficitul motor al musculaturii gâtului poate duce la căderea
capului în anteflexie. ROT sunt normale, nu există tulburări de sensibilitate, nu există
atrofii musculare. Tulburările respiratorii, dispneea şi senzaţia de lipsă de aer, se
datorează hipoventilaţiei paralitice.
Criza miastenică respiratorie se produce prin hipoventilaţia alveolară dată de
paralizia diafragmului şi a muşchilor intercostali, şi de umplerea bronşică datorită
hipersecreţiei bronşice şi insuficienţei reflexului de tuse.
Criza colinergică, generată de supradoza de anticolinesterazice, se manifestă
iniţial prin semne muscarinice (greaţă, colici abdominale, hipersudoraţie, mioză), apoi
prin semne nicotinice (fasciculaţii, crampe, şi apoi prin depolarizarea prelungită a
plăcii motorii cu apariţia insuficienţei respiratorii, asemănătoare crizei miastenice).
Ambele crize se însoţesc de o importantă anxietate agitată.
Miatenia se poate asocia cu alte maladii auto-imune: tirotoxicoză, hipotiroidie,
tiroidită, lupus, poliartrită reumatoidă, anemie Biermer.
Chiar în absenţa semnelor clinice se găsesc la miastenici anticorpi antitiroidieni,
antinucleari, etc.
Cel mai frecvent se asociază patologia timusului: timom benign, malign sau
invaziv, sau există hiperplazia timusului cu numeroşi folicului germinativi.
Limfocitele timice sunt responsabile de producţia de anticorpilor anti-receptor de
acetilcolină. Există o predispoziţie genetică la această boală, demonstrată prin
prezenţa anumitor grupe HLA: HLA-A1, B8, DR3 la femeile tinere cu hiperplazie
timică.
Forme clinice
      - Miastenia neo-natală survenind la nou născutul din mamă miastenică, apare la 2-
3 zile după naştere şi dispare în 2-3 săptămâni reacţionând favorabil la prostigmin.
      - Miastenia juvenilă - survine în copilărie şi are aceeaşi evoluţie cu a adultului;
      - Miastenia vârstnicului - rară, se acompaniază adesea cu leziuni timice.
      - Forme familiale excepţionale.
Investigaţii
Testele farmacologice de reversibilitate la anticolinesterazice pot contribui în
mod eficient la diagnosticul de bloc neuromuscular. Se administrează i.m. Prostigmină
1mg sau Tensilon 10 mg i.v. şi în 15 minute după primul medicament, respectiv după

13
1 minut după al doilea, semnele clinice deficitare motorii dispar sau se ameliorează
evident.
Examenul electric de stimolo-detecţie evidenţiază blocul neuro-muscular
miastenic prin scăderea potenţialului de acţiune al muşchiului în timpul stimulării
repetitive a nervului său motor (răspuns decremenţial); stimularea nervului se face cu
3-30 cicli/sec., de intensitate supramaximală. Aceste semne electrice dispar sau se
ameliorează după administrarea de Prostigmină sau Tensilon. Această EMG de
stimulare se practică cel mai frecvent la nivelul nervului cubital (potenţialele de
acţiune se culeg la nivelul eminenţei hipotenare). Dacă acest test este negativ, se
practică pe alte teritorii (de exemplu nervul facial), sau se folosesc alte tehnici de
stimolo-detecţie: electromiograma pe fibră unică.
Explorarea radiologică a timusului: tomografie, computer tomografie, acestea
putând arăta modificările timusului.
Căutarea anticorpilor anti-receptor de acetilcolină este frecvent pozitivă.
Biopsia musculară nu este obligatorie. Poate fi normală sau poate evidenţia o
infiltrare interstiţială de limfocite (limforagii), şi plăci motorii displazice (Gill).
          Radiografia toracică şi CT toracic trebuie sistematic practicate pentru
cercetarea unui timon sau unei hiperplazii timice.
Evoluţia este variabilă, în cursul primilor ani se face cu alternanţa puseelor
evolutive cu riscul accidentelor respiratorii, cu posibilitatea remisiei clinice. Ulterior,
puseele se răresc dar poate persista un deficit permanent al muşchilor oculomotori şi
al celor proximali ai membrelor, amiotrofii putând să apară în mai puţin de 10% din
cazuri.
Puseele pot fi spontane sau declanşate de maladii intercurente, sarcină,
traumatism, dezechilibru emoţional sau administrarea unor medicamente (antibiotice:
streptomicină, kanamicină, gentamicină, amikacină, tobramicină, polimixină B,
tetracicline, clindamicină, lincomicină; psihotrope şi anticonvulsivante: fenotiazine,
benzodiazepine, barbiturice, fenitoin; medicamente cardiovasculare: beta-blocante,
chinidină, procainamidă; miorelaxante: benzodiazepine, dantrolen, curarizante;
diverse: clorochină, magneziu, D-Penicilamină.
Diagnosticul diferenţial se face cu:
-Sindromul miastenic Eaton-Lambert implică oboseală proximală cu sau fără
deficit motor permanent, atingerea muşchilor oculomotori şi faringieni, abolirea ROT,
uscăciunea mucoasei bucale şi o neuropatie senzitivă. Pe EMG blocul neuromuscular
care apare la stimularea repetitivă prezintă creşterea amplitudinei de 2-20 ori (răspuns
incremenţial) spre deosebire de miastenie. Este un bloc presinaptic în raport cu o
insuficietă eliberare de acetilcolină. Acest sindrom se asociază cu un cancer, mai
frecvent cu cancerul bronşic cu celule mici. Se poate asocia de asemenea cu boli
autoimune: lupus, distiroidii. Se ameliorează prin tratament cu guanidină, corticoizi,
imunosupresoare, plasmafereză.
-miastenia indusă de medicamente: tratamentul cu penicilamină, antibioticele
din clasa aminoglicozidelor în doze mari, procainamida, pot induce un bloc neuro-
muscular responsabil de apariţia unui sindrom miastenic, dar oprirea medicamentului
respectiv duce la dispariţia semnelor clinice apărute.

14
 -astenia nervoasă: bolnavii acuză astenie, oboseală şi slăbiciune dar examenul
clinic şi paraclinic exclud diagnosticul de miastenie.
-hipertiroidia: examenul clinic boli endocrine şi dozările specific hormonale
ajută la diagnosticul corect al afecţiunii respective.
-botulismul: bolnavii prezintă la circa 48 ore de la consumarea unei conserve
incorect sterilizate, greaţă, dureri abdominale, paralizia acomodării la distanţă,
midriază areactivă, paralizia oculomotricităţii cu diplopie, strabism şi uneori ptoză
palpebrală, uscăciunea mucoasei bucale. Paralizia se poate întinde la musculatura
faringelui, a laringelui, a rădăcinilor membrelor superioare şi inferioare. Poate apare
constipaţia, retenţia urinară iar în formele cele mai grave, paralizia musculaturii
respiratorii. EMG arată un bloc neuromuscular asemănător celui din sindromul
miastenic Eaton-Lambert, sugerând un deficit de eliberare a acetilcolinei la nivelul
membranei presinaptice. Contextul epidemiologic este foarte important pentru
diagnostic (îmbolnăvirea tuturor celor care au consumat acel aliment). Toxina
botulinică se poate pune în evidenţă în alimentul implicat şi în serul pacienţilor.
Tratamentul implică antitoxinoterapie, guanidină şi în formele grave, respiraţie
asistată.
Tratamentul simptomatic se face cu anticolinesterazice: prostigmină (Miostin
cp. 15 mg - 5-15 cp/zi per os sau injectabil f. de 05, mg. i.m. sau i.v. - 2-10 fiole/zi),
piridostigmină (Mestinon cp. 60 mg - 2-10 cp/zi). Fenomenele de supradozaj trebuiesc
cunoscute de pacient şi medic: efecte nicotinice - crampe musculare, fasciculaţii,
efecte muscarinice - hipersudoraţie, hipersecreţie salivară şi bronşică, crampe
intestinale, diaree. Efectele muscarinice a acestor medicamente se pot combate cu
atropină. Supradozarea poate declanşa criza colinergică.
Tratamentul care vizează mecanismul imun presupune timectomia,
corticoterapia, imunosupresoarele, plasmafereza. Timectomia - cele mai bune rezultate
se obţin la subiecţii tineri cu hiperplazie timică, cu forme recente de boală. În prezenţa
unui timon este de asemeni indicată exereza dar prognosticul este mai rezervat.
Corticoterapia se iniţiază în mediul spitalicesc (din cauza posibilităţilor de agravare
temporară) cu 20 mg prednison pe zi, crescând progresiv doza până la 1 mg/kg/zi - se
menţine această doză aproximativ un an până la stabilizarea clinică apoi se reduce
doza progresiv până la o posologie minimală eficace. Azathioprina (Imuran) sau
Ciclofosfamida sunt rezervate cazurilor care nu răspund la celelalte tentative
terapeutice.
Plasmafereza (care realizează o depleţie în imunoglobuline şi limfocite) este rezervată
crizelor miastenice severe, 3-5 şedinţe timp de 1-3 săptămâni până la reluarea
sensibilităţii la anticolinesterazice .
Tratamentul crizei miastenice impune adesea respiraţia asistată.
Tratamentul crizei colinergice pune problema respiraţiei asistate şi întreruperea
tratamentului cu anticolinesterazice.

15