Tesis Cancer

Metodología Sintética Aplicada
a la Síntesis de Fármacos
NH2 HN
HOOC
MeO
Br
Br N N
Ph3C N N
(PriO)2B
Síntesis de losartan
Miguel Carda
Máster en Química Aplicada y Farmacológica
Universidad Jaume I
Tema 7
El cáncer: síntesis de antitumorales
Máster en Química Aplicada y

Farmacológica
Universidad Jaume I
Tema 7. El cáncer: síntesis de antitumorales
7. El cáncer 1
7.1. Causas del cáncer 1
7.2. Neoplasia, tumor y cáncer 2
7.3. Nomenclatura del cáncer 2
7.4. Epidemiología del cáncer 3
7.5. Morfología del cáncer 3
7.6. Crecimiento tumoral 4
7.6.1. Fases del ciclo de división celular 5
7.7. Invasión local 6
7.8. Biología molecular del cáncer 6
7.8.1. Carcinogénesis 6
7.8.2. Teoría monoclonal del cáncer 7
7.9. Diagnóstico del cáncer 7
7.9.1. Estadificación 7
7.9.2. Gradación 8
7.9.2.a. Clasificación según el grado histológico 8
7.9.2.b. Clasificación TNM 8
7.10. Tratamiento del cáncer 8
7.11. Prevención del cáncer 9
7.12. Fármacos antitumorales 13
7.12.1. Fármacos antitumorales antimetabolitos 14
7.12.1.1. Antagonistas del ácido fólico 14
7.12.1.2. Análogos de las bases pirimidínicas 15
7.12.1.3. Análogos de las bases púricas 15
7.12.1.4. Otros análogos 16
7.12.2. Fármacos que se unen a la tubulina 17
7.12.2.1. Alcaloides de la vinca 17
7.12.2.2. Taxanos (taxoides) 17
7.12.3. Inhibidores de topoisomerasas 18
7.12.4. Agentes alquilantes 19
7.12.4.1. Mostazas nitrogenadas 19
7.12.4.2. Nitrosoureas 20
7.12.4.3. Otros agentes alquilantes 21
7.14.4.4. Agentes alquilantes atípicos 21
7.12.5. Cisplatino 22
7.12.6. Antibióticos 22
7.12.6.1. Antraciclinas 22
7.12.7. Bleomicinas 24
7.12.8. Mitoxantrona 26
7.12.9. Mitomicina C 26
7.12.10. L-asparraginasa 27
7.12.11. Hormonas 28
7.12.11.1. Antiestrógenos 28
7.12.11.2. Inhibidores de la aromatasa 28
7.12.11.3. Gestágenos 28
7.12.11.4. Antiandrógenos 29
7.12.11.5. Inhibidores de la enzima 5-alfa-reductasa 29
7.12.11.6. Glucocorticoides (prednisona) 30
7.12.11.7. Inhibidores de la síntesis de cortisol 31
7.12.12. Modificadores de la respuesta biológica 31
7.12.12.1. Agentes inmunomoduladores 31
7.12.12.2. Citoquinas 32
7.12.12.3. Interferón 32
7.12.12.4. Anticuerpos monoclonales 32
7.12.13. Inhibidores de quinasas 32
7.13. Síntesis de antitumorales 33
7.13.1. Antagonistas del ácido fólico 33
7.13.1.1. Síntesis de metotrexato 34
7.13.1.1.a. Análisis retrosintético del metotrexato 36
7.13.1.1.b1. Síntesis de la pteridina 7.1 37
7.13.1.1.b2. Síntesis del derivado de ácido glutámico 7.2 y
pasos finales 38
7.13.1.1.c. Cuestiones 38
7.13.2. Antimetabolitos 39
7.13.2.1. Síntesis de 5-Fluorouracilo 39
7.13.2.1.a. Análisis retrosintético 41
7.13.2.1.b. Síntesis 42
7.13.2.2. Síntesis de gemcitabina 43
7.13.2.2.b. Síntesis 44
7.13.2.3. Síntesis de pentostatina (Nipent®) 46
7.13.2.3.b. Síntesis 47
7.13.3. Agentes alquilantes 49
7.13.3.1. Síntesis de mecloroetamina 49
7.13.3.1.b. Síntesis 51
7.13.3.2. Síntesis de ciclofosfamida 51
7.13.3.2.b. Síntesis 53
7.13.3.3. Síntesis de clorambucilo 53
7.13.3.3.b. Síntesis 55
7.13.3.4. Síntesis de melfalan 54
7.13.3.1.b. Síntesis 55
7.13.3.5. Síntesis de carmustina 56
7.13.3.6. Síntesis de busulfano 56
7.13.3.7. Síntesis de temozolomida 57
7.13.3.7.b. Síntesis 58
7.13.3.8. Síntesis de cisplatino 59
7.13.3.9. Síntesis de carboplatino 63
7.13.4. Inhibidores de topoisomerasa II 64
7.13.4.1. Síntesis de mitoxantrona 64
7.13.4.1.b. Síntesis 65
7.13.5. Inhibidores de receptores estrogénicos 54
7.13.5.1. Síntesis de tamoxifeno 66
7.13.5.1.a1. Análisis retrosintético 69
7.13.5.1.b1. Síntesis 69
7.13.5.1.c1. Cuestiones 70
7.13.5.1.a2. Análisis retrosintético 71
7.13.5.1.b2. Síntesis 71
7.13.5.1.c2. Cuestiones 73
7.13.6. Inhibidores de receptores androgénicos 74
7.13.6.1. Síntesis de bicalutamida 74
7.13.6.1.b. Síntesis 76
7.13.6.2. Síntesis de enzalutamida 78
7.13.6.2.b. Síntesis 78
7.13.7. Inhibidores de aromatasa 80
7.13.7.1. Síntesis de anastrozol 80
7.13.7.1.b. Síntesis 83
7.13.7.2. Síntesis de letrozol 85
7.13.7.2.b. Síntesis 85
7.13.7.3. Síntesis de mitotano 86
7.13.7.3.b. Síntesis 87
7.13.7.4. Síntesis de aminoglutetimida 87
7.13.7.4.b. Síntesis 89
Tema 7. El cáncer 1
7. El cáncer
El cáncer se define como un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce
un exceso de células malignas, denominadas cancerígenas o cancerosas, con crecimiento y
división más allá de los límites normales, lo que provoca la invasión de los tejidos circundantes
y, en determinados casos, metástasis.
La metástasis se define como la propagación a distancia, por vía fundamentalmente linfática
o sanguínea, de las células originarias del cáncer, con el consiguiente crecimiento de nuevos
tumores en los lugares de destino de dicha metástasis.
Los tumores benignos se diferencian de los tumores malignos en que son limitados y no
invaden ni producen metástasis.
El cáncer puede afectar a todas las edades, incluso a fetos, pero el riesgo de sufrir cáncer se
incrementa con la edad. El cáncer causa cerca del 13% de todas las muertes. De acuerdo con la
Sociedad Americana del Cáncer, 7,6 millones de personas murieron de cáncer en el mundo
durante 2007.
7.1. Causas del cáncer

El cáncer es causado por anormalidades en el material genético de las células. Estas
anormalidades pueden ser provocadas por:
1) Agentes carcinógenos, como la radiación ionizante, ultravioleta, etc.
2) Productos químicos procedentes de la industria, del humo del tabaco y de la
contaminación en general.
3) Agentes infecciosos.
4) Anormalidades genéticas adquiridas durante la replicación normal del ADN.
5) Anormalidades genéticas heredadas.
Las anormalidades genéticas encontradas en las células cancerosas pueden ser de tipo
mutación puntual, translocación, amplificación, deleción, y ganancia/pérdida de todo un
cromosoma. Existen genes que son más susceptibles a sufrir mutaciones que desencadenen
cáncer. Esos genes, cuando están en su estado normal, se llaman protooncogenes, y cuando
están mutados se llaman oncogenes.
Los oncogenes codifican:
a) Receptores de factores de crecimiento mutados, que están siempres activados.
b) Factores de crecimiento mutados, que se producen en exceso y sin control.
El cáncer se clasifica según el tejido a partir del cual se originan las células cancerosas.
Muchos cánceres pueden ser tratados y curados dependiendo del tipo, la localización y la etapa
o estado en el que se encuentre. Una vez detectado, el cáncer se trata con la combinación
apropiada de cirugía, quimioterapia y radioterapia.
2 Síntesis de antitumorales
7.2. Neoplasia, tumor y cáncer

Inicialmente, el término tumor se aplicó en medicina a la tumefacción, hinchazón, "bulto" o
aumento localizado en el tamaño de un órgano o tejido. En la actualidad el término es sinónimo
de neoplasia.
La palabra cáncer deriva del griego karkinos (καρκίνος) que significa “cangrejo”. Se dice
que las formas corrientes de cáncer avanzado adoptan una forma abigarrada, con ramificaciones,
que se adhieren a todo lo que agarran, con la obstinación y forma similar a la de un cangrejo
marino, lo que explicaría la designación del tumor maligno como cáncer.
La parte de la medicina que estudia los tumores o neoplasias, sobre todo malignos, se
denomina oncología, del griego onkos, tumor.
7.3. Nomenclatura del cáncer

Todos los tumores, tanto benignos como malignos, tienen dos componentes básicos en su
estructura:
a) Las células neoplásicas proliferantes, es decir, las células que forman el tumor
propiamente dicho, que constituyen el parénquima (tejido orgánico).
b) Su estroma de sostén, constituido por vasos sanguíneos y tejido conectivo no tumoral
cuya formación ha sido inducida por el propio tumor.
La nomenclatura oncológica se basa en el componente parenquimatoso. Se usan dos
criterios de clasificación en función del carácter benigno o maligno de las células cancerosas o
en función del tejido en el que se forman las células tumorales.
Según el carácter de los tumores la clasificación del cáncer es la siguiente:
1) Carcinomas o tumores benignos, denominados con el sufijo -oma, como fibroma (tejido
conjuntivo fibroso), mixoma (tejido conjuntivo laxo), lipoma (tejido adiposo), condroma (tejido
cartilaginoso), osteoma (tejido óseo), hemangioma (vasos sanguíneos), linfangioma (vasos
linfáticos), meningioma (meninges), leiomioma (tejido muscular liso), rabdomioma (tejido
muscular estriado), papiloma (tejido epitelial formando papilas), adenoma (tejido glandular),
teratoma (células totipotenciales), nevus (melanocitos)
Existen múltiples excepciones a las normas de nomenclatura tumoral. Por ejemplo, el tumor
benigno de melanocitos se denomina Nevus o nevo, y su forma maligna, melanoma.
2) Sarcomas (del griego sarcos, "carnoso") o tumores malignos, derivados de los tejidos
mensenquimatosos como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma,
osteosarcoma, angiosarcoma, lifangiosarcoma, sinoviosarcoma, leiomiosarcoma o
rabdomiosarcoma.
Las neoplasias malignas de origen epitelial, derivadas de cualquiera de las tres capas
germinales del embrión, se denominan carcinomas, por ejemplo carcinoma epidermoide o
escamoso, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, cistoadenocarcinoma, coriocarcinoma,
carcinoma de pene.
Los tumores que proceden del tejido nervioso son los gliomas. Realmente no se trata de un
tumor derivado de células nerviosas, sino de uno de los tipos celulares encargados de su sostén:
las células gliales, que constituyen el tejido "conectivo" del cerebro.
Los cánceres hematológicos son los linfomas y las leucemias, derivados del tejido linfoide y
el mieloide respectivamente.
Los tumores malignos que no cumplen las reglas anteriores y acaban en -oma, son el
melanoma, el hepatoma y el seminoma. También están los mesoteliomas, que se originan en las
membranas serosas (pleura, pericardio, peritoneo), y que pueden tener componente epitelial o
mesenquimatoso.
7.4. Epidemiología del cáncer

El cáncer es la segunda causa principal de muerte, detrás de las enfermedades cardíacas. Sin
embargo, las muertes por enfermedades cardiovasculares están disminuyendo, mientras que las
muertes por cáncer están aumentando. Se estima que a lo largo del siglo XXI, el cáncer será la
principal causa de muerte en los países desarrollados.
El principal factor de riesgo es la edad o el envejecimiento. El segundo factor de riesgo es el
tabaquismo y le siguen la dieta, el sedentarismo, la exposición solar y otros estilos de vida. No
se debe pensar en el cáncer como una enfermedad de causa única, sino más bien como el
resultado final de una interacción de múltiples factores, entre los que se incluyen el ambiente,
los hábitos dietéticos, la herencia genética, etc.
Se puede afirmar que una única mutación en el material genético celular no es la
responsable de transformar una célula sana en cancerosa. Para que una célula se convierta en
cancerosa se requieren múltiples mutaciones, que a la postre suelen degenerar en aberraciones
cromosómicas, ya sea por sucesivos ciclos replicativos, por factores externos inductores de la
carcinogénesis (químicos, físicos y/o biológicos), o por daño en la secuencia de exones de los
protooncogenes y de genes supresores de tumores, que son los encargados de regular el ciclo
celular y la muerte celular programada (apoptosis).
7.5. Morfología del cáncer

Las células tumorales tienen una morfología alterada que depende de la diferenciación y de
la anaplasia.
La diferenciación celular de un tumor es el grado en el que las células cancerosas se
asemejan a las células normales de las que proceden, tanto morfológica como funcionalmente.
Las células normales que constituyen el organismo están muy diferenciadas, lo que les permite
realizar funciones específicas. Generalmente, los tumores benignos son bien diferenciados y los
cánceres varían desde bien diferenciados a indiferenciados. Un grado de diferenciación bajo
indica que las células tumorales son muy diferentes a lo que deberían ser para desarrollar
funciones habituales en el organismo.
La anaplasia es la ausencia de diferenciación que conlleva una falta de especialización o de
la función celular. Cuanto más indiferenciado sea un cáncer, más alta es su velocidad de
crecimiento.
En general, lo que diferencia un cáncer maligno de otro benigno es la capacidad que poseen
sus células de lograr una metátesis exitosa, proceso que se define como la capacidad que posee
una célula tumoral de infiltrarse en el torrente sanguíneo (o linfático), mediante la ruptura de
moléculas de adhesión celular que sujetan a las células a la membrana basal, con posterior
destrucción de esta última. Esta característica se adquiere después de sucesivas alteraciones en
el material genético celular, donde es común observar cromosomas fragmentados, pérdida de

genes supresores de tumores (como el p53 o el bcl3) o receptores de señales mutados
autoinductivos (etapa avanzada de diferenciación).
El proceso de metátesis posee una escasa eficiencia, que es del orden de 1 en 10.000 casos.
La baja eficiencia se debe principalmente a la actividad del sistema inmunitario.
Una capacidad propia de las células cancerosas invasivas es la producción de nuevos vasos
sanguíneos (angiogénesis) que necesitan para nutrirse. La densa red vascular que poseen los
tumores permite al parénquima tumoral tener un gran aporte de oxígeno y nutrientes, lo que
favorece su crecimiento y proliferación a mayor velocidad y distancia.
Las neoplasias benignas no generan factores angiogénicos y además no poseen la capacidad
de trasvasarse, por lo que crecen hasta un tamaño compatible con la cantidad de nutrientes de
que disponen.
7.6. Crecimiento tumoral

La reproducción es una función básica de los seres vivos. El proceso de división celular,
mediante el cual una célula da origen a dos células idénticas con igual dotación de cromosomas,
se denomina mitosis. En el caso de las células somáticas humanas cada célula que se divide da
lugar a dos células hijas con 46 cromosomas.
Cuando no se manifiestan los fenómenos de la división, se dice que la célula está en el
periodo de interfase, en el cual el ADN no está compactado y forma una fina red dentro del
núcleo.
La mayoría de las células del organismo se divide periódicamente, siendo notables
excepciones las neuronas y los miocitos (fibras musculares). Para lograr esta división, ocurren
transformaciones y fenómenos que se suceden de manera cíclica, constituyendo lo que se
denomina el ciclo celular (figura 7.1).
Figura 7.1. El ciclo celular

El crecimiento tumoral tiene las siguientes características:

a) Es acelerado, debido a un aumento de la división celular que hace que las células tumorales
se encuentran en continuo ciclo celular con un exceso de proliferación celular.
b) Es descontrolado, debido a que no se deja influir por los factores de crecimiento ni otros
estímulos externos.
7.6.1. Fases del ciclo de división celular

Las principales fases del ciclo de división celular son las siguientes:
1) Fase G1 (reposo relativo postmitótico). En esta fase cada cromosoma está constituido por
una simple cromátida.
2) Fase S (síntesis de ADN). En esta fase se produce la duplicación del material genético.
3) Fase G2. En esta fase los cromosomas aparecen formados por dos cromátidas unidas por
el centrómero.
4) Fase M (mitosis). En esta fase la célula progenitora se divide en dos células hijas.
5) Fase G0 (reposo proliferativo completo). En esta fase la célula entra en un estado de
reposo proliferativo completo y permanente.
Figura 7.2. Fases del ciclo celular
Una vez terminada la división celular, la célula puede:

a) Entrar en la fase G0.
b) Entrar en el período de reposo relativo postmitótico (G1)
c) Perder totalmente su capacidad reproductora y sufrir un proceso de diferenciación.
Las células en fase G0 contribuyen a la masa tumoral, son rebeldes a la terapia
farmacológica, no están diferenciadas y perduran mientras las condiciones nutritivas lo
permitan. En determinadas circunstancias pueden pasar a la fase G1 contribuyendo a la
actividad proliferativa.
7.7. Invasión local

La invasión es la capacidad que tienen las células tumorales de infiltrarse o penetrar en los
tejidos normales y en los vasos sanguíneos, iniciando desde ahí el proceso de metástasis. La
invasión es debida a:
a) Angiogénesis o neovascularización, que se define como la capacidad de formación de
nuevos vasos sanguíneos por medio de la secreción de factores de crecimiento, como el
denominado factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF del inglés Vascular
Endothelial Growth Factor).
b) Adherencia celular, que es el anclaje de la célula tumoral a la membrana basal y a la
matriz extracelular mediante la adquisición de receptores específicos. Estos receptores son los
de las MAC (Moléculas de Adhesión Celular) como las integrinas (glicoproteínas que participan
en la unión de las células con la matriz extracelular) y las cadherinas (glicoproteínas
transmembranales responsables de la unión célula-célula).
c) Proteolisis, que se define como la destrucción de la membrana basal y de la matriz celular
mediante la secreción de enzimas, como las colagenasas, que destruyen el colágeno, lo que
permite a las células cancerosas abrirse camino entre estas estructuras.
d) Movilidad, que es la migración o locomoción de las células malignas a través de la matriz
celular para llegar a un vaso sanguíneo o linfático, intravasarse, ser transportadas por la
corriente sanguínea hasta lechos capilares distantes, extravasarse, y migrar a una cierta distancia
para iniciar la formación de una nueva colonia o metástasis, originando nuevos implantes
tumorales malignos con las mismas características que sus progenitores.
7.8. Biología molecular del cáncer

La transformación maligna de las células normales consiste en la adquisición progresiva de
una serie de cambios genéticos específicos que actúan desobedeciendo los mecanismos
antitumorales existentes en todas las células normales. Estos mecanismos incluyen:
1) La regulación de la transducción de señales.
2) La diferenciación celular.
3) La apoptosis.
4) La reparación del ADN.
5) La progresión del ciclo celular.
6) La angiogénesis.
7) La adhesión celular.
7.8.1. Carcinogénesis
Se define la carcinogénesis como el proceso de formación del cáncer por medio de los
carcinógenos o de enfermedades genéticas. El cáncer es una enfermedad genética producida por
la mutación de determinados genes que lleva a la célula a adquirir las características del cáncer.
Los genes implicados en la generación de un cáncer son de tres tipos:
1) Oncogenes, que son genes mutados procedentes de otros llamados protooncogenes,

encargados de la regulación del crecimiento celular. Su herencia sigue un patrón autosómico
dominante.
2) Genes supresores tumorales, que son los encargados de detener la división celular y de
provocar la apoptosis. La mutación de estos genes provoca la división incontrolada de la célula.
3) Genes de reparación del ADN. Cuando el sistema de reparación es defectuoso, como
resultado de una mutación adquirida o heredada, la tasa de acumulación de mutaciones en el
genoma se eleva a medida que se producen divisiones celulares. Según el grado en que estas
mutaciones afecten a oncogenes y genes supresores tumorales, aumentará la probabilidad de
padecer neoplasias malignas.
7.8.2. Teoría monoclonal del cáncer

Los cánceres se originan a partir de una célula única tras la suma de múltiples mutaciones
(de cinco a diez) en el genotipo, lo que provoca su transformación en un fenotipo maligno y
finalmente en el tumor canceroso.
Actualmente se acepta que la mutación, la iniciación y la transformación maligna ocurre en
la célula progenitora o "stem cell", debido a un bloqueo de su maduración. Las mutaciones en
células somáticas no resultarían en cáncer, ya que son células maduras con vida corta y que,
normalmente, experimentan la apoptosis antes que nuevas mutaciones puedan desdiferenciarlas.
La agresividad y el poder metastásico del tumor dependen de la etapa de maduración celular
en la que se produce la mutación. Los tumores derivados de una célula madre en maduración
precoz entrarán en metástasis rápidamente y tendrán un fenotipo más heterogéneo. Aquellos
derivados de una célula madre en etapa más tardía serán menos metastizantes y de fenotipo más
homogéneo.
7.9. Diagnóstico del cáncer

El diagnóstico del cáncer se basa en la biopsia del tumor a fin de llevar a cabo un estudio
molecular e histológico, con grado de diferenciación y de invasión, que determine los
marcadores biológicos y genéticos del cáncer.
7.9.1. Estadificación
La estadificación determina la extensión de la enfermedad, que se basa en tres niveles:
local, regional y a distancia. Existen dos tipos de estadificación:
1) La estadificación clínica basada en la exploración física, las radiografías, el TAC, la
RMN, la gammagrafía y otras técnicas de imagen.
2) La estadificación anatomopatológica o quirúrgica que consiste en el análisis histológico
de todos los tejidos extirpados durante la cirugía, durante la extirpación definitiva del tumor
primitivo, o como un procedimiento aparte de estadiaje.1
1
El estadiaje es la clasificación de la extensión y gravedad de una enfermedad cancerosa.
7.9.2. Gradación
La gradación permite clasificar las células cancerosas según su grado de diferenciación con
respecto a las células normales.
7.9.2.a. Clasificación según el grado histológico

Esta clasificación del cáncer, también llamada diferenciación, se basa en la semejanza que
presentan las células del tumor en relación con las células normales del mismo tipo de tejido.
Los diferentes grados son:
1) GX: No es posible asignar un grado (Grado indeterminado).
2) G1: Bien diferenciado (Grado bajo).
3) G2: Moderadamente diferenciado (Grado intermedio).
4) G3: Mal diferenciado (Grado alto).
5) G4: Indiferenciado (Grado alto).
7.9.2.b. Clasificación TNM

El sistema de estadiaje más empleado es el TNM (Tumor, Node (nódulo, ganglio) y
Metástasis) que valora la enfermedad local (tamaño tumoral), regional (número de ganglios
afectados) y diseminación a distancia (presencia de metástasis). El TNM ha sido codificado por
la Unión Internacional Contra el Cáncer y la American Joint Committee on Cancer.
a) Los diferentes tipos de cánceres se clasifican, según el tamaño en:
1) TX: el tumor primario no puede ser evaluado.
2) T0: no hay evidencia de tumor primario.
3) Tis: carcinoma in situ o cáncer inicial que no se ha diseminado a tejidos vecinos.
b) La clasificación según el número de ganglios afectados es:
1) NX: no es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales
2) N0: no existe complicación de ganglios linfáticos regionales (no se encontró cáncer en
los ganglios linfáticos).
3) N1, N2, N3: complicación de ganglios linfáticos regionales (número y/o extensión de
diseminación).
c) La clasificación según el grado de metástasis es:
1) MX: no es posible evaluar una metástasis distante.
2) M0: no existe metástasis distante (el cáncer no se ha diseminado a otras partes del
cuerpo).
3) M1: metástasis distante (el cáncer se ha diseminado a partes distantes del cuerpo).
7.10. Tratamiento del cáncer

El tratamiento del cáncer se fundamenta en tres pilares: cirugía, quimioterapia y
radioterapia. Existe un cuarto pilar llamado terapia biológica que incluye la hormonoterapia,
inmunoterapia, y nuevas dianas terapéuticas no citotóxicas.
La respuesta al tratamiento puede ser:
1) Completa, si se ha producido la desaparición de todos los signos y síntomas de la

enfermedad.
2) Parcial, si existe una disminución mayor del 50% en la suma de los productos de los
diámetros perpendiculares de todas las lesiones mensurables.
3) Objetiva, que es la respuesta completa o parcial.
4) Progresión, si aparece cualquier lesión nueva o existe un aumento mayor del 25% en la
suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones mensurables.
5) Estable, si existe crecimiento o reducción del tumor que no cumple ninguno de los
criterios anteriores.
Cuando no es posible la medida de las lesiones, los marcadores tumorales son útiles para
valorar la respuesta al tratamiento. Las posibilidades de curación dependen de lo temprano que
se haya descubierto la enfermedad, pero también de la localización del tumor primario, del tipo
histológico con su grado de diferenciación celular, sus características biológicas y citogenéticas,
del estado del cáncer o extensión de la enfermedad y de la edad del paciente, de su estado
funcional y de su reserva fisiológica.
7.11. Prevención del cáncer

Aunque la causa del cáncer es desconocida en muchos casos y multifactorial en otros, se
conocen unos factores de riesgo que aumentan la probabilidad de padecer cáncer y que deberían
evitarse, como por ejemplo el tabaquismo. Dejar de fumar salva y prolonga la vida más que
cualquier actividad de salud pública. Además de la nicotina, el humo que se inhala al fumar
posee elementos muy carcinógenos, como el alquitrán.
La dieta saludable es otro de los factores que inciden positivamente en la prevención del
cáncer. Se recomienda que la dieta sea variada, con la suficiente cantidad de nutrientes, en
especial vitaminas y elementos como los fitoesteroles, azufre, selenio y ácidos grasos esenciales
como el Omega-3 y nunca el Omega-6 por ser proinflamatorio y por tanto favorecedor del
desarrollo tumoral. En la actualidad se ingiere una cantidad desproporcionada de Omega-6,
principalmente por un cambio en la alimentación del ganado que pasa a toda la cadena
alimentaria, y por el abuso de grasas y aceites vegetales en alimentos industriales. La soja y el
maíz con el que se alimenta al ganado es una de las causas de aumento del cáncer.
Se recomienda el consumo de alimentos orgánicos en particular repollos o coles, coliflores,
brócolis, frutas ricas en vitamina C, granada, tomate, almendra, los cítricos, como la cáscara de
mandarina que posee salvestrol Q40, compuesto con propiedades anticárcinogenas, y los
alimentos ricos en fibra, como el pan integral, que facilitan el tránsito intestinal y la eliminación
de toxinas.
También es muy recomendable el consumo de más de un litro de agua potable por día (el
agua potable debe estar libre o poseer solo ínfimas cantidades de arsénico).
La alimentación es clave, ya que en algunos países altamente contaminados, como India, la
incidencia del cáncer es mucho menor que en los países occidentales. Los asiáticos que emigran
a Estados Unidos, en cuestión de 1 o 2 generaciones tienen proporciones de cáncer similares a la
de los americanos y no a la de los asiáticos, que es mucho más baja en numerosos tipos de
cáncer. La explicación lógica puede estar en la cadena alimentaria. Es aconsejable tomar
proporciones 4:1 entre Omega-3 y Omega-6. Sin embargo los occidentales tomamos
proporciones de 20:1 o 30:1 a favor de Omega-6. Hay que reseñar que los ácidos grasos Omega
6 interfieren en la absorción con los Omega-3, y las únicas fuentes de Omega-3 que no
contengan altas proporciones de Omega-6 son los pescados y nunca, pese a la publicidad, los
vegetales como la soja. En la figura 7.3 se dibujan las estructuras de una serie de ácidos Omega-
3 y Omega-6.
Figura 7.3. Estructuras de ácidos Omega-3 y Omega-6
Es de reseñar que la pirámide alimenticia solo recomienda tomar pescado 2 veces por
semana por la contaminación de los mares con mercurio, metal altamente tóxico, por lo que no
es recomendable abusar del pescado ya que los efectos beneficiosos del Omega-3 se verían
sobrepasados por los perjuicios del mercurio. En este sentido pueden ser interesantes los
suplementos de aceite de pescado o aceite de krill, molecularmente destilados para desechar los
metales pesados.
El té verde ha demostrado ser especialmente eficaz en el tratamiento antitumoral, por lo que
se debería incorporar a la alimentación cotidiana, junto a otras especias como el curry con alta
concentración en cúrcuma y N-acetilcisteína, que eleva los niveles de glutatión, uno de los
antioxidantes más potentes sintetizado por nuestro cuerpo.
Otro cambio de alimentación importante, además del citado con los ácidos grasos, debería
ser el relacionado con el consumo de azúcar y los monosacaridos, añadidos a la alimentación
industrial y a los refrescos. La entrada de azúcar en sangre provoca la acción de la insulina y del
Factor de Crecimiento Insulínico-1 (IGF1 del inglés Insulin Growth Factor), lo que incrementa
la incidencia de cáncer. Son aconsejables los carbohidratos complejos y ricos en fibra,
debiéndose evitar el consumo de pan blanco, refrescos, hamburgesas, etc, que además de cáncer
predisponen a diabetes mellitus y obesidad.
Se consideran muy nocivas las fast foods en especial las que poseen ciclamato de sodio o
sacarina como edulcorantes, así como las abundantes en nitratos (tal como ocurre con los hot
dogs). Tampoco resulta conveniente el excesivo consumo de azúcar.
Figura 7.4. Estructuras del ciclamato sódico y de la sacarina
Los alimentos contaminados por aflatoxinas, metabolitos secundarios biosintetizados por

hongos del géner Aspergillus y Penicillium, también pueden ser muy cancerígenos.
Figura 7.4. Estructura de la aflatoxina B1
Se recomienda el consumo del aceite de oliva virgen y extravirgen pero se desaconseja el

"aceite de oliva" de tercer refinado. Son nocivas las grasas hidrogenadas y las grasas trans. Se
desaconseja absolutamente el uso de aceite refrito y el comer frecuentemente los alimentos
parcial o totalmente quemados. También tienen compuestos carcinógenos de efectos nocivos, si
el consumo es crónico, los alimentos ahumados.
Se desaconseja el consumo asiduo de bebidas alcohólicas. Existe una cierta tolerancia del
cuerpo humano a dosis moderadas de bebidas alcohólicas fermentadas como el vino, la cerveza
o la sidra, pero pueden predisponer a diversas formas de cáncer las bebidas alcohólicas
destiladas (vodka, whisky, ginebra, etc.).
En cuanto al consumo de carnes, estudios del año 2007 desaconsejan consumir más de 500
g de carne roja por semana, en cambio, se considera positivo, como ya se ha indicado
anteriormente, el consumo de pescado, en particular de los llamados pescados azules (como el
atún). Lamentablemente, la contaminación de las aguas hace que los grandes peces puedan
acumular en sus tejidos productos nocivos que los hacen tóxicos a largo plazo.
El escaso consumo de fibras vegetales ralentiza la actividad del tracto digestivo lo cual
provoca que se acumulen toxinas en los intestinos, de modo que conviene una dieta con fibras
naturales comestibles. La celulosa de los gajos de los cítricos, la celulosa presente en los panes
y harinas integrales, los preparados con arroz integral (granos de arroz con su cascarilla) etc, son
casi siempre benéficos.
Se recomienda evitar la exposición prolongada al Sol o a otras fuentes de radiaciones UV.
Se deben evitar todo lo posible las exposiciones a otras radiaciones ionizantes como la de los
rayos X y elementos radiactivos. También se ha observado un riesgo en las microondas, así

como en las altas frecuencias electromagnéticas, que se producen cerca de cables de alta tensión
o de poderosas antenas emisoras de radio.
Para una persona de tez clara en latitudes subtropicales, como ocurre en gran parte de
Argentina, Australia, España, Grecia, Italia, México, sur de Estados Unidos, la exposición diaria
al Sol al nivel del mar no debería sobrepasar los 30 minutos. Después de este plazo se hace
necesario el uso de protectores contra la radiación ultravioleta. Las personas de tez clara pueden
tolerar mayor asoleamiento en zonas ubicadas entre los paralelos 40° (Sur y Norte) hasta las
latitudes polares, siempre y cuando no existan agujeros de ozono. También se debe tener en
cuenta que la radiación solar se potencia por reflejo en zonas cubiertas de arena, nieve, e incluso
agua. Las poblaciones de tez más pigmentadas tienen mayor resistencia al efecto de las
radiaciones ultravioletas pero aun así conviene siempre evitar el exceso de exposición a la
radiación solar o a toda fuente de UV.
Es muy conveniente observar el desarrollo de lunares. Los de gran tamaño o asimétricos
requieren especial precaución y se sugiere su extirpación. En cuanto a queratosis y verrugas
siempre es aconsejable la consulta al médico. Las verrugas raramente se malignizan aunque
conviene la precaución, en especial si afectan zonas genitales o zonas de frecuente rozamiento.
El sedentarismo, principalmente la falta de actividad física y en particular el sobrepeso,
también es un factor que multiplica la probabilidad de contraer cáncer. Se aconseja estar
sanamente delgado.
Otros factores de riesgo son las enfermedades gastrointestinales comunes. Se ha demostrado
que la bacteria Helicobacter pylori, una bacteria Gram-negativa que coloniza el estómago
humano, y es la responsable de muchas úlceras gástricas, produce toxinas carcinógenas como la
VacA, proteína de secreción que causa alteraciones en células del epitelio gástrico. La mayoría
de las alteraciones celulares inducidas por VacA son atribuibles a la inserción de la toxina en las
membranas celulares y a la formación de canales de membrana.
El ambiente donde se vive o se trabaja debe estar en todo lo posible libre de elementos
carcinógenos como el smog, las dioxinas, aerosoles de alquitrán, plomo, PCB, amianto, exceso
de ozono, o aguas contaminadas con mercurio o arsénico.
Las prácticas sexuales deben ser seguras ya que muchas enfermedades de transmisión
sexual pueden degenerar en cánceres, como la hepatitis C, la hepatitis B, el virus de papiloma
genital o el VIH-sida.
La vida emotiva incide en factores anticancerígenos o, por el contrario, cancerígenos. Los
factores anticancerígenos se multiplican cuando el estado anímico del individuo es alegre o de
felicidad, muchas veces facilitado por las actividades físicas, distracciones y diversiones o,
incluso por el buen dormir o por la simple posibilidad de poder ver la luz del día.
Los factores cancerígenos se favorecen cuando el estado emotivo baja la capacidad del
sistema inmune. Entre estos factores se encuentran la depresión, en especial la derivada de los
duelos, y el estrés, pero ante todo, el miedo a la muerte (tanatofobia) o con tendencia a la
hipocondría.
Se recomienda la vacunación ante determinados virus, como el de la hepatitis B, que puede
reducir la incidencia de hepatoma.
También se ha observado que un déficit crónico de vitamina D predispone al ser humano a

ser afectado por diversos tipos de cáncer.
7.12. Fármacos antitumorales

El objetivo último de la terapéutica anticancerosa es la eliminación completa de toda célula
cancerosa mediante métodos quirúrgicos, radioterápicos y farmacológicos.
La quimioterapia es, de forma general, cualquier tratamiento médico basado en la
administración de sustancias químicas (fármacos). En medicina se denominaba tratamiento
quimioterápico al que se administraba para curar la tuberculosis y algunas enfermedades
autoinmunes, aunque hoy en día el término quimioterapia se emplea para definir el tratamiento
de las enfermedades neoplásicas mediante la administración de fármacos destinados a matar y/o
impedir la reproducción de las células cancerosas. Dichos fármacos se denominan citotóxicos
(matan las células tumorales) o citostáticos (inhiben el crecimiento tumoral).
Los principales mecanismos de acción de la quimioterapia se enfocan a:
1) Impedir el crecimiento de los vasos sanguíneos que nutren el tumor (angiogénesis).
2) Detener el proceso de división celular.
3) Provocar la muerte espontánea de la célula (apoptosis)
4) Impedir la división celular alterando la estructura de las células.
En la figura 7.5 se indican esquemáticamente los mecanismos de acción de la quimioterapia.
Figura 7.5. Mecanismos de acción de la quimioterapia
La acción de los agentes antitumorales varía según la dosis a la que se administren. Debido
a la inespecificidad de muchos de ellos su administración afecta a otras células y tejidos
normales del organismo, sobre todo si se encuentran en división activa.
Los fármacos antitumorales pueden clasificarse en función de su mecanismo de acción o del
momento de actuación en el ciclo celular. En la siguiente figura se indica una clasificación de
los fármacos y su diana de acción terapéutica.
Figura 7.6. Fármacos antitumorales y dianas terapéuticas
7.12.1. Fármacos antitumorales antimetabolitos

Estos compuestos actúan en la fase S del ciclo celular interfiriendo en la síntesis de ADN y
ARN.
7.12.1.1. Antagonistas del ácido fólico

Los antagonistas del ácido fólico destruyen células durante la fase S del ciclo celular y
tienen su mayor eficacia cuando aquéllas inician la fase logarítmica de su proliferación. El más
utilizado es el metotrexato o ametopterina (MTX), que se comporta como un inhibidor de la
dihidrofolato-reductasa, enzima limitante de la vía que transforma el ácido fólico en ácido
folínico, metabolito activo que actúa como cofactor en reacciones de transferencia de grupos
monocarbonados.
El MTX, como casi todos los antimetabolitos, muestra selectividad parcial por células
tumorales y toxicidad contra las células normales en división rápida, como las de la médula ósea
y las del epitelio gastrointestinal. El raltitrexed (Tomudex®) es un derivado del ácido
glutámico, análogo del metotrexato, que inhibe la timidilato-sintetasa, enzima necesaria para la
síntesis de ADN.
Figura 7.7. Estructuras del metotrexato y del raltitrexed

7.12.1.2. Análogos de las bases pirimidínicas

El 5-fluorouracilo (5-FU) es un derivado del uracilo que ataca a las células mediante
inhibición de la enzima timidilato-sintetasa y también mediante su incorporación al ARN.
Figura 7.8. Estructuras del uracilo y del 5-fluorouracilo (5-FU)
La citarabina, también denominado ara-C (arabinósido de citosina) inhibe competitivamente

la ADN-polimerasa y puede inhibir débilmente la actividad de la ADN-ligasa, enzima
responsable de los procesos de reparación.
Otro análogo de la citosina de más reciente utilización es la gemcitabina (Gemzar®), que
inhibe la síntesis de ADN.
Figura 7.9. Estructuras de la citidina, de AraC y de gemcitabina
7.12.1.3. Análogos de las bases púricas

La 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina son los análogos azufrados de la hipoxantina y la
guanina respectivamente. Estos fármacos se emplean en el tratamiento de ciertas formas de
leucemia. Ocasionan una gran inhibición de la inducción coordinada de las diversas enzimas
necesarias para la síntesis del ADN.
O S O S
H H
N NH N N N NH N N
N N N N N N NH2 N N NH2
H H H H
Hipoxantina 6-Mercaptopurina Guanina 6-Tioguanina
Figura 7.10. Estructuras de hipoxantina, 6-mercaptopurina, guanina y 6-tioguanina
La azatioprina (Imurel®) es un derivado de la 6-mercaptopurina que se utiliza como

inmunodepresor.
La fludarabina (Beneflu®) es un análogo de nucleósido que interrumpe la elongación de

ADN y ARN e inhibe la actividad de varias enzimas como ADN y ARN-polimerasas, ADN-
primasa, ADN-ligasa y ribonucleótido-reductasa. Actúa sobre el tejido maligno
linfoproliferativo.
Figura 7.11. Estructuras de la azatioprina (Imurel®) y de la fludarabina
Ciertos análogos de la adenosina, como la pentostatina (Nipent®) y la cladribina

(Leustatin®), son capaces de inhibir el enzima adenosína desaminasa, incrementando la
concentración intra y extracelular de la adenosina, lo que tiene consecuencias linfotóxicas e
inmunodepresoras.
Figura 7.12. Estructuras de la adenosina, pentostatina y clardribina
7.12.1.4. Otros análogos

La hidroxiurea (Hydre®) es un análogo de la urea que inhibe la ribonucleótido-reductasa,
enzima que transforma los ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos. Su acción es máxima en
la fase S del ciclo celular, consiguiendo la sincronización celular en la interfase G1-S. Se
emplea por vía oral y su toxicidad limitante es la leucopenia (disminución del número de
leucocitos totales por debajo de 4.000-4.500 /mm³).
Figura 7.13. Estructuras de urea y de hidroxiurea

7.12.2. Fármacos que se unen a la tubulina

7.12.2.1. Alcaloides de la vinca
La vincristina (Vincrisul®) y la vinblastina son dos alcaloides de la Vinca rosea, mientras
que la vindesina (Enison®) y la vinorelbina (Navelbine®) son análogos semisintéticos. Estos
alcaloides penetran en la célula merced a un sistema transportador, interaccionando dentro de
ella con la tubulina, proteína que forma los microtúbulos del huso mitótico. La asociación con
los dímeros de tubulina impide su polimerización y por tanto la formación de los microtúbulos,
deteniendo la mitosis en la metafase.
Figura 7.14. Estructuras de la vinblastina y la vincristina
7.12.2.2. Taxanos (taxoides)

El paclitaxel (Taxol®) es el producto natural aislado del Taxus brevifolia. El docetaxel
(Taxotere®) es un producto semisintético obtenido a partir de la baccatina, que se aísla del
Taxus baccata.
Figura 7.15. Estructuras del taxol y del docetaxel
Estos compuestos se unen de manera reversible a la subunidad beta de la tubulina,

estabilizando los microtúbulos e impidiendo su despolimerización. El paclitaxel y el docetaxel
son activos frente a tumores sólidos insensibles a otros fármacos. Ambos fármacos producen
leucopenia.
7.12.3. Inhibidores de topoisomerasas

Las topoisomerasas del ADN son enzimas nucleares que controlan, mantienen y modifican
las estructuras y la topología del ADN durante los procesos de replicación y traslación del
material genético.
Figura 7.16. Topoisomerasa actuando sobre ADN
Los fármacos anticancerosos que ejercen su acción a este nivel estimulan y estabilizan los
complejos ADN-enzima, provocando la escisión mantenida de la cadena de ADN y la pérdida
de su función.
De entre los fármacos que inhiben la topoisomerasa I destacan el irinotecan (CPT-11,
Campto®) y el topotecan (Hycamtin®). La leucopenia es el principal efecto secundario que
causan estos medicamentos.
Figura 7.17. Estructuras del irinotecan y del topotecan

El etopósido (VP-16, Vepesid®, Eposin®) y el tenipósido (VM-26, Vumon®) son

glucósidos semisintéticos de la podofilotoxina, producto natural extraído del Podophylum
peltatum. Estos dos compuestos ejercen su acción antitumoral mediante la inhibición de la
topoisomerasa II.
HO HO
H H
HO O HO O
S
O O
O O
H H
O O
O O
O O
O O
MeO OMe MeO OMe

OH OH
Etopósido Tenipósido
Figura 7.18. Estructuras del etopósido y del tenipósido
7.12.4. Agentes alquilantes

Los agentes alquilantes ejercen su actividad citotóxica mediante la formación de enlaces
covalentes entre sus grupos alquilo y diversas moléculas nucleofílicas presentes en las células.
Actúan preferentemente a nivel del ADN y, en concreto, de las bases nitrogenadas. También
pueden reaccionar con los grupos fosfato y alquilar bases del ARN.
La toxicidad común más frecuente de este tipo de fármacos es la mielodepresión. Son
teratógenos y carcinógenos y producen toxicidad gastrointestinal y pulmonar en forma de
fibrosis (especialmente las nitrosoureas).
7.12.4.1. Mostazas nitrogenadas

Las mostazas nitrogenadas se sintetizaron por primera vez en los años 1920 y 1930 como
armas químicas de guerra. En fase gaseosa pueden oler a pescado, moho, jabón o frutas. Por
debajo de 21°C pasan a fase líquida, donde adoptan un color claro, ámbar pálido o amarillo, y
textura oleosa, son inofensivas. Debido a ello, durante los inviernos de la I Guerra Mundial, los
alemanes lanzaban proyectiles con mostaza nitrogenada líquida que, al caer sobre el campo de
batalla, impregnaban a algunos soldados enemigos. Estos, desconocedores del peligro latente, se
guarecían en las galerías y conductos de las trincheras donde, al evaporarse el agente químico,
causaba la muerte a todo el que no escapase a tiempo al exterior. Las estructuras químicas de las
mostazas nitrogenadas empleadas como armas químicas se dan a continuación:
Figura 7.19. Estructuras de mostazas nitrogenadas

El HN-1 fue originalmente diseñado para eliminar verrugas pero fue identificado más
adelante como un agente químico de uso potencial como arma de guerra. El HN-2 fue diseñado
como originalmente como arma química, aunque posteriormente fue utilizado en el tratamiento
contra el cáncer. El HN-3 fue diseñado específicamente como un agente militar.
Entre los antitumorales alquilantes también cabe destacar a la ciclofosfamida (Genoxal®) y
a la ifosfamida (Tronoxa®), que son agentes alquilantes bifuncionales. La ciclofosfamida se
emplea en el tratamiento de linfomas y algunos tipos de leucemia y también para tratar
enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, la granulomatosis de Wegener
y la esclerosis múltiple. La ifosfamida actúa en la fase S del ciclo celular, formando puentes
inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN y provocando interferencias en el proceso de
transcripción y de replicación.
Figura 7.20. Estructuras de mostazas nitrogenadas
Uno de los efectos secundarios de estos fármacos es la cistitis hemorrágica no bacteriana,

que se produce como consecuencia de la acumulación de acroleína en la vejiga urinaria. Este
problema se evita mediante la administración conjunta de compuestos ricos en grupos tiol,
como el mercaptoetanolsulfonato sódico o mesna (Uromitexan®).
Otras mostazas nitrogenadas son el clorambucilo, que se emplea en el tratamiento de la
leucemia linfática crónica, y el melfalán que se administra en el tratamiento del melanoma, en el
de sarcomas de tejidos blandos de extremidades, y en los tratamientos del mieloma múltiple, del
cáncer de ovario y del neuroblastoma.
Figura 7.21. Estructuras del clorambucilo y del melfalan
7.12.4.2. Nitrosoureas
Las nitrosoureas se descomponen espontáneamente en otros compuestos que son los
responsables de su acción citotóxica. De entre esta clase de fármacos cabe mencionar a la
carmustina (Nirourean®), y la estreptozotocina (Zanosar®), una nitrosourea natural producida
por bacterias del género Streptomyces que afecta de manera específica las células del páncreas.
Figura 7.22. Estructuras de nitrosoureas
Una de las vías de acción de las N-nitrosoureas es la de su descomposición a isocianatos de

alquilo y a N-alquil,N´-hidroxihidrazina. Este compuesto genera diazoalcano que es el reactivo
que actúa como agente alquilante (esquema 7.1).
Esquema 7.1
7.12.4.3. Otros agentes alquilantes

El busulfano es un alquilsulfonato, activo por vía oral, que actúa específicamente sobre la
médula ósea y se emplea en el tratamiento paliativo de la leucemia granulocítica crónica. La
tiotepa (Thioplex®) se emplea en el tratamiento del adenocarcinoma de pecho y en el
adenocarcinoma de ovario, mientras que la altetramina se emplea en el tratamiento del cáncer de
ovario refractario.
Figura 7.23. Estructuras de otros agentes alquilantes
7.14.4.4. Agentes alquilantes atípicos

Las mostazas nitrogenadas se distinguen por poseer en su estructura grupos
cloroetilamina. Sin embargo, algunos fármacos alquilantes antitumorales carecen de grupos
cloretilo, pero pueden formar enlaces covalentes con macromoléculas biológicas a través de
grupos alquilo, imonio, sulfonio y epóxido. De entre estos destacan la procarbazina
(Matulane®), la dacarbazina y la temozolomida. La procarbazina se emplea en el tratamiento
del linfoma Hodgkin y no-Hogdkin y también en el tratamiento del melanoma, cáncer pulmonar
y el mieloma múltiple. La procarbazina produce hemólisis en pacientes con déficit de glucosa-6-
P-deshidrogenasa y es inhibidora de la MAO.
Figura 7.24. Agentes alquilantes atípicos
7.12.5. Cisplatino
El cisplatino actúa preferentemente sobre las bases del ADN, en particular con el nitrógeno
en posición 7 de la guanina. También se comporta como un agente bifuncional produciendo
enlaces cruzados entre las dos hebras del ADN. Se emplea en el tratamiento del carcinoma
testicular (poliquimioterapia paliativa y curativa), carcinoma de ovario (estadios III y IV).
epitelioma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer avanzado de vejiga, carcinoma de
pulmón (microcítico y no microcítico avanzado).
La tiourea y otros tioles presentan avidez por el platino y lo desplazan de su unión al ADN,
por lo que se comportan como agentes de rescate. Los derivados del cisplatino que mejoran su
toxicidad son el carboplatino y el oxaliplatino (Eloxatin®).
O
O NH3
Cl NH3 O O NH2
Pt
Pt O NH3 Pt
Cl NH3 O NH2
O O
Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino
Figura 7.25. Estructuras de complejos de platino antitumorales
7.12.6. Antibióticos
7.12.6.1. Antraciclinas
Las antraciclinas se intercalan entre los pares de bases adyacentes de ADN distorsionado la
estructura de esta biomolécula.
Figura 7.26. Inserción de un agente intercalante en la estructura del ADN

También son capaces de inhibir la topoisomerasa II. Además, forman radicales libres que
pueden afectar al ADN (lo que contribuye a su acción cardiotóxica), alteran la membrana
celular, inhiben la fosforilación oxidativa de las mitocondrias e inhiben diversas enzimas
relacionadas con el ADN.
De entre las antraciclinas empleadas como agentes antitumorales destacan la
daunorrubicina, obtenida de Streptomyces peucetius y su derivado 14-hidroxilado, la
doxorrubicina (adriamicina®). La daunorrubicina se usa en el tratamiento de la leucemia
mieloide aguda, y la leucemia linfocítica aguda.
Figura 7.27. Estructuras de la daunorrubicina y de la doxorrubicina
En la figura 7.28 se muestran la inserción de dos moléculas de doxorrubicina en un

fragmento de la molécula de ADN.
Figura 7.28. Inserción de dos moléculas de doxorrubicina en la molécula de ADN
Otras antraciclinas empleadas en quimioterapia son la epirubicina (Ellence®) y la

idarubicina (Zavedos®) (figura 7.29). La epirubicina se utiliza en el tratamiento adyuvante en
mujeres que se han sometido a cirugía de cáncer de mama, con afectación de los nódulos
linfáticos. La idarubicina se emplea en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y la
leucemia linfocítica aguda.
Figura 7.29. Estructuras de epirubicina y de idarubicina
Una de las vías de acción de las antraciciclinas se basa en su capacidad de generar un

intermedio que actúa como aceptor Michael de las bases nitrogenadas que componen el ADN.
En el esquema 7.2 se describe el proceso de conversión de la antraciclina en el aceptor Michael
y la unión de la base del ADN a dicho aceptor.
Esquema 7.2
7.12.7. Bleomicinas
Las bleomicinas son un familia de glicopéptidos biosintetizados por el hongo Streptomyces
verticillis. Estos compuestos actúan produciendo rupturas en las hebras del ADN. La
susceptibilidad a la bleomicina es máxima en fase G2, pero también actúa en la fase G1. En la
figura 7.30 se indica en la parte de la izquierda la estructura de la bleomicina y en la parte
derecha la bleomicina unida a ADN.
La bleomicina (Blenoxane®) está indicada en el tratamiento de carcinomas de células
escamosas, carcinoma testicular, tumores de células germinales, linfoma de Hodgkin y no-
Hodgkin, carcinoma renal y sarcoma de tejidos blandos. También se ha utilizado como agente
esclerosante para el control de derrames pleurales malignos.
Figura 7.30. Estructura de la bleomicina (izquierda) y bleomicina unida a ADN (derecha)
Para que la bleomicina pueda actuar sobre el ADN se requiere una activación previa,
proceso que se lleva a cabo mediante la secuencia de reacciones que se indica en el esquema 7.3
(BLM=bleomicina).
Esquema 7.3
Una de las vías mecanísiticas mediante las cuales la bleomicina activada escinde las cadenas
de ADN se indica en el esquema 7.4.
Esquema 7.4. Escisión de la cadena de ADN por acción de la bleomicina activada
7.12.8. Mitoxantrona
La mitoxantrona (Novantrone®, Pralifan®) es un producto sintético de naturaleza
antraquinónica que ralentiza la progresión del ciclo celular. Provoca la ruptura de las hebras del
ADN al inhibir la toposiomerasa II y producir radicales libres.
La mitoxantrona se usa para tratar ciertos tipos de leucemia. También se emplea en el
tratamiento de la esclerosis múltiple al impedir que ciertas células del sistema inmunológico
lesionen. el cerebro y la médula espinal.
Figura 7.31. Estructura de la mitoxantrona
7.12.9. Mitomicina C
La mitomicina C la produce la bacteria Streptomyces caespitosus. Puede actuar sobre el
ADN mediante un proceso por radicales libres o mediante su capacidad alquilante, La
mitomicina C se emplea en el tratamiento de adenocarcinoma de estómago y páncreas,
tratamiento del cáncer anal, de la vejiga, de mama, cervical de la cabeza y el cuello y de pulmón
no microcítico.
Figura 7.32. Estructura de la mitomicina C
En la figura 7.33 se resume gráficamente las zonas de acción de los agentes

anticancerígenos comentados hasta este punto.
Figura 7.33. Zonas de acción de antitumorales espeíficos de fase
7.12.10. L-asparaginasa
La L-asparaginasa, cuya estructura se indica en la figura 7.34, es un enzima
homotetramérica que se obtiene de Escherichi coli y otras especies como Erwinia carotata y
Serratia marcescens. La L-asparaginasa se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfoblástica
aguda y en el linfoma no Hodgkin. El mecanismo de acción antitumoral se basa en su capacidad
de disminuir los niveles circulantes de asparagina, sustancia que algunas células leucémicas, en
particular las de la leucemia linfoblástica aguda, son incapaces de elaborar y toma de una fuente
extracelular.
Figura 7.34. Estructura de la L-asparaginasa
La L-asparaginasa actúa como una L-asparagina amidohidrolasa convirtiendo la asparagina

en ácido aspártico y amoníaco (véase el esquema 7.5). Muchas células tumorales utilizan la
asparagina como nutriente esencial y, en consecuencia, la disminución de los niveles de
asparagina circulante, por hidrólisis con la L-asparraginasa, inhibe el crecimiento de los tumores
por desnutrición.
Esquema 7.5. Conversión de asparaginato en aspartato por acción de L-

asparagina
7.12.11. Hormonas
Determinadas líneas celulares, como las de mama, endometrio y próstata, muestran una
dependencia hormonal específica para su crecimiento y desarrollo, mientras que otras, como las
del tejido linfoide, son fuertemente inhibidas por los glucocorticoides. A continuación se
indican las estructuras y la acción de agentes antitumorales antagonistas de hormonas.
7.12.11.1. Antiestrógenos
El tamoxifeno es un modulador de los receptores estrogénicos que se emplea en el
tratamiento del cáncer de mama.
Figura 7.35. Estructura del tamoxifeno
7.12.11.2. Inhibidores de la aromatasa

El anastrozol (Arimidex®) es un inhibidor de la aromatasa. Bloquea la conversión de
andrógenos en estrógenos, por lo que se emplean en el cáncer de mama estrógeno-dependiente.
Figura 7.36. Estructura del anastrozol
7.12.11.3. Gestágenos
La medroxiprogesterona (Progevera®) y el megestrol (Megefren®, Borea®, Maygace®) se
emplean como receptores gestagénicos en el tratamiento del cáncer de mama y en el de
endometrio.
O O
CH3 CH3
OH OH
H H
H H H H
O O
CH3 CH3
Medroxiprogesterona Megestrol
Figura 7.37
7.12.11.4. Antiandrógenos
La flutamida (Eulexin®, Prostacur®), la bicalutamida (Casodex®, Cosudex®, Calutide®,
Kalumid®), la ciproterona (Androcur®) y la enzalutamida (Xtandi®) se emplean en el
tratamiento del cáncer de próstata andrógeno-dependiente.
Figura 7.38. Estructuras de la flutamida, bicalutamida, ciproterona y enzalutamida
7.12.11.5. Inhibidores de la enzima 5-alfa-reductasa

La finasterida (Proscar®) es un fármaco antiandrogénico no hormonal derivado de los
esteroides. No es un antagonista androgénico propiamente dicho, como la flutamida, porque no
bloquea los receptores androgénicos en el citoplasma ni en el núcleo celular.
La finasterida es un inhibidor competitivo de la enzima 5-alfa-reductasa de tipo II que
transforma la testosterona en dihidrotestosterona, su molécula activa. La finasterida produce una
profunda disminución de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona sin aumentar la
secreción de LH ni FSH, reduciendo los niveles de dihidrotestosterona en plasma y tejido
prostático en más de un 90% con 5 mg durante 7 días.
La finasterida se usa sola o en combinación con otros medicamentos para tratar la
hipertrofia prostática benigna (HPB, agrandamiento de la próstata). También se emplea en el
tratamiento de los síntomas de la hiperplasia prostática benigna (HPB), como las ganas
frecuentes de orinar y la dificultad para orinar, reduciendo las probabilidades de retención
urinaria aguda (incapacidad repentina de orinar) y diminuyendo la probabilidad de que sea
necesaria una cirugía de próstata. La finasterida también se usa para tratar la caída del cabello
masculina.
O CH3
CH3
N
H CH 3
H
H H
O N Finasterida
H H
Figura 7.39. Estructura de la finasterida
7.12.11.6. Glucocorticoides (prednisona)

La prednisona es un fármaco corticosteroide que se administra a los pacientes como parte
del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, sobre todo durante la fase de inducción.
Figura 7.40. Estructura de la prednisona
7.12.11.7. Inhibidores de la síntesis de cortisol

El mitotano se emplea en el tratamiento del carcinoma adrenocortical inoperable. La
aminoglutetimida inhibe la aromatasa, por lo que se emplea en el cáncer de mama.
Figura 7.41. Estructuras del mitotano y de la aminoglutetimida
7.12.12. Modificadores de la respuesta biológica

Los modificadores de la respuesta biológica son fármacos que poseen la capacidad de
modificar las interacciones entre un tumor y el organismo en el cual se aloja.
7.12.12.1. Agentes inmunomoduladores

Estos compuestos que facilitan la respuesta frente a las células tumorales. Destacan los
obtenidos de microorganismos y hongos como los extractos BCG (Immuncyst BCG) y el
obtenido de Corynebacterium parvum. Los agentes inmunomoduladores incrementan la
actividad de macrófagos y linfocitos NK y, en ocasiones, llegan a activar la citotoxicidad
dependiente de anticuerpos y la actividad de células supresoras.
El levamisol, conocido también por su nombre comercial Ergamisol®, es un antihelmíntico
e inmunomodulador que pertenece a una clase de derivados sintéticos del imidazotiazol.
H N
S
N
Levamisol
Figura 7.42. Estructura del levamisol
El levamisol fue descubierto en Janssen Pharmaceutica en 1966 y se ha usado en humanos

fundamentalmente para el tratamiento de parásitos, aunque se ha estudiado en combinación con
otras formas de quimioterapia para el cáncer de colon, melanoma y cáncer de cabeza y cuello,
ya que normaliza la función de linfocitos T, fagocitos mononucleares y leucocitos
polimorfonucleares.
El fármaco fue retirado de los EE.UU. y los mercados de Canadá en 2000 y 2003,
respectivamente, debido al riesgo de efectos secundarios graves y la disponibilidad de otros
medicamentos sustitutos más eficaces.
7.12.12.2. Citoquinas
Las citoquinas (también denominadas citocinas) son proteínas que regulan la función de las
células que las producen u otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la
comunicación intercelular, inducen la activación de receptores específicos de membrana,
funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la
secreción de inmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los
macrófagos activados, aunque también pueden ser producidas por leucocitos polimorfonucleares
(PMN), células endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo. Según la célula que las produzca
se denominan linfocinas (linfocito), monocinas (monocitos, precursores de los macrófagos) o
interleucinas (células hematopoyéticas). Su acción fundamental es la de la regulación del
mecanismo de la inflamación.
7.12.12.3. Interferón
El interferón es una proteína producida de forma natural por el sistema inmunitario de la
mayoría de los animales como respuesta a agentes externos, tales como virus y células
cancerígenas. En los seres humanos hay tres tipos principales de interferón:
a) El primer tipo está compuesto por 14 diferentes isoformas del interferón alfa, e isoformas
individuales beta, omega, épsilon y kappa.
b) El segundo tipo consiste en el interferón gamma.
c) Recientemente se ha descubierto una tercera clase de interferon, el lambda, con 3
isoformas diferentes.
7.12.12.4. Anticuerpos monoclonales

Un anticuerpo monoclonal es un anticuerpo homogéneo producido por una célula híbrida
producto de la fusión de un clon de linfocitos B, descendiente de una sola y única célula madre,
y una célula plasmática tumoral.
Los anticuerpos monoclonales (Mab, del inglés monoclonal antibody), son anticuerpos
idénticos porque son producidos por un solo tipo de célula del sistema inmune, es decir, todos
los clones proceden de una sola célula madre. Es posible producir anticuerpos monoclonales que
se unan específicamente con cualquier molécula con carácter antigénico.
La aplicación de anticuerpos monoclonales depende de la existencia de antígenos asociados
a células tumorales. Pueden ser útiles como elementos efectores contra células tumorales, como
vectores selectivos de fármacos citotóxicos contra células específicas y como agentes
inmunomoduladors o reguladores del crecimiento.
7.12.13. Inhibidores de quinasas

La gran mayoría de los agentes antitumorales centran su acción en todas las células de
crecimiento rápido, incluyendo las normales, de ahí los graves efectos secundarios de la
quimioterapia. Desde hace algunos años se han empezado a aplicar nuevas terapias anticáncer
denominadas terapias dirigidas. En estas terapias se emplean fármacos que bloquean el
crecimiento y la diseminación del cáncer interfiriendo con biomoléculas implicadas en los

procesos de señalización celular, consiguiendo que las células cancerosas detengan su
crecimiento y su división incontrolada. Para una ampliación de este campo véase el anexo al
tema 7 titulado Inhibidores de quinasas como agentes anticancerígenos.
7.13. Síntesis de antitumorales

7.13.1. Antagonistas del ácido fólico
El ácido fólico (vitamina B9) es una vitamina hidrosoluble del complejo B, que se encuentra
en una gran variedad de alimentos incluyendo el hígado, la levadura y los vegetales verdes. La
deficiencia de ácido fólico ocasiona una variedad de desórdenes hematológicos entre los que se
incluyen las anemias megaloblástica y macrocítica. Una suplementación adecuada de ácido
fólico disminuye el riesgo de malformaciones neurales tubulares congénitas.
Figura 7.56. Estructura del ácido fólico
Un proceso muy importante en el que participa el ácido fólico es la formación de metionina

a partir de la homocisteína, en el que se utiliza como cofactor la vitamina B12. La carencia en
ácido fólico está asociada a una hiperhomocisteinemia, lo que puede producir arteriosclerosis de
las arterias coronarias, cerebrales y periféricas. También se ha demostrado que una elevada
concentración de homocisteína es la responsable de las malformaciones neurales tubulares y
también se está asociando esta situación con la patogénesis del cáncer de colon, retinopatía
diabética y otras enfermedades.
El ácido fólico es el precursor del ácido tetrahidrofólico (coenzima F, véase la figura 7.57) y
del ácido metiltetrahidrofólico. Estos compuestos y otros similares son esenciales para mantener
la eritropoyesis normal y también son cofactores para la síntesis de ácidos nucleicos derivados
de purina y timidina. También participan en la interconversión y el metabolismo de algunos
aminoácidos como la histidina a glutámico y la serina a glicina.
Figura 7.57. Estructura del ácido tetrahidrofólico

El ácido tetrahidrofólico es de particular importancia en el metabolismo de los aminoácidos

y la síntesis de purina. Los grupos químicos que transfiere son el metilo, formilo, metileno y
formimino. Su escasez en el organismo puede causar anemia.
Los derivados del ácido fólico son transportados al interior de las células mediante una
endocitosis activada por un receptor. Una vez en el interior de la célula participan en los
procesos antes indicados, así como en la generación de los formil-ARN de transferencia
implicados en la síntesis de proteínas.
7.13.1.1. Síntesis de metotrexato

El metotrexato (MTX) se emplea en el tratamiento del cáncer, en enfermedades
autoinmunes y en la inducción de aborto terapéutico.
La aplicación clínica del metotrexato comenzó a mediados de los años cuarenta del siglo
XX, cuando el Dr. Sidney Farber, del Hospital Infantil de Boston, que estudiaba el efecto del
ácido fólico en la leucemia aguda infantil, pidió al Dr. Y. Subbarao, cuyo equipo había
conseguido sintetizar por primera vez en 1946 ácido fólico, que creara un antifolato. El
metotrexato fue administrado a un grupo de niños enfermos de leucemia, comprobándose su
efecto beneficioso, por lo que se considera que el metotrexato marcó el comienzo de la
quimioterapia en oncología.
H2N N N
CH3
N N
N O
H
NH2 N
OH
O
COOH
Metotrexato
Figura 7.58. Estructura del metotrexato
El metotrexato se usa actualmente como medicamento de primera línea para el tratamiento

de algunas enfermedades neoplásicas como la leucemia linfoblástica aguda. También se emplea
en el tratamiento del linfoma no-Hodgkin, y en tumores de cabeza, cuello, pecho y pulmón.
El metotrexato inhibe competitivamente la dihidrofolatoreductasa (DHFR), enzima
responsable de convertir el dihidrofolato en tetrahidrofolato (también conocido como coenzima
F, folato H4 o FH4), que es el cofactor necesario para la transferencia de un carbono en muchas
reacciones metabólicas. El tetrahidrofolato se convierte en 5,10-metilentetrahidrofolato y actúa
como donante de grupos químicos con un átomo de carbono (metilo, formilo, metileno y
formimino). El carbono transferido por el tetrahidrofolato lo consigue secuestrando el
formaldehído producido en otros procesos. La inhibición de la DHFR por el metotrexato
provoca indirectamente la inhibición de la síntesis de nucleósidos necesarios en la fase S para la
duplicación del ADN.
Figura 7.59. Estructura de la dihidrofolato-reductasa (DHFR) y conversión de ácido

dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico
En la figura 7.60 se indica la estructura de la dihidrofolato-reductasa (DHFR) de

Escherichia coli enlazada a NADPH (coloración naranja, en la parte superior de la figura) y a
metotrexato (coloración roja, en la parte inferior central de la figura).
Figura 7.60. Estructura de la DHFR enlazada a NADPH y metotrexato
La inhibición de la DHFR hace que todo el folato se encuentre en el organismo en forma de

dihidrofolato (DHF) y que se inhiba la síntesis de la desoxitimidina monofosfato (dTMP) y
también la de purinas y algunos aminoácidos.
El metotrexato también inhibe a la timidilato-sintasa, lo que provoca la inhibición de la
síntesis del ADN. Los efectos inhibidores del metotrexato dependen de sus concentraciones
intracelulares, siendo los tejidos con mayor metabolismo celular y crecimiento más rápido los
más afectados por este fármaco. Entre estos, se encuentran los tejidos neoplásicos, los folículos
capilares, las células epiteliales del tracto digestivo y las células de la médula ósea.
El metotrexato inhibe la proliferación celular en la fase S del ciclo celular. Adicionalmente,
el metotrexato puede inhibir la síntesis de proteínas debido a la reducción que experimentan los
cofactores del folato, siendo este posiblemente el mecanismo por el cual las dosis altas de
metotrexato paran las células en la fase G1. Un factor crítico sobre los efectos citotóxicos del
metotrexato es la duración de la exposición al mismo, por lo que una exposición prolongada,
incluso a dosis bajas, puede producir una citotoxicidad y toxicidad significativas.
El metotrexato penetra en las células utilizando dos sistemas de transporte. El primero

utiliza un transportador de folato reducido que muestra una alta afinidad hacia el metotrexato y
también para los folatos reducidos, mientras que el segundo consiste en una difusión pasiva.
Este último mecanismo no reviste gran importancia a menos que el metotrexato se administre en
dosis muy altas (concentraciones séricas > 100 mM).
Una vez en el interior de la célula, el metotrexato experimenta la polimerización de la
cadena lateral de ácido glutámico para formar el poliglutamato de metotrexato (PG-MTX).
Tanto el metotrexato como su derivado poliglutámico inhiben la dihidrofolato-reductasa. Sin
embargo, el derivado poliglutámico, al ser de mayor tamaño resiste mejor que el metotrexato el
transporte hacia afuera, mecanismo por el cual, las células se liberan de los productos tóxicos.
La formación del derivado poliglutámico del metotrexato se lleva a cabo con mayor facilidad en
las células tumorales que en las células de mamífero lo que explica la relativa selectividad del
fármaco hacia las células tumorales. La formación del poliglutamato de metotrexato depende
tanto de la concentración intracelular del fármaco, como de la duración de la exposición.
7.13.1.1.a. Análisis retrosintético del metotrexato

El análisis retrosintético del metotrexato se inicia con la escisión del enlace C-N bencílico
(esquema 7.6). Esta operación, que se basa en una reacción SN2, conduce a la pteridina 7.1 y al
derivado de ácido glutámico 7.2.
Esquema 7.6
En el esquema 7.7 se indica el análisis retrosintético de la pteridina 7.1 (X=halógeno) que

comienza con la desconexión del anillo de pirazina. Esta operación, denominada
ciclocondensación (CCD), genera la tetraaminopirimidina 7.3 y el derivado de propanol 7.4.
Una operación IGF sobre la tetraaminopirimidina 7.3 conduce a la nitrosotriaminopirimidina 7.5
que se obtendrá mediante nitrosación SEAr de la triaminopirimidina 7.6. Este compuesto se
obtendrá mediante reacción de ciclodeshidratación entre el malonitrilo 7.7 y la guanidina 7.8.
Esquema 7.7
En el esquema 7.8 se describe el análisis retrosintético del derivado de ácido glutámico 7.2.
La primera operación interconvierte el grupo metilamino en nitro y conduce al compuesto 7.9.
La escisición del enlace amida origina el derivado del ácido p-nitrobenzoico 7.10 y el ácido
glutámico 7.11.
Esquema 7.8
7.13.1.1,b1. Síntesis de la pteridina 7.1

La síntesis de la pteridina 7.1 se inicia con la preparación de la triaminopirazina 7.6
mediante ciclocondensación entre la guanidina 7.8 y el malonitrilo 7.7 (esquema 7.9).2
N H2N N NH2 H2N N NH2

HN NH2
NaNO2, HCl
+ N N
NH2 NO
N NH2 NH2
7.8
7.7 7.6 7.5
O NaBH4
H2N N N
Br 7.4 H2N N NH2
N Br
N
N
NH2 Br K3Fe(CN)6 NH2
7.1 7.3 NH2
Esquema 7.9
2
(a) Patente US 2,152,572. (b) Chaykowsky, M.; Roswosky, N.; Papathanasopoulos, Chen, K. K. N.;
Modest, E. J.; Kisliuk, R. L.; Gaumont, Y. J. Med. Chem. 1974, 17, 1212.
La instalación del grupo amino en la triaminopirazina 7.6 se consigue en una secuencia de

dos pasos. En el primero de ellos triaminopirazina 7.6 se convierte en la nitrosotriaminopirazina
7.5 mediante reacción con ácido nitroso. En el segundo paso se reduce el grupo nitroso a grupo
amino con NaBH4. Finalmente, la ciclodeshidratación de la tretraaminopirazina 7.3 con el 2,3-
dibromopropanal 7.4 proporciona la bromometiltriaminopteridina 7.1.
7.13.1.1.b2. Síntesis del derivado de ácido glutámico 7.2 y pasos finales

La preparación del derivado de ácido glutámico 7.2 comienza con la reacción de amidación
entre el cloruro del ácido p-nitrobenzoico 7.10 y el ácido L-glutámico 7.11 (esquema 7.10). A
continuación, la reducción del grupo nitro mediante hidrogenación en presencia de Ni-Raney
proporciona el compuesto 7.12 que se convierte en el derivado de ácido glutámico 7.2 mediante
reacción de N-metilación con formaldehído y zinc en medio básico. Finalmente, la alquilación
de la bromometiltriaminopteridina 7.1 con el compuesto 7.2 proporciona el metotrexato.
Esquema 7.10
7.13.1.1.c. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la formación de la triaminopirazina 7.6 mediante
ciclocondensación entre la guanidina 7.8 y el malonitrilo 7.7.
Esquema 7.11
2) Explique mecanísticamente la síntesis de la bromometiltriaminopteridina 7.1 por reacción
entre la triaminopirazina 7.3 y el 2,3-dibromopropanal 7.4.
Esquema 7.12
3) Proponga una explicación mecanística para la reacción de N-metilación de 7.12 con
formaldehído y zinc en medio acuoso.
Esquema 7.13
7.13.2. Antimetabolitos
7.13.2.1. Síntesis de 5-fluorouracilo
El 5-fluorouracilo, también conocido como fluorouracilo o 5-FU, se utiliza en el tratamiento
de la enfermedad de Bowen (carcinoma epidermoide), y en el tratamiento paliativo, adyuvante3
y coadyuvante del cáncer de mama, esófago, estómago, hígado (tumor primario), colon y recto.
También se emplea en el tratamiento paliativo del cáncer de cabeza y cuello, vejiga, riñón,
próstata, cérvix, endometrio, ovario y páncreas.
Figura 7.61. Estructura del fluorouracilo y representación en modelo space-filling
El equipo del doctor Charles Heidelberger, en la década de los años cincuenta del siglo
pasado, fue el primero en informar sobre la síntesis y la actividad biológica del 5-fluorouracilo.
Este fármaco es específico del ciclo S de la fase celular. Inhibe el enzima timidilato sintasa
implicado en la conversión del ácido desoxiuridílico en ácido timidílico. En este proceso
bioquímico de metilación el 5,10-metilentetrahidrofolato reacciona con el ácido desoxiuridílico
(monofosfato de desoxiuridina, dUMP), en una reacción catalizada por el enzima
timidilatosintasa, para formar dihidrofolato y ácido desoxitimidínico (monofosfato de timidina,
dTMP), tal y como se describe en el esquema 7.14.
3
El tratamiento adyuvante es el que se administra después del tratamiento primario para evitar que el
cáncer vuelva a reproducirse.
Esquema 7.14
La timidilato sintasa es una enzima con 30-35 Kd que contiene en el centro catalítico un
residuo de cisteína, el cual se enlaza covalentemente al monofosfato de desoxiuridina (ácido
desoxiuridílico).
Figura 7.62. Timidilato sintasa
En el esquema 7.15 se explica mecanísticamente la reacción de metilación del ácido

desoxiuridílico. El proceso se inicia con la adición conjugada tipo Michael del residuo de
cisteína de la timidilato sintasa al desoxiuridilato generando el intermedio de tipo enolato I. A
continuación, el tautómero reactivo de tipo metilenamonio II, derivado del 5,10-
metilentetrahidrofolato, es atacado nucleofílicamente por el enolato I. El producto de esta
reacción, intermedio III, experimenta una reacción de transferencia intramolecular de hidruro y
proporciona el dihidrofolato y el intermedio IV, el cual por eliminación del enzima genera el
timidilato.
La inhibición del enzima timidilato sintasa por el 5-fluorouracilo impide la biosíntesis del
ácido timidílico y en consecuencia la síntesis de ADN.
Esquema 7.15
7.13.2.1.a. Análisis retrosintético

La desconexión de la molécula de 5-fluorouracilo se indica en el esquema 7.12 y conduce a
urea 7.13 y al fluoroaldehídoéster 7.14 (esquema 7.16). En el sentido sintético el 5-FU se
obtendrá mediante reacción de ciclocondensación (CCD) entre la urea y el fluoroaldehídoéster
7.14. Este compuesto contiene una relación 1,3-dicarbonílica (1,3-diCO) cuya desconexión
genera el sintón aniónico 7.15, que derivará de un fluoroacetato de alquilo 7.17, y el sintón
catiónico 7.16, cuyo equivalente sintético es un formiato de alquilo 7.18.
Esquema 7.16
7.13.2.1.b. Síntesis
La síntesis del fluorouracilo se indica en el esquema 7.17 y se inicia con la preparación del
2-fluoro-3-oxopropanoato de etilo 7.14, lo que se consigue mediante la condensación entre el
anión enolato derivado del fluoroacetato de etilo 7.17 y el formiato de etilo 7.18. En el siguiente
paso sintético se aborda la construcción del anillo heterocíclico, para lo cual se lleva a cabo una
reacción de ciclocondensación entre el 2-fluoro-3-oxopropanoato de etilo 7.14 y el
carbamidotioato de metilo 7.20, que se emplea en este proceso como equivalente sintético de la
urea 7.13. La reacción de ciclocondensación conduce a la obtención del 5-fluoro-2-(metiltio)-
pirimidin-4-ol 7.21. La hidrólisis ácida de este compuesto proporciona el fluorouracilo.
Esquema 7.17
1) Explique mecanísticamente la formación del 5-fluoro-2-(metiltio)-pirimidin-4-ol 7.21.
mediante ciclocondensación entre el 2-fluoro-3-oxopropanoato de etilo 7.14 y el
carbamidotioato de metilo 7.20.
Esquema 7.18
2) Explique mecanísticamente la conversión de 7.21 en fluorouracilo por reacción con HCl

acuoso.
Esquema 7.19
7.13.2.2. Síntesis de gemcitabina

La gemcitabina (2',2'-difluoro 2'-deoxicitidina, dFdC) es un potente antitumoral que ejerce
su acción farmacológoca mediante inhibición de la síntesis de ADN. Después de la entrada en el
citoplasma, mediante los transportadores de nucleósidos, la gemcitabina experimenta la
conversión en difosfato (dFdCDP) y en trifosfato (dFdCTP) que son las moléculas responsables
de la acción citotóxica. Así, el dFdCTP compite con el trifosfato de desoxicitidina (dCTP)
inhibiendo la acción de la ADN polimerasa. Además, cuando el dFdCTP es incorporado en el
ADN se provoca la terminación de la síntesis de esta biomolécula. Por otro lado, el dFdCDP es
un potente inhibidor de la ribonucleosido reductasa, lo que disminuye la reserva de
deoxirribonucleótidos necesarios para la síntesis del ADN.4
La gemcitabina puede ser desactivada por la acción de la deoxicitidina desaminasa a 2,2'-
difluorodeoxiuridina. Por otro lado, las formas fosforiladas dFdCDP y dFdCTP pueden ser
desactivadas por las 5'-nucleotidasas (enzimas que se oponen a la acción de las nucleótido-
quinasas) convitiendo los nucleótidos en nucleósidos.
La gemcitabina se emplea en el tratamiento de pacientes con carcinoma de pulmón no
microcítico localmente avanzado o metastásico. También está indicada en el tratamiento de
primera línea de pacientes con adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastático
y en pacientes con cáncer pancreático refractario a 5-fluorouracilo.
En combinación con carboplatino, la gemcitabina está indicada para el tratamiento de
pacientes con cancer de ovario avanzado que ha recidivado después de 6 meses de una terapia
previa con un derivado de platino.
En combinación con paclitaxel está indicada como tratamiento de primera línea en mujeres
con cancer de mama metastatizado después del fracaso del tratamiento previo con antraciclinas.
En combinación con el cisplatino, la gemcitabinna se emplea en el tratamiento paliativo de
primera línea del cáncer avanzado de la vesícula biliar y del colangiocarcinoma.5

El análisis retrosintético de la gemcitabina se inicia con la escición del enlace C-N lo que
conduce al difluorofuranósido 7.22 y a la citosina 7.23 (esquema 7.20). El compuesto 7.22
derivará de la difluorodesoxirribosa adecuadamente protegida 7.24 que, a su vez, se obtendrá de
la difluorodesoxirribonolactona 7.25, que se sintetizará del hidroxiácido 7.26. La desconexión
clave del análisis retrosintético es la que escinde el grupo difluoroacético. Esta operación genera
4
Mini, E.; Nobili, S.; Caciagli, B.; Landini, I.; Mazzei T. Ann Oncol. 2006, 17, 7-12.
5
http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/g031.htm.
el sintón aniónico 7.28 y el sintón catiónico 7.27, cuyo equivalente sintético es el (R)-
isopropilidengliceraldehído 7.29.
Esquema 7.20
El análisis retrosintético anterior está basado en una síntesis de gemcitabina, llevada a cabo
por K. S. Kim y colaboradores, que permite la obtención a gran escala del fármaco sin
necesidad de operaciones cromatográficas ni cristalizaciones fraccionadas.6 La secuencia
sintética se inicia con la reacción de Reformatsky entre el (R)-isopropilidengliceraldehído 7.29 y
el bromodifluoroacetato de etilo (equivalente sintético del sintón 7.28). La reacción se lleva a
cabo en THF en presencia de zinc metálico y proporciona una mezcla 3:1 de
diastetereoisómeros, siendo el mayoritario el dibujado con la estructura 7.31 en el esquema
7.21. La mezcla de diastereoisómeros se somete a la protección del grupo hidroxilo por reacción
con cloruro de p-fenilbenzoilo (PhBzCl), en presencia de trietilamina, obteniéndose la
correspondiente mezcla de ésteres diastereoisoméricos, en la que el compuesto 7.32 es el
mayoritario. La mezcla de diastereoisómeros se somete a hidrólisis básica, por reacción con
carbonato potásico en una mezcla THF/MeOH/H2O, y cuando el volumen de la reacción se
reduce a la tercera parte, el carboxilato potásico 7.33 precipita, mientras que el otro
diastereoisómero permanece en la disolución. La filtración, seguida de lavado con éter,
proporciona el carboxilato potásico 7.33 puro. Cuando este compuesto se somete a hidrólisis
ácida se provoca la eliminación de la función acetálica y la subsiguiente lactonización, lo que
permite la obtención de la difluorodesoxirribonolactona 7.34 la cual, por benzoilación del
hidroxilo primario, proporciona la lactona totalmente protegida 7.35. Este compuesto se
convierte en la difluorodesoxirribosa 7.36 por reducción con LiAl(tBuO)3H. La fosforilación del
hidroxilo anomérico con clorofosfato de difenilo conduce a la formación de una mezcla
anomérica de los correspondientes desoxirribofuranosilos en relación α/β 1:10.8. La
6
Chang, Y-K.; Lee, J.; Park, G-S.; Lee, M.; Park, C. H.; Kim, H. K.; Lee, G.; Lee, B-Y.; Baek, J. Y.;
Kim, K. S. Tetrahedron 2010, 66, 5687-5691.
recristalización de isopropanol/agua (3:1) de la mezcla anomérica proporciona el anómero

β 7.37 puro. La reacción de este compuesto con HBr del 30% en ácido acético conduce a la
formación de una mezcla de bromuros de furanosilo anoméricos (relación α/β 10.8:1) cuya
recristalización de isopropanol proporciona el β-bromofuranosilo 7.38 puro. En todas estas
separaciones por cristalización es vital la presencia del grupo protector p-fenilbenzoilo en el
grupo hidroxilo del C-3. Si el grupo protector es el grupo benzoilo los compuestos son líquidos.
Esquema 7.21
La reacción del β-bromofuranosilo 7.38 con la trimetilsililcitosina 7.40 proporciona una

mezcla casi equimolecular de ambos anómeros, lo que se explica por la intervención de una
reacción de tipo SN1, en la cual el correspondiente carbocatión oxonio es atacado desde ambos
lados, y/o por la participación de una reacción de tipo SN2 sobre una mezcla de α/β-
bromofuranilos, que se formaría por la presencia en la reacción de TMSBr generado durante la
reacción. La selectividad hacia el anómero β se aumenta, por un lado, eliminando de la reacción
el TMSBr a medida que se va generando y, por otro, efectuando la reacción en disolventes no
polares, lo que disminuye notablemente la eventual formación del carbocatión oxonio. El
TMSBr se elimina llevando a cabo la reacción en una mezcla de disolventes de alto punto de
ebullición (octano/difenil éter 2:1) que contiene heptano, el cual acúa como transportador de
TMSBr en el proceso de destilación contínua bajo el cual se efectúa la reacción. Finalmente, la

mezcla de anómeros, que se obtiene en relación α/β de 1:5.5, se trata con amoníaco metanólico,
lo que permite la obtención de una mezcla formada por gemcitabina y su α-anómero, de la que
se aísla pura la gemcitabina en forma de semihidrato cristalino.
1) Explique mecanísticamente la reacción de Reformatsky que permite la obtención de 7.31.
Proponga también un modelo estereoquímico que explique la formación preferente de este
diastereoisómero.
O OH
Zn, TMSCl COOEt
O H + BrF2CCOOEt
O
O THF, reflujo O F F
7.30 (57%)
7.29 7.31
Esquema 7.23
7.13.2.3. Síntesis de pentostatina (Nipent®)

La pentostatina, también denominada 2-deoxicoformicina (nombre comercial Nipent®) se
aisló por primera vez en 1974 de un antibiótico del género Streptomyces.7 La pentostatina es un
antimetabolito de ADN capaz de inhibir la enzima adenosina desaminasa (ADA), responsable
de la degradación metabólica de las purinas. En el esquema 7.24 se indica el mecanismo de
desaminación que lleva a cabo la enzima adenosina desaminasa (el proceso de desaminación
emplea zinc como cofactor, no indicado en el esquema 7.24).
Esquema 7.24. Desaminación enzimática de desoxiadenosina
La inhibición de la enzima provoca una aumento de la desoxiadenosina y en consecuencia

un aumento del 3-fosfato de adenosina, lo que inhibe la enzima ribonucleótido reductasa (que
convierte ribosa en desoxirribosa) bloqueándose la síntesis de ADN de la células tumorales y en
menor medida de las células sanas.
La pentostatina se emplea en el tratamiento de la leucemia de células pilosas ya que la
mayor actividad de la enzima ADA se encuentra en las células del sistema linfoide, mostrando
7
Woo, P. W. K.; Dion, H. W.; Lange, S. M.; Datil. L. F.; Durham, L. J. Heterocyclic Chem. 1974, 11,
641-643.
las células T una mayor actividad ADA que las células B. La inhibición del ADA por
pentostatina, así como la inhibición directa de la síntesis del ARN y el aumento en el daño al
DNA, pueden contribuir al efecto citotóxico general de pentostatina.

El análisis retrosintético de la pentostatina se inicia con el aumento del estado de oxidación
del hidroxilo de anillo de diazepinol, lo que genera el compuesto 7.41 (esquema 7.25). La
escisión del enlace C-N conduce al desoxirribofuranosilo 7.42 y a la diazepinona 7.43, que se
obtendrá del diaminoimidazol 7.44 mediante una reacción de ciclodeshidratación. El
intercambio de los grupos funcionales amino por nitro lleva al dinitroderivado 7.45 que por
desconexión de la parte de nitrometano origina el derivado imidazólico 7.46 (X=grupo saliente)
y el anión de nitrometano 7.47. El derivado imidazólico 7.46 derivará del 4-metil-5-
nitroimidazol 7.48 el cual se obtendrá del 4-metilimidazol 7.49.
HO O
NH NH
N O
N
N N NH
HO N N PO N
IGF HO
O O O
+ N
X N
H
OH OH 7.41 OP
7.42 7.43
Pentostatina CDA
O O O
CH2NO2
CH3 X
CH3 7.47 NO2 NH2
N N N N IGF N
NO2 NO2 NO2 NH2
N N N N N
H H H H H
7.49 7.48 7.46 7.45 7.44
Esquema 7.25
La síntesis de la pentostatina se inicia con la nitración del 4-metilimidazol 7.49, por
reacción con la mezcla sulfonítrica (esquema 7.26). Para la conversión del producto de nitración
7.48 en el derivado 7.46 se sigue la siguiente secuencia sintética. En primer lugar, el compuesto
7.48 se condensa con benzaldehído en presencia de piperidina.8 Esta reacción proporciona el
compuesto 7.50, que por N-bencilación conduce a 7.51.9 La ozonolisis oxidante de este
compuesto permite la obtención del ácido 7.52 el cual, por reacción con carbonildiimidazol
(CDI), genera el correspondiente anhidrido mixto 7.53. El tratamiento de este compuesto con el
anión de nitrometano proporciona el derivado dinitroimidazólico 7.54. Cuando este compuesto
se somete a reducción con SnCl2 en HCl acuoso se obtiene el derivado diaminoimidazólico 7.55
en forma de diclorhidrato. La reacción de N-desbencilación hidrogenolítica de 7.55 proporciona
8
Chan, E.; Putt, S. R.; Showalter, H. D. H.; Baker. D. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 3457-3464.
9
En esta reacción se forma una mezcla de isómeros 3:1 constituida por 7.51 y el producto de bencilación
en N-3. Después de la ozonolisis oxidante de la mezcla se obtiene puro el ácido 7.52 mediante
cristalización.
el imidazol 7.44. Cuando este compuesto se calienta en DMSO, en presencia de ortoformiato de

etilo, se obtiene la diazepinona 7.43 en forma de sal mixta de HCl y DMSO.
Esquema 7.26
La reacción de glicosilación se indica en el esquema 7.27. Para ello se mezcla la

diazepinona hidrocloruro monodimetilsulfóxiudo 7.43 con N,N-bis(trimetilsilil)-
trifluoroacetamida 7.56 y piridina, en acetonitrilo, y la mezcla resultante se agita durante toda la
noche hasta conseguir una disolución. Luego se elimina el disolvente a presión reducida y se
añade SnCl4 anhidro, 2-desoxi-3,5-di-O-p-toluoil-D-pentofuranosilo 7.42 y 1,2-dicloroetano y
se agita durante 0.75 h.
O
NTMS
O NH
F3C OTMS N
NH 7.56 N
PO N N
O SnCl4, ClCH2CH2Cl PO
Cl N O NaOMe
+
N luego cristalización
H MeOH
OP fraccionada
7.42 7.43 OP 7.57
P= p-metiltoluilo
HO HO O
NH NH NH
N N N
N NaBH4 N
N
HO N HO N MeOH,H2O HO N
O O O
+
OH OH OH
7.58 7.41
Pentostatina
Esquema 7.27
Después del procesado de la reacción se obtiene una mezcla de anómeros de la que se

obtiene puro el anómero β 7.57 mediante cristalización fraccionada. La reducción con NaBH4
proporciona una mezcla 1:1 de diastereoisómeros, de la que se obtiene pura la pentostatina
mediante cristalización fraccionada de H2O-MeOH.
1) Explique mecanísticamente la reacción indicada en el esquema 7.28.
Esquema 7.28
2) Explique mecanísticamente la reacción indicada en el esquema 7.29.
Esquema 7.29
7.13.3. Agentes alquilantes

7.13.3.1. Síntesis de mecloroetamina
La mecloretamina, también llamada clormetina y Mustragen® cuando se presenta en forma
de clorhidrato, es un medicamento antitumoral que se engloba dentro del grupo de los
denominados agentes alquilantes. Se emplea junto a otros medicamentos en regímenes de
tratamiento combinado para el linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin. También como
terapia de tipo paliativo en el cáncer de pulmón y cáncer de mama, así como en forma de
solución diluida aplicada directamente sobre la piel para el tratamiento de la micosis fungoide.
Los agentes alquilantes contienen una, o varias partes, de tipo 2-cloroetilamina. En la
mecloroetamina se produce el ataque nucleofílico intramolecular del átomo de nitrógeno al ión
cloruro, lo que forma un catión aziridinio. El anillo aziridínico experimenta fácilmente una
reacción de apertura nucleofílica, por ejemplo por ataque del átomo N7 de la guanina del ADN,
para dar lugar a un producto monoalquilado (esquema 7.30).
Esquema 7.30. Alquilación de N-7 de la guanina
La repetición del proceso de alquilación con otra unidad de guanina de la hebra

complementaria genera enlaces dentro de la misma hebra (enlaces intrastrand) o cruzados entre
las dos hebras de la molécula de ADN (enlaces interstrad o inter-hebras, véase el esquema
7.31).
Esquema 7.31. Formación de enlace inter-hebras
En la figura 7.63 se representan los diferentes tipos de alquilaciones que pueden tener lugar
sobre el ADN.
Monoalquilado
Cruzado (entre-hebras)
Cruzado (intra-hebras)
Figura 7.63. Formación de enlaces interstrand e intrastrand en el ADN


El análisis retrosintético de la mecloroetamina se inicia con una operación de intercambio
de grupo funcional que convierte a la bis(2-cloroetil)metilamina (mecloroetamina) en bis(2-
hidroxietil)metilamina 7.59 (esquema 7.32). La desconexión de las agrupaciones hidroxietilo
genera metilamina 7.60 y los sintones catiónicos 7.61, cuyo equivalente sintético es el óxido de
etileno 7.62.
Esquema 7.32
La síntesis de la mecloroetamina se consigue en dos pasos (esquema 7.33). En el primero de
ellos se obtiene la bis(2-hidroxietil)metilamina 7.59 por reacción entre la metilamina 7.60 y el
óxido de etileno 7.62 . En el segundo paso el aminodiol 7.62 se transforma en mecloroetamina
por reacción con cloruro de tionilo.
Esquema 7.33
7.13.3.2. Síntesis de ciclofosfamida

La ciclofosfamida es un fármaco antineoplásico que también tiene propiedades
inmunosupresoras. Pertenece a la familia de los fármacos alquilantes entre los que se encuentran
el busulfano, el clorambucilo y el melfalan. La ciclofosfamida es activa en la enfermedad de
Hodgkin, el linfoma no-Hodgkin, la leucemia linfocítica aguda, el carcinoma de mama, el
cáncer de ovario, los cánceres pulmonares, la micosis fungoide, el mieloma múltiple, el
neuroblastoma y el retinoblastoma. También se ha utilizado para tratar enfermedades
inmunológicas como el síndrome nefrótico, la granulomatosis de Wegener, la artritis
reumatoide, la enfermedad injerto contra huésped y el rechazo después de los trasplantes de
órganos.
Figura 7.64. Estructuras de la ciclofosfamida
La ciclofosfamida es un profármaco que necesita ser activado por el sistema de enzimas

microsomales hepáticas para ser citotóxico. Estas enzimas hepáticas convierten la
ciclofosfamida en primer lugar la 4-hidroxiciclofosfamida y luego en aldofosfamida. Este
compuesto es escindido en acroleína y mostaza de fosforamida, dos potentes sustancias
alquilantes del ADN (esquema 7.34).
Esquema 7.34

La retrosíntesis de la ciclofosfamida se inicia con la desconexión del anillo de
oxazafosforamida (esquema 7.35). Esta operación proporciona la fosforamida 7.63 y al 3-
aminopropanol 7.64. Por último, la desconexión de la parte de bis(2-cloroetilamino) en la
fosforamida 7.63 origina el oxihaluro de fósforo 7.65 y la bis(2-cloroetil)amina 7.66.
Esquema 7.35
La síntesis de la ciclofosfamida se inicia con la reacción entre el oxicloruro de fósforo 7.65
y la bis(2-cloroetil)amina 7.66 (esquema 7.36). Esta reacción conduce a la fosforamida 7.63 que
se transforma en la ciclofosfamida por reacción con el 3-aminopropanol 7.64.
Esquema 7.36
7.13.3.3. Síntesis de clorambucilo

El clorambucilo, o clorambucil, pertenece a la familia de los agentes alquilantes, los cuales
actúan sobre el ADN impidiendo la multiplicación de las células malignas. El clorambucilo se
ha utilizado para tratar linfomas no-Hodgkins, macroglobulinemia de Waldeström, policitemia
vera y cáncer de ovario. También se ha empleado como agente inmunosupresor para varias
enfermedades autoinmunes y de origen inflamatorio como el síndrome nefrótico. Actualmente
su principal uso se dirige al tratamiento de la leucemia linfática crónica. Es bien tolerado por la
mayor parte de los pacientes, sin embargo en pacientes jóvenes ha sido reemplazado por otros
fármacos como la fludarabina.

El análisis retrosintético del clorambucilo se inicia con la interconversión de los grupos
cloro en funciones hidroxilo (esquema 7.37).
Esquema 7.37
La desconexión de las cadenas de hidroxietilo en el compuesto 7.67, conduce al aminoácido

7.68 y a los sintónes catiónicos 7.61. Una operación de adición del grupo funcional carbonilo,
en la posición bencílica del aminoácido 7.68, origina el cetoaminoácido 7.69, que por escisión
del enlace acilo proporciona el sintón catiónico 7.70 y anilina 7.71.
Para la síntesis del clorambucilo se eligen como compuestos de partida la acetanilida 7.72 y
el anhidrido succinico 7.73 (véase el esquema 7.38), que es el equivalente sintético del sintón
catiónico 7.70. La reacción SEAr entre estos dos compuestos proporciona el cetoácido 7.74 el
cual, mediante hidrogenolisis con hidrógeno molecular en metanol, se convierte en el
acetamidoéster 7.75. La hidrólisis básica de 7.75 provoca la saponificación de la parte de éster
metílico y la de acetamida y conduce al aminoácido 7.68. La subsiguiente reacción con óxido de
etileno instala las dos cadenas de hidroxietilo y permite la obtención del dihidroxiaminoácido
7.67.10 La reacción de este compuesto con cloruro de tionilo convierte a los grupos hidroxilo en
grupos cloro, aunque también se produce la conversión de la función de ácido carboxílico en
cloruro de ácido. El clorambucilo se obtiene mediante hidrólisis del cloruro de ácido que se
forma en la reacción de 7.67 con cloruro de tionilo.
O NHAc
NHAc O H2, Pd/C
AlCl3
+ O HO MeOH
7.72 O 7.73 O 7.74
O NH2 NHAc
O O
NaOH ac.
HO MeO
7.68 7.75
OH Cl
N 1. POCl3 N
O OH 2. H2O O Cl
HO HO
7.67 Clorambucilo
Esquema 7.38
7.13.3.4. Síntesis de melfalan

El melfalan es un fármaco antineoplásico que pertenece a la familia de los antitumorales
alquilantes. El melfalan se utiliza en el tratamiento del mieloma múltiple, en el cáncer testicular,
cáncer de mama y de ovario, en el linfoma no-Hogdkin y en el sarcoma osteogénico.
Como agente alquilante, el melfalan ejerce sus efectos reaccionando con las bases que
constituyen el ADN produciendo escisiones, despurinaciones y entrecruzamientos que impiden
10
Rapp, M.; Giraud, I.; Maurizis, J-C.; Madelmont, J-C. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 5007-5012.
la correcta transducción del ADN y su transcripción al ARN-m. Al quedar interrumpida la

función de los ácidos nucleicos, se detiene la síntesis de proteínas y la célula tumoral muere. Sin
embargo, el melfalan no discrimina entre las células normales y las cancerosas por lo que
también tiene propiedades citotóxicas, mutagénicas y carcinogénicas.
Figura 7.65. Estructuras del melfalan

El análisis retrosintético del melfalan es muy similar al llevado a cabo sobre el
clorambucilo. Así, la interconversión de los grupos cloro en funciones hidroxilo conduce al
aminodiol 7.76. En este paso retrosintético también se han convertido la funciones amino y
carboxilo en funciones protegidas (esquema 7.39). A continuación, la desconexión de las
cadenas de hidroxietilo en el compuesto 7.76, de modo similar a lo efectuado en anteiores
retrosíntesis, conduce a la anilina 7.77 y a los sintónes catiónicos 7.61, no dibujados en el
esquema 7.39. Una operación IGF transforma la anilina 7.77 en el nitroderivado 7.78, que por
desconexión del grupo nitro conduce al aminoácido protegido 7.79. Este compuesto derivará del
aminoácido natural L-fenilalanina 7.80.
Esquema 7.39
La síntesis del melfalan comienza con la reacción de nitración SEAr de la fenilalanina 7.80
(esquema 7.40).11 La nitrofenilalanina obtenida, compuesto 7.81, mediante esterificación
11
Patente: US4997651 A1, 1991.
seguida de reacción con anhidrido ftálico, se convierte en el compuesto 7.78. La hidrogenación

de la función nitro a amina conduce a la anilina 7.77, que se convierte en el aminodiol 7.76
mediante reacción con óxido de etileno. El melfalan se obtiene mediante reacción de 7.76 con
cloruro de tionilo seguida de hidrólisis ácida.
NO2 NO2
NH2 NH2 NH2
HNO3 CH3OH, HCl MeO
HO HO
O 7.80 7.81 7.82

O O
O
O NH2 H2, Pd/CaCO3 O O NO2 7.83 O
O NH NH
MeO MeO
7.77 O 7.78
O
Cl
OH
O
N
O N 1. SOCl2 NH2 Cl
O NH OH HO
MeO 2. HCl ac.
O
O 7.76 Melfalan
Esquema 7.40
7.13.3.5. Síntesis de carmustina

La carmustina es un agente antineoplásico derivado de las nitrosureas (cloroetilnitrosurea)
que actúa inhibiendo a numerosas enzimas por carbamilación de los aminoácidos de las
proteínas. Sólo se administra por vía parenteral intravenosa y se degrada en los primeros 15 a 30
minutos. Se cree que la actividad antineoplásica de este derivado nitrosureico se debe a sus
metabolitos.
La carmustina se obtiene por reacción de nitrosación de la 1,3-bis(2-cloroetil)urea 7.84 con
trióxido de dinitrógeno (esquema 7.41).
Esquema 7.41
7.13.3.6. Síntesis de busulfano

El busulfano es un fármaco alquilante que se emplea en el tratamiento de la leucemia
mieloide crónica. Se prescribe junto con ciclofosfamida en el tratamiento preparatorio
pretrasplante de medula ósea en adultos. El busulfano se obtiene por reacción de sulfonilación

del 1,4.butanodiol 7.85 (esquema 7.42).
Esquema 7.42
7.13.3.7. Síntesis de temozolomida

La temozolomida es una agente alquilante que se emplea en el tratamiento del glioma
multiforme (un tipo de tumor cerebral), del glioblastoma multiforme (astrocitoma anaplásico) y
del melanoma.
La temozolimida es un profármaco y en el organismo genera el catión metildiazonio, que es
el verdadero agente alquilante. En el esquema 7.43 se indica la reacción de conversión de la
temozolomida en diazometano. Así, la adición de agua al grupo carbonilo del anillo de
tetrazinona forma el intermedio 7.86 que se convierte en el compuesto 7.87. La
descarboxilación de este interemedio conduce al compuesto 7.88 que da lugar a la 5-amino-1H-
imidazol-4-carboxamida 7.89 y al catión metildiazonio.12
O B
O H O
H2N H2N
N H2N H
N N N N
N N N CH3
N N N N
CH3 N N N O
CH3 H
O O OH
O O
Temozolomida H H 7.86 7.87
B
O B CO2
Nu: O
H2N H
NH2 H2N H
H3C Nu N N CH3 + N
N N N
Catión NH N CH3
N2 NH
metildiazonio
7.89 7.88
Esquema 7.43. Generación de diazometano a partir de temozolomida

El análisis retrosintético de la temozolomida se indica en el esquema 7.44. La primera
operación retrosintética se encarga de desconectar el anillo de tetrazinona, tal y como se indica
en el esquema. Esta desconexión de enlaces genera la estructura 7.90 que por escisión de la
función isocianato conduce al imidazolildiazonio 7.91 y a isocianato de metilo. Una operación
IGF convierte 7.91 en la 5-amino-1H-imidazol-4-carboxamida 7.89 que derivará de la 5-nitro-
12
Newlands, E. S.; Stevenst, M. F. G.; Wedge, S. R.; Wheelhouse, R. T.; Brock, C. Cancer Treat. Rev.
1997, 23, 35-61.
1H-imidazol-4-carboxamida 7.93. Este compuesto se obtendrá del ácido 1H-imidazol-4-

carboxílico 7.94 que, a su vez, se preparará del ácido 1H-imidazol-4-carboxílico 7.95.
Esquema 7.44
La síntesis de la temozolomida se inicia con la nitración del ácido 1H-imidazol-4-
carboxílico 7.95, lo que proporciona el ácido 5-nitro-1H-imidazol-4-carboxílico 7.94 (esquema
7.45).13 La reacción de este compuesto con cloruro amónico en presencia de carbonildiimizadol
permite la obtención de la 5-nitro-1H-imidazol-4-carboxamida 7.93, que es convertida en la 5-
amino-1H-imidazol-4-carboxamida 7.89 mediante hidrogenación. La reacción de este
compuesto con ácido nitroso genera el cloruro de 1H-imidazol-4-carboxamida-5-diazonio 7.96,
que se convierte en temozolomida por reacción con isocianato de metilo.14
Esquema 7.45
1) Proponga un mecanismo para la siguiente reacción:
13
Jain, M. L.; Tsao, Y-P.; Ho, N-L.; Cheng, J-W. J. Org. Chem. 2001, 66, 6472-6475.
14
Stevens, M. F. G.; Hickman, J. A.; Stone, R.; Gibson, N. W.; Baig, G. U.; Lunt, E.; Newton. C. G. J.
Med. Chem. 1984, 27,196-201.
Esquema 7.46
7.13.3.8. Síntesis de cisplatino

Aunque los compuestos antitumorales basados en complejos de platino no son estrictamente
agentes alquilantes, ya que no se crean enlaces con Nu-C, sino Nu-Pt, se han inluido en esta
sección dada la similitud de acción con los agentes alquilantes.
El cisplatino, o cis-diaminodicloroplatino(II) (CDDP) es un medicamento basado en el
platino usado en quimioterapia para el tratamiento de varios tipos de cáncer, entre los que se
incluyen sarcomas, algunos carcinomas, como el cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer
de ovario, linfomas, y tumor de células germinales.
Figura 7.66. Estructuras del cisplatino
El cisplatino entra en la célula aprovechando un transportador de cobre (Ctr1) situado en la

membrana de la célula. En la figura 7.67 se representa esquemáticamente este transportador que
está constituido por un homotrímero que contiene 9 dominios transmembrana (véase la parte
izquierda de la figura 7.67).
Figura 7.67. Representación de un poro Ctr1

En la parte de la derecha de la figura 7.67 se ha omitido uno de los trímeros para que se
pueda observar mejor el paso del cobre a través del poro.15 El cobre, representado con un círculo
anaranjado, se une a un residuo de metionina del receptor y se va uniendo secuencialmente a
otros residuos de treonina dentro del poro, accediendo finalmente al citosol por unión a residuos
C-terminales de His-Cys-His.
Se ha demostrado que los transportadores Ctr1 introducen en la célula al cisplatino y
análogos como el carboplatino y el oxaliplatino.16
Una vez alcanzado el citoplasma, que tiene una concentración de cloruro de 4 mM, el
cisplatino experimenta reacciones de hidrólisis, convirtiendose en las especies que se indican en
la figura 7.68. El ligando agua en el complejo PtCl(H2O)(NH3)2 es desplazado con facilidad, lo
que permite al átomo de platino insertarse en un lugar básico del ADN.
H3N Cl
Pt Entrada por difusión
através del receptor Ctr1
H3N Cl
H3N OH H3N OH
Pt Pt
H3N Cl H3N OH2
H3N Cl H3N OH2 H3N OH2

Pt Pt Pt
H3N Cl H3N Cl H3N OH2
Elevados niveles
de GSH GSH
H3N
S S
Pt
Pt
H3N
N N
Muerte celular
Figura 7.68. Representación del proceso de hidrólisis del cisplatino
El cisplatino y sus aquo-complejos reaccionan con facilidad con metionina, metalotoneinas

y con el glutatión (GSH). Esta biomolécula se encuentra en el citoplasma en concentraciones de
mM y la formación de complejos con el cisplatino juega un papel clave en el proceso de
destoxificación y en la actividad biológica del antitumoral. En el esquema 7.47 se indica uno de
los principales complejos resultantes de la interacción del glutatión con el cisplatino.17 La
disminución de los niveles de glutatión conlleva un aumento de la toxicidad de las células del
rinón mientras que el pretratamiento con glutatión reduce la toxicidad renal sin afectar a la
actividad antitumoral del cisplatino.
15
Nose, Y.; Rees, E. M.; Thiele, D. J. Trends Biochem. Sci. 2006, 31, 604-606.
16
Boulikas, T. Cancer Ther. 2007, 5, 351-376.
17
Gibson, D. Dalton Trans. 2009, 10681-10689.
OH OH HO
O OH H3N Cl O OH OH O
O Pt O O
H2N O H3N Cl H2N O O NH2
O NH O N N O
HN HN Pt NH
SH S S
Glutatión (GSH) Complejo GSH-cisplatino
Esquema 7.47
El cisplatino produce uniones cruzadas entre dos bases de ADN situadas dentro de la misma
hebra de ADN (intrastrand) mediante el desplazamiento del otro ligando cloro, tal y como se
aprecia en la figura 7.69. Los puntos de unión preferidos por el cisplatino para unirse al ADN
son los átomos de nitrogeno N7 de la guanina. La formación de las uniones intrastrand inhibe la
replicación y la transcripción del ADN y resulta finalmente en la muerte de la célula.
Posición N-7 de la guanina
H
H O
N N
7
C N H N G N
N N
O H N
H
Figura 7.69. Cisplatino unido a ADN
Al contrario que el cisplatino el transplatino no muestra efectos farmacológicos

comparables a su isómero. Se cree que la baja actividad del transplatino se debe a su rápida
desactivación antes de llegar al ADN.
Recientemente se ha introducido en oncología una forma de cisplatino denominada
lipoplatino (cisplatino liposómico) que es una partícula de 110 nm de diámetro compuesta de
lípidos y cisplatino. Esta forma de cisplatino, en combinación con paclitaxel, ha demostrado ser
superior al compuesto parental en el tratamiento de adenocarcinaomas y del cáncer de pulmón
no microcítico.18 En comparación con el cisplatino, el lipoplatino evade el sistema inmune y
escapa a la eliminación por los macrófagos, lo que permite que sus niveles en sangre sean altos,
penetrando en la vasculatura tumoral generada en el proceso de angiogénesis.
18
Stathopoulos1, G. P.; Antoniou, D.; Dimitroulis, J.; Michalopoulou, P.; et al. Ann. Oncol. 2010, 21,
2227-2232.
Una vez dentro de la masa tumoral, las nanopartículas de lipoplatino experimentan un

proceso de endocitosis, mediado por el lípido fusogénico DPPG presente en la bicapa lipídica,
liberando el cisplatino en el interior celular. En la figura 7.70 se representa la vía de entrada en
la célula del cisplatino a través de los canales Ctr1 y mediante endocitosis del lipoplatino.
Figura 7.70. Entrada de cisplatino via canales Ctr1 y mediante endocitosis de lipoplatino
El cisplatino se obtiene a partir de tetracloroplatinato de potasio(II), K2[PtCl4] 7.42

(esquema 7.48).
Esquema 7.48
El efecto trans de los haluros19 sigue el orden I->Br->Cl- por lo que la síntesis se inicia con
la conversión del tetracloroplatinato de potasio(II) K2[PtCl4] (compuesto 7.97) en el
19
El efecto trans se refiere a la habilidad que tiene un ligando de facilitar la sustitución en la posición
trans de si mismo.
tetrayodoplatinato de potasio 7.98. Este compuesto se convierte en PtI2(NH3)2 7.99 por reacción
con amoniaco. A continuación, la reacción con nitrato de plata acuoso provoca la precipitación
del yoduro de plata y la formación (NO3)2[Pt(H2O)2(NH3)2] 7.100. El cisplatino se obtiene por
reacción de 7.100 con cloruro potásico.
7.13.3.9. Síntesis de carboplatino

El carboplatino se descubrió y se desarrolló en el Instituto de Investigación contra el Cáncer
de Londres. En marzo de 1989 Bristol-Myers Squibb obtuvo la aprobación de la Food and Drug
Administration (FDA) para comercializar el carboplatino bajo el nombre de Paraplatin®. A
partir de octubre del 2004 comenzaron a estar disponibles las versiones genéricas del
medicamento.
Figura 7.71. Estructuras del carboplatino
El carboplatino se emplea en quimioterapia para el tratamiento de tumores de ovario,

pulmón, cuello y cerebro. Fue introducido a finales de la década de los 80 y ha ganado
popularidad en el tratamiento clínico debido a los menores efectos secundarios en comparación
con el cisplatino.
El carboplatino difiere del cisplatino en el hecho de poseer un ligando bidentado de
dicarboxilato en lugar de los ligandos cloro. Posee una reactividad menor y una cinética de
unión al ADN inferior a la del cisplatino, aunque forma los mismos productos de reacción in
vitro con dosis equivalentes a las de éste fármaco. Comparado con el cisplatino, la potencia del
carboplatino es menor ya que, en función del tipo de cáncer, el carboplatino puede ser entre 1/8
y 1/45 menos efectivo que el cisplatino.
La menor reactividad del carboplatino disminuye la formación de complejos proteicos, que
deben ser eliminados por el organismo, lo que explica la menor tasa de excreción de este
fármaco en comparación con el cisplatino (vida media de retención del carboplatino = 30 horas,
vida media de retención del cisplatino = 1,5-3,6 horas).
Comparado con el cisplatino, el mayor beneficio del carboplatino radica en su menor
incidencia de efectos secundarios, en especial en lo referente a los efectos nefrotóxicos. Las
náuseas y los vómitos son menos severos y más fácilmente controlables. Por otro lado, el
carboplatino ha demostrado su efectividad contra determinados cánceres que no responden ante
el cisplatino, como tumores de células germinales, tumores de pulmón microcítico y no
microcítico, de ovario y leucemias.
El principal efecto secundario del carboplatino es su acción mielosupresora que provoca
decrecimiento en el número de las células sanguíneas y de las plaquetas producidas por la
médula ósea.
El carboplatino se obtiene mediante una secuencia de reacciones similar a la del cisplatino

(esquema 7.49). La única diferencia se establece en el último paso de la secuencia sintética en el
cual el complejo 7.45 se hace reaccionar con el ciclobutanodicarboxilato potásico.
Esquema 7.49
7.13..4. Inhibidores de topoisomerasa II

7.13.4.1. Síntesis de mitoxantrona
La mitoxantrona es un agente antineoplásico que tiene un potente efecto inmunomodulador
al suprimir la inmunidad de las células B y reducir el número de células T. La mitoxantrona
muestra menos toxicidad que otros fármacos anticancerosos, aunque la cardiotoxicidad es su
principal efecto adverso. Se emplea en el tratamiento del carcinoma de mama metastásico,
linfoma no-Hodgkin, hepatocarcinoma, leucemia no linfocítica aguda y leucemia mieloide
crónica en crisis blástica.
La mitoxantrona provoca la rotura de las hebras del ADN al inhibir la topoisomerasa II y
producir radicales libres.
Figura 7.72. Estructuras de la mitoxantrona

La retrosíntesis de la mitoxantrona se inicia con la desconexión de las cadenas laterales
(esquema 7.50). Esta operación genera la antracenona 7.103 y dos moléculas de
(aminoetil)aminoetanol 7.104. Una operación IGF transforma al compuesto 7.103 en la
dinitroantracenodiona 7.105 que se obtendrá de la 1,8-dihidroxiantraceno-9,10-diona 7.106
(crisazina).
Esquema 7.50
La síntesis de la mitoxantrona se inicia con la nitración de la crisazina 7.106 (esquema
7.51).20 Esta reacción se lleva a cabo con HNO3 concentado en oleum (ácido sulfúrico fumante)
en presencia de ácido bórico. La reacción proporciona una mezcla de 1,8-dihidroxi-4,5-
dinitroantraceno-9,10-diona 7.105 y de 1,8-dihidroxi-2,4-dinitroantraceno-9,10-diona (no
dibujada en el esquema 7.51). El compuesto 7.105 se obtiene puro mediante calentamiento de la
mezcla a 60ºC en presencia de sulfito sódico seguido de recristalización. La reducción de los
grupos nitro con cloruro estannoso proporciona la diamina 7.107 que se convierte en la
dihidroantracenodiona 7.108 mediante calentamiento con ditionito sódico en hidróxido sódico
acuoso. La reacción de la dihidroantracenodiona 7.108 con el (aminoetil)aminoetanol, en
piridina, genera la correspondiente base de Schiff que es convertida en mitoxantrona por
oxidación con aire y oxígeno puro.
Esquema 7.51
20 20
(a) Zee-Cheng, R. K. Y.; Cheng, C. C. J. Med. Chem. 1978, 21, 291. (b) Murdock, K. C.; Child, R.
G.; Fabio, P. F.; Angier, R. D.; Wallace, R. E.; Durr, F. E.; Citarella, R. V. J. Med. Chem. 1979, 22, 1024.
(c). De Leoz1, M. L. A.; T. Chua1, M. T.; Endoma-Arias, M. A. A.; Concepcion, G. P.; J. Cruz, L. J.
Phip. J. Sci. 2006, 135, 83.
1) Explique mecanísticamente la formación de la mitoxantrona a partir de 7.108.
Esquema 7.52
7.13.5. Inhibidores de receptores estrogénicos

7.13.5.1. Síntesis de tamoxifeno
El tamoxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos. Los estrógenos, al
contrario que otras hormonas como la insulina y la hormona del crecimiento, que son
reconocidas por receptores situados en la membrana celular, pasan directamente al núcleo de la
célula uniéndose allí a sus receptores. El complejo generado en la unión del estrógeno con su
receptor se une a sitios específicos del ADN, estratégicamente situados cerca de los genes que
necesitan ser activados.
Figura 7.73. Estructura del tamoxifeno
El receptor estrogénico se une al ADN mediante garfios de zinc, que son pequeños
dominios peptídicos colocados alrededor de iones zinc. En la figura 7.74 se observa un
fragmento de un receptor estrogénico con tres iones zinc (en verde) rodeados por cuatro
residuos tiol (en amarillo) correspondientes al aminoácido cisteína. Al lado del receptor
estrogénico se observa el fragmento de la molécula de ADN que se une al receptor.
Hélice de
reconocimiento
Iones zinc
Figura 7.74. Fragmento de un receptor estrogénico unido a ADN
El complejo ADN-receptor activa la maquinaria de lectura del ADN y ordena el proceso de

producción del ARN mensajero. En condiciones normales el receptor estrogénico se une al
estrógeno e interacciona a continuación con el ADN activando los correspondientes genes
(figura 7.75).
Figura7.75. Modo de acción de los estrógenos
El mecanismo de acción del tamoxifeno se basa en su efecto antiestrogénico, ya que

bloquea la acción de los estrógenos que estimulan el desarrollo de las células tumorales. El
tamoxifeno provoca la permanencia de las células en las fases G0 ó G1 del ciclo celular. En la
figura 7.76 se observa la interacción del tamoxifeno con un receptor alfa de estrógeno.
Figura 7.76. Tamoxifeno complejado con el receptor alfa de estrógeno
En la figura 7.77 se indica esquemáticamente el modo de acción del tamoxifeno. Este

fármaco, indicado como un triángulo de color rojo en la figura 7.77, se une al receptor de
estrógeno (forma en color verde en la figura 7.77) generando un complejo que es incapaz de
activar los genes del ADN.
Figura7.77. Modo de acción del tamoxifeno
El tamoxifeno se emplea como terapia complementaria en el tratamiento del cáncer de

mama. Su utiliza durante un periodo de 5 años tras finalizar la cirugía y quimioterapia y ha
demostrado en diferentes estudios que disminuye considerablemente la probabilidad de que se
produzca una recidiva del tumor. Los tumores de mama son heterogéneos a nivel celular y
únicamente el 60% presentan receptores hormonales de este tipo por lo que el tamoxifeno no es
útil en todos los cánceres de mama, sino únicamente en aquellos cuyas células presentan
receptores específicos para estrógenos.
La acción del tamoxifeno no se limita a la mama, pues muchos órganos tienen receptores
para estrógenos. En el útero tiene paradójicamente un efecto agonista estrogénico y en el hueso
mejora la asimilación de calcio, por lo que es beneficioso en la osteoporosis.
7.13.5.1.a1. Análisis retrosintético

El análisis retrosintético del tamoxifeno se inicia con la interconversión de la función
alqueno en alcohol (esquema 7.53). Esta operación genera el alcohol terciario 7.109 que se
obtendrá mediante la adición de un reactivo fenilmetálico 7.110 (Y=metal) a la cetona 7.111. La
escisición del enlace éter en la cetona 7.111, basada en una reacción SN2, proporciona el fenol
7.112 y la N,N-dimetilhaloamina 7.113 (X=halógeno). La cadena de etilo se instalará en el
compuesto 7.112 mediante alquilación del enolato derivado de la cetona 7.114 que se obtendrá
mediante reacción SEAr del fenol 7.116 con el derivado del ácido fenilacético 7.117.
Esquema 7.53
7.13.5.1.b1. Síntesis
De acuerdo con el anterior esquema retrosintético habría que elegir el fenol como
compuesto de partida para la síntesis del tamoxifeno. Es evidente que el grupo hidroxilo
fenólico, relativamente ácido, es incompatible con el proceso de alquilación que se debe llevar a
cabo en el segundo paso de la síntesis, razón por la cual se elige como compuesto de partida el
anisol, que se puede considerar como una forma protegida del fenol. Así, la síntesis comienza
con la reacción SEAr entre el anisol 7.118 y el cloruro del ácido fenilacético 7.117 (esquema
7.54).21 La cetona resultante de esta reacción, compuesto 7.119, mediante ionización con NaH y
C-alquilación con yoduro de etilo se convierte en la etilcetona 7.120. En este punto de la síntesis
21
Robertson, D. W.; Katzenellenbogen, J. A. J. Org. Chem. 1982, 47, 2387-2393.
se procede a la desprotección del hidroxilo fenólico mediante reacción de 7.120 con etanotiolato
de litio en DMF. Esta reacción proporciona el fenol 7.112 que por reacción con la N,N-
dimetilcloroetilamina 7.113 se convierte en la aminocetona 7.111. Cuando este compuesto se
trata con bromuro de fenilmagnesio se obtiene el alcohol terciario 7.109 el cual, mediante
deshidratación con ácido clorhídrico metabólico, proporciona una mezcla de tamoxifeno y de su
isómero E en relación 1.3:1. La separación cromatográfica de esta mezcla permite la obtención
del tamoxifeno puro.
Esquema 7.54
7.13.5.1.c1. Cuestiones
1) Proponga una explicación mecanística para conversión del aril metil éter 7.120 en el fenol
7.112.
2) Explique mecanísticamente la reacción de deshidratación del alcohol 7.109, por reacción con
HCl metabólico, que conduce a la formación de tamoxifeno y su isómero E.
3) ¿Cuál es el principal inconveniente de la anterior síntesis del tamoxifeno?
7.13.5.1.a2. Análisis retrosintético

En el esquema 7.55 se indica un análisis retrosintético del tamoxifeno conceptulamente
diferente al que se ha descrito en el esquema 7.54. La retrosíntesis se inicia con la adición de un
doble enlace en la parte de la cadena de etilo. Esta operación conduce al dieno 7.121 que se
obtendrá del aldehído 7.122 mediante reacción de metilenación de Wittig. La disminución del
estado de oxidación de la función aldehído conduce al alcohol alílico 7.123.
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3

N N N
O O O
AGF Wittig H
CH3 CH2 O
Tamoxifeno 7.121 7.122
IGF
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3
N N N
O O 7.110 O
Y
C-C
7.124
7.126 OH OH OH
7.123
X
C-C
sp2-sp3 7.125
H3C CH3
N
H3C CH3 HO
O SN2 N
X +
X
7.127 X
7.129 7.130
+
OH
7.128
Esquema 7.55
La operación clave del análisis retrosintético es la desconexión simultánea de los dos grupos
fenilo. En esta operación se genera el sintón betaínico 7.124, que deberá reaccionar
electrofílicamente con el reactivo fenilmetálico 7.110 (Y=metal) y nucleofílicamente con el
haluro de fenilo 7.125 (X=halógeno). El equivalente sintético del sintón betaínico 7.124 es el
alcohol propargílico 7.126, que se desconecta, en una reacción basada en un acoplamiento sp2-
sp3 catalizado por metal, al componente electrofílico 7.127 (X=halógeno) y al alcohol
propargílico 7.128. El compuesto 7.127 se obtendrá mediante reacción de O-alquilación SN2
entre la N,N-dimetilhaloamina 7.129 (X=halógeno) y el p-halofenol 7.130.
7.13.5.1.b2. Síntesis
La síntesis del tamoxifeno se inicia con la preparación de la yodoamina 7.127 que se lleva a
cabo por reacción del p-yodofenol 7.130 con la N,N-dimetilcloroamina 7.129 en etanol en
presencia de KOH (esquema 7.56).22 La yodoamina 7.127 se somete a la reacción de
acoplamiento de Sonogashira con el alcohol propargílico, en presencia de PdCl2(PPh3)2, CuI y
Et3N, lo que permite la obtención del aminoalcohol propargílico 7.126. El alcohol alílico E-
tetrasustituido 7.123 se obtiene en un solo paso operativo (one pot) mediante calentamiento, a
reflujo de tolueno, del alcohol propargílico 7.126 con bromuro de fenilmagnesio, durante 16
22
Tessier, E. P.; Penwell, A. J.; Souza, F. E. S.; Fallis. A. G. Org.Lett. 2003, 5, 2989.2992.
horas, seguido de adición a la mezcla de reacción del catalizador Pd(PPh3)4 y de yoduro de

fenilo. En estas condiciones se obtiene, con un rendimiento del 72%, el alcohol alílico 7.123 de
configuración E en el doble enlace. La oxidación del alcohol al aldehído 7.123 con el reactivo
de Dess-Martin, seguida de metilenación de Wittig, proporciona el dieno conjugado 7.121. El
tamoxifeno se obtiene mediante hidrogenación selectiva del doble enlace monosustituido,
estéricamente menos impedido, del dieno 7.121.
H3C CH3 H3C CH3

N CH3 N
H3C
Cl N CH2OH
7.129 O
KOH, EtOH O PdCl2(PPh3)2, CuI,
+
HO (90%) Et3N, THF, 18 h,
7.127 I 22ºC (83% 7.126 OH
7.130 I
PhMgCl, tolueno, reflujo, 16 h
luego Pd(PPh3)4, PhI (72%)
H3C CH3 H3C CH3

N N
O O
KOt-Bu, PPh3CH2Br Dess-Martin
THF, reflux, 16 h (81%) H CH2Cl2, 12 h (96%)
O OH
7.122 7.123
H3C CH3 H3C CH3

N N
O O
H2/Pd/C, EtOAc
2 h (85%)
CH2 CH3
7.121 Tamoxifeno
Esquema 7.56
7.13.5.1.c2. Cuestiones
1) La reacción de acoplamiento entre el yoduro de arilo 7127 y el alcohol propargílico se lleva a
cabo con la metodología de Sonogashira, en la que se utiliza un complejo de paladio(0) y
yoduro de cobre, que actúa de cocatalizador.23
23
(a) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; NHagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467. (b) Pratviel, G.;
Bernadou, J.; Meunier, B. Angew. Chem. Int. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 746. (c) KNicolaou, K. C.; Dai, W.-
M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1387. (d) Tykwinsky, R. R. Angew. Chem. Int.Ed.. 2003, 42,
1566. (e) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874 .
Esquema 7.57
La reacción de Sonogashira puede llevarse a cabo en ausencia del catalizador de paladio

pero se ha demostrado que el paladio acelera el proceso y mejora los rendimientos. En estos
acoplamientos se genera in situ un reactivo de tipo organocuprato a partir del derivado
acetilénico y la sal de cobre(I), de ahí que, a diferencia del ciclo catalítico que se establece en
los acoplamientos de Stille y Suzuki, se establezcan en el acoplamiento de Sonogashira dos
ciclos catalíticos independientes (véase el esquema 7.58).
Esquema 7.58
Ciclo I: en el que tiene lugar la reacción de acoplamiento propiamente dicha catalizada por
el paladio.
Ciclo II: en el que se produce la generación del reactivo alquinilcuprato a partir del alquino,
por interacción de éste con la base (generalmente una amina) y la sal de cobre(I). En el paso de
transmetalación del ciclo I se regenera la sal de cobre(I) necesaria para mantener el ciclo II.
Con estos datos, proponga el ciclo catalítico de la reacción de Sonogashira que se emplea en
la obtención del alcohol propargílico 7.126.
2) La propuesta mecanística que explica la síntesis estereocontrolada del alcohol alílico
tetrasustituido 7.123 se indica en el esquema 759 y se inicia con la formación del alcóxido de
magnesio 7.131 por reacción del alcohol propargílico con bromuro de fenilmagnesio. Este
intermedio experimenta una adición intramolecular del grupo fenilo al triple enlace con
formación del magnesiadihidrofurano 7.132 el cual, mediante acoplamiento cruzado con yoduro
de fenilo catalizado por Pd(PPh3)4, se convierte en el alcohol alílico tetrasustituido 7.123.
Esquema 7.59
Proponga un ciclo catalítico que explique la conversión del intermedio 7.132 en el alcohol
7.123.
7.13.6. Inhibidores de receptores androgénicos

7.13.6.1. Síntesis de bicalutamida
El crecimiento del cáncer de prostata está estimulado por los andrógenos, como se
denomina genéricamente a las hormonas sexuales masculinas, de entre las que cabe destacar a la
testosterona, la dihidrotestosterona, la androsterona y la androstenodiona.
Figura 7.78. Estructuras de las hormonas sexuales masculinas
La bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo que se emplea en al tratamiento del

cáncer de prostata metastásico.
Figura 7.79. Estructuras de la bicalutamida
La bicalutamida se une a los receptores de andrógeno impidiendo la unión de las hormonas

androgénicas, inactivándose de esta forma el proceso de transcripción génica. En la parte A de
la figura 7.80 se observa la dihidrotestosterona (DHT, estructura space-filling de color naranja)
unida al receptor de andrógeno (RA) que, a su vez, está unido al péptido coactivador (en modelo
de varillas blancas). En la parte B de la figura 7.80 se representa la superposición del bolsillo de
unión del RA nativo con un RA mutante denominado W741L. En esta figura se puede observar
a la DHT (en naranja) en el bolsillo de unión. En el RA nativo la posición 741 está ocupada por
la leucina (L741) y la bicalutamida se coloca tal y como se representa con la estructura de color
añil. Sin embargo en el RA mutante la posición 741 pasa a estar ocupada por el triptófano
(W741), lo que provoca el desplazamiento del anillo B de la bicalutamida a la posición ocupada
por la estructura coloreada en magenta.24
Figura 7.80. Parte A: DHT unida al receptor de andrógeno. Parte B: bicalutamida y

DHT en el bolsillo de unión de RA nativo y RA-W741L
La bicalutamida no interfiere con la líbido y es mejor tolerada que otros antiandrógenos,

como la flutamida o la nilotamida. Presenta un elevado valor de vida media lo que permite
lograr el efecto terapéutico mediante tratamientos basados en una ingesta diaria de la píldora
que contiene la bicalutamida. Su selectividad periférica se debe a su baja penetración de la
barrera hematoencefálica. Uno de los efectos secundarios de este fármaco es la osteoporosis
asociada a la disminución de la masa ósea debido al menor nivel de las hormonas androgénicas.

En el esquema 7.60 se indica el análisis retrosintético de la bicalutamida que se inicia con
una operación de intercambio del grupo funcional sulfona por sulfuro. Esta operación conduce
al tioéter 7.133, que se desconecta en el enlace C-S del modo que se indica en el esquema 7.61.
Esta escisión del enlace C-S conduce al sintón catiónico 7.314 y al tiolato 7.135. El equivalente
sintético del sintón catiónico 7.314 será el epóxido 7.136 que se obtendrá de la metacrilamida
7.137. Este compuesto se sintetizará mediante amidación del 4-amino-2-(trifluorometil)-
benzonitrilo 7.138 con el derivado del ácido metacrílico 7.139.
24
Osguthorpe, D. J.; Hagler, A. T. Biochemistry 2011, 50, 4105-4113.
Esquema 7.60
La síntesis de la bicalutamida se inicia con la amidación del 4-amino-2-
(trifluorometil)benzonitrilo 7.138 con el cloruro de metacriloilo 7.139 (esquema 7.61).25 El
calentamiento de la amida 7.137 a reflujo de tricloroetano, en presencia de m-CPBA permite la
obtención del epóxido 7.136.
Esquema 7.61
La ionización del 4-fluorobencenotiol con NaH genera el 4-fluorobencenotiolato sódico

7.135 que se hace reaccionar con el epóxido 7.136. Este proceso conduce a la obtención del
tioéter 7.133 el cual, por oxidación con metaperyodato sodico, se convierte en la bicalutamida.
25
Tucker, H.; Cook, J. W.; Chesterson, G. J. J. Med. Chem. 1988, 31, 954-959.
En el esquema 7.62 se indica una síntesis alternativa de bicalutamida que tiene la ventaja, en
relación con la síntesis anterior, de ser convergente. Así, el ácido pirúvico 7.140 se convierte en
el cloruro de ácido 7.141 por reacción con α,α-diclorometil metil éter. A continuación, la
reacción del 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrilo 7.138 con el cloruro de ácido 7.141 permite
la obtención de la cetoamida 7.142 (esquema 7.63).26 Por otro lado, el clorhidrato de la 4-
(metilsulfonil)anilina 7.143 se convierte en la N,N-dimetil-4-(metilsulfonil)anilina 7.144 por
reacción con yoduro de metilo en presencia de hidruro sódico. La reacción de este compuesto
con triflato de metilo proporciona el triflato de N,N,N-trimetil-4-(metilsulfonil)anilinio 7.145
que se transforma en el 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno 7.146. La bicalutamida se obtiene
mediante ionización de 7.146 con n-BuLi seguida de reacción con la cetoamida 7.142.
Esquema 7.62
1) La reacción ajustada para la síntesis del cloruro de piruvoilo 7.141 es la siguiente:
Proponga un mecanismo que explique la reacción anterior.
2) Explique mecanísticamente la siguiente reacción:
26
Parent, E. E.; Dence, C. S.; Jenks, C.; Sharp, T. L.; Welch, M. J.; Katzenellenbogen, J. J. Med. Chem.
2007, 50, 1028-1040.
7.13.6.2. Síntesis de enzalutamida

La enzalutamida (nombre comercial Xtandi®) es un potente inhibidor de los receptores
androgénicos. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la traslocación nuclear de los
receptores androgènics activados bloqueando de este modo la asociación del receptor
androgénico con el ADN, incluso en situaciones en las que el receptor androgénico se encuentra
sobrexpresado.
Un gran número de varones con cáncer de próstata avanzado acaban por hacerse resistentes
a los tratamientos de supresión androgénica, lo que se conoce como cáncer de próstata resistente
a la castración. La enzalutamida se emplea en el tratamiento de hombres adultos con cáncer de
próstata metastásico resistente a la supresión androgénica y al docetaxel.

El análisis retrosintético se inicia con una operación de desconexión del anillo de
tioxoimidazolidinona que se preparará mediante reacción de ciclación entre el N-aril-α-
aminoéster 7.147 y el isotiocianato 7.148 (esquema 7.63). La desconexión del enlace Csp2-N en
el compuesto 7.147 conduce al α-aminoéster 7.150 y a la fluorobenzamida 7.149 que se
obtendrá del correspondiente ácido fluorobenzoico 7.151.
Esquema 7.63
a) Síntesis del compuesto 7.147 (R=Me)
Para la síntesis del compuesto 7.147 (R=Me) se eligió el ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico
7.151 como material de partida (esquema 7.67).27 Este compuesto se convirtió en la amida 7.149
mediante transformación en cloruro de ácido y reacción subsiguiente con metilamina. La
reacción de acoplamiento tipo Ullman con el ácido dimetilaminoacético 7.150 se llevó a cabo
27
http://www.google.com/patents/WO2015063720A1?cl=en
mediante catálisis con yoduro cuproso en presencia de la 2-acetilciclohexanona como ligando

del cobre. Esta rección proporcionó el compuesto 7.152 que por esterificación condujo al
amidoéster 7.147.
Esquema 7.67
b) Síntesis del isotiocianato 7.148 y pasos finales

El isotiocianato 7.148 se puede sintetizar a partir de la 3-trifluorometilanilina 7.153
mediante la secuencia de reacciones indicada en el esquema 7.68. Así, la acetilación de la 3-
trifluorometilanilina seguida de bromación conduce al compuesto 7.154 sobre el que se lleva a
cabo la sustititución de bromo por nitrilo mediante reacción con cianuro cuproso catalizada por
paladio.28 La hidrólisis del grupo acetamido conduce a la anilina 7.155 la cual, mediante
reacción con tiofosgeno se convierte en el isotiocianato 7.148. La ciclación de este compuesto
con el aminoéster 7.147 proporciona la enzalutamida.
CF3 1) Ac2O, CF3 1) CuCN CF3

AcOH, NaOH Pd(dba)2, DMF
H2N HN Br H2N CN
2) Br2 O 2) HCl, EtOH
7.153 CH3 7.154 7.155
Cl2C=S
heptano, H2O
(82%)
F S CF3 CF3
S
O 7.147 C
N N CN N CN
H3C NH DMSO, iPAc
O (82%) 7.148
Enzalutamida
Esquema 7.68
1) Explique mecanísticamente la siguiente reacción de Ullmann:
28
Hamann, L. G.; Manfredi, M. C.; Sun, C.; Krystek, S. R. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2007, 17,
1860-1864
F
F O
O H2N OH CuI, K2CO3, DMF NH OH
Br + H3C NH
H3C NH O 2-Acetilciclohexanona
(75%) 7.152 O
7.149 7.150
2) Proponga un mecanismo para la siguiente reacción:
7.13.7. Inhibidores de aromatasa

7.13.7.1. Síntesis de anastrozol
La enzima aromatasa pertenece a la superfamilia citocromo P450 y está implicada en un
paso fundamental en la conversión de andrógenos en estrógenos, por ejemplo en la conversión
de la androstenodiona en estrona, o de la testosterona en estradiol.
Esquema 7.69
En el esquema 7.70 se indican los pasos fundamentales que explican la conversión de la

androstenodiona en estrona. En el primer paso y en el segundo paso, la aromatasa cataliza
hidroxilaciones del metilo C-19 consumiendo, en cada paso, O2 y NADPH y formando agua y
NADP+. En el tercer paso, la aromatasa cataliza la pérdida del formilo en C-19, mediante
desprendimiento de ácido fórmico y aromatización del anillo A.
Esquema 7.70
En la parte A de la figura 7.81 se indica la estructura de la aromatasa y el canal de acceso de

la androstenodiona al centro activo de la enzima y los elementos clave de este centro (la hélice
E en amarillo, la hélice F en cian, la hélice I en naranja y la hélice 9 en magenta). En la parte B
de la figura 7.81 semuestra la androstenodiona (en azul) y el grupo hemo (en rojo) así como el
aminoácido Trp224 que es clave en la acción catalítica de la aromatasa.29
Figura 7.81. Parte A: aromatasa. Parte B. Androstenodiona en el centro activo de la

aromatasa
En las mujeres postmenopausicas, la fuente principal de estrógenos circulantes es la

conversión de andrógenos en estrógenos por la aromatasa de los tejidos periféricos, sobre todo
de la grasa. La inhibición de la aromatasa ocasiona una reducción de estrógenos superior a la
que se consigue por ablación quirúrgica de los ovarios. La inhibición de la biosíntesis de
estrógenos es una de las formas de restringir el crecimiento tumoral en tumores dependientes de
29
Di Nardo, G.; Maximilian, M.; Sadeghi, S. J.; Castrignano, S.; Mei, G.; Di Venere. A.; Nicolai, E.;
Allegra, P.; Gilardi, G. PLOSONE 2013 , 8, e82118.
estrógenos. Los inhibidores de aromatasa solo son efectivos en las mujeres postmenopáusicas ya
que estos fármacos no bloquean la producción de estrógenos en los ovarios y sólo actúan en la
producción local de estrógenos locales producidos por las células del cáncer de mama.30
El anastrozol es un potente inhibidor no esteroideo de la aromatasa. El tratamiento crónico
con anastrozol reduce las concentraciones de estrógenos circulantes en un 80%. Este fármaco
también es capaz de inhibir la producción de estrógenos en la célula tumoral. A diferencia de la
aminoglutetimida, el anastrozol no inhibe la síntesis de esteroides adrenales y, por tanto, los
pacientes tratados con este fármaco no requieren glucocorticoides o mineralcorticoides de
sustitución.
Figura 7.81. Estructuras del anastrozol
En la figura 7.82 se representa la colocación del anastrozol (en magenta) en el centro activo
de la aromatasa. Se aprecia la coordinación del átomo de nitrógeno N-4 del anillo triazólico con
el átomo de hierro del grupo hemo (en color rojo) y los enlaces de hidrógeno que se establecen
entre el átomo de nitrógeno N-1 del anillo triazólico y la treonina T310 y entre uno de los
grupos ciano y el ácido aspártico D309.31
Figura 7.82. Colocación del anastrozol en la aromatasa
30
Fontham, E.T.H.; Thun, M. J.; Ward, E.; Balch, A. J.; Delancey, J. O. L.; Samet, J. M. CA Cancer J.
Clin. 2009, 59, 343-351.
31
Hong, Y.; Li, H.; Yuan, Y-C.; Chen, S. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009, 1155:112-120.doi:10.1111/j.1749-
6632.2009.03703.x.

La retrosíntesis del anastrozol se inicia con la desconexión del anillo de triazol (esquema
7.71). Esta operación, basada en una reacción SN2, conduce al haluro bencílico 7.156
(X=halógeno) y a la base conjugada del triazol 7.157. El haluro bencílico 7.156 se obtendrá
mediante reacción de halogenación radicalaria sobre el grupo metilo del dicianocompuesto
7.158. La desconexión de los grupos metilo en este último compuesto proporciona el 3,5-
bis(acetonitril)tolueno 7.159 que se obtendrá mediante reacción de sustitución nucleofílica sobre
el 3,5-bis(halometil)tolueno 7.160 (X=halógeno). Este compuesto derivará del 1,3,5-
trimetilbenceno 7.161.
Esquema 7.71
La síntesis del anastrozol se inicia con la bromación radicalaria del 1,3,5-trimetilbenceno
7.161 lo que permite la obtención del 3,5-bis(bromometil)tolueno 7.150 (esquema 7.72).32
Esquema 7.72
32
Lee, I.; You, Y.; Lim, S-J.; Park, S. Y. Chem. Lett. 2007, 36, 888-889.
El desplazamiento nucleofílico de los átomos de bromo, mediante reacción con cianuro

potásico y bromuro de tetra-n-butilamonio, como catalizador de transferencia, en una mezcla
CH2Cl2/H2O proporciona el 3,5-bis(acetonitril)tolueno 7.159.33 A continuación, la ionización de
los metilenos bencílicos con NaH en DMF seguida de reacción con un exceso de yoduro de
metilo lleva al dicianocompuesto 7.158, que por halogenación radicalaria con N-
bromosuccinimida en presencia de peróxido de benzoilo, proporciona el
dicianobromocompuesto 7.156. Finalmente, la reacción SN2 del bromuro con triazol sódico en
DMF conduce al anastrozol.
1) La síntesis del compuesto 7.159 se lleva a cabo en condiciones de transferencia de fase. Este
método se emplea cuando se necesita mezclar una serie de reactivos que no son solubles en el
mismo disolvente, como en el caso de la síntesis de 7.159, en el que se debe hacer reaccionar el
1,3-bis(bromometil)-5-metilbenceno 7.160 (compuesto apolar) con el cianuro potásico
(compuesto iónico).
Cuando la reacción se lleva a cabo en condiciones de transferencia de fase se emplean dos
disolventes inmiscibles, como en el caso anterior en el que se emplea agua (polar prótico) y
diclorometano (polar aprótico). En el agua se disuelven los compuestos iónicos (cianuro
potásico) y en el diclorometano se disuelven los compuestos apolares (compuesto 7.160). Para
que la reacción funcione se necesita un catalizador de transferencia de fase, que en este caso es
bromuro de tetra-n-butilamonio (n-Bu4NBr), y que transfiere a la fase orgánica el anión cianuro
que provocará el desplazamiento SN2 del bromuro sobre el compuesto 7.160.
Las ventajas de los procesos bajo transferencia de fase son:
a) Alta velocidad de reacción ya que los reactivos se encuentran en la fase orgánica
formando un par iónico suelto no hidratado (menor energía de activación).
b) Empleo de reactivos sensibles al agua como cloruros de ácido, ésteres, etc, ya que al estar
disueltos en el seno de la fase orgánica se encuentran protegidos del ataque hidrolítico
c) Mayor selectividad ya que la menor energía activación permite reducir el tiempo y la
temperartura de reacción.
Con los datos anteriores explique mecanísticamente la conversión de 7.160 en 7.159
mediante reacción SN2 en condiciones de transferencia de fase.
2) Explique mecanísticamente la reacción de halogenación radicalaria que permite la obtención
del compuesto 7.156.
33
Glenmark Pharmaceuticals Limited. Patente: US2006/189670 A1, 2006.
7.13.7.2. Síntesis de letrozol

El letrozol, comercializado bajo el nombre de Femara®, es un inhibidor de aromatasa que se
emplea en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormonodependiente
en mujeres posmenopáusicas, como tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano con
receptor hormonal positivo en mujeres posmenopáusicas y como tratamiento adyuvante de
continuación del cáncer de mama temprano hormonodependiente en mujeres posmenopáusicas
que hayan recibido terapia adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años, en el tratamiento
del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado posmenopáusico natural o provocado
artificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad y que hayan sido tratadas con
antiestrógenos. También se emplea en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER-2
negativo y receptor hormonal positivo en mujeres postmenopáusicas en las que no es adecuada
la quimioterapia y no está indicada la cirugía inmediata.

La retrosíntesis del letrozol se inicia con la desconexión de uno de los anillos de
benzonitrilo (esquema 7.73). Esta operación, que se basa en una reacción SNAr, proporciona el
4-halobenzonitrilo 7.162 y el ariltriazol 7.163. Este compuesto se desconecta, mediante una
reacción SEAr, al triazol 7.164 y al 4-(halometil)benzonitrilo 7.165.
Esquema 7.73
La síntesis del tetrozol se inicia con la reacción SN2 entre la sal sódica del 1,2,4-triazol
(compuesto 7.157) y el 4-(bromometil)benzonitrilo 7.156 La reacción se lleva a cabo en DMF
durante 2 horas a 40ºC (esquema 7.74).
Esquema 7.74
El producto de la reacción, compuesto 7.163 no se aísla. En su lugar la reacción se enfría a -

5ºC, se añade t-butóxido de potasio y se agita entre 0-5ºC durante 2 horas. Luego se añade a la
reacción 4-fluorobenzonitrilo 7.162 y se continúa la agitación durante 2 horas más. Luego se

añade HCl acuoso, se extrae con acetato de etilo y se concentra el extracto, lo que proporciona
el letrozol con un rendimiento del 85%.34
7.13.7.3. Síntesis de mitotano

El mitotano se emplea en el tratamiento sintomático del carcinoma adrenocortical avanzado
(inextirpable, metastásico o recidivante).
Figura 7.83. Estructuras del mitotano
El mitotano tiene actividad citotóxica sobre la corteza suprarrenal, aunque al parecer

también puede causar inhibición suprarrenal sin destrucción celular. Los datos bioquímicos
disponibles sugieren que el mitotano modifica el metabolismo de esteroides a nivel periférico y
que además ejerce una supresión directa de la corteza suprarrenal. La administración de
mitotano altera el metabolismo extra-adrenal del cortisol en humanos, lo que conlleva una
reducción de los 17-hidroxicorticoesteroides determinables analíticamente, incluso sin que
disminuyan los niveles de corticoesteroides en plasma. Aparentemente, el mitotano aumenta la
síntesis del 6-beta-hidroxicolesterol.

La retrosíntesis del mitotano se indica en el esquema 7.75 y se inicia con la desconexión,
basada en una reacción SEAr, del anillo de p-clorofenilo. Esta operación genera el alcohol 7.166,
el precursor del electrófilo de la reacción SEAr, y el p-clorofenilo 7.167, el componente
nucleofílico del proceso SEAr. La siguiente operación retrosintética escinde el enlace C-C en el
punto de ramificación de la función hidroxilo. Esta operación se basa en una reacción de adición
nucleofílica a grupo carbonilo y conduce al o-clorofenilmetálico 7.168 (Y=metal) y al
dicloroacetaldehído 7.169.
Esquema 7.75
34
USV LIMITED Patente: WO2007/39912 A1, 2007.
La síntesis del mitotano se inicia com la reacción de adición del bromuro de o-
clorofenilmagnesio 7.168 al dicloroacetaldehído 7.169 (esquema 7.76). Esta reacción
proporciona el tricloroalcohol 7.166 el cual, mediante reacción SEAr con clorobenceno,
proporciona el mitotano.
Esquema 7.76
1) En el esquema 7.77 se indica una síntesis alternativa para el mitotano. En esta secuencia se
lleva a cabo en primer lugar la reacción del dicloroacetaldehído 7.169 con bromuro de p-
clorofenilmagnesio 7.168 y, a continuación, el alcohol resultante 7.170 se somete a la reacción
SEAr con clorobenceno.
Esquema 7.77
¿Sería la síntesis del mitotano indicada en el esquema 7.77 igual, mejor o peor que la síntesis
indicada en el esquema 7.76? ¿Por qué?
7.13.7.4. Síntesis de aminoglutetimida

La aminoglutetimida se emplea en el tratamiento del cáncer de mama metastático,
especialmente en mujeres menopáusicas, pacientes ovariectomizadas y sensibles a los
estrógenos, como alternativa a la ablación suprarrenal o hipofisaria. También se emplea como
tratamiento paliativo en el cáncer de próstata metastático
Figura 7.84. Estructuras de la aminoglutetimida

La aminoglutetimida es un inhibidor de la síntesis de esteroides adrenocorticales. Actúa

inhibiendo la conversión enzimática del colesterol en pregnenolona (progestágeno) y
reduciendo, en consecuencia, la síntesis adrenal de andrógenos y estrógenos (véase el esquema
7.78). También bloquea la hidroxilación necesaria para el paso de andrógenos a estrógenos,
sustancias que intervienen en el crecimiento de tumores de mama hormonosensibles.
Esquema 7.78

El análisis retrosintético de la aminoglutetimida se inicia con la interconversión del grupo
amino en grupo nitro (esquema 7.79). La nitroimida resultante, compuesto 7.171, se desconecta
en la función imídica para dar lugara al amidoéster 7.172 el cual, por interconversión de la
función amida en nitrilo, se convierte en cianoéster 7.173.
Esquema 7.79
La posición relativa 1,5 del grupo éster con respecto al grupo ciano permite la desconexión,
basada en una reacción de adición conjugada Michael, de la parte de propionato en el
compuesto 7.172. Esta operación de desconexión conduce al acrilato 7.174 (aceptor Michael) y
al anión 7.174 (nucleófilo de la reacción). Finalmente, la desconexión del grupo nitro
proporciona el 2-fenilbutanonitrilo 7.176 como compuesto de partida para la síntesis.
La síntesis de la aminoglutetimida comienza con la nitración SEAr del 2-fenilbutanonitrilo
7.176, lo que proporciona el nitroderivado 7.177 (esquema 7.80). La ionización de este
compuesto con hidróxido de trimetilbencilamonio permite la adición conjugada al acrilato de
metilo y la obtención del cianoéster 7.173. Cuando este compuesto se hidroliza con ácido
acético, en presencia de ácido sulfúrico, se obtiene directamente la nitroimida 7.171. La
aminoglutetimida se consigue mediante reducción del grupo nitro de 7.171 con hidrógeno
molecular en presencia de Ni-Raney.
Esquema 7.80
1) La empresa Ranbaxy Laboratories Limited ha patentado una síntesis del compuesto 7.176
que se lleva a cabo agitando una disolución acuosa de hidróxido sódico al 50% (10 mL) con
cloruro de benciltrietilamonio (Et3NBn+Cl-) (97.2 mg), fenilacetonitrilo (5.0 g, 42.68 mmol) y
bromuro de etilo (4.18 g) (12 horas a 25ºC y luego 10 horas a 40ºC).35
¿Se lleva a cabo la síntesis anterior en condiciones de transferencia de fase? Proponga un

mecanismo para esta reacción.
2) Proponga un mecanismo que explique la conversión del cianoéster 7.173 en la nitroimida
7.171.
35
Patente WO2008/117229 A1, 2008.

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Metodología Sintética Aplicada

Máster en Química Aplicada y

7.1. Causas del cáncer

7.2. Neoplasia, tumor y cáncer

7.3. Nomenclatura del cáncer

7.4. Epidemiología del cáncer

7.5. Morfología del cáncer

el material genético celular, donde es común observar cromosomas fragmentados, pérdida de

7.6. Crecimiento tumoral

Figura 7.1. El ciclo celular

El crecimiento tumoral tiene las siguientes características:

7.6.1. Fases del ciclo de división celular

Figura 7.2. Fases del ciclo celular

Una vez terminada la división celular, la célula puede:

7.7. Invasión local

7.8. Biología molecular del cáncer

1) Oncogenes, que son genes mutados procedentes de otros llamados protooncogenes,

7.8.2. Teoría monoclonal del cáncer

7.9. Diagnóstico del cáncer

7.9.2.a. Clasificación según el grado histológico

7.9.2.b. Clasificación TNM

7.10. Tratamiento del cáncer

1) Completa, si se ha producido la desaparición de todos los signos y síntomas de la

7.11. Prevención del cáncer

Figura 7.3. Estructuras de ácidos Omega-3 y Omega-6

Figura 7.4. Estructuras del ciclamato sódico y de la sacarina

Los alimentos contaminados por aflatoxinas, metabolitos secundarios biosintetizados por

Figura 7.4. Estructura de la aflatoxina B1

Se recomienda el consumo del aceite de oliva virgen y extravirgen pero se desaconseja el

rayos X y elementos radiactivos. También se ha observado un riesgo en las microondas, así

También se ha observado que un déficit crónico de vitamina D predispone al ser humano a

7.12. Fármacos antitumorales

Figura 7.5. Mecanismos de acción de la quimioterapia

Figura 7.6. Fármacos antitumorales y dianas terapéuticas

7.12.1. Fármacos antitumorales antimetabolitos

7.12.1.1. Antagonistas del ácido fólico

Figura 7.7. Estructuras del metotrexato y del raltitrexed

7.12.1.2. Análogos de las bases pirimidínicas

Figura 7.8. Estructuras del uracilo y del 5-fluorouracilo (5-FU)

La citarabina, también denominado ara-C (arabinósido de citosina) inhibe competitivamente

Figura 7.9. Estructuras de la citidina, de AraC y de gemcitabina

7.12.1.3. Análogos de las bases púricas

Figura 7.10. Estructuras de hipoxantina, 6-mercaptopurina, guanina y 6-tioguanina

La azatioprina (Imurel®) es un derivado de la 6-mercaptopurina que se utiliza como

La fludarabina (Beneflu®) es un análogo de nucleósido que interrumpe la elongación de

Figura 7.11. Estructuras de la azatioprina (Imurel®) y de la fludarabina

Ciertos análogos de la adenosina, como la pentostatina (Nipent®) y la cladribina

Figura 7.12. Estructuras de la adenosina, pentostatina y clardribina

7.12.1.4. Otros análogos

Figura 7.13. Estructuras de urea y de hidroxiurea

7.12.2. Fármacos que se unen a la tubulina

Figura 7.14. Estructuras de la vinblastina y la vincristina

7.12.2.2. Taxanos (taxoides)

Figura 7.15. Estructuras del taxol y del docetaxel

Estos compuestos se unen de manera reversible a la subunidad beta de la tubulina,

7.12.3. Inhibidores de topoisomerasas

Figura 7.16. Topoisomerasa actuando sobre ADN

Figura 7.17. Estructuras del irinotecan y del topotecan

El etopósido (VP-16, Vepesid®, Eposin®) y el tenipósido (VM-26, Vumon®) son

MeO OMe MeO OMe

Figura 7.18. Estructuras del etopósido y del tenipósido

7.12.4. Agentes alquilantes

7.12.4.1. Mostazas nitrogenadas