Sindromul Ehlers-Danlos

Sindromul Ehlers-Danlos (SED) este un

grup eterogen de boli genetice rare, care
afectează 1:2.500–1:5.000 de indivizi. Este
cauzat de un defect în structura, producerea
sau prelucrarea colagenului sau a
proteinelor care interacţionează cu
colagenul, cum ar fi mutaţii în genele COL5A
sau COL3A. Ca urmare, apar modificări în
ţesutul conjunctiv; fragilitatea pielii şi
instabilitatea articulară sunt rezultatul cantităţii reduse ori calităţii defectuoase a colagenului.
Caracteristicile clinice ale SED au fost descrise pentru prima dată de Hipocrate (400 î.Hr.). Sindromul este
numit după medicii Edvard Ehlers (Danemarca) şi Henri-Alexandre Danlos (Franţa), care au descris
afecţiunea la începutul secolului 20.
 
 
Tablou clinic
 Cele mai frecvente semne ale SED sunt: hipermobilitate articulară, hiperextensibilitate a pielii şi
fragilitate a ţesuturilor. Există şase tipuri principale de SED, clasificate în funcţie de manifestările clinice,
semne şi simptome. Fiecare tip este definit ca o tulburare distinctă, care se păstrează în cadrul aceleiaşi
familii.
Hiperflexibilitate articulară. Deoarece ţesutul conjunctiv este mai relaxat, articulaţiile se pot deplasa
mult dincolo de limitele normale de mişcare (fig. 1). Sunt afectate în special articulaţiile mici.
De asemenea, la nivelul articulaţiilor poate apărea instabilitate, predispunând pacienţii la dislocări
şi/sau subluxaţii frecvente, dureri articulare sau debut precoce al osteoartritei.
Elasticitate excesivă a pielii. Ţesutul conjunctiv lax permite pielii să se întindă mai mult decât în mod
normal (fig. 2). Aceasta este, de asemenea, foarte catifelată.
Piele fragilă.Rănile pielii se vindecă defectuos, cu cicatrici cheloide sau defecte de închidere.
Acumulări de grăsime (puncte) în zonele de presiune.Pot apărea în jurul genunchilor sau coatelor,
putând fi vizibile pe radiografii.
Alte semne mai puţin comune asociate SED sunt: fragilitate crescută (rupturi) la nivel arterial, intestinal
sau uterin; scolioză la naştere şi fragilitate sclerală; tonus muscular slab; prolaps de valvă mitrală; afecţiuni
gingivale.
Severitatea simptomatologiei şi afectării clinice variază de la o persoană la alta. Unii pacienţi pot avea
hiperflexibilitate articulară, dar fără simptome ale pielii.
 
Tipuri de sindrom Ehlers-Danlos
    În trecut, au existat 10 tipuri recunoscute de SED. În 1997, cercetătorii au propus o clasificare mai
simplă, care a redus numărul de tipuri majore de boală la şase şi le-a dat nume descriptive. Pot exista şi
alte tipuri de SED, dar au fost raportate izolat în cadrul unor familii sau nu au fost bine caracterizate. Cu
excepţia tipului 1, au fost identificate mutaţii specifice respon-
sabile de apariţia bolii. Rezultatele negative ale testelor genetice
nu exclud diagnosticul, deoarece nu au fost descoperite toate
mutaţiile asociate fiecărui tip de boală. Prin urmare, tabloul clinic
este foarte important. Sunt rare cazurile în care pacientul
prezintă doar simptomatologia specifică unui anume tip. Astfel,
el poate asocia simptome din mai multe tipuri de boală, deşi
testele genetice pot fi pozitive pentru unul singur.
    În ordinea prevalenţei în rândul populaţiei, tipurile de SED
sunt:
    1. Tipul hipermobilitate (SED tipul III). Afectează 1:10.000
până la 1:15.000 de indivizi şi se produce prin mecanism
autozomal dominant sau recesiv – mutaţii în oricare dintre
genele COL3A1 şi TNXB. Hipermobilitatea este semnul distinctiv
al acestui tip, asociind manifestări mai puţin grave ale pielii. Sunt
caracteristice instabilitatea articulară şi durerile cronice musculo-
scheletice. Pacienţii prezintă frecvent dislocări şi subluxaţii
articulare, cu sau fără traume. Ca rezultat, durerea este un
simptom comun; ea este severă şi continuă. Osteoartrita este
frecventă şi are debut precoce.
    2. Tipul clasic (SED tipurile I şi II). Afectează 1:20.000 până la
1:50.000 de indivizi, prin mecanism autozomal dominant şi
afectează colagenul tip V. Tipul I de boală se asociază de obicei
cu afectarea severă a pielii; tipul II – cu afectare uşoară/moderată a acesteia. Pacienţii cu tipul clasic pot
avea aceleaşi simptome ca şi cei cu tipul III (hipermobilitate), principala diferenţă fiind afectarea
predominantă a pielii. Genele responsabile de acest tip de boală sunt COL5A1, COL5A2, COL1A1.
    3. Tipul vascular (SED tipul IV). Este cauzat de un defect autozomal dominant în sinteza de colagen tip
III; afectează 1:100.000–1:250.000 de persoane. Este considerat unul dintre cele mai  grave forme de SED,
deoarece vasele sanguine şi organele sunt fragile şi predispuse la rupere. Mulţi pacienţi au un aspect facial
caracteristic (ochi mari, bărbie mică, obraji scofâlciţi, nas şi buze subţiri, urechi fără lobi), o statură mică,
constituţie subţire, piele subţire, palidă, translucidă (vene vizibile de obicei la nivelul pieptului şi
abdomenului), cu hematoame şi echimoze (fără traume) (fig. 4). Aproximativ una din patru persoane cu
SED tip vascular are o problemă semnificativă de sănătate la 20 de ani şi mai mult de 80% vor dezvolta
complicaţii ameninţătoare de viaţă înainte de 40 de ani. Principala genă responsabilă de apariţia acestui tip
este COL3A1.
    4. Tipul cifoscolioză (SED tipul VI). Este cauzat de un defect recesiv autozomal, deficitul enzimei lizil-
hidroxilază; este foarte rar, cu mai puţin de 60 de cazuri raportate în literatura de specialitate. Este
caracterizat prin scolioză progresivă, sensibilitate oculară şi slăbiciune musculară severă. Gena specifică
este PLOD1.
    5. Tipul artrochalazie (SED tipurile VII A şi B). Sunt aproximativ 30 de cazuri raportate până în prezent.
Afectează sinteza de colagen tip I. Se caracterizează prin articulaţii foarte largi şi dislocări ale ambelor
şolduri. Articulaţiile sunt mult mai laxe, cu un grad de instabilitate de două ori mai mare decât tipul III.
Genele afectate sunt COL1A1 şi COL1A2.
     6. Tipul dermatosparaxis (SED tipul VII C). Este cel mai rar; se caracterizează prin piele extrem de
fragilă şi căzută. Gena afectată este ADAMTS2.
 
Diagnostic
   Diagnosticul se bazează în primul rând pe istoricul familial şi evaluarea clinică. Pacientul este încadrat în
funcţie de caracteristicile fiecărui tip de SED. Testarea genetică este disponibilă pentru cinci tipuri de SED,
cu excepţia celui mai frecvent, cu hipermobilitate. Testele variază în precizie; în cele mai multe cazuri,
testarea genetică ar trebui să fie utilizată conservator pentru a confirma diagnosticul, mai degrabă decât
pentru a-l exclude.
   Teste diagnostice: biopsia cutanată cu evaluare la microscopul electronic – în tipul clasic evidenţiază o
deformare în conopidă a fibrelor
de colagen (dar nu este o
modificare specifică SED); teste
biochimice pe celule dermice
(fibroblaste); teste genetice:
secvenţiere genică, analiza
deleţiilor/duplicaţiilor, alelelor.
 
Diagnostic diferenţial
    Diagnosticul diferenţial se
face cu alte afecţiuni cu
simptome şi semne
asemănătoare. Cutis laxa, sindromul Marfan, boala Menkes, fibromialgia sunt cel mai frecvent menţionate.
Anumite trăsături clinice ale SED îl diferenţiază de alte afecţiuni similare: statura mică, ochi mari, gura
şi/sau bărbia mică; palatul poate avea un arc mare, provocând aglomerări dentare, vasele sanguine pot fi,
uneori, uşor vizibile prin pielea translucidă, mai ales pe toracele anterior.
 
Tratament
    Nu există tratament specific, dar terapiile adjuvante contribuie la controlul bolii şi prevenirea
complicaţiilor.
    Se recomandă tratamentul durerii, al tensiunii arteriale (vasele fiind fragile, reducerea stresului la nivelul
acestora se realizează prin menţinerea unei presiuni scăzute). Pentru prevenirea afectării articulare, este
recomandată fizioterapia cu exerciţii de consolidare musculară. În cazuri rare, intervenţiile chirurgicale
rezolvă pe cât posibil problemele cauzate de dislocaţii articulare. Un rol foarte important îl are şi
autoîngrijirea. Pacienţii sunt sfătuiţi să evite traumatismele, sporturile de contact, să păstreze ordinea la
domiciliu pentru a preveni căderile şi leziunile, să utilizeze săpunuri pentru piele sensibilă şi creme de
protecţie solară, pentru a evita orice fel de agresiuni ale pielii.
 
Sfat genetic
    Din cauza eterogenităţii genetice a bolii şi a mutaţiilor de novo, adesea sfatul genetic este dificil de
acordat. În cazurile clasice, cu transmitere conform unui model evident, riscul de recurenţă este stabilit în
funcţie de tipul transmiterii monogenice. Cel mai frecvent, acest risc va fi de 1:2 în cazul transmiterii
autozomal dominante şi 1:4 în formele autozomal recesive.
 
Diagnostic prenatal
     Diagnosticul molecular este
posibil teoretic, dacă mutaţia a fost
evidenţiată la părintele afectat. În
practică, acest test este încă
aproape excepţional.
 
Evoluţie şi prognostic
    Evoluţia şi prognosticul diferă în
funcţie de tipul şi gravitatea bolii.
Există forme uşoare, medii sau
severe, care, în cursul evoluţiei, pot
prezenta complicaţii grave. În SED
tip IV pot apărea perforaţii de
colon, rupturi arteriale spontane,
prolaps de valvă mitrală. Sarcina
sau naşterea (adesea prematură)
se pot complica cu ruptură uterină.
În SED tip VI există risc de leziuni
de cornee, subluxaţii de cristalin
sau decolare de retină.
 
Grupuri de sprijin
    În cadrul Centrului de Boli Rare NoRo din Zalău se oferă sprijin psiho-medical pacienţilor şi familiilor
acestora, prin întâlniri de grup. Pacienţii din toată ţara sunt monitorizaţi şi instruiţi pentru a-şi controla cât
mai corect boala. La nivel internaţional, Fundaţia Ehlers-Danlos are o platformă
web (http://www.ednf.org/) ce oferă sprijin şi informare pentru pacienţii cu SED şi familiile lor.