UNIVERSITATEA OVIDIUS

DIN CONSTANTA
FACULTATEA DE FARMACIE

CURS 6
2018-2019

FARMACOLOGIE
F.IV.1
 FARMACOLOGIA
MEDICAMENTELOR
ANTIASMATICELE
 Aspecte fiziopatologice
 Astmul bronşic - boală inflamatorie cronică a căilor
respiratorii, caracterizat ă prin HRB la o multitudine
de stimuli.
 5-15% din populaţie, prevalenta ↑
 episoade recurente de bronhoconstric ţ ie acut ă cu
dispnee, tahipnee, tuse, senza ţ ie de constric ţie
toracică, wheezing.
 Evoluţia clinică - exacerbări şi remisii ale bolii.
 mortalitatea - scazuta
 spitalizări frecvente costuri sociale
Componentele FIZIOPATOLOGICE
majore ale astmului bronşic sunt:
• bronhospasmul
• inflamatia
• hipersecretia bronsica
 Clasificare AB
 Dupa severitatea manifestărilor clinice:
 – AB intermitent uşor,
 – AB persistent uşor
 – AB persistent moderat
 – AB persistent sever

 – Sub tratament - clasificarea in functie de control

(controlat / partial controlat / necontrolat)

(Global Initiative of Asthma - GINA 2006)

Clasificare AB

(Global Initiative of Asthma - GINA 2006)

 Fenomenele PATOGENICE majore
ale AB sunt:
1. Hiperreactivitatea musc. netede bronsice <= stimuli
• mecanici
 • chimici
Bronhospasm • alergeni
• efort
• frig
2. Autacoizi – formati si eliberati
a) Histamina (mastocite) cu act.:
• bronhoconstrictoare;
• congestiva;
• secretie de mucus.
b) Prostanoizii
• Tromboxan → agregant plachetar
→ bronhoconstrictor
• Prostaciclina → vasodilatator
• Prostaglandina E → vasodilatator

c) Leucotrienele
• LTB (L si epit. Traheal) → agreg. plachetara
• LTC
• LTD L si mastocite → relax. br.
• LTE
d) Factorul de agregare plachetara (PAF)
→ bronhospasm
vasodilatatie
inflamatie
3. SNV → dezechilibru la nivelul influentelor adrenergice
si colinergice
a) ADR. → recept. Beta2 → relax. br. mici
b) ACH. → recept. muscarinici → contr. br. mari
↑ secretiile
In AB sunt implicate urmatoarele defecte:
• hiperexcitabilitate vagala;
• defect de eliberare a ADR.
• deficit al recept. 2
 Obiectivele tratamentului
antiastmatic
 Menţinerea unei funcţii pulmonare cât mai apropiată
de normal
 Activitatea pacientului - condi ţ ii normale (inclusiv
efort fizic).
 Prevenirea apariţiei simptomelor cronice supărătoare
(tuse / dispnee nocturnă, matinală sau după efort).
 Prevenirea apariţiei crizelor de astm
 Evitarea efectelor adverse ale medicatiei
 Principii generale de tratament
 Astmul bronşic - boală cronică cu exacerbări acute
 Tratamentul
 • controlul simptomelor,
 • prevenirea crizelor
 • reducerea inflamaţiei cronice.

 • prevenirea crizelor:
 – evitarea expunerii la alergeni
 – evitarea îmbolnăvirilor respiratorii
 – tratamentul riguros (timing),
 – evaluări periodice.
 Tratamentul farmacologic

 A) Medicaţia bronhodilatatoare
 B) Medicamente antiinflamatoare
 C) Alternative terapeutice

 După utilizare:
 1) medicamente pt tratamentul crizei
 2) medicamente pt tratamentul de fond
 ANTIASTMATICE
Antiastmaticele sunt medicamente care
reduc intensitatea si frecventa crizelor de
astm bronsic.

Medicamentele utilizate in tratamentul AB

sunt:

• BRONHODILATATOARE
• ANTIINFLAMATOARE
 CLASIFICARE
In functie de mecanismele fiziopatogenice ameliorate:
1. Bronhodilatatoare:
-Adrenomimetice: - ADRENALINA, EFEDRINA,
IZOPRENALINA, ORCIPRENALINA, TERBUTALINA,
CLENBUTEROL, FENOTEROL, REPROTEROL,
SALBUTAMOL, PIRBUTEROL, CARBUTEROL,
SALMETEROL,
- Parasimpatolitice: - ATROPINA, IPRATROPIUM,
OXITROPIUM,
- Musculotrope: - TEOFILINA, AMINOFILINA,
- Antileucotriene: - MONTELUKAST, ZAFIRLUKAST,
PRANLUKAST, ZILEUTON,
 CLASIFICARE
In functie de mecanismele fiziopatogenice ameliorate:
2. Inhibitoare ale degranularii mastociltelor:
- ACID CROMOGLICIC,
- NEDOCROMIL,
- KETOTIFEN,
3. Antiinflamatoare:
- BECLOMETAZONA DIPROPIONAT,
- DEXAMETAZONA IZONICOTINAT,
- HIDROCORTIZON HEMISUCCINAT,
- PREDNISON,
- PREDNISOLON.
 FARMACOTERAPIE

Tratamentul de fond:
- reduce frecventa si intensitatea crizelor;
- de electie:
- TEOFILINA sau
- ADRENOMIMETICE (p.o.).
- de alternativa:
- inhibitoare ale degranularii mastocitelor sau
- corticosteroizi (aerosoli sau p.o.).
 FARMACOTERAPIE
Tratamentul crizei:
- criza usoara si medie:
- de electie – beta 2 adrenomimetice (aerosoli),
- de alternativa – teofilina (i.v.).
- criza severa:
- de electie – teofilina (i.v.),
- de alternativa – corticosteroizi (p.o.).

Tratamentul crizei severe si starii de rau astmatic:

!!! Internare in spital,
- de electie:
- teofilina (i.v. sau PEV),
- corticosteroizi (i.v.),
- de alternativa – adrenomimetice (s.c.).
 FARMACOEPIDEMIOLOGIE

La astmatici sunt contraindicate urmatoarele

medicamente:

-medicamente cu potential alergizant: - peniciline,

cefalosporine, sulfamide,
-medicamente ce potenteaza insuficienta
respiratorie: - morfina, barbiturice,
-medicamente ce favorizeaza bronhospasmul: -
beta adrenolitice, parasimpatomimetice.
 FARMACOGRAFIE

• Se preferă adm. topică a medicamentelor

- concentraţie mare a principiilor active la
nivelul căilor respiratorii.
• Absorbţia sistemică - redusă, efecte adverse ↓
– aerosoli presurizaţi dozaţi (sprayuri) -
(APD/MDI)
– pulberi pentru inhalaţie
– nebulizări
BRONHODILATATOARE

• Agonistii β2 adrenergici;
• Antagonistii colinergici;
• Musculotrope
 BRONHODILATATOARE ADRENOMIMETICE

Clasificarea in functie de vechime si selectivitate:

-Generatia I – adrenomimetice alfa si beta: -

ADRENALINA, EFEDRINA,
-Generatia a II-a – adrenomimetice beta 1 si beta 2: -
IZOPRENALINA, ORCIPRENALINA,
-Gerenatia a III-a – adrenomimetice beta 2 selective:
(moderne, nu au RA) - TERBUTALINA, FENOTEROL,
SALBUTAMOL, SALMETEROL.
 BRONHODILATATOARE ADRENOMIMETICE

Prima linie de tratament în tratamentul crizei

Clasificare
• După acţiunea pe receptorii β:
–neselective (stimulează receptorii β1 şi β2)
–selective (acţionează numai asupra receptorii β2)
• la ora actuală - numai β mimeticele selective
•După durata de acţiune:
–cu durată scurtă de acţiune (BADSA)
–cu durată lungă de acţiune (BADLA)
 β-adrenomimeticele selective

• Bronhodilata ţ ie rapid ă , î nl ă tur ă criza de astm ş i î mpiedic ă

producerea crizelor previzibile
•acţionează - receptorii β2 din bronşii
•fara - efecte adverse CV marcate (doze uzuale).
•selectivitatea - se pierde la doze mari.
•Mesager secund: stimularea adenilat ciclazei şi ↑
cAMP intracelular
• inhib ă func ţ ia celulelor inflamatorii (mastocite, bazofile,
neutrofile şi limfocite) şi eliberarea mediatorilor proinflamatori
•stimulează clearance-ul mucociliar
•inhibă degranularea mastocitară
•inhibă eliberarea de Ach din nervii colinergici
•scad permeabilitatea vaselor mici
• tremor muscular (rec β2 musculari)
• vasodilataţie în muşchii scheletici.
 AGONISTII β2 (SIMPATOMIMETICE β2)
= bronhodilatatoare de I alegere in toate treptele AB
Stimuleaza receptorii
β2

Activarea adenilatciclazei

↑ AMPc

Activarea proteinkinazei

Inhibitia fosforilarii miozinei ↓ Ca i-cel

 relax. musc. bronsice

 AGONISTI β2 ADRENERGICI

Act. fdinamica → bronhodilatatoare puternica

→ NU act. antiinflamatoare

Indicatii: - AB intermitent (I alegere)

- AB persistent (treapta II-III-IV) – in crize sau
profilactic

Administrare: - orala
- injectabila
- inhalatorie
 AGONISTI β2 ADRENERGICI
Actiune fdinamica → bronhodilatatie lunga (~ 12ore)
→ NU act. antiinflamatoare

Indicatii: - AB persistent toate formele

- NU in criza de AB

Efecte adverse: - toleranta ← ↓ sensibilitatii recept.β2

← ↓ nr. recept. β2
- interferenta eficacitatii steroizilor
 AGONISTI β2 ADRENERGICI

1. De scurta durata:

• TERBUTALINA - BRICANYL
• SALBUTAMOL - VENTOLIN
• FENOTEROL - BEROTEC
• CLENBUTEROL – SPIROPENT
• METAPROTERENOL – ALUPENT
• BITOLTEROL – TOMALATE
• REPROTEROL
 AGONISTI β2 ADRENERGICI

2. De lunga durata:

• SALMETEROL – SEREVENT

• FORMOTEROL - OXIS
 ANTAGONISTII COLINERGICI
• ATROPINA
• BROMURA DE IPRATROPIU
• OXITROPIUM
• TIOTROPIUM

Caracteristici:
• mai slabe decat agonistii β2 adrenergici
• efectul → instalat lent (~ 30 min)
→ dureaza 8 – 12 ore; 72 ore pentru
Tiotropium
 ANTAGONISTII COLINERGICI
Mec. de actiune: → blocheaza recept. colinergici
→ blocheaza contractia vagala a
musculaturii si secretia bronsica

Indicatii: - alternativa terapeutica a β2 adrenergicelor la

bolnavii coronarieni
- intoleranta la β2 adrenergice sau Teofilina
Prezentare:
ATROVENT (bromura de ipratropiu)
BERODUAL (fenoterol + bromura de ipratropiu)
COMBIVENT (salbutamol + bromura de ipratropiu)
SPIRIVA (tiotropium)
 ANTAGONISTII COLINERGICI
ATROPINĂ (0,5 mg i.v.) a fost mult folosită în trecut,
astăzi este abandonată, deoarece efectul benefic
este scurt, iar efectele nedorite sunt numeroase:
 creşte vâscozitatea mucusului
 inhibă mişcarea cililor (favorizînd infecţia)
 tahicardizează
 alte efecte secundare:
 retenţie de urină
 creşterea presiunii oculare (riscantă în glaucom)
 pareza musculaturii netede intestinale
 ANTAGONISTII COLINERGICI
IPRATROPIUM (Atrovent-spray)
 Mod de acţiune: inhibă competitiv acţiunea acetilcolinei asupra receptorilor
colinergici din mastocite şi miocitele bronşice, scăzînd GMPc intracelular
determinînd bronhodilataț ie; ar bloca de asemenea reflexul bronho-
constrictor declanşat de fum, tutun şi SO2
 Avantaje:
 are efect benefic mai durabil (intră în acţiune în 30- 60" şi durează 8 12h)
 nu are efeclele secundare ale atropinei (poate fi deci administrată la prostatici,
în glaucom etc)
 nu dă tahifilaxie;
 poale fi asociată cu SM şi aminofilina (mecanismul de acţiune fiind diferit)
 Dezavantaj: întreruperea bruscă poate da rebound!
 Doză: 40 mg x 4/zi.

OXYTROPIUM
 Prezintă avantaje similare, constituind de asemenea un medicament de
rezervă. Doza: 100 (mg/doză-spray).
 MUSCULOTROPE. Metilxantinele
TEOFILINA – MIOFILIN, THEO SR
Act. fdinamica:
 bronhodilatatoare – mai slaba decat β2
adrenergicele
 antiinflamatoare si imunomodulatoare
 + SNC → insomnie, nervozitate, tremor
 cardiostimulanta → palpitatii, dureri
precordiale
 diuretica - slaba
 MUSCULOTROPE. Metilxantinele
Mec. de actiune:inhiba fosfodiesteraza →↑AMPc
=> relaxeaza musc. bronsica
Indicatii: - criza de AB – i.v. lent
- de electie in AB nocturn
- AB tratament de fond + corticoterapie
inhalatorie
- bronsita cronica spastica
! Teofilina = medicament cu IT mic →
monitorizarea tratamentului
 MUSCULOTROPE. Metilxantinele
TEOFILINA (alcaloid extras din frunzele de ceai) a fost
introdusă încă în 1922 de Hirsch; astăzi este preferat derivatul
de semisinteză:
AMINOFILINA, mai hidro-solubilă.
 Mecanism de acţiune (nu este încă bine elucidat):
 ar bloca receptorii adenozinei;
 ar inhiba fosfodiesterazele II ș i IV, crescînd AMPc
intracelular;
 ar transloca ionii de Ca2+ intracelular (efect blocant calcic);
 ar avea un efect anti-inflamator inhibând acţiunea
limfocitelor CD4;
 ar creș te eliberarea de catecolamine de către
suprarenală;
 ar inhiba prostaglandinele
 MUSCULOTROPE. Metilxantinele
 bronhodilataţie;
 creşterea forţei de contracţie a diafragmului;
 stimulează funcț ia centrilor respiratori;
 stimularea transportului muco-ciliar;
 scăderea PAP (efect benefic în HTAP din CPC);
 scăderea eliberării mediatorilor mastocitari;
 diuretic şi inotrop (+).
Efecte adverse:
 iritabilitate, anxietate, insomnie (efeclele supradozării ceaiului şi cafelei);
inapetenţă, greaţă, vărsături;
 cefalee; palpitaţii (tulburări de rilm şi chiar FbV cînd este administrată i.v.
rapid!);
 reflux gastroesofagian;
 convulsii, comă.
Forme de administrare:
 1 tb= 100 mg ș i 200 mg, 25 mg (cp pediatrice);
 1 fiola = 240 mg;
 1 supozitor = 320/360/480 mg;
 1 tb retard = 200/350/400/600 mg.
 MUSCULOTROPE. Metilxantinele
 Doza de atac (încărcare)
 p.o.= 13 mg/kgc/zi, fracţionată în 3 prize, fără a
depăşi 1000 mg/zi;
 i.v. = 5-10 mg/kgc de greutate ideală (administrare
foarte lentă, în cca 20 min, altfel există risc de FbV!),
apoi 0,5-0,6 mg/kgc/h.
 Doza de întreţinere trebuie individualizată, deoarece
există numeroşi factori care influenţează
aminofilinemia:
 ANTIINFLAMATOARE STEROIDIENE
CORTICOTERAPIA INHALATORIE

• medicatie de electie in AB persistent, toate formele

• permite ↓ semnificativa a dozelor
=> ↓ efectelor adverse

BECLOMETAZONA – BECOTIDE
FLUTICAZONA – FLIXOTIDE
FLUNISOLIDE – BRONILIDE
BUDESONIDE – PULMICORT
TRIAMCINOLONE - AZMACORT
 receptori specifici citoplasmatici
Actiunea antiinflamatoare
se manifesta: complex
 la nivel celular →

nucleu (ADN)

+ Lipocortina

Fosfolipaza A2
 la nivel histologic: ↓ leucotrienele
 ↓ edemul mucoasei ↓ prostaglandinele
 hipersecretia de mucus
 fibroza subepiteliala
 CORTICOTERAPIA – INHALATORIE
Indicatii: - AB persistent (toate formele)
- BPCO
- sarcoidoza, mucoviscidoza
Efecte adverse:
→ locale: - candidoza orofaringiana
- tuse iritativa
- disfonie
- bronhospasm paradoxal
→ sistemice: - ↓ rezistentei la infectii
- osteoporoza
Corticodependenta si corticorezistenta !
 CORTICOTERAPIA SISTEMICA
→ doar in AB forma severa, pentru o perioada
scurta

Administrare:
 oral - PREDNISON (cp. 5 mg) – dozele se
↓treptat !!
 i.v. - HEMISUCCINAT DE HIDROCORTIZON
- METILPREDNISOLON (SOLU-MEDROL)
 PREPARATE
 DEXAMETAZONA - are dezavantajul ca traversează mai
uşor bariera mucoasei bronşice, putând avea efecte
sistemice
 BECLOMETAZONA (DIPROPIONAT) - are efecte sistemice
neglijabile care apar doar la doze mari (> 1500 (mg/zi) ■-1
puf Becloforte = 250 mg, 1 puf Becotide = 50 mg;
 BUDESONIDUL - are raportul eficienţa/risc similar cu al
beclometazonei, iar doza terapeutică este identică;
 FLUTICAZONA (PROPIONAT - Flixotide) - are eficienţă de
2,5 ori mai mare decât beclometazona, necesitând doze mai
mici, iar inactivarea la primul pasaj hepatic este integrală, de
aceea efectele sistemice sunt practic neglijabile; 1 puf = 50
sau 125 μg.
 Posologie
 Mod de administrare:
 câte 2 doze (de preferinţă la 5 - 10' după un
beta 2 -adrenergic SA inhalator pentru a creste
accesul spre bronhiole x 2-4 prize/zi, optim sub
500 mg/zi în astmul moderat şi 800-1000 mg/zi
în astmul sever, mx. 2000 mg/zi, cu tendinţă
de a reduce doza zilnică după cura de atac;
 în cazul Fluticazonei dozele vor fi in general pe
jumatate.
 Reactii adverse
 Locale:
 disfonie
 candidoză orofaringiana
 afte bucale;

 Sistemice (consecutiv absorbţiei la nivel

orofaringian, digestiv, dar şi respirator):
 osteoporoza
 oprirea creşterii la copii
 cataractă
INHIBITOARE ALE DEGRANULARII MASTOCITARE
1.ACID CROMOGLICIC = CROMOGLICAT DISODIC
(INTAL, LOMUDAL)
 antiastmatic cu proprietati antialergice si
antiinflamatoare
Mecanism de actiune: inhiba elib. histaminei
inhiba elib. de leucotriene

Indicatii: - profilactic in: - AB alergic

- rinite, conjunctivite alergice
- AB la frig, substante iritante,
efort
Administrare: - aerosoli
- instilatii oculare, nazale
INHIBITOARE ALE DEGRANULARII MASTOCITARE
2) NEDOCROMIL – TILADE
• derivat al acidului cromoglicic, cu potenta mare
3) KETOTIFEN – ZADITEN
Proprietati: - antiastmatice;
- antihistaminice.
Mecanism de actiune: inh. elib. histaminei
+ leucotriene;
blocarea recept. H1
Indicatii: profilaxia: - AB alergic
- rinite, conjunctivite alergice
! NU in criza AB
 ANTILEUCOTRIENE:
• MONTELUKAST SODIC – SINGULAIR
• ZAFIRLUKAST – ACCOLATE
• PRANLUKAST
• ZILEUTON
MONTELUKAST SODIC – SINGULAIR
• antagonist selectiv al receptorului CYSLT1
Indicatii: - AB alergic
- AB la Aspirina
- profilaxia bronhoconstrictiei indusa de efort
! NU in criza AB
Terapie asociata: -corticoterapiei
permit ↓ dozelor
-β2 adrenergicelor
 MONTELUKAST (Singulair)
 Indicaţii: profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronsic
(inclusiv astmul la aspirină şi astmul la efort, la. adulţi si copii
peste 2 ani). N.B. Nu se administrează în criză.
 Mod de administrare: 1 tb = 10 mg/zi p.o. seara la culcare (1
tb = 5 mg la copii).

 ZAFIRLUKAST (Accolate ®)şi PRANLUKAST câte 20 mg x

2/zi ar avea eficienț ă şi efecte secundare asemănătoare.

 ZILEUTON (Zyflo ®) este un inhibitor de 5-lipo-oxygenază

cu efecte similare; a fost asociat cu o toxicitate hepatică ș i
necesită o supraveghere a enzimelor hepatice.
Reactiia dverse:
 (rareori) cefalee, dureri abdominale, greaţa, vărsături, sindrom Churg-
Strauss (determint probabil reducerea corticoterapiei sistemice care
demascheză boala);
 interferează citocromul P450 (risc de intoxicaţie la warfarină, fenitoină).
Avantaje:
 nu are efecte secundare notabile (care sa impună întreruperea
administrării);
 nu are interferenţe medicamentoase notabile (care să impună reducerea
dozei);
 nu necesită reducerea dozei la vârstnici, în insuficienţa renală sau
hepatică.
Eficienţă: ar reduce chiar de la prima administrare incidenţa şi gravitatea
crizelor bronhospastice, permiţînd reducerea progresiva a dozelor de b2-
adrenergice si/sau a dozelor de corticoizi topici sau orali (sau chiar
sevrajul cortizonic).
Tipul de Tratament Ameliorare rapida
astm preventiv pe
bronsic termen lung
Treapta I Nu este necesar β2 adrenergic inhalator la nevoie
intermitent sau NU mai mult de 1 data/saptamana
Singulair β2 adrenergic sau cromoglicat
disodic
Treapta II Corticosteroizi
persistent inhalatori
usor sau Singulair Idem treapta I
sau Cromoglicat, NU mai mult de 3 – 4 ori/zi
Nedocromil
sau Teofilina cu
eliberare lenta
sau Serevent
inhalator
Tipul de Tratament preventiv pe Ameliorare rapida
astm termen lung
bronsic
Treapta III Corticosteroizi inhalatori
Persistent + Idem treapta II
moderat Serevent inhalator
Teofilina cu eliberare lenta
sau Salbutamol comp.
Treapta Corticosteroizi inhalatori
IV +
persistent Serevent inhalator Idem treapta III
sever
Teofilina cu eliberare lenta
sau Salbutamol comp.
+
Corticosteroizi oral
 Anti-IgE
 Omalizumabul este un blocant de anticorpi care
inhibă reacţiile mediate IgE.
 Acest tratament reduce num ă rul de exacerb ă ri la
pacien ţ ii cu astm sever si poate ameliora controlul
astmului.
 Totusi, deoarece tratamentul este foarte scump, el
va fi indicat numai unor grupe bine selectate de
pacienţi care nu sunt controlaţi cu doze maximale de
CS inhalatori si au anumite valori ale IgE circulante.
 Omalizumabul se administreaz ă î n injec ţii
subcutanate la fiecare 2-4 săptămâni si pare să nu
aibă efecte secundare semnificative.
Trepte terapeutice

Olimpia NICOLAESCU, Modul PNEUMOLOGIE [1 mai 2013 – 30 aprilie 2014]