ANTIBIOTICELE

1. Antibioticele sunt substanţe produse de:

a. fungi sau bacterii
b. Prin sinteză sau semisinteză
c. Medicamente capabile să distrugă sau să înhibe specii microbiene.

Caracteristicile esenţiale ale antibioticelor

Activitate a antibacteriană se caracterizează în practică prin:

- concentraţie minimă inhibitorie asupra creşterii bacteriene in vitro – CMI;
- concentraţie minimă bactericidă (lasă un număr de bacterii supravieţuitoare
egal sau inferior la 0,01% dintr-un inocul bacterian standardizat de 10 6)
CMB;
- diferitele specii bacteriene sunt clasificate în trei categorii privind activitatea
unui antibiotic:
o specii sensibile – CMI-ul antibioticului pentru tulpina sălbatică
aparţinând acestor specii este mai mic decât concentraţia critică
inferioară;
o specii moderat sensibile sau intermediar – CMI-ul antibioticului pentru
tulpina sălbatică este situat între cele două concentraţii critice
superioară şi inferioară;
o specii rezistente – CMI-ul antibioticului pentru tulpina sălbatică este
superior concentraţiei habituale obţinută in vivo.

Rezistenţa bacteriană la antibiotice

- Rezistenţă naturală prezentă la toate bacteriile unei aceleiaşi specii;
- Rezistenţă dobândită de anumite tulpini bacteriene în cadrul unei specii
teoretic sensibile
- Mecanismele de rezistenţă bacteriană la antibiotice pot fi:
o Secreţia de enzime. Ex: betalactamaze
o Modificarea ţintei de acţiune a antibioticului
o Diminuarea permeabilităţii membranare (porine) la antibiotice
o Mecanisme de eflux.
o Informaţia genetică care induce rezistenţa:
 Mutaţie cromozomică;
 Achiziţia de plasmide sau transposon

Caracteristici farmacocinetice ale antibioticelor

Absorbţia
Biodisponibilitatea antibioticelor administrate pe cale orală este influenţată
de absorbţia digestivă care poate fi diminuată de ingestia de alimente, de
administrarea concomitentă de antiacide pe bază de cationi bivalenţi (calciu,
aluminiu, magneziu). Unele antibiotice au biodisponibilitate foarte scăzută sau
absentă şi trebuie administrate strict pe cale parenterală (aminoglicozide,
polipeptide, unele betalactamine).

Difuziunea
Se defineşte prin volumul de distribuţie care poate interesa preferenţial
anumite organe (aminoglicozidele au un volum de distribuţie scăzut exceptând
rinichiu). Difuziunea este moderată pentru: betalactamine, aminoglicozide, este
bună pentru tetracicline, macrolide, fluorochinolone, cefalosporine de generaţia a
III-a administrate parenteral.
Situsurile cele mai dificie accesibile pentru antibiotice lichidul
cefalorahidian, creierul, osul, prostata, globul ocular, vegetaţiile endocardice.

Timpul de semiviaţă seric a antibioticelor (T50)

Este utilizat pentru determinarea intervalului dintre doze.

Eliminarea
Se realizează fie urinar fie biliar sub formă metabolizată sau componenţi
activi.

Formula Cockroft pentru clearance de creatinină:

(140 – vârsta)x Greutatea (kg)/creatininemie x R
R = 1,23 la bărbaţi şi 1,04 la femei

Modalitatea de utilizare a unui antibiotic:

- Indicaţiile principale
- Farmacocinetica (absorbţie, difuziune, T50, eliminare )
- Precauţii
- Contraindicaţii
- Efecte indezirabile
- Mod de prezentare
- Posologie
Antibioticoterapia poate fi:
a) curativă
b) profilactică: postoperator, prevenirea endocarditei bacteriene, meningita
cerebrospinală epidemică, reumatismul articular acut.

Prelvări bacteriologice prealabile:

 în infecţii severe
  germeni variaţi cu sensibilitate inconstantă la antibiotice (în
septicemii, endocardite, meningite, infecţii urinare, infecţii
parenchimatoase, colecţii supurative)
 la imunodeprimaţi,
 tuberculoza,
 infecţii nozocomiale

Alegerea antibioticului în funcţie de următoarele criterii:

a. focarul infecţios: localizare, obţinerea de concentraţii eficiente de
atb.,
b. tipul de germeni,
c. caracteristicile organismului gazdă.

Asocieri de antibiotice justificare:

 obţinerea de efect sinergic,
 limitarea riscului de rezistenţă
 lărgirea spectrului
 tipul de germeni cauzali: micobacterii, brucele, infecţii cu gram-
negativi

Calea de administrare :
i.v. în infecţii grave
orală
i.m.: la antibiotice cu T50 lung la bolnavi fără
tulburări de coagulare.
locală : infecţii ale pielii, ale vaginului, oculare.

Durata tratamentului : este variabilă

exemplificări: angina streptococică 10 zile.
pneumonia pneumococică 10 zile
meningita meningococică 7-10 zile
endocarditele infecţioase 30-45 zile
1. BETALACTAMINE
Cea mai importantă familie de antibiotice cu strctura chimică de bază: ciclu
betalactam. Se clasifică în:
- peniciline derivate ale acidului 6-amino-penicilamic.
- cefalosporine derivate ale acidului 7-amino-cefalosporanic
- carbapenem
- monobactam
Peniciline Penicilina G şi V Penicilina G şi V, benzatinpenicilina
Peniciline A Ampicilina, Pivampicilina, Bacampicilina,
Amoxicilina
Peniciline M Oxacilina, Cloxacilina
Carboxipeniciline Ticarcilina
Ureidopeniciline Mezlocilina (baypen), Piperacilina
Inhibitor de Acid clavulanic, tazobactam, sulbactam
betalactamaze
Carbapeneme Imipenem Imipenem cilastatin, meropenem
cilastatin
Monobactam Monobactam Aztreonam
Cefalosporine C1G Cefalotin, cefalexin, cefapirin, cefaclor,
cefazolin, cefadroxil, cefatrizin, cefradin
C2G Cefamandol, cefuroxin
cefamicine Cefoxitin, cefotetan
C3G Cefotaxim, ceftizoxim, cefoperazonă,
cefriaxonă, ceftazidim, cefsulodim,
cefepim, cefpirom
C3G orale: cefixim, cefpodoxim proxetil,
cefotiam exepil
Mecanisme de acţiune
Inhibă sinteza peretelui bacterian fixându-se pe proteinele structurale,
situsurile de acţiune se numesc proteine de legătură ale penicilinelor ”Penicillin-
binding protein” (PBP).
Efect bactericid
Se asociază sinergic cu aminoglicozide, aditiv sau indiferent cu
fluorochinolonele.

Mecanisme de rezistenţă trei tipuri:

- modificarea proteinelor ţintă;
- producerea de enzime (betalactamaze)
- diminuarea permeabilităţii membranei externe (descrise exclusiv la BGN)

Farmacocinetica
Absorbţia
- absorbţie digestivă moderată
 - numeroase betalactamine cu spectru larg nu sunt disponibile decât pe care
parenterală
- substanţele cu absorbţie orală mai bună realizează concentraţii serice mai
scăzute decât cele realizate prin administrarea parenterală a acestora
Difuziunea tisulară a betalactaminelor este satisfăcătoare, legarea de
proteinele serice este variabilă de la o substanţă la alta.
Toleranţa la betalactamine
- manifestări imunoalergice: unele grave până la şoc anafilactic, edem
Quincke
- accidente toxice: tulburări neurologice de tip convulsii (imipenem şi
penicilină în doze mari în context de insuficienţă renală şi patologie
cerebrală subdiacentă)
- anemie hemolitică, leuconeutropenie, trombopenie
- leziuni hepatice de tip hepatită cu sau fără citoliză
- rar nefropatii
- tulburări de coagulare
- insuficienţă cardiacă sau renală, ţinând cont de aportul de sodiu (ticarcilina,
penicilina G).
 2. AMINOGLICOZIDE:
Antibiotice puternic şi rapid bactericide.
Activitatea lor depinde de concentraţie – efect post-antibiotic important.
Mecanismul de acţiune
- inhibă sinteza de proteine legându-se între cele 2 unităţi ribozomale 30S şi
50S.
Rezistenţa bacteriană:
- mecanismul principal este reprezentat de enzime plasmidice;
- alterarea ţintei de acţiune (modificarea unui aminoacid din structura unei
proteine ribozomale);
- mutaţii care afectează difuziunea pasivă la nivelul porinelor.
Farmacocinetică
Aminoglicozidele se administrează parenteral, i.m. sau i.v. Nu se absorb pe
cale enterală. T50 este în jur de 2 ore.
Se recomandă ca administrarea i.v. să se facă în microperfuzii de scurtă
durată şi nu în bolus.
Neomicina şi paromomicina se administrează pe cale orală.
Metabolizare
AGZ cu acţiune sistemică nu se metabolizează, se elimină renal prin filtrare
glomerulară. Se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.
Difuzarea în parenchime
 moderată în lichidele seroase, secreţii bronşice, parenchimul pulmonar,
 scăzută în LCR.
 difuziunea este importantă prin traversarea barierei placentare în
sângele fetal şi lichidul amniotic
 nivele înalte de AGZ se realizează în cortexul renal şi lichidul sinovial.
AGZ realizează concentraţii diferite în corelaţie cu terenul.
La pacienţii cu insuficienţă renală se realizează concentraţii serice înalte,
prelungirea timpului de eliminare, diminuarea concentraţiilor urinare, sunt uşor
hemodializabile.
La nou-născut eliminarea renală este mai lentă, volumul de distribuţie mai
important, necesită adaptarea dozelor terapeutice.
La vârstnici eliminarea AGZ este independentă de vârsta pacientului dar în
strânsă corelaţie cu funcţia lui renală.
La neutropenic creşte volumul de distribuţie.
Reacţii adverse
Nefrotoxicitatea – incidenţă 10% din tratamente,
Factorii de risc:
- utilizarea de doze prea mari,
- tratamente prelungite peste 10 zile
- insuficienţă renală preexistentă
- tulburări hemodinamice
- acidoza
 - tulburări hidroelectrolitice
- asocierea cu alte medicamente nefrotoxice.
Se manifestă prin reducerea filtrării glomerulare, afectare tubulară proximală
(scade densitatea urinară), proteinurie, apariţia de cilindrii granuloşi, creşterea
ureeei şi a creatininei, eventual oligurie.
Nefrotoxicitatea este reversibilă la oprirea tratamentului.
Ototoxicitatea – afectarea cohleară şi vestibulară 3-14%
Factori de risc:
- posologie cotidiană crescută
- tratament prelungit peste 10 zile
- un tratament anterior cu aminoglicozide
- administrarea de alte medicamente ototoxice
- insuficienţa renală preexistentă.
Afectarea cohleară este ireversibilă.
Blocada neuromusculară – reacţie rară dar severă, risc pentru bolnavii cu
miastenia gravis, boala Parkinson, botulism, cei care primesc curarizante,
anestezice, transfuzii masive de sânge cu anticoagulant pe bază de citrat.
Tratament: Ca gluconic i.v.
Manifestări clinice:
 paralizii de tip flasc
 ROT mult diminuate până la abolire
 dispnee (afectarea musculaturii respiratorii)
Efectul poate să apară indiferent de calea de administrare, incidenţa în ordine
descrescătoare este următoarea:
- Streptomicină
- Kanamicină
- Tobramicină
- Gentamicină
- Amikacină
- Netilmicină
Reacţii alergice minore: rash cutanat, urticarie.

Interacţiuni medicamentoase
Se evită asocierea AGZ cu diuretice active de ansă, cu alte substanţe oto- sau
nefrotoxice (amfotericina B, polimixine etc).
AGZ pot potenţa acţiunea miorelaxantelor, anestezicelor generale.
Se evită amestecul unui AGZ în acelaşi flacon sau seringă cu un alt
medicament din cauza incompatibilităţii fizico-chimice.
Contraindicaţii şi precauţii de administrare:
 alergie la antibioticele familiei AGZ
 miastenia gravis
 nu se recomandă administrarea la gravide din cauza toxicităţii otenţiale
a aparatului cohleo-vestibular al fătului
 precauţiuni la pacienţii cu anomalii vestibulare şi cohleare preexistente
  ajustarea posologiei la pacienţii cu insuficienţă renală
 la sugari se administrează doar în caz de strictă necesitate, în infecţii
severe cu BGN
 evitarea tratamentelor prelungite la pacienţii vârstnici

Indicaţii terapeutice
AGZ se prescriu aproape întotdeauna în asociere cu: betalactamine,
fluorochinolone.
Infecţii severă cu BGN aerobi ( infecţii urinare, pulmonare,
abdominale, cutanate, osteoarticulare)
Infecţii severe cu P-aeruginosa
Infecţii sistemice sau stafilococ meti-S în asociere cu o penicilină M
sau glicopeptid
Endocardite streptococice în asociere cu o betalactamină sau un
glicopeptid
Tratamentul pe criterii de probabilitate în stările febrile la pacienţii
neutropenici şi imunodeprimaţi numai în asociere.
Listerioză în asociere cu peniciline A
Indicaţii particulare:
Infecţii urinare cu germeni multirestenţi la betalactamine, la
fluorochinolone documentat bacteriologic
Tuberculoză pentru streptomicină
Infecţii cu micobacterii atipice şi nocardia – amikacină
Infecţii gonococice acute – spectinomicină
 Antibioprofilaxia endocarditei infecţioase în intervenţii urogenitale şi
digestive – gentamicină

Clasificarea aminoglicozidelor
În funcţie de momentul apariţiei AGZ se împart în trei generaţii:
Generaţia I include AGZ clasice, naturale:
- Streptomicina;
- Neomicina;
- Kanamicina;
- Spectinomicina;
- Paromomicina;
Generaţia II include AGZ biosintetice naturale:
- Gentamicina;
- Tobramicina;
- Sisomicina;
Generaţia III include AGZ semisintetice:
- Amikacina;
- Dibekacina;
- Netilmicina;
- Sagamicina;
 - Episisomicina

Posologie şi administrare
Clasic se administrează de 3 ori pe zi sau 2 ori pe zi, cercetări recente
(efectul post-antibiotic) recomandă administrarea în doză unică jurnalieră în
perfuzie lentă de 30’.
La pacienţii sub 65 ani cu funcţie renală normală durata tratamentului
nedepăşind 7 zile în infecţii altele decât cu Enterococ, Pseudomonas, Serraţia.
Se impune determinarea nivelului plasmatic pentru adaptarea dozei
următoare mai ales în tratamente prelungite peste 7 zile, la pacienţi critici:
politraumatizaţi, cu mucoviscidoză, cu arsuri extinse....
3. CICLINE.
Tetracicline (Tetraciclina);
Limecicline (Tetralysal);
Doxicicline (Vibramicină, Doxiciclină);
Minocicline (Mynocin).
4. MACROLIDE:
M. vechi: Eritromicina
Spiramicina
M. noi: Roxitromicina
Claritromicina
Azitromicina
5. KETOLIDE:
Telitromicina
6. SINERGISTINE:
Pristinamicină (Piostacin);
Quinupristin;
Dalfopristin.
7. LINCOSAMIDE
Lincomicina
Clindamicina
8. GLICOPEPTIDE
Vancomicina
Teicoplanina
Daptomicina
9. RIFAMPICIMA
Rifampicin
Rifabutin
10. CLORAMFENICOL
Cloranfenicol
Tiamfenicol
11. CHINOLONE
Vechi - Ac. nalidixic
Noi - Fluorochinolone
Norfloxacina
Enoxacina
Ofloxacina
Pefloxacina
Cipofloxacina
Sparfloxacina
Temafloxacina
Lomfloxacina
12. POLIPEPTIDE
Polimixina E: Colistin
Polimixina B (topic)
13. ACID FULSIDIC (Fucidin)
14. FOSFOMICINE (Fosfocin)
15. MUPIROCINE:
Bactroban
Mupiderm
16. OXAZOLIDINONE
Linezolid (Zyvoxid)
17. NITROFURANI
18. IMIDAZOLI:
Metronidazol
Ornidazol
Tinidazol
19. ANTITUBERCULOASE:
Izoniazida
Piraziamida
Etambutol
20. SULFAMIDE:
Sulfametizol
Sulfadoxin + Pirimetamină - Fansidar
Sulfametoxazol + Trimetoprin - Cotrimoxazol
Sulfadiazină