Sunteți pe pagina 1din 12

DIFERENTIEREA SI MATURAREA SEXUALA: BAZE GENETICE,

ENDOCRINOLOGIE, ETAPE

INTERSEXUALITATEA
TULBURARI ALE DEZVOLTARII SEXUALE(DSD)
I. -Indus de Androgeni
A. Sursa Fetala
B. 1. Hiperplazie adrenala Congenitala
a. Virilism numai, 21-hidroxilare adrenala defectiva (CYP21)
b. Virilism sindrom cu pierdere de sare, deficit de 21 hidroxilaza adrenala (CYP21)
c. Virilism cu hipertensiune arteriala, deficit 11β hidroxilaza(CYP11B1)
d. Virilism cu insuficienta adrenala,deficit de 3-HSD 2 (HSD3B 2)
2. Deficit de P450 aromataza (CYP19)
3. Mutatia genei receptorului de Glucocorticoizi
B. Sursa Materna
1. Iatrogen
a. Testosteron si steroizi inruditi
b. Progestageni sintetici orali, rar diethylstilbestrol
2. Tumori Virilizante ovariene sau adrenale
3. Luteomul virilizant de sarcina
4. Hiperplazie adrenala congenitala, virilizanta a mamei
C. Sursa nedeterminata
1. ? . Luteomul virilizant de sarcina
II. Modificari Non–Androgen-Induse a Diferentierii Structurilor Urogenitale
CLASIFICAREA PSEUDOHERMAFRODITISMULUI MASCULIN
I. Pseudohermafroditism masculin
A. Testicul rezistent la hCG and LH (agenezia celulelor Leydig
sau hipoplazia determinata de defect al receptorului hCG/LH)
B. Erori inascute alebiosintezei de testosteron
1. Deficite enzimatice care afecteaza sinteza atat a corticosteroizilor cat si a testosteronului
(variante de hiperplazie adrenala congenitala)
a. Deficit de StAR (hiperplazie adrenala congenitala lipoida)
b. Deficit de clivare a lantului lateral (P450scc), heterozigot
c. Deficit de3-Hidroxisteroid dehidrogenaza/4,5 -izomeraza tipul
II (3-HSD II)
d. Deficit CYP17 (P450c17 [17-hydroxylase/17,20-lyase])
e. Deficit de 7-dehidrocolesterol reductaza Smith-Lemli-Opitz sindrom
2. Defecte enzimatice care afecteaza biosinteza de testosteron de catre testicule
a. Deficit de CYP17 (P450c17 [17,20 liaza])
b. Deficit de 17-Hidroxisteroid dehidrogenaza tipe 3 (17-HSD 3)

C. Defecte in tesuturile tinta dependente de androgeni


1. Rezistenta la hormonii androgeni
a. Sindromul de rezistenta completa la androgeni si variantele sale
(testicul feminizant si variante)
b. Sindromul de rezistenta incompleta la androgeni si variantele sale (sindrom Reifenstein)
c. rezistenta la androgeni la barbati normali fenotipic (infertili
si fertili)
2. Defecte in metabolismul testosteronului de catre tesuturile periferice ;
Deficit de 5-reductaza-2 (SRD5A2) (pseudovaginal perineoscrotal
hipospadias)
D. Pseudohermafroditismul masculin Disgenetic
1. Disgenezia gonadica XY (incompleta)
2. XO/XY mozaicism,cromozom Y anormal structural, Mutatie SRY
3. Sindrom Denys-Drash (mutatie WT1)
4. Sindrom Frasier (mutatie a WT1 la jonctiune, mutatii-deletii KTS)
5. Sindrom WAGR ( deletie WT1 )
6. Displazia Campomelica (mutatie SOX9)
7. Mutatie SFI
8. DAX1 (duplicatie)
9. WNT4 (duplicatie)
10. 9p (DMRT1 deletie)
11. 10q
12. Sindrom ATRX (XH2 mutatie)
13. Sindromul de regresie testiculara
E. Defecte in sinteza,secretia, sau raspunsul la Hormonul antimullerian: sindromul de duct
mullerian persistent (Ducte genitale feminine la barbati normali; herniae uteri inguinale)
F. Ingestie Materna de progestageni
G. Produse chimice din mediu (endocrine disrupters)
II. Forme neclasificate de dezvoltare sexuala anormala
A. La barbati
1. Hipospadias
2. Organe genitale ambigue la barbati XY cu anomalii congenitale multiple
B. La femei, absenta sau anomalii de dezvoltare a vaginului,
uterului,si a trompelor uterine (sindromRokitansky-Kunster)
 Insuficienţa gonadică determină o simptomatologie clinică ce depinde de:
– tipul gonadei
– vârsta la care survine insuficienţa gonadică
– determinismul insuficienţei gonadice

Manifestări pubertare şi postpubertare în insuficienţa gonadică


 Semnele insuficienţei gonadale pubertare şi postpubertare depind de sexul gonadei
afectate (testicul sau ovar) şi de intensitatea insuficienţei (agonadism sau
hipogonadism).
FORME CLINICE CU FENOTIP MASCULIN

SINDROMUL KLINEFELTER
 Este o disgenezie orhitică ce devine manifestă clinic la pubertate
 Vârsta pubertăţii este atinsă şi depăşită, fără ca fenomenele de sexualizare
pubertară să apară sau, dacă au loc manifestări de masculinizare, ele sunt tardive şi
incomplete
 Cauza sindromului este reprezentata de non-disjuncţia cromozomială a perechii de
cromozomi X.
 Frecvenţa sindromului Klinefelter este de
1:500-1:1000 de nou-născuţi de sex masculin şi se asociază cu vârsta crescută a
mamei la naştere
 Morfotipul sexual îmbracă una din formele caracteristice insuficienţei orhitice:
eunucoid, macroskel, hipoandric sau ginoid
 Cele mai frecvente sunt forma eunucoidă şi cea hipoandrica
 In formele ginoide sau macroskele, paniculul adipos este relativ bine dezvoltat, cu o
distribuţie feminoidă
 Musculatura este slab dezvoltată, vocea neformată, tegumentele palide, subţiri,
delicate
Simptome
 Ginecomastia – frecventă dar nu obligatorie
 Apare la pubertate sau după aceea, de obicei , bilateral, simetric sau asimetric; poate
fi şi unilaterală
 Volumul variază de la acela al unui placard lenticular submamelonar la cel al unei
portocale
 Organele genitale externe sunt masculine, penisul infantil, subdezvoltat sau normal
 Scrotul este uneori flasc, alteori redus ca volum, cu reflexul cremasterian diminuat
sau abolit
 Testiculele sunt foarte mici – sub 1 cm -, de obicei dure, uneori moi şi întotdeauna
insensibile la presiune; în contrast cu dimensiunile reduse, epididimul este
aproximativ normal dezvoltat
 Dezvoltarea psiho-intelectuală deficitară face ca procesul de şcolarizare să decurgă
greoi; indivizii sunt însă apţi să înveţe o meserie
 Pulsiunile sexuale, deşi absente sau mult diminuate, nu sunt recunoscute, din contră,
exagerate verbal
Clasificare noua a simptomatologiei
 Simptomatologie fizica
 Simptomatologie sociala si de comportament
 simptomatologie de limbaj si a capacitatii de invatare
 Simptomatologie poli-x KS

Semiologia de laborator
 Evidenţiază insuficienţa gonadică primitivă
 Valorile testosteronului plasmatic şi urinar sunt mult scăzute faţă de normal
 Gonadotrofinele hipofizare urinare sunt crescute
 Cromatina sexuală (testul Barr) este pozitivă; excepţional negativă, situaţie în care
trebuie suspectat un mozaicism cromozomial
 Cariotip: 47XXY
 Examenul bioptic al ţesutului gonadal arată ca leziuni esenţiale: hialinizarea tubilor
seminiferi cu alterarea liniilor de spermatogeneză, fibrozarea ţesutului intertubular
cu celule Leyding puţine, dispersate sau aglomerate în microadenoame
 Azoospermie

INSUFICIENŢELE OVARIENE
SINDROMUL TURNER FEMININ
 Este un sindrom pluriformativ cu insuficienţă ovariană severă, în forma sa clasică, dar
cu numeroase variante atât ale sindromului malformatic, cât şi ale insuficienţei
ovariene
 Frecvenţa sindroMului este de 1 : 10000 nou născuţi de sex feminin
Forma “clasică” a sindromului Turner
 Se defineşte prin patru elemente fundamentale:
– Hipotrofie staturală marcată şi disarmonică
– Malformaţii somatice numeroase şi grave
– Insuficienţă ovariană severă prin anovarie
– Cariotipul modificat specific şa frecvenţă:
45, XO
 Morfotipul este caracterizat de:
– Hipotrofia staturală marcată, cu valori medii ale înălţimii variind în jurul a 140
cm
– Aspect disarmonic şi îndesat dat de gâtul scurt, toracele lat, trunchiul ceva
mai alungit comparativ cu membrele inferioare, scurte
 Sindromul malformativ se prezintă astfel:
- Extremitatea cefalică:
 Frunte îngustă şi lată
 Inserţia joasă a părului pe frunte şi ceafă
 Urechi jos situate, uneori cu lobul urechii sudat
 Ochi oblicei, cu aspect mongoloid sau antimongoloid, putând
prezenta epicantus, ptoză palpebrală, mistagmus, sclere
albastre
 Nas înfundat la rădăcină
 Anomalii buco-dentare: comisurile labiale traseîn jos, palatul
înalt boltit în ogivă, malocluzie dentară, dinţi supranumerari
sau lipsă
 Membre:
 Cubitus valgus: deviaţia antebraţului în afara axei braţului în poziţia de
extensie şi supinaţie a membrului superior
 Degetele IV şi V scurtate la mâini şi la picioare
 Sindactilie, uneori
 Gâtul, scurt şi gros, prezintă:
 Pterygium colli: fald musculo-tegumentar întins în evantai pe feţele latero-
posterioare ale gâtului, de la apofizele mastoide la umeri – “gât de sfinx”
 Toracele larg şi malformat de tipul “în carenă”, în scut”, “în butoi”; mameloane
îndepărtate
 Viscerele:
 Cordul : comunicaţii interatriale, interventriculare, coarctaţia aortei, stenoza
istmului aortic, hipertensiune arterială
 Rinichiul: rinichi unic, rinichi în potcoavă, rinichi chistic, rinichi supranumerar,
ureter dublu etc.
 Anomalii cutanate:
 Nevi pigmentari răspândiţi pe faţă sau corp
Tulburări senzoriale:
 Hipoacuzie
 Retinită pigmentară sau cataractă (mai rar)
Examenul radiologic evidenţiază o serie de alte malformaţii scheletice, cum ar fi:
 Persistenţa cartilajelor de creştere după vârsta de închidere
 Brahimetacarpia şi brahimetatarsia IV şi V (semnul Archibald)
 Sinostoza radio-cubitală
 Distrofii vertebrale: cifoscolioza, blocuri vertebrale
 Osteoporoza generalizată sau localizată la vertebre, bazin etc.

Sindromul ovarian constă din:


 Sexualizarea pubertară absentă cu:
– Absenţa sau foarte slaba dezvoltare a pilozităţii pubo-axilare
– Amastie
– Amenoree primară
– Organe genitale externe feminine sau infantile
 Dozările hormonale:
– Valorile sanguine şi urinare ale hormonilor ovarieni sunt, practic, nule;
gonadotrofinele sunt crescute
Laparotomia exploratorie evidenţiază:
– Organe genitale interne feminine, dar hipoplazice
– Absenţa gonadelor, locul lor fiind luat de bandelete alb-sidefii (streak-
gonade)
 Examenul histopatologic al streak-gonadei arată elemente de tromă ovariană
turbionată şi lipsită de foliculi
 Examenul citogenetic constată:
– Cromatină sexuală absentă
– Cariotipul 45, X sau mozaicisme cu linii 45, X.
SINDROMUL OVARELOR PAUPERE
 Este un sindrom caracterizat prin incapacitatea ovarelor de a sexualiza normal
datorită unui dispozitiv folicular sexoidogenetic sărac
 Isuficienta ovariana prematura – denumire actuala a sindomului defineste aceasta
entitate patologica, spontana sau familiara, in care femeile isi epuizeaza zestrea
foliculara inainte de 40 de ani.
 Afecteaza aproximativ 1% dintre femei ( procent care intra in menopauza inainte de
40 de ani)
 In afara de factorul genetic se poate lua in cosiderare etiologia autoimuna,
distrugerea ovariana prin radiatii ionizante sau chimioterapice
 In raport cu gradul pauperităţii ovariene, clinic, insuficienţa ovariană se poate
manifesta ca severă sau atenuată
Evaluarea de laborator a insuficientei ovariene premature
 FSH (pentru a stabili diagnosticul de insuficienta ovariana prematura)
   Cariotipul (<30 ani sau cu infantilism sexual)
 Testare pentru  gena FMR1 (premutation carrier state - FMR1, fragile-X mental
retardation 1.)  
 Thyroid-stimulating hormone (hypothyroidism)
 Tratamentul
 Substitutiv estro-progesteronic cu doze mici de estrogeni)

Insuficienţa ovariană severă:


 Pauperizarea foliculară este atât de intensă, încât ovarele sunt incapabile să iniţieze
sexualizarea
 Morfotipul îmbracă aspect eucunoid
 Vârsta pubertăţii este atinsă şi depăşită fără a se produce fenomene de feminizare
caracteristice:
– Tegumentele rămân glabre;
– Sânii nu se dezvoltă – amastie;
– Menstrele nu apar – amenoree primară;
 Organele genitale externe sunt feminine, normal conforme sau infantile
 Dozările hormonale arată:
– Estrogenii şi progesteronul au valori practic nule;
– Gonadotrofinele au valori crescute.
– Laparotomia exploratorie evidenţiază:
– Tractul genital intern feminin dar hipoplazic
– În sit-ul ovarian, ovarele par normale
Insuficienţă ovariană atenuată
 Cantitatea de foliculi ovarieni este subnormală, ceea ce conferă ovarului o capacitate
feminizantă insuficientă şi de scurtă durată.
 Morfotipul este feminin, dar cu note de hipoovarie

 Pubertatea întârzie şi este incompletă:


 Pilozitatea sexuală se dezvoltă relativ;
 Sânii au aspect pubertar: areola şi mameloanele mici, slab pigmentate;
 Menstrele apar târziu, sunt neregulate şi se suspendă după o perioada relativ
scurtă – câteva luni sau câţiva ani (menopauza precoce)
 Organele genitale externe, feminine, sunt normal conformate, dar uneori cu
note de hipoplazie
 Dozările hormonale arată, în perioadele de activitate ovariană, valori normale ale
estrogenilor şi progesteronului asemănătoare celor constatate la femeia adultă; în
perioadele de amenoree, valorile sunt scăzute.
 Gonadotrofinele sunt normale în perioadele de activitate ovariană şi crescute în
perioadele de amenoree
 Laparotomia exploratorie pune în evidenţă:
 Organe genitale interne feminine normale
 În sit-urile ovariene: ovare aparent normale
 Examenul histopatologic al ovarelor constă în aspectul normal al ovarelor, dar cu
populaţie foliculară relativ redusă: corpi albicans prezenţi, însă rari.
Disgenezia monoovariană
 Este un sindrom determinat de prezenţa unei singure gonade – ovarul disgenezic
 Morfotipul este feminin, cu fenomene de sexualizare feminină mai mult sau mai
puţin bine dezvoltat- în raport cu capacitatea funcţională a ovarului disgenetic
prezent
 Sexualizarea pubertară:
 Uneori lipseşte, situaţia în care morfotipul îmbracă aspect eucunoid, cu
pilozitate sexuală absentă sau foarte slab reprezentată: amastie, amenoree
primară;
 Alteori pubertate întârziată, lentă şi incompletă: pilozitate sexuală prezentă,
dar insuficient reprezentată, sânii mai mult sau mai puţin bine dezvoltaţi,
menstre rare şi suspendate de timpuriu.
 Organele genitale externe sunt feminine, infantile, hipoplazice sau aparent normal
dezvoltate

 Laparotomia evidenţiază :
 Organe genitale externe feminine
 Ca gonade:un singur ovar, iar de partea controlaterală – o bandeletă sidefie
(streak-gonade)

 Dozările hormonale arată valori scăzute sau cvasi normale ale estrogenilor şi
progesteronului; gonadotrofinele hipofizare sunt crescute sau normale
 Examenul histopatologic:
– Gonada este un ovar disgenetic cu foliculi atrezici, uneori cu corpi albicans şi
foliculi evolutivi
– Streak-gonade: ţesut fibros alcătuit din stromă cu aspect ovarian
(turbionată), dar fără foliculi.
Defecte in actiunea androgenilor ( sindroame de insensibilitate (rezistenta) partiala sau
totala la androgeni),
 Receptorul androgen este esential pentru medierea actiunilor androgenilor, inculsiv
pentru diferentierea organelor genitale externe si interne.
 Gena receptorului androgen se afla situata pe bratul lung al cromozomului X ( Xq11-
q12).
 Clinic, sunt descrise doua forme ale acestui sindom: forma completa si
forma incompleta de insensibilitate la androgeni. Afectiunea relativ rara cu o
incidenta de 1 caz la 20.000-64.000 noi nascuti(49).
 In forma completa (sau sindromul testiculului feminizant, sau al "femeilor
fara par", Sdr. Morris), fenotipul indivizilor 46,XY este tipic unul feminin, la care
lipsesc atat derivatele wolffiene (insensibilitate la testosteron); lipsesc si derivatele
mülleriene ( datorita secretiei de AMH), si lipseste diferentierea organelor genitale
externe in sens masculin (insensibilitate la testosteron), acestea fiind tipic feminine .
 Majoritatea cazurilor sunt datorate unei singure mutatii ( un aminoacid) si sunt
mostenite ( ca o afectiune genetica X linkata recesiva, transmisa de mama si
exprimata de fatul de sex masculin care mosteneste cromozomul X la care este
prezenta mutatia (50).
 Diagnosticul se stabileste de obicei la pubertate, datorita amenoreei primare
( pacienta nu are uter, vaginul este orb, "in deget de manuse", pilozitatea pubiana si
axilara sunt absente.
 Sanii se dezvolta normal datorita conversiei periferice a testosteronului de catre
aromatza.
 Hormonologic se pune in evidenta valori crescute de LH, FSH si de
Testosteron, estradiol crescut pentru un barbat. Provocarea clinicianului o reprezinta
dupa diagnosticul genetic, cariotip 46,XY, Barr negativ, absenta uterului, localizarea
testiculelor.Acestea se gasesc cel mai frecvent in labiile mari (hernia inghinala este
rarisima la fete) dar se pot gasi si intraabdominal, acestea prezentand un risc de
degenerare maligna intr-un procent de peste 20% dupa aparitia pubertatii ( sunt
specialisti care recomanda castrarea prepubertar pentru a evita malignizarea) (51).
 Ulterior pacienta va fi tratata cu estrogeni si daca este necesar se va recurge la
plastie chirurgicala vaginala.
 Forma partiala implica un raspuns partial, variabil la actiunea testosteronului
cu un grad variat de ambiguitate la nivelul organelor genitale externe ( de la
micropenis<2,5cm, hipospadias, criptorhidism, iar derivatele wolffiene sunt bine
diferentiate. Castrarea este obligatorie in aceste cazuri, riscul de malignizare fiind de
peste 50% pentru cazurile cu criptorhidism ( indiferent de localizarea extrascrotala)
(52). . Ulterior se recurge la tratamentul substitutiv hormonal in concordanta cu
sexul fenotipic ales.
Deficitul de 21-hidroxilaza si de 11βhidroxilaza
 Forma congenitala (apare in urma Hiperplaziei congenitale adrenale), iar in functie
de enzima implicata(deficit enzimatic), poate antrena atat 46,XY TDS cat si 46,XX
TDS.
 Deficitul de 21-hidroxilaza reprezinta forma cea mai frecventa din punct de vedere
etiologic a cazurilor de ambiguitate sexuala la nou nascut. Prin blocarea atat a caii
mineral- corticoide cat si a caii glucocorticoide se deturneaza sinteza adrenala spre
sinteza prioritara e androgeni care va determina virilizarea fetusilor 46,XX.
 Incidenta este de 1:15.000, cu variatii.
 Prezentarea la nastere se face cu ambiguitatea organelor genitale externe si cu un
sindrom de pierdere de sare, care in forma completa reprezinta o urgenta. La
pacientii 46XY, se exprima clinic printr-o virilizare precoce, statura finala mai mica si
infunctie de intensitatea deficitului enzimatic este insotita de un sindrom de pierdere
de sare.
 Confirmarea diagnosticului hormonal se realizeaza prin evidentierea valorilor mult
crescute de 17-OH Progesteron.
 Deficitul de 11β-hidroxilaza spre deosebire de deficitul descris anterior duce la
acumularea de Deoxicorticosteron ( DOC ), cu activitate mineralcorticoida si de
androgeni, care explica ambiguitatea organelor genitale externe la nou nascutii
46,XX si hipertensiune arteriala si alcaloza hipokaliemica la ambele sexe.
Diagnosticul genetic pune in evidenta modificarea genelor enzimelor deficiente.
 Abordarea terapeutica a formelor de Hiperplazie congenitala adrenala, ar trebui
initiata "in utero" pentru a evita virilizarea fatului de sex feminin.Tratamentul vizeaza
supresia adrenostatului cu dexametazona, inainte chiar de determinarea sexului
gonadic, unii recomandand administrarea dupa saptamana a 4 a de sarcina.. La
fetusii 46,XX afectati de gena se recomanda tratamentul pe tot parcursul sarcinii,
pana la nastere.
 Dupa nastere tratamentul substitutiv glucocorticoid (hidrocortizon), este obligatoriu
pentru prevenirea insuficientei adrenale acute, indiferent de forma de deficit
enzimatic.