Sunteți pe pagina 1din 190

ATENTIE!

INFORMARE CU PRIVIRE LA DREPTURILE DE AUTOR

ACESTA ESTE UN MATERIAL INTERN AL UNIVERSITĂȚII DE MEDICINĂ ȘI


FARMACIE „CAROL DAVILA”, DISTRIBUIT PENTRU A FACILITA PREGĂTIREA
STUDENȚILOR ÎN CONTEXTUL EPIDEMIEI COVID-19. ORICE REPRODUCERE SAU
UTILIZARE A ACESTUI MATERIAL, INTEGRAL SAU PARȚIAL, ÎN ALT SCOP DECÂT CEL
MENȚIONAT ANTERIOR, FĂRĂ PERMISIUNEA SCRISĂ A AUTORILOR ESTE
INTERZISĂ.

ORICE ALTĂ UTILIZARE SAU REPRODUCERE VA FI SANCȚIONATĂ CONFORM


LEGILOR ÎN VIGOARE.

PENTRU ORICE INFORMAȚII ȘI SOLICITĂRI ADRESAȚI-VĂ AUTORILOR.


Coordonatori

Prof. Simona Fica


Prof. Gabriela Radulian
Prof. Cristian Serafinceanu
Conf. Cristian Guja

Diabet, nutriţie şi boli metabolice


Curs pentru studenţi

Editura Universitară ”Carol Davila”


București, 2018

1
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României
Diabet, nutriţie şi boli metabolice : curs pentru studenţi / coord.: prof.
Simona Fica, prof. Gabriela Radulian, prof. Cristian Serafinceanu, conf.
Cristian Guja. - Bucureşti : Editura Universitară "Carol Davila", 2018
ISBN 978-606-011-033-0

I. Fica, Simona
II. Radulian, Gabriela
III. Serafinceanu, Cristian
IV. Guja, Cristian

61

Editura Universitară „Carol Davila” Bucureşti a


U.M.F. „Carol Davila” Bucureşti este acreditată de
Consiliul Naţional al Cercetării Ştiinţifice din
Învăţământul superior (CNCSIS), cu avizul nr. 11/23.06.2004
În conformitate cu prevederile Deciziei Nr. 2/2009 a Consiliului Naţional
din România – privind stabilirea sistemului de credite de educaţie
medicală continuă, pe baza căruia se evaluează activitatea de
perfectionare profesională a medicilor, a criteriilor şi normelor de
acreditare a educaţiei medicale continue, precum şi a criteriilor şi
normelor de acreditare a furnizorilor de educaţie medicală continuă,
Colegiul medicilor din România acreditează (recunoaşte)
EDITURA UNIVERSITARĂ CAROL DAVILA,
BUCUREŞTI CA FURNIZOR EMC

EDITURA UNIVERSITARĂ „CAROL DAVILA” BUCUREŞTI


a U.M.F. „CAROL DAVILA” BUCUREŞTI

2
Cuprins

CAPITOLUL I ...................................................................................................................... 5
ETIOPATOGENEZA DIABETULUI ZAHARAT
Coordonator Conf. Cristian Guja
1.Definiţie, Clasificare, Forme Clinice, Epidemiologie, Etiopatogenie .......... 5
Cristian Guja, Ariel Florenţiu, Daniela Stegaru
2.Sindromul metabolic ................................................................................................ 47
Viviana Elian
CAPITOLUL II ................................................................................................................... 60
COMPLICAȚIILE ACUTE ALE DIABETULUI ZAHARAT. EVALUAREA RISCULUI
CARDIOVASCULAR. BOALA MACROVASCULARĂ DIABETICĂ.
Coordonator Prof. Simona Fica
1.Complicațiile acute ale diabetului zaharat (cetoacidoza, starea
hiperosmolară și acidoza lactică) ............................................................................ 60
Ioacără Sorin, Reghină Aura, Fica Simona
2.Evaluarea riscului cardiovascular. Boala macrovasculară diabetică. ..... 72
Ioacără Sorin, Reghină Aura, Fica Simona
CAPITOLUL III ................................................................................................................. 96
COMPLICAŢII CRONICE ALE DIABETULUI ZAHARAT
Coordonator Prof. Cristian Serafinceanu
1. Boala renală diabetică ............................................................................................. 96
Cristian Serafinceanu
2. Neuropatia diabetică ............................................................................................ 113
Andrada Mihai
3. Retinopatia diabetică............................................................................................ 130
Viviana Elian
CAPITOLUL IV ............................................................................................................... 142
EDUCATIE, TRATAMENT MEDICAL NUTRIŢIONAL, TRATAMEMT
FARMACOLOGIC
Coordonator Prof. Gabriela Radulian
1.Managementul terapeutic al diabetului zaharat: educația terapeutică,
optimizarea stilului de viață, terapia hipoglicemiantă orală,
insulinoterapia ........................................................................................................... 142
Rusu Emilia, Dobjanschi Carmen, Radulian Gabriela

3
4
Capitolul I
Etiopatogeneza

Definiţie, Clasificare, Forme Clinice,


Epidemiologie, Etiopatogenie
Cristian Guja, Ariel Florenţiu, Daniela Stegaru

1. Definiţie
Trebuie precizat că nu există o definiţie unanim acceptată a diabetului
zaharat. Astfel ultima ediţie a Tratatului Internaţional de Diabet Zaharat (Editori
Ralph De Fronzo, Ele Ferrannini, George Alberti şi Paul Zimmett) nu cuprinde
nici o definiţie a diabetului [1]. Este clar însă că diabetul zaharat nu reprezintă o
boală în sensul clasic al acestui cuvânt, neavând o patogenie, tablou clinic,
evoluţie şi tratament unitare. Majoritatea definiţiilor propuse în ultimii ani
caracterizează diabetul ca fiind un grup de tulburări metabolice caracterizate
prin hiperglicemie, cu evoluţie progresivă către apariţia unor complicaţii cronice
caracteristice [2, 3, 4].
În ediţia a 14-a din anul 2005 a celebrului tratat „Joslin’s Diabetes Mellitus”
(ultima apărută) diabetul zaharat este definit ca fiind “un grup heterogen de
tulburări metabolice caracterizate prin hiperglicemie cronică, cu tulburări ale
metabolismelor glucidic, lipidic şi proteic, rezulând din defecte ale secreţiei de
insulină, acţiunii insulinei sau ambelor. În forma complet exprimată, diabetul este
caracterizat prin hiperglicemie a jeun, dar boala poate fi diagnosticată şi în stadiile
mai precoce, cel mai adesea prin prezenţa toleranţei alterate la glucoză. Efectele
pe termen lung ale diabetului zaharat includ lezarea, disfuncţia şi insuficienţa unor
diferite organe, în special ochii, rinichii, inima şi vasele sanguine” [3].
După 10 ani, Asociaţia de Diabet din Statele Unite [4] defineşte diabetul
zaharat ca fiind „un grup de afecţiuni metabolice caracterizate prin hiperglicemie,
ce apar în urma unor defecte ale secreţiei de insulină, ale acţiunii insulinei sau ale
amândouăra. Hiperglicemia cronică diabetică este asociată în timp cu lezarea,

5
disfuncţia şi insuficienţa unor diferite organe, în special ochii, rinichii, nervii, inima
şi vasele sanguine”.
Definiţiile de mai sus pot fi criticate datorită conceptului lor aproape
exclusiv glucocentric (definirea diabetului exclusiv prin prezenţa hiperglicemiei
cronice, deşi diabetul este caracterizat prin afectarea tuturor metabolismelor
intermediare). În plus, această definiţie permite doar un diagnostic „tardiv”,
excluzând etapele pre-hiperglicemice subclinice de afectare a funcţiei beta
celulare care atât în diabetul zaharat de tip 1 cât şi în diabetul zaharat de tip 2
pot precede debutul clinic cu ani sau chiar zeci de ani. De aceea, ni se pare mult
mai corectă definiţia propusă de Prof. Ionescu-Tîrgovişte în anul 2004 în Tratatul
de Diabet „Paulescu”: „Diabetul zaharat este un sindrom heterogen caracterizat
printr-o tulburare complexă a metabolismului energetic al organismului care
afectează deopotriva utilizarea glucidelor, lipidelor şi proteinelor precum şi
celelalte metabolisme. Aceste alterări decurg dintr-un defect insulinosecretor
asociat unei insulinorezistenţe periferice variabile. Modificările biochimice pe care
aceste două tulburări la antrenează, conduc la modificări celulare funcţionale
urmate de leziuni anatomice ireversibile în numeroase ţesuturi şi organe” [5].

2. Clasificare
Actuala clasificare a diabetului zaharat derivă din propunerile
Comitetului de Experţi ai Asociaţiei de Diabet din Statele Unite - ADA [6],
revizuite apoi în anul 1999, respectiv ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS)
din 1998 [7], adoptate oficial în 1999 [2]. Actuala clasificare (Figura 1) are la bază
atât criterii etiologice cât şi criterii legate de gradul de insulinodeficienţă care
determină necesitatea iniţierii insulinoterapiei. Ea reţine denumirile de diabet
zaharat de tip 1, respectiv diabet zaharat de tip 2, eliminându-le pe cele de
IDDM/NIDDM care, bazându-se doar pe tipul de tratament, puteau duce la
clasificarea greşită a pacienţilor.

6
* În mod excepţional aceste forme pot necesita insulinoterapie pentru supravieţuire
IFG – Glicemie a jeun modificata (Imapaired Fasting Glycemia); IGT – Toleranţă alterată la
glucoză (Impaired Glucose Tolerance)
Figura 1.1. Clasificarea diabetului zaharat: tipuri etiologice şi stadii clinice. Adaptat după [2].

După cum se observă, principalele tipuri de diabet incluse în actuala clasificare


sunt:

I. Diabet zaharat de tip 1. Cuprinde cazurile caracterizate prin


distrugerea celulelor beta pancreatice, ducând la un deficit absolut de insulină şi
necesitatea tratamentului insulinic pentru supravieţuire. Mecanismul de
distrugere este cel mai frecvent autoimun (tip 1A), dar există şi cazuri în care
mecanismul nu este elicidat (tipul 1B, idiopatic).

7
II. Diabet zaharat de tip 2. Cuprinde de departe cel mai mare număr de
pacienți (peste 90%) şi este asociat în majoritatea cazurilor cu excesul
ponderal/obezitatea. Procesul patogenic major este reprezentat de scăderea
(condiţionată genetic sau dobândită) insulinosecreţiei pancreatice, explicată de
reducerea capacităţii secretorii a celulei beta pancreatice, de regulă însoţită de
reducerea progresivă a masei beta celulare. La acest defect se asociează de regulă
grade variabile de insulinorezistenţă a ţesuturilor periferice. Există controverse
legate de momentul apariţiei acestor defecte, resepctiv contribuţia fiecăruia la
procesul patogenic. De regulă ambele defecte sunt prezente la momentul
diagnosticului. O altă caracteristică este progresia lentă a procesului patogenic,
cu parcurgerea stadiilor de toleranţă alterată la glucoză (Impaired Glucose
Tolerance – IGT), respectiv glicemie a jeun modificată (Impaired Fasting
Glycemia – IFG), stadii cunoscute şi sub numele de „prediabet”.

III. Alte forme specifice de diabet zaharat (Adaptat după [1,2,4])


1. Defecte genetice ale funcţiei betacelulare: MODY 1 (Gena HNF 4α pe
cromozomul 20); MODY 2 (Glucokinaza, cromozom 7); MODY 3 (HNF1α,
cromozom 12); MODY 4 (IPF-1, cromozom 13); MODY 5 (HNF 1β,
cromozom 17); MODY 6 (NeuroD1, cromozom 2), MODY 7 (CEL,
cromozom 9); Diabet Neonatal Tranzitor (cel mai frecvent mutaţii ale
genei ZAC/HYAMI pe cromozomul 6q24); Diabet Neonatal Permanent
(cel mai frecvent mutaţii ale genelor KCNJ11 sau ABCC8 de pe
cromozomul 2, gene care codifică componentele Kir6.2 sau SUR ale
canalului KATP din membrana celulei beta); Diabet mitocondrial (ADN
mitocondrial, mutaţia 3243 MDD); Alte tipuri rare.
2. Defecte genetice ale acţiunii insulinei: Rezistenţa la insulină tip A (mutaţii
gena receptorului insulinic - IR; Leprechaunism (Mutaţii IR); Sindrom
Rabson-Mendenhall (Mutaţii IR); Diabetul lipoatrofic (Mutaţii genele
LMNA, BSCL, etc); Mutaţii în gene PPARG; Alte forme.

8
3. Boli ale pancreasului exocrin: Pancreatita acută; Pancreatita cronică;
Trauma/pancreatectomie; Neoplasm pancreatic; Fibroza chistică;
Hemocromatoza; Pancreatopatia fibrocalculoasă; Alte forme.
4. Endocrinopatii: Acromegalia; Sindromul Cushing; glucagonomul;
Feocromocitomul; Hipertiroidia; Somatostatinomul; Sindromul Conn;
Altele
5. Diabet indus prin medicamente sau substanţe chimice: Pyriminil (Vacor);
Pentamidina; Acid Nicotinic; Glucocorticoizi; Hormoni tiroidieni;
Diazoxid; Dilantin; Diuretice Tiazidice; Agonişti alfa-adrenergici; Agonişti
beta adrenergici; Interferon alfa; Fenitoin; Statine; L-asparagina;
Medicaţie antipsihotică (ex. Clozapina); Antiretrovirale (ex. Inhibitori de
proteaze); Altele.
6. Infecţii: Rubeola Congenitală; Citomegalovirus; Altele.
7. Forme rare de diabet produse prin mecanisme mediate imunologic:
Anticorpi anti-receptori de insulină; Sindromul „Omului Înţepenit” (Stiff-
man); Alte forme
8. Alte sindroame genetice asociate uneori cu diabet zaharat: Sindrom Down;
Ataxia Fiedreich, Coreea Huntington; Sindrom Klinefelter; Sindrom
Lawrence-Moon-Biedel; Distrofia miotonică; Porfiria; Sindrom Prader-
Willi; Sindrom Turner; Sindrom Wolfram; Altele.

IV. Diabet gestaţional. Clasic [6], diabetul gestaţional a fost definit ca


reprezentând orice formă de alterare a toleranţei la glucoză ce este diagnosticată
pentru prima dată în timpul sarcinii, chiar şi în cazurile în care tulburarea
metabolică debutase înaintea sarcinii şi/sau a persistat după momentul naşterii.
În prezent [8], se cosideră că diabetul gestaţional cuprinde doar acele cazuri care
sunt diagnosticate în trimestrul doi şi trei de sarcină (screening universal
recomandat la 24-28 săptămâni de gestaţie folosind criterii specifice de
diagnostic, prezentate în paragraful dedicat diagnosticului de laborator).

9
Cazurile în care procesul patogen debutează înaintea sarcinii, şi la care
diagnosticul se face în primul trimestru de sarcină (screening la femeile aflate la
risc pentru DZ tip 2 (DZ2) folosind criteriile standard de diagnostic) vor fi
clasificate ca DZ2 preexistent sarcinii.
La final, ar mai fi de menţionat că există în continuare unele subtipuri de
diabet cu tablou clinic/fenotipic particular pentru care etiologia nu este încă
elucidată. Pentru a include aceste tipuri în clasificarea „oficială” a diabetului
zaharat, s-a propus înfiinţarea unei noi categorii, a cincea, denumită „Diabet
Neclasificabil” sau „Fenotip neobişnuit de diabet” [1]

3. Forme clinice
Între 1877-1883, Etienne Lancereaux (1829-1910), bazându-se numai pe
datele de observaţie clinică atentă coroborate cu studiul anatomopatologic a
ajuns la concluzia că diabetul nu este o boală obişnuită ci un sindrom complex. El
a identificat două forme clinice, bazându-se pe 3 elemente clinice [5]: vârsta la
debut, prezenţa sau absenţa obezităţii şi rapiditatea progresiei afecţiunii. Astfel
el a descris cele 2 fenotipuri majore ale diabetului zaharat aşa cum le cunoaştem
şi astăzi: diabetul „slab” (cu debut la vârstă tânără, caracterizat prin apariţia
precoce a scăderii ponderale şi progresia rapidă către deces) şi diabetul „gras”
(care apare la vârsta adultă, în prezenţa obezităţii, are un caracter ereditar şi de
regulă o evoluţie lentă, torpidă. Cele două fenotipuri majore ale diabetului
zaharat descrise de Lanceraux în urmă cu peste 130 de ani se regăsesc şi astăzi
sub denumirile de DZ tip 1 (DZ1) şi DZ tip 2 (DZ2).
Forma clasică autoimună a DZ1 (tip 1A) cuprinde aproximativ 5-10% din
totalul cazurilor de diabet. DZ1A este mai frecvent la Caucazieni faţă de alte
grupuri etnice, cu incidenţă egală pentru cele două sexe. Deşi boala poate debuta
la orice vârstă, chiar şi după 80 de ani, afecțiunea este caracteristică copiilor și
adolescenţilor (la care reprezintă aproximativ 80% in totalul cazurilor). Cu toate
acestea, numărul pacienților adulți diagnosticați cu DZ1 este de fapt mai mare

10
decât cel al copiilor. Majoritatea pacienţilor sunt normo sau subponderali la
momentul diagnosticului. De regulă debutul este brutal, cu simpotme clasice de
hiperglicemie şi, în lipsa tratamentului insulinic, evoluţie rapidă (săptămâni sau
luni) către scădere ponderală marcată, cetoacidoză diabetică inaugurală şi deces.
Mai rar, în special la adulţi după vârsta de 30-40 ani, procesul autoimun de
distrugere a celulelor beta pancreatice se desfăşoară foarte lent, astfel încât
diagnosticul se poate pune în etapa de „prediabet” (IFG/IGT), ulterior aceşti
pacienţi fiind etichetaţi ca DZ2 normoponderal. Prezenţa diferiţilor
autoanticorpi anti beta celulari indică însă patogenia autoimună. Aceste cazuri
sunt clasificate în prezent drept DZ1 cu evoluţie lentă sau LADA (Latent
Autoimmune Diabetes in Adults) [9]. În evoluţia de lungă durată, fenotipul clasic
al DZ1 se complică în special prin apariţia complicaţiilor cronice microvasculare
ale DZ.
Fenotipul clasic al DZ2 este caracterizat prin prezenţa excesului
ponderal/obezităţii, cauză majoră a insulinorezistenţei. Chiar în prezenţa unui
BMI normal, pacienţii DZ2 prezintă de regulă acumularea în exces de ţesut adipos
visceral, element definitor al obezităţii abdominale. Aceasta se asociează
frecvent cu depunerea ectopică de trigliceride în interiorul hepatocitelor
(steatoză hepatică non-alcoolică, steatohepatită, etc.), în interiorul miocitelor
musculo-scheletale, şi chiar în interiorul celulelor beta panceratice. Caracteristic,
DZ2 este oligosimptomatic sau chiar asimptomatic la debut, ceea ce face ca
evoluţia procesului diabetogen să parcurgă ani de zile înaintea diagnosticului
clinic. Astfel, frecvent diagnosticul se pune întâmplător (control biologic de
rutină) sau la momentul apariţiei semnelor unor complicaţii cronice, fie
microvasculare fie macrovascualare. Cel mai adesea pacienţii cu DZ2 nu necesită
insulină pentru supravieţuire la momentul diagnosticului şi, de multe ori, pe tot
parcursul evoluţiei naturale [1]. O altă caracteristică a DZ2 este lipsa
cetoacidozei diabetice, chiar la valori glicemice foarte mari, fenomen explicat
prin prezenţa unei minime secreţii insulinice endogene. DZ2 cu tendinţă la

11
cetoacidoză (prezentă fie la momentul debutului fie în asociere cu altă afecţiune
medicală severă, frecvent cardiovasculară sau infecţioasă) a primit numele de
„Ketosis-prone atypical type 2 diabetes” [10]. Acest fenotip particular apare mai
frecvent la populaţia Africană şi Afro-Americană. Frecvent după o perioadă
iniţială de tratament insulinic, aceşti pacienţi revin la valori glicemice apropiate
de normal doar cu dietă şi antidiabetice orale.
Clasic, DZ2 a caracterizat vârsta adultă, fiind propriu-zis exclus din start
ca variantă de diagnostic la copii şi adolescenţi. Cu toate acestea, în ultimii 10-20
de ani, în paralel cu epidemia de obezitate prezentă la nivel mondial (epidemie
ce afectează din ce în ce mai mult şi copiii), au apărut din ce în ce mai multe cazuri
cu fenotip DZ2 tipic la vârsta pediatrică. Spre exemplu, prevalenţa DZ2 la copii în
SUA a crescut cu 30.5% între 2001 şi 2009, fiind mai mare la grupuri etnice de
risc (Afro-Americani, Latino-Americani, Nativi-Americani) [11], dar rămâne de
aproximativ 4 ori mai puţin frecvent decât DZ1 la această grupă de vârstă. O
situație ce va fi din ce în ce mai mult întâlnită în paralel cu creșterea numărului
de cazuri de obezitate, atât la adulți cât și la copii, este reprezentată de asocierea
elementelor fenotipice aparținând DZ2 (insulinorezistență, sindrom metabolic,
etc.) cu prezența autoimunității anti beta celulare caracteristică DZ1. Acest
fenotip particular a primit și numele de diabet dublu (double diabetes).
Există în prezent tendința de a considera diabetul zaharat un continuum
patologic în care formele clasice ale DZ1 și DZ2 reprezintă doar extremele unui
proces în care variați factori genetici și de mediu concură în a induce o scădere
progresivă a masei și/sau funcției beta celulare, cu evoluție către hiperglicemie
[8]. Odată instalată hiperglicemia, indiferent de forma de diabet, pacienții sunt
expuși riscului de apariție a aceluiași spectru de complicații cronice.

4. Diagnostic clinic și de laborator


În prezenţa decompensării hiperglicemice severe, semnele clinice ale
diabetului zaharat sunt absolut caracteristice. Ele erau cunoscute încă din

12
antichitate după cum o demonstrează descrierea făcută de Araetheus din
Cappadocia în Secolul I al erei noastre: „Diabetul este o boală misterioasă care din
fericire nu este foarte frecventă. Ea constă în topirea ţesuturilor şi oaselor în urină.
... Pacienţii urinează fără încetare, urina curgând ca un pârâu ... Pacienţii sunt
torturaţi de o sete nestăvilită; ei nu se opresc niciodată din băut şi urinat dar
cantitatea de urină o depăşeşte pe cea a lichidelor ingerate. ... Emacierea
avansează foarte rapid şi ca urmare existenţa pacienţilor este tristă şi dureroasă.
... Sfârşitul bolii este moartea.” [12].
Ce am putea adăuga astăzi, după 2000 de ani, la această descriere?
Hiperglicemia necontrolată induce glicozurie, urmată de creşterea debitului
urinar şi semnul clinic caracteristic, poliuria. Tendinţa consecutivă de
deshidratare conduce la sete intensă şi polidipsie. În unele cazuri, aportul
lichidian şi diureza pot atinge chiar şi 10-12 litri pe zi. În lipsa insulinei,
incapacitatea ţesuturilor de a utiliza eficient glucoza determină în cele din urmă
polifagia şi scăderea ponderală. Mai puţin caracteristice sunt astenia fizică şi
scăderea acuităţii vizuale. În formele cele mai severe, evoluţia se face către
cetoacidoză diabetică (caracteristică diabetului zaharat de tip 1) sau stare
hiperglicemică hiperosmolară (caracteristică diabetului zaharat de tip 2) care, în
lipsa tratamentului insulinic, evoluează inevitabil către stupor, comă şi deces.
Semnele clinice clasice ale diabetulu zaharat decompensat hiperglicemic
sunt mai rar întâlnite astăzi datorită diagnosticului mai precoce al bolii. În special
în cazul DZ2, mulţi ani după debutul procesului diabetogen hiperglicemia nu
atinge gradul de severitate pentru a determina apariţia semnelor clasice. În
aceste cazuri, frecvent diagnosticul se pune în urma apariţiei unor semne şi
simptome ale complicaţiilor cronice ale bolii, de multe ori boală fiind depistată
în servicii de cardiologie, neurologie, oftalmologie, chirurgie, dermatologie, etc.
Astfel, pacientul se poate prezenta la oftalmolog pentru scăderea acuităţii vizuale
(primul semn al retinopatiei diabetice), la neurolog pentru apariţia durerilor şi
paresteziilor la nivelul membrelor inferioare, la dermatolog sau chirurg în urma

13
apariţiei unor leziuni ulcerative la nivelul picioarelor, la urolog sau endocrinolog
pentru semne de disfuncţie erectilă/infertilitate, poate fi internat de urgenţă cu
ocazia unui eveniment cardiovascular major (angor instabil, infarct acut de
miocard, accident vascular cerebral) consecinţă a afectării macrovasculare.
Recomandările OMS [2] privind diagnosticul dibetului zaharat şi al
stărilor de toleranţă la glucoză se bazează pe determinarea glicemiei dimineaţa
pe nemâncate, după o perioadă de minim 8 ore de psot alimentar (glicemie a
jeun), respectiv determinarea glicemiei la 2h după administrarea a 75 g de
glucoză în cursul unui Test de Toleranţă la Glucoză (TTGO). Pragurile diagnostice
sunt redate în Tabelul 1, cu menţiunea că în practica curentă se foloseşte
determinarea din plasma venoasă [8].

Tabelul 1.1. Clasificarea şi diagnosticul stărilor de toleranţă la glucoză

Trebuie precizat faptul că în absenţa semnelor clasice de hiperglicemie,


diagnosticul trebuie confirmat prin repetarea testării într-o altă zi. De asemenea,
trebuie precizat că ADA a propus scăderea limitei superioare a normalului
pentru glicemia a jeun de la 110 mg/dL (6.1 mmol/L) la 100 mg/dL (5.6 mmol/L)
încă din anul 2003 [13], acest punct de vedere fiind adoptat şi de Societatea
Română de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice.
O propunere de diagnostic bazat pe semne clinice şi date de laborator a
fost propusă de ADA încă din anul 2004 şi a fost menţinută constant de atunci.
Ea se bazează pe prezenţa unei glicemii în orice moment al zilei („casual”) de

14
peste 200 mg/dL (11.1 mmol/L) în prezenţa simptomelor clasice de diabet, care
includ poliuria, polidipsia şi scăderea ponderală neexplicată.
O metodă de diagnostic de laborator mai recent intrată în „arsenalul”
diabetologic este reprezentată de nivelul hemoglobinei glicate (HbA1c). HbA1c
este formată prin legarea non-enzimatică a glucozei la hemoglobină şi este
folosită curent în evaluarea controlului metabolic al diabetului zaharat. Ea ar
avea avantajul unei variabilităţi mai mici de la o zi la alta faţă de determinarea
glicemiei a jeun sau la 2h în cursul TTGO şi în plus poate fi determinată în orice
moment al zilei, indiferent de starea pacientului (random). Exisă şi dezavantaje,
legate în primul rând deprezenţa unor afecţiuni care interferă cu determinarea
HbA1c, făcând inutilizabil acest parametru la pacienţi cu anemie, boală renală
cronică, gravide, etc. În plus, pentru a putea fi validă în diagnosticul DZ, HbA1c
trebuie măsurată după o metodă standardizată confrom recomandărilor IFCC
(International Federation of Clinical Chemistry) într-un laborator acreditat în
acest sens [14,15]. Pragul HbA1c pentru diagnosticul pozitiv de diabet
(recomandat atât de OMS cât şi de ADA) este de peste 6.5% (48 mmol/mol). ADA
a propus şi o limită superioară a normalului pentru HbA1c (5.7 % sau 38
mmol/mol), valori cuprinse între 5.6 şi 6.4% indicând o categorie cu risc crescut
pentru diabet („prediabet”) [14].
Diagnosticul DZ gestaţional se face prin realizarea TTGO în săptămâna 24-
28 de gestaţie, fie cu 75 de grame de glucoză (şi măsurarea glicemiei la 0h, 1h şi
2h), metodă recomandată de IADPSG (International Association of Diabetes and
Pregnancy Study Groups) la care a aderat şi Societatea Română de Diabet, fie cu
100 grame de glucoză (şi măsurarea glicemiei la 0h, 1h, 2h şi 3h), metodă
recomandată de ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology).
Recomandările actuale ale ADA permit diagnosticul DZ gestaţional prin oricare
dintre cele două metode [8].
Redăm în Tabelul 2 criteriile de diagnostic pentru testul cu 75 g glucoză.

15
Tabelul 1.2. Diagnosticul DZ gestațional prin TTGO cu 75 g glucoză (Metoda recomandată
IADPSG)
Momentul determinării glicemiei Prag diagnostic mg/dl (mmol/L)
A jeun ≥92 mg/dl (5.1 mmol/L)
1 oră după glucoză ≥180 mg/dl (10 mmol/L))
2 ore după glucoză ≥153 mg/dl (8.5 mmol/L)

Testul se realizează la 24-28 săptămâni de gestație. Diagnosticul se pune


în cazul atingerii sau depășirii valorii prag la oricare dintre cele trei probe.

5. Epidemiologie
Epidemiologia DZ1
DZ1 este cea mai frecventă formă de diabet la copii și adolescenți, dar cu
mari variații geografice ale incidenței bolii la nivel mondial. Date exacte privind
incidența bolii sunt disponibile pentru populația pediatrică, la care există în
țările dezvoltate Registre Naționale ce includ toate cazurile nou diagnosticate.
Ultimele date arată că incidenţa maximă a DZ1 la copii se înregistrează în
Finlanda – peste 64.2 cazuri noi/100000 locuitori/an, urmată de Sardinia cu 45
cazuri/100000/an [16]. Pe plan mondial, datele furnizate de grupul de studiu
DIAMOND [16] arată că, după Finlanda şi Sardinia, incidență mare a DZ1 apare
în celelalte ţări Scandinave și țările anglo-saxone. Spre exemplu, în SUA incidența
DZ1 pentru perioada 2002-2012 a fost estimată la 21.7/100000/an [17].
Incidenţa minimă raportată pe plan mondial, 0.1-0.5 cazuri/100000/an, este
înregistrată în China. În general, afecțiunea este mai frecventă la rasa albă
caucaziană prin comparație cu populația asiatică, afro-americană sau hispanică.
Astfel, datele Federației Internaționale de Diabet (IDF) din 2017 [18] arată ca
aproape o treime din cazurile DZ1 se află în Europa, urmat de America de Nord.
Peste 130000 de copii și tineri cu vârsta sub 20 ani sunt diagnositcați în fiecare
an la nivel mondial.
În ceea ce priveşte incidenţele specifice pe sexe, datele existente nu indică
diferenţe semnificative statistic deşi există o tendinţă de predominenţă feminină
în ţările cu incidenţă mai scăzută a DZ1 şi o tendinţă de predomonenţă masculină

16
în ţările cu incidenţă mare. O altă caracteristică a epidemiologiei DZ1 este
tendința de continuă creștere înregistrată la nivel mondial în ultimele decenii,
incidența crescând în medie cu 3% pe an în perioada 1960-1996 [19].
Pentru România, datele ONROCAD (Organizația Națională Română
pentru Ocrotirea Copilului și Adolescentului cu Diabet Zaharat) arată cî incidența
DZ1 la grupa de vârstă 0-17 ani a fost în 20015 de 10.3 cazuri/100000/an. Se
regăsește aceiași tendință de creștere a incidenței cu cea de la nivel mondial, rata
anuală pentru populația pediatrică fiind de 3.8% pe an.

Epidemiologia DZ2
Nu există date certe privind prevalența DZ2 la nivel mondial, existând
explicații obiective și subiective. Dintre acestea pot fi enumerate lipsa studiilor
epidemiologice pentru multe țări cu resurse limitate (regiuni din Asia, Africa,
America de Sud, Oceania, etc.), lipsa registrelor naționale care să cuprindă toate
cazurile diagnosticate (acestea fiind prezente doar în puține dintre țările
dezvoltate - țări Scandinavew și Germania). La nivel obiectiv, există un mare
număr de pacienți asimptomatici care, în lipsa prezentării sponante la medic, nu
vor putea fi depistați decât în urma unor programe naționale de screening. În
plus, diferențierea clară între diferitele fenotipuri de diabet (DZ1, DZ2) nu este
posibilă în multe cazuri decât prin teste specifice (anticopri anti beta celulari)
costisitoare ce nu sunt disponibile de rutină.
Datele actuale ale IDF din 2017 privind prevalența diabetului zaharat la
populația adultă (20-79 ani) estimează un număr de 425 milioane de pacienți la
nivel mondial, reprezentând o prevalență de 8.8% din populație [18]. În ceea ce
privește repartiția pe sexe, prevalența pare a fi ceva mai mare la bărbați (9.1%)
decât la femei (8.4%). Cele mai mari rate de prevalență (peste 10% din
populație) se înregistrează în America de Nord și zona Caraibiană, urmate de
Orientul Mijlociu/Africa de Nord și Asia de Sud-Est. Prevalențe mai mici se
înregistrează în Europa (media în jur de 7% din populație, probabil în contextul

17
gradului crescut de educație și prevalenței mai reduse a obezității) și Africa
(aproximativ 4% din populație, probabil datorită prevalenței reduse a
obezității).
Din totalul pacienților cu diabet zaharat, se estimează că aproximativ
jumătate (212 milioane) nu sunt încă diagnosticați. Procentul pacienților
nediagnosticați încă este mai mare în zonele sărace – Africa (69%), Asia de Sud-
Est (57.6%) și mai mic în Europa și America de Nord (37%) [18].
În contextul “epidemiei de obezitate” la nivel mondial, prevalența
diabetului zaharat (în special a DZ2) este în continuă creștere, previziunile IDF
pentru anul 4045 fiind de peste 628 milioane pacienți, reprezentând aproximativ
14% din populația adultă [18].
În ceea ce privește România, date privind prevalența diabetului zaharat
sunt disponibile în urma unui mare studiu epidemiologic desfășurat la nivel
național de către Societatea Română de Diabet – studiul PREDATORR – Studiul
Național privind Prevalența Diabetului, Prediabetului, Excesului Ponderal,
Obezității, Dislipidemiei, Hiperuricemiei și Bolii Cronice de Rinichi [20]. Conform
datelor acestui studiu, prevalența diabetului zaharat la populația adultă (20-79
ani) din România este de 11.6%, dintre care aproximativ o cincime (2.4%) sunt
cazuri necunoscute anterior ca avndi diabet. Există aceiași ușoară predominență
masculină cu cea regăsită la nivel mondial. În același timp, aproximativ 16.5%
din poulația adultă are prediabet (IGT sau IFG) [20].

6. Etiopatogenie DZ tip 1
DZ1 este descris clasic ca fiind o tulburare cu patogenie autoimună ce
apare în urma distrugerii, mediate de limfocitele T, a celulelor  pancreatice
secretante de insulină. Marea majoritate a cazurilor (peste 90% la Caucazieni)
respectă acest pattern (prezența de autoanticorpi specifici, asociere cu gene
implicate în reglarea răspunsului imun) și sunt etichetate drept DZ tip 1A. De
regulă însă, termenul de DZ1 este folosit pentru a descrie forma cu patogenie

18
autoimună. Distrugerea este progresivă, afectând în final practic întreaga
populaţie  pancreatică şi ducând la apariţia unui deficit absolut de insulină.
Procesul autoimun apare la subiecţi cu predispoziţie genetică şi este iniţiat de
factori declanșatori din mediul înconjurător. Riscul de apariţie a DZ1 pe
parcursul întregii vieţi este de 0.4% în populaţia generală, dar de 6% la rudele
de gradul 1 ale pacienţilor cu diabet insulino-dependent [1]. Riscul de 15 ori mai
mare la rudele de gradul 1 demonstrează puternica agregare intra-familială a
cazurilor cu DZ1 şi susţine importanţa factorilor genetici. Acestea fiind spuse,
trebuie precizat că DZ1 nu respectă nici un model simplu de transmitere
genetică, având o natură complexă, poligenică, cu multiple alele predispozante şi
protectoare care interacţionează între ele, dar și cu factorii de mediu
declanșatori. Rata maximă de concordanţă la gemenii identici (monozigoţi) este
de 50% [21], indică faptul că factorul genetic nu este suficient pentru apariția
DZ1, fiind necesară și intervenția unor factori “trigger” de mediu.

6.1 Factori Genetici


Eforturile din ultimele decenii, cu implicarea majoră a unor consorții
internaționale (Type 1 Diabetes Genetics Consortium, Wellcome Trust Case
Control Consortium, etc.) au dus la identificarea unui număr de peste 50 de gene
asociate cu DZ1 [21,22], marea majoritatea a acestora fiind implicate în reglarea
răspunsurilor imune [23]. Dintre acestea, cea mai mare contribuție (aproximativ
50%) o au genele regiunii HLA (“Human Leucocyte Antigen”) de pe braţul scurt
al cromozomului 6 (6p21). În cadrul acesteia, unele variante genice (markeri,
alele) indică susceptibilitatea pentru diabet, după cum există şi alele ce indică
protecţia împotriva acestei boli. Istoric, primele alele HLA identificate ca fiind
asociate cu susceptibilitatea pentru DZ1 au fost HLA de clasa I, tipurile A1, B8,
B18 [24].
În prezent se ştie că asocierea cea mai puternică a DZ1 este reprezentată
de unele alele ale HLA clasa II tip DR şi DQ. Astfel la caucazieni, peste 95% din

19
pacienţii cu diabet tip 1 prezintă alelele DR3 şi/sau DR4, respectiv DQ2 sau DQ8.
Riscul maxim apare la heterozigoţii DR3/DR4, respectiv DQ2/DQ8, acest genotip
apărând la 35-50% din diabetici, comparativ cu doar 2.5-6% în populaţia
generală. Alte antigene de clasa a 2-a DR și DQ conferă protecţie faţă de apariţia
diabetului, spre exemplu: HLA DR2, DQ6, DQ7 şi DQ9. Variantele HLA
protectoare par să fie dominante față de cele predispozante.
Al doilea locus în ceea ce privește contribuția la riscul genetic pentru DZ1
este regiunea genei insulinei de pe cromozomul 11p11. Este vorba de
polimorfisme de la nivelul unei zone variabile (VNTR – Variable Number of
Tandem Repeats) situate înaintea promotorului genei insulinei şi care
influenţează mecanismul de reglare al transcripţiei genei insulinei. Alelele de
clasa I sunt asociate cu DZ1 în timp ce cele de clasa III conferă protecţie. Ca și în
cazul genelor HLA, variantele protectoare ale genei insulinei au efect dominant
față de cele diabetogene.
În ordinea importanţei, al treilea locus asociat DZ1 este reprezentat de un
polimorfism al genei LYP-PTPN22 (Protein Tyrosine Phosphatase) de pe
cromozomul 1p13 [21,23]. Mutaţiile diabetogene ale acestei gene determină o
scădere a fenomenului de “down-regulation” asupra semnalizării prin receptorii
limfocitelor T. Mutații ale acestei gene sunt asociate și cu alte boli autoimune Alte
trei gene asociate DZ1 sunt reprezentate de gena CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte
associated-4) de pe cromozomul 2q33, IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15 şi
IFIH1 (Interferon Induced with Helicase C domain 1) de pe cromozomul 2q24.3
[21,23]. Toate acestea codifică proteine cu rol important în reglarea funcţiei
limfocitelor T şi, astfel, a responsivităţii imune în general.

6.2 Factori de Mediu


Rata de concordanţă scăzută a DZ1 la gemenii monozigoţi, precum şi
diferenţa mare între vârsta la care gemenii identici dezvoltă boala, susţine
intervenţia unei componente non-genetice în patogenia afecţiunii. Un alt

20
argument pentru intervenţia factorilor de mediu este reprezentat de creşterea
marcată a incidenţei DZ1 din ultimele decenii, fenomen imposibil de explicat prin
modificarea fondului genetic. În sfârșit, diferențele mari de incidență a DZ1 la
populații înrudite genetic (așa cum sunt în diferitele țări Europene) reprezintă
un alt argument pentru intervenția unor factori de mediu.
Mecanismele prin care factorii de mediu intervin în declanşarea
procesului autoimun nu sunt exact cunoscute. Cea mai atrăgătoare teorie este
cea a mimetismului molecular, cu existenţa unei omologii structurale („molecular
mimicry”) între antigenele străine (virale sau alimentare) cu antigene β celulare,
astfel încât atacul imun îndreptat iniţial împotriva antigenelor exogene va devia
ulterior asupra proteinelor proprii beta celulare. O altă teorie este aşa numita
teorie a acceleratorului („accelerator/overload hypotheses”) care sugerează că o
creştere a solicitării beta celulare (asociată obezităţii la copil) duce la accelerarea
distrugerii acestor celule [25].
Identificarea factorilor de mediu s-a dovedit dificilă, în special prin faptul
că, cel mai adesea, între acţiunea acestora şi momentul diagnosticului se
interpune o perioadă lungă de timp, de regulă de ordinul anilor. Cu toate aceste
dificultăţi, există argumente privind asocierea anumitor infecții
virale/bacteriene sau a unor factori alimentari/nutriționali cu riscul de apariție
a DZ1.
Infecţiile virale - Date mai concludente sunt disponibile privind rolul
infecţiei cu virusul rubeolic, respectiv unele infecţii enterovirale. În primul caz
este vorba despre infecţia in utero, din tabloul clinic al Sindromului Rubeolei
Congenitale (SRC) facând parte şi DZ1 autoimun. Diabetul apare la circa 10-20%
dintre pacienţii cu SRC, cu prezenţa majorităţii autoanticorpilor anti beta
celulari. Cele mai multe date privind intervenţia virală în patogenia DZ1 sunt
legate însă de infecția cu virusuri Coxsackie de grup B (CVB) din familia de
Enterovirusuri [25], existând similitudini în ceea ce privește secvența de
aminoacizi din unele proteine ale capsidei virale (mimetism molecular),

21
respectiv decarboxilaza acidului glutamic (GAD), auto-antigen beta celular
implicat în patogenia bolii.
Factorii dietetici - Dintre aceştia, cel mai frecvent a fost incriminată
introducerea precoce în alimentaţia sugarilor a laptelui de vacă, diversificarea
precoce a alimentaţiei cu introducerea precoce a alimentelor de natură vegetală
(cereale şi gluten) şi aportul insuficient de vitamina D. În ceea ce privește rolul
laptelui de vacă, încă în urmă cu 20 de ani a fost raportată o asociere
semnificativă a DZ1 cu durata scăzută a perioadei de alăptare la sân, respectiv
introducerea laptelui de vacă la biberon înainte de vârsta de 3-4 luni.
Mecanismul invocat este din nou mimetismul molecular, ştiut fiind faptul că prin
mucoasa intestinală a sugarilor se pot absorbi peptide scurte, posibil antigenice,
printre care serum-albumina bovină, insulina bovină, şi α-caseina bovină, pentru
care recent a fost raportată o reactivitate încrucişată cu insulina [25].
Un factor nutriţional interesant pentru care există o bază teoretică mai
solidă este reprezentat de carenţa de vitamina D. Mai multe observaţii vin să
susţină această asociere: vitamina D, prin receptorul său specific, exercită
importante şi multiple acţiuni imunomodulatorii; unele polimorfisme din gena
receptorului vitaminei D (VDR Receptor) au fost implicate în susceptibilitatea
genetică pentru DZ1; administrarea de vitamină D (sau analogi) la unele modele
animale de DZ1 poate preveni apariţia insulitei; existenţa “gradientului Nord-
Sud” de incidenţă a DZ1 susţine ipoteza că o cantitate mai mică de vitamina D
(asociată cu timpul mai scurt de expunere la radiaţiile UVB) ar creşte riscul
pentru DZ1 [25]. În sfârșit, au existat studii prin care administrarea de
suplimente de vitamina D în copilărie a scăzut riscul de apariție a autoimunității
și evoluției spre DZ clinic manifest.
Factori antropometrici și psihosociali au fost de asemenea menționați
printre potențialii factori de mediu implicați în apariția DZ1. Astfel, greutatea
mare la naștere și creșterea ponderală accelerată în copilărie cresc riscul de
apariție a DZ1. De asemenea, prezența DZ gestațional la mamă poate duce la

22
suprasolicitarea celulelor beta fetale antepartum, creșterea greutății fetale și
insulinorezistență care, conform teoriei acceleratorului, ar putea grăbi evoluţia
spre autoimunitate. [25].

6.3 Factori imuni –Autoanticorpi, imunitate celulară, anatomie


patologică
6.3.1 Autoanticorpi anti beta celulari
ICA (Islet Cell Antibodies) au fost primii autoanticorpi descrişi ca fiind
asociaţi DZ1. Sunt îndreptaţi împotriva unor antigene  celulare încă
neidentificate și pot fi detectaţi prin imunofluorescenţă directă pe secţiuni de
pancreas. ICA sunt prezenţi în ser la 70-80% dintre pacienţii diabetici la debut
[26]. Anticorpii antiinsulinici - IAA (Insulin Auto-Antibodies) sunt prezenţi în
ser la debutul DZ (deci înaintea iniţierii insulinoterapiei) la 50-70% dintre
subiecţi, mai frecvent la copii decât la adulţi. Acești anticorpi trebuie măsurați
maxim până la o săptămână de la inițierea insulinoterapiei. Ulterior pot apare în
sânge anticorpi îndreptați împotriva preparatelor de insulina exogenă ce vor
reacționa încrucișat cu IAA [26]. Anticorpii anti GAD - GADA (Glutamic Acid
Decarboxylase Autoantibodies) sunt prezenţi la 70-80% dintre pacienţii nou
diagnosticați şi apar încă din perioada prediagnsotică. Frecvenţa
autoanticorpilor anti GAD creşte, se pare, cu vârsta Spre deosebire de ceilalţi
autoanticorpi anti beta celulari, anticorpii anti GAD persistă în serul pacienţilor
mai mulţi ani după diagnostic [26]. Anticorpii anti tirozin fosfataza
transmembranară beta celulară – IA2A (Protein Tyrosine Phosphatase
Autoantibodies) apar la 55-75% dintre subiecţi. Frecvenţa este mai mare la
grupele de vârstă mai mici şi scade cu înaintarea în vârstă [26]. Anticorpii anti
transportor de zinc – ZnT8A (Zinc Transporter 8 Antibodies) au fost descriși
mai recent, dar sunt extrem de specifici [26]. În afară de ICA, toți ceilalți antiorpi
pot fi determinați prin metode “biochimice” de rutină (ELISA, RIA). În ansamblu,
anticorpii anti beta celulari sunt prezenți la 70-80% dintre pacienții recent

23
diagnosticați, în contrast cu 0.5% în populația generală și 3-4% la rudele de
gradul 1 ale pacienților DZ1.
Anticorpii anti-beta celulari pot apare de la vârsta de 6 luni și de regulă
ating un vârf de incidență în cei 2 ani anteriori diangosticului clinic al DZ1 [26].
Timp îndelungat a existat părerea că acești anticorpi reprezintă doar un “martor”
al distrucţiei -celulare, ei nefiind direct implicaţi în procesul autoimun, ipoteză
susținută de existenţa unor cazuri DZ1 la subiecţi cu a-gamma-globulinemie
congenitală.
Dincolo de rolul lor diagnostic (anticorpii pun practic diagnosticul de DZ1
autoimun), detectarea acestora în ser are și o semnificaţie prognostică
importantă. Ei pot fi utilizați pentru depistarea persoanelor cu risc crescut
pentru DZ1 printre rudele de gradul 1 ale pacienților cu DZ1, și chiar în populația
generală. Cei mai predictivi par să fie IAA, nivelul acestora fiind corelat cu rata
de progresie către DZ1 clinic manifest la copiii proveniți din familii cu diabet.
Riscul de apariție a bolii este corelat direct cu numărul de anticorpi prezenţi în
circulație și cu titrul acestora [27].

6.3.2 Mecanisme imune celulare


Conform actualei “dogme” privind patogenia DZ1, mecanismele imune de
tip celular, mediate în special de limfocitele T citotoxice, joacă rolul major în
distrugerea celulelor beta pancreatice. Au existat numeroase limitări în
studierea mecanismelor de distrugere autoimună a celulelor beta, în special
legate de disponibilitatea limitată a țesutului pancreatic de la pacienți diabetici.
Pacienții diabetici par să aibe numeroase defecte, în special ale mecanismelor
reglatorii care în mod normal țin sub control limfocitele T autoreactive împotriva
celulelor beta. Dintre acestea enumerăm defecte ale celulelor prezentatoare de
antigen, expansiunea necontrolată a clonelor de limfocite T autoreactive, defecte
ale limfocitelor T reglatorii (incluzând interacțiune aberantă a celulelor
dendritice, alterarea răspunsurilor celulelor NKT, rezistența limfocitelor T

24
efectorii la imunoreglare) etc. [28]. Citokinele produse de către limfocitele T
citotoxice par a fi răspunzătoare de agresiunea directă asupra celulelor . Dintre
acestea, interleukina 1, factorul  de necroză tisulară (TNF-α) şi interferonul par
a acţiona prin generarea radicalilor liberi (radicali de oxigen ori cei ai oxidului
nitric). Există şi citokine antiinflamatorii, cum ar fi interleukinele 4 şi 10
(produse de subsetul de limfocite Th2), care par a fi scăzute la diabetici. [23].

6.3.3 Anatomie patologică


Odată declanşat procesul distructiv autoimun, insulele Langerhans vor fi
infiltrate cu celule imune, în special limfocite T citotoxice (CD8+) - populația
celulară predominantă, urmate de macrofage (CD68+), limfocite T helper
(CD4+), limfocite B (CD20+) și plasmocite (CD138+) [27,28]. În mod particular,
limfocitele T reglatorii și celulele Natural Killer (NK) sunt foarte rar prezente în
infiltratul insular. Procesul infiltrativ insular este însoţit de scăderea numărului
(sau chiar absenţa) celulelor beta în insulele afectate. Acest aspect histologic,
evidenţiat la modelele animale de DZ1 (şoarecii NOD şi şobolanii BB) şi, în mai
mică măsură la om (examen necroptic la pacienţi decedaţi în comă diabetică
inaugurală sau puncţie biopsie pancreatică in vivo), poartă numele de insulită. Ea
reprezintă de fapt singura metodă certă de a evidenţia distrugerea celulelor beta
pancreatice şi un argument pentru natura imună a DZ1 [29].
Deşi clasic „dogma” în DZ1 susţine că semnele clinice apar în momentul
în care peste 90% din celulele beta au fost distruse, studiile histologice recente
au arătat că diagnosticul DZ1 se poate pune când aproximativ 2/3 din insule nu
mai conţin celule beta.
În cazul pacienţilor DZ1 cu evoluţie de lungă durată (peste 5 ani), celulele
 lipsesc aproape complet, în timp ce celulele α (secretoare de glucagon), celulele
δ (secretoare de somatostatin) şi celulele PP (secretoare de polipeptid
pancreatic) sunt prezente (specificitatea distrugerii autoimune a celulelor beta
pancreatice).

25
6.4 Evoluţia naturală (stadială) a DZ1
Clasic DZ1 era etichetat ca o afecţiune cu debut brutal, perioada
prediagnostică clinic simptomatică fiind în medie de ordinul săptămânilor. La
mijlocul anilor 80 conceptul privind evoluţia DZ1 s-a schimbat radical în urma
acumulării datelor de imunogenetică (gene de susceptibilitate, descrierea
anticorpilor anti-insulari, factori de mediu declanşatori). În 1986, prof.
Eisenbarth a integrat toate aceste date într-un model privind evoluţia stadială a
DZ1 [30], model ce a devenit dogma următorilor 30 de ani. Conform acestui
model, evoluţia DZ1 parcurge cel puţin cinci faze distincte:
a) Prima etapă este reprezentată de existenţa susceptibilităţii genetice
înnăscute.
b) A doua etapă presupune intervenţia factorilor de mediu delanşatori
care vor iniția procesul autoimun.
c) A treia etapă este cea a procesului autoimun cu distrugerea progresivă
a celulelor beta, caracterizată serologic prin apariţia autoanticorpilor anti beta
celulari iar morfopatologic prin procesul de insulită. Viteza de scădere a masei
beta celulare poate fi variabilă, de regulă întinzându-se pe durata mai multor ani
(mai puţin în cazurile cu debut la vârste mici).
d) A patra etapă este faza disfuncţiei beta celulare subclinice. Iniţial apare
alterarea până la abolire a primei faze a insulinosecreţiei în cursul testului i.v. de
toleranţă la glucoză – IVGTT. Ulterior, apare şi abolirea caracterului pulsatil al
insulinosecreţiei bazale. De regulă cele două manifestări apar în momentul în
care masa beta celulară scade sub 50% din valoarea normală. Mai târziu apare
toleranţa scăzută la glucoză (IGT) în cursul unui TTGO şi apoi glicemia a jeun
modificată (IFG). Această etapă este inclusă în conceptul de „prediabet”

26
Primele 4 etape ale procesului diabetogen sunt silenţioase şi considerate
de mulţi autori ca reprezentând etapa de DZ1 asimptomatic.
e) A cincea etapă este etapa diabetului zaharat clinic manifest, marcată de
apariţia semnelor clinice definitorii. Clasic acestea apar în momentul în care
masa beta celulară scade sub 10% din normal. În lipsa tratamentului specific cu
insulină, evoluţia va fi inevitabilă spre cetoacidoza diabetică.
Progresele în elucidarea mecanismelor DZ1 din ultimii ani au dus la
modificarea parţială a acestui model, după cum este figurat în Figura 1.2.

Figura 1.2. Evoluţia stadială a DZ1 (Adaptat după [28,30])

Actual se consideră că factorii de mediu pot acţiona foarte precoce (chiar


şi in utero) şi probabil după naştere în primii ani de viaţă. În plus, celule beta
viabile pot persista în pancreasul pacienţilor DZ1 timp de mulţi ani din
momentul diagnosticului, fapt demonstrat de persistenţa peptidului C circulant,
mai ales postprandial [28]. Capacitatea de a menţine un grad de insulinosecreţie
reziduală (evidențiată prin nivel detectabil al peptidului C) este influenţată de
factori genetici, vârsta la debut şi, mai ales, gradul de control metabolic în
primele luni de la debut. Ea are importante consecinţe practice, pacienţii cu

27
insulinosecreţie reziduală având în general un mult mai bun control glicemic,
frecvenţă mai mică a complicaţiilor cronice şi risc scăzut de hipoglicemie.
O altă noţiune recentă este că numărul de celule beta viabile la momentul
diagnosticului poate fi de până la 40-50%. Masa beta celulară la diagnostic pare
a fi influenţată de multipli factori printre care vârsta pacientului, BMI, gradul de
activitate fizică, etc. În orice caz, panta de scădere a masei beta celulare pare a nu
fi liniară ci oscilatorie, distrugerea făcându-se prin multiple etape de
recădere/remitere a procesului autoimun [26]. Persistenţa celulelor beta viabile
dupa diagnosticul clinic precum şi perioadele de „atenuare” a răspunsului
autoimun stau la baza fenomenului de remisie tranzitorie a DZ1 („honeymoon
phase”) ce apare tipic la câteva săptămâni/luni de la debut şi se caracterizează
prin scăderea marcată a necesarului de insulină (sub 0.2 U/kg/zi), uneori până
la posibilitatea menţinerii euglicemiei în absenţa tratamentului insulinic
(remisie completă).
Pornind de la modelul clasic propus de Eisenbarth în 1986 dar completat
pe baza datelor mai recente privind patogenia bolii, în anul 2015 Juvenile
Diabetes Research Foundation (JDRF), American Diabetes Association (ADA) și
Endocrine Society din SUA au propus o nouă stadializare a fazelor precoce de
evoluție în DZ1 [31]. Conform acestei stadializări, Stadiul 1 este cel de
autoimunitate activă (demonstrată prin prezența a cel puțin 2 autoanticorpi
insulari) la pacienți normoglicemici și asimptomatici. Stadiul 2 este cel de
autoimunitate la pacienți presimptomatici, dar cu ”disglicemie - prediabet” (IGT
sau IFG) în urma pierderii de masă beta celulară. Stadiul 3 este reprezentat de
apariția semnelor și simptomelor caracteristice bolii la pacienți hiperglicemici și
cu autoimunitate activă. Aceste 3 stadii ar fi precedate de o etapă denumită ”pre-
stage 1”, reprezentată de prezența factorilor genetici de susceptibilitate.

28
7. Etiopatogenia DZ tip 2
7.1 Menţinerea homeostaziei glicemice în condiţii fiziologice
Hiperglicemia, considerată încă de mulți autori ca fiind elementul
definitoriu al diabetului zaharat, rezultă din dezechilibrul între producția de
glucoză (absorbția glucozei la nivel intenstinal sau producția endogenă de
glucoză) și consumul acesteia în țesuturile periferice (atât cele insulinosensibile,
cât și cele ce pot folosi glucoza independent de prezența insulinei). În condiţii de
post alimentar (perioadă cunoscută şi sub numele de „stare postabsorbtivă”),
producţia endogenă de glucoză este asigurată în procent de 85% de către ficat
(glicogenoliză şi/sau gluconeogeneză) şi 15% de către rinichi (gluconeogeneză)
[32]. Creierul reprezintă principalul consumator de glucoză în aceste condiţii
(50% din total, glucoza fiind folosită în special prin mecanisme
insulinoindependente), urmat de organele interne (ficat, rinichi şi alte viscere) şi
ţesuturi insulinodependente (muşchi scheletic, ţesut adipos). În condiţii
postprandiale, creşterea concentraţiei glucozei sanguine duce la stimularea
secreţiei de insulină şi inhibarea secreţiei de glucagon. Creşterea insulinemiei
duce la stimularea captării de glucoză la nivelul viscerelor (ficat, intestin) şi
ţesuturilor periferice insulinosensibile (în special muşchi scheletic, şi mai puţin
ţesut adipos) precum şi la blocarea producţiei endogene de glucoză (în special la
nivel hepatic) [32]. Deşi ţesutul adipos participă în mică măsură la captarea
periferică a glucozei, el are un rol major în homeostazia glicemică prin reglarea
eliberării în circulaţie a acizilor graşi liberi (AGL) din trigliceridele de depozit
precum şi a unor numeroşi hormoni adipocitari (leptină, adiponectină, rezistină)
precum şi citokine (adipocitokine) care pot influenţa major sensibilitatea
ţesuturilor periferice la acțiunea insulinei. Aceasta la rândul său este cel mai
puternici inhibitor al lipolizei adipocitare, limitând eliberarea AGL şi a
adipocitokinelor în circulaţie, facilitând astfel captarea glucozei la nivel hepatic
şi muscular [32].

29
Pornind de la aceste considerente fiziologice, patogenia diabetului
zaharat tip 2 (DZ2) poate fi explicată în principal prin dezechilibrul între
producţia de glucoză (absorbţie intestinală/producţie endogenă) şi captarea
periferică a acesteia, explicată în principal prin scăderea cantităţii circulante de
insulină (deficit secretor al celulelor beta pancreatice) sau efectul scăzut al
acesteia asupra ţesuturilor periferice insulinosensibile (insulinorezistenţă
periferică). Pe fondul unei rezistențe la insulină care nu se modifică foarte mult
în evoluția naturală a bolii, tranziția de la toleranță normală la glucoză la
scăderea toleranței la glucoză (impaired glucose tolerance - IGT) și, apoi, la diabet
zaharat propriu-zis se produce prin progresia disfuncției secretorii insulinice.

7.2 Scăderea capacităţii secretorii insulinice beta celulare


Istorie naturală
Istoria naturală a DZ2 [33] este marcată de existenţa unei importante
predispoziţii genetice. Aceasta constă predominant în moştenirea unor defecte
genetice ale celulelor beta pancreatice (ceea ce le scade capacitatea de a-şi creşte
adaptativ secreţia de insulină în condiţiile unui necesar crescut fiziologic sau
patologic) şi, secundar, a unor defecte genetice care fac ca ţesuturile periferice să
răspundă inadecvat la acţiunea insulinei [34]. În timp, în condiţiile unui stil de
viaţă nesănătos, obezitatea şi sedentarismul conduc la accentuarea
insulinorezistenţei periferice [35], ceea ce induce un stress secretor pentru
celulele beta pancreatice. Acestea vor încerca să producă mai multă insulină
pentru a compensa insulinorezistenţa periferică. Iniţial creşterea
insulinosecreţiei cu hiperinsulinemie consecutivă „învinge” insulinorezistenţa,
toleranţa la glucoză fiind menţinută. Cu toate acestea, în timp, în condiţiile
existenţei defectelor genetice specifice, celulele beta pancreatice încep să îşi
epuizeze rezerva funcţională secretorie. Aceasta duce iniţial la creşterea
glicemiei postprandiale (scăderea captării musculare a glucozei), ulterior a celei
a jeun (creşterea debitului hepatic de glucoză) şi, în final, la diabet franc [32].

30
Primul semn al defectului funcțional beta celular în DZ2 este scăderea
primei faze a răspunsului insulinosecretor mediat de glucoză, cu relativa cruțare
a răspunsului la alte secretagoge (de exemplu arginina) [36]. Acest defect este
precoce, fiind prezent înca din stadiul de IFG/IGT, și devine evident la valori
glicemice a jeun de peste 110-120 mg/dl [32]. Alt semn precoce al defectului
funcţional beta celular este reprezentat de creşterea proinsulinei serice şi,
consecutiv, a raportului proinsulină/insulină [37] şi pierderea caracterului
pulsator al secreţiei insulinice. Ulterior apare şi întârzierea şi scăderea
amplitudinii celei de-a doua faze a răspunsului insulinosecretor (vezi figura).

Figura 1.3. Răspuns insulinosecretor normal şi la pacienţii cu DZ tip 2. Adaptat după Ward WK
et al. 1984 [38].

Semnele disfuncţiei beta celulare apar cu mult timp înaintea debutului


clinic al DZ2. Astfel, estimările clasice indicau că la momentul debutului DZ2,
aproximativ 50% din funcţia beta celulară este deja pierdută [39]. Date mai
recente arată că defectul este chiar mai precoce, astfel încât deja din stadiul de
toleranţă scăzută la glucoză există o scădere de peste 80% a funcţiei beta celulare
[32]. DZ2 este totodată o boală progresivă, caracterizată printr-un fenomen de
„epuizare” funcţională beta celulară, care, din cercetările efectuate, este legat de
efortul continuu insulinosecretor al celulelor beta. Astfel, progresia disfuncției
31
beta-celulare (și în consecință a DZ2) este determinată de nevoia continuă de
eliberare de insulină [32,39].

Cauzele scăderii funcției beta celulare


Există multiple ipoteze privind cauzele epuizării progresive a funcţiei
beta celulare în DZ2. [32]:
(1) Pe de o parte, există un declin fiziologic al funcţiei beta celulare odată
cu înaintarea în vârstă, ceea ce explică creşterea incidenţei DZ2 la grupele de
vârstă mai mari. În parte acest fenomen este explicat de scăderea progresivă a
numărului de celule beta viabile prin moartea în apoptoză a acestora, fenomen
care nu poate fi compensat de replicarea celulelor restante (nivel minim la adulți
după vârsta de 30 de ani).
(2) O importantă contribuţie o are factorul genetic, marea majoritate a
genelor asociate DZ2 codificând proteine asociate celulei beta pancreatice [34].
(3) Insulinorezistenţa per se, prin creşterea stressului secretor beta
celular, pare să joace un rol important în scăderea rezervei funcţionale a acestor
celule. De altfel, tratamentul cu tiazolidindione la pacienţi cu IGT, prin scăderea
insulinorezistenţei, a dus la ameliorarea marcată a răspunsului secretor beta
celular şi a scăzut progresia acestor pacienţi către DZ2 franc [40].
(4) Hiperglicemia cronică per se afectează capacitatea secretorie beta
celulară, fenomen denumit glucotoxicitate. Acest fenomen este reversibil prin
normalizarea valorilor glicemice, lucru elegant demonstrat în studii pe animale
utilizând florizina (un agent glicozuric care reduce glicemia nemodificând
primar nivelele insulinemiei) [41]. De altfel, terapia intensivă a DZ2 dezechilibrat
poate induce recuperarea răspunsului insulinosecretor, cu apariția unei
adevărate remisiuni clinice la pacienții respectivi [42].
(5) Obezitatea, în special cea abdominală, contribuie la deteriorarea
funcţiei beta celulare prin două mecanisme: creşterea cantităţii de AGL circulanţi
şi sindromul inflamator subclinic asociat eliberării de adipocitokine [32].

32
Creşterea cronică a AGL circulanţi este asociată cu depunerea ectopică a acestora
în ţesuturi periferice. Între acestea muşchiul scheletic şi hepatocitele (cu
accentuarea insulinorezistenţei musculare şi hepatice), dar şi celulele beta, ceea
ce scade capacitatea secretorie a acestora şi grăbeşte moartea celulară prin
apoptoză. Fenomenul prin care excesul de AGL contribuie la degradarea funcției
beta celulare a primit şi numele de lipotoxicitate.
(6) Acumularea excesivă de peptid amiloidogen insular (IAPP - Islet
Amyloid Polypeptide) este asociată cu scăderea timpului de trafic intracelular al
precursorilor insulinici (şi pre-amilinici, amilina fiind secretată echimolar cu
insulina) şi pare să ducă la epuizarea stocului beta celular de granule de
insulinosecreție imediat disponibile [43]. În plus, fibrilele IAPP solubile par să
aibă un efect toxic direct asupra celulelor beta [32].
(7) În sfârşit, defectul incretinic caracteristic DZ2 (vezi mai jos) pare să
contribuie la scăderea secreţiei insulinice de la nivelul celulelor beta.

Scăderea masei beta celulare


Cuantificarea masei beta celulare in vivo la om este foarte dificilă. Din
acest motiv, majoritatea datelor disponibile sunt oferite de analiza histologică a
pancreasului provenit de la pacienţi decedaţi după o evoluţie mai lungă sau mai
scurtă a DZ2. În plus, între studiile care au încercat estimarea masei beta celulare
(pacienţi DZ2 comparativ cu subiecţi nediabetici) există o mare heterogenitate a
rezultatelor, inclusiv cu unele studii ce nu au putut indica o diferenţă între
diabetici şi subiecţi nediabetici. Cu toate acestea, majoritatea studiilor par să
indice că masa beta celulară este scăzută cu aproximativ 30-40% la pacienţii cu
DZ2, în special la cei cu evoluţie de lungă durată a bolii [36].
În ceea ce priveşte mecanismul scăderii masei beta celulare, aceasta a fost
explicată în special prin moartea acestor celule prin proces de apoptoză şi/sau
autofagie, în condiţiile în care regenerarea celulelor beta, cel puţin la adult, este
inexistentă sau are loc la un nivel foarte scăzut [36].

33
Relaţia între scăderea masei beta celulare şi cea a funcţiei beta celulare
După cum s-a arătat, dovezile actuale indică un procent de până la 30%
de pierdere a numărului de celule beta pancreatice la pacienţii cu DZ2, procentul
mai mare fiind regăsit de regulă la pacienţi cu o lungă evoluţie a bolii. În schimb,
după cum arată estimările prof. DeFronzo [32], 80% din funcţia beta celulară
este deja pierdută la trecerea din stadiul de IGT la DZ2 franc. Prin urmare,
defectul funcţional pare să fie cel dominant la majoritatea pacienţilor DZ2 şi
implică faptul că multe din celuele beta pancreatice de la aceşti pacienţi, deşi
prezente fizic în pancreas, şi-au pierdut fenotipul secretor insulinic normal.
Printre cele mai atractive ipoteze care încearcă să explice acest fenomen
se referă la procesele de degranulare a celulor beta, respectiv de „dediferenţiere”
sau transdiferențiere a acestora, cu transformare în celule care pot exprima atât
insulină cât şi glucagon [36]. Se pare că aceasta este modalitatea prin care multe
celule beta, expuse stressului secretor continuu asociat insulinorezistenţei,
scapă de moartea celulară programată în apoptoză cu preţul asumării unui
fenotip neutru, nefuncţional. Ipoteza are importante implicaţii terapeutice,
salvarea acestor celule şi „re-diferenţierea” lor în celule insulinosecretoare
reprezentând una din ţintele majore pentru intervenţiile de prevenţie şi
tratament în DZ2.

7.3 Insulinorezistenţa
Insulinorezistența a fost pentru prima dată recunoscută odată cu
utilizarea terapiei cu insulină, în condițiile remarcării unui necesar mare de
insulină exogenă pentru controlul glicemic la unii dintre pacienți. Nu există o
definiţie unanim recunoscută a insulinorezistenţei [35]. Insulinorezistența poate
fi totuşi definită ca fiind incapacitatea unei anumite cantităţi de insulină
(endogenă sau exogenă) de a-şi exercita efectele biologice fiziologice (captarea
glucozei în ţesuturile periferice insulinodependente, inhibarea lipolizei şi a
debitului hepatic de glucoză) la un nivel similar cu efectul indus la un subiect

34
normal. Defectul poate fi surmontat prin realizarea de nivele suprafiziologice ale
insulinei (hipersecreție endocgenă sau administrare insulină exogenă). În
condițiile în care celulele beta se pot adapta prin creșterea insulinosecreției,
homeostazia glicemică se menține.
Sediile principale ale insulinorezistenţei în DZ2 par să fie ficatul, muşchiul
scheletic şi ţesutul adipos. La nivel hepatic apare creşterea producţiei hepatice
de glucoză în condiţii de post şi lipsa de supresare a acesteia în condiţii
postprandiale. La nivel muscular apare scăderea captării glucozei, în special în
starea postprandială iar la nivelul țesutului adipos lipsa de supresie a lipolizeu
cu eliberare crescută de AGL în circulație [32].
În ceea ce privește explicația moleculară a insulinorezistenței la om,
există numeroase ipoteze, dar puține certitudini. Există modele genetice de
insulinorezistență extremă prin mutații ale receptorului insulinei (IR) sau ale
substratului acestuia (IRS). Totuși acestea sunt afecțiuni familiale extrem de
rare, cu expresie clinică foarte severă și supraviețuire redusă a purtătorilor
mutațiilor. Este evident că acestea nu pot explica tipul „obișnuit” de
insulinorezistență, întâlnit la sutele de milioane de pacienți cu DZ2. La aceştia
pare să fie mai degrabă vorba de existenţa unor defecte post-receptor, incluzând
reducerea activităţii tirozin-kinazice a receptorilor insulinici, scăderea
transducţiei semnalului insulinic, scăderea numărului de transportori de glucoză
şi activitate insuficientă a glicogen sintetazei hepatice şi musculare [35].
La nivel practic, insulinorezistenţa corelează cu factori fenotipici precum
obezitatea și vârsta. Insulinorezistența precede instalarea DZ2, fiind cel mai bun
predictor clinic pentru debutul ulterior al acestuia [32]. De foarte mult timp a
devenit evidentă prezența la unele persoane a unui complex de elemente clinice
si biologice: obezitate cu dispoziție abdominală, hipertensiune arterială, un tip
particular de dislipidemie (reprezentată de nivel scăzut de HDL-colesterol și
crescut de trigliceride) cunoscută drept dislipidemie aterogenă și predispoziție
către boală cardiovasculară și unele tipuri de cancere. Reaven a fost cel care, în

35
1988, a grupat pentru prima dată mai multe astfel de condiții într-un sindrom a
cărui cauză este rezistența la insulină: sindromul metabolic [44]. Se recunoaște
faptul că marea majoritate a pacienților cu DZ2 prezintă sindrom metabolic.

7.4 Legătura dintre insulinorezistenţă şi disfuncţia secretorie beta


celulară
Măsura în care cele două mari procese patogenice din DZ2
(insulinodeficienţa și insulinorezistenţa) sunt intricate sau complet distincte,
cronologia apariției lor, respectiv importanța fiecăruia în patogenia DZ2 este încă
subiect de dezbatere. Este evident totuşi că, la acelaşi nivel de insulinorezistenţă,
diferenţa între progresia către IGT/DZ2, respectiv menţinerea toleranţei
normale la glucoză, este făcută de capacitatea secretorie insulinică a celulelor
beta.
Relația între secreția de insulină și insulinorezistență la același subiect
poate fi descrisă printr-o curbă hiperbolică (vezi figura 1.4). În condițiile
creșterii rezistenței la insulină, răspunsul insulinosecretor trebuie să crească
pentru menținerea homeostaziei glicemice. Raportul între capacitatea de
insulinosecreție și sensibilitatea periferică la insulină este denumit index de
disponibilitate beta-celulară, și exprimă capacitatea de adaptare a celulelor beta
la cerințele „de mediu” (în mod fiziologic există condiții, precum pubertatea sau
sarcina, care cresc rezistența la insulină punând presiune pe secreția beta
celulară). Inadecvarea insulinosecretorie față de nivelul rezistenței la insulină
determină apariția nivelelor glicemice patologic crescute, cu trecerea de la
toleranță normală la glucoză la IGT și apoi diabet zaharat [45].

36
Figura 1.4. Relația între sensibilitatea la insulină și prima fază a răspunsului insulinic la glucoză.
Adaptat după Kahn SE et al. 1993 [45].

7.5 Rolul adipocitului, AGL şi a lipotoxicităţii


În timp ce, în mod clasic, privind la nivel de organ, etiopatogenia
diabetului zaharat implica un „triumvirat” reprezentat de celulele beta (deficit
insulinosecretor), ficat (insulinorezistență cu creșterea producției hepatice de
glucoză) și musculatura scheletică (insulinorezistență cu scăderea captării şi
utilizării glucozei) [33], cercetările efectuate ulterior au atras din ce în ce mai
mult atenția asupra implicării în diabetogeneză şi a altor organe şi ţesuturi.
Recunoașterea importanței acestora a venit în paralel cu lărgirea opțiunilor
terapeutice în tratamentul DZ2. Extinderea triumviratului la un cvartet
patogenic [33], s-a făcut odată cu recunoaşterea contribuţiei majore a obezităţii,
în special abdominale, la apariţia şi progresia DZ2.
Această teorie „lipocentrică”, se bazează pe un fenomen cunoscut de mult
timp. Tulburările metabolice din diabet includ creșterea nivelurilor de AGL
eliberați de țesutul adipos (în special cel abdominal), și depunerea acestora sub
formă de trigliceride la nivelul unor țesuturi care nu sunt dedicate în mod normal
37
depozitării de lipide. Acest fenomen de lipotoxicitate determină (după cum am
arătat mai sus) disfuncție secretorie insulinică prin scăderea expresiei PDX-1 (un
factor de transcripție implicat în sinteza proinsulinei) [36]. În plus, depunerea
AGL în exces la nivel hepatic şi muscular duce la creșterea rezistenței la insulină
la nivelul acestor ţesuturi. În acest mod, teoria lipocentrica încearcă să explice
ambele verigi patogenice printr-un mecanism unitar, cheia găsindu-se în
incapacitatea (probabil genetic determinată) țesutului adipos de a stoca în mod
adecvat caloriile sub formă de trigliceride [32].
Independent de excesul de AGL circulanţi, obezitatea abdominală
contribuie la patogenia DZ2 prin eliberarea de la nivel adipocitar a unor
numeroase adipocitokine proinflamatorii (TNFα, IL6 etc.) precum şi prin
incapacitatea de a secreta alte adipocitokine insulinosensibilizante precum
adiponectina. În plus, adipocitele viscerale „saturate” de trigliceride sunt
insulinorezistente, ceea ce accentuează lipoliza şi eliberearea de AGL circulanţi.

7.6 Alte mecanisme patogenice implicate în apariţia DZ tip 2


În anul 2009, prof. Ralph DeFornzo identifică nu mai puțin de opt organe
(„omnious octet”) ca fiind implicate, în grade diferite şi prin diferite mecanisme,
în etiopatogeneza DZ2, [33], aşa cum este prezentat în Figura 1.5. Înțelegerea
tuturor acestor procese este importantă atât la nivel teoretic cât şi practic, multe
dintre aceste procese patogenice putând deveni ținte pentru diferite intervenții
terapeutice.

38
Figura 1.5. Factori patogenici implicați în DZ tip 2 (Adaptat după [33])

Rolul tractului intestinal şi al hormonilor incretinici


Tractul intestinal este răspunzator în mod fiziologic de secreția unor
factori hormonali care amplifică răspunsul insulinosecretor beta celular ca
urmare a ingestiei alimentare. Astfel, în condițiile ingerării glucozei, răspunsul
insulinosecretor este mai mare față de administrarea intravenoasă a unei
cantități de glucoză care induce o creştere glicemică echivalentă. Acest fenomen,
care apare exclusiv în starea postprandială, a primit numele de efect incretinic
[32]. Fenomenul se explică prin eliberarea de către celulele L și K din peretele
intestinal (duoden, ileon şi colon) a hormonilor incretinici: „glucagon-like
peptide 1” (GLP-1) și „glucose-dependent insulinotropic polypeptide” (GIP).
Efectele acestor hormoni se exercită asupra celulelor insulare beta și alfa
(stimularea insulinosecreției și inhibarea secreției de glucagon), la nivelul
stomacului (determină inhibarea evacuării gastrice cu dobândirea senzației de
sațietate şi prelungirea absorbţiei glucidelor) precum și la nivelul creierului
(efect de inhibare a aportului alimentar prin inducerea sațietății).

39
Spre deosebire de situația fiziologică, la pacienții cu DZ2 s-au descris
disfunctionalități ale sistemului incretinic. Astfel, apare o scădere a secreţiei de
GLP-1 şi o întârziere a secreţiei acestui hormon, în timp ce secreţia de GIP pare
să rămână intactă. În schimb, pentru ambii hormoni, apare o scădere a
răspunsului celulelor beta (rezistență la acțiunea incretinelor). Ambele
fenomene concură la apariţia unui veritabil „defect incretinic” [32].

Rolul celulelor alfa şi al hiperglucagonemiei


O altă verigă patogenică în DZ2 este reprezentată de celulele alfa,
răspunzatoare de secreția de glucagon. Este cunoscut de mult timp că la pacienții
cu DZ2, nivelurile bazale ale glucagonului sunt crescute, participând la creșterea
producției hepatice de glucoză a jeun [32]. În plus, în condiţii postprandiale,
apare o creştere paradoxală a glucagonului plasmatic ceea ce contribuie la
accentuarea hiperglicemiei postprandial. Nu există o explicație certă a
fenomenului dar pare să fie legată de alterarea comunicării paracrine între
celulele alfa și beta în condițiile afectării progresive a acestora din urmă.

Rolul rinichiului
Poate surprinzător, rinichii participă deasemenea în etiopatogenia DZ2,
nefiind doar o „victimă tăcută” a hiperglicemiei cronice. În mod fiziologic
întreaga glucoză care filtrează în urina primară la nivel glomerular este
reabsorbită la nivel tubular sub acţiunea cotransportorilor de sodiu/glucoză
(SGLT – Sodium Glucose Linked Transporter). 90% din glucoză este reabsorbită la
nivelul tubului contort proximal de către SGLT2 (transportor cu capacitate mare
de transport dar afinitate mică pentru substrat) iar restul de 10% de către SGLT1
(transportor cu capacitate mică dar afinitate mare pentru substrat). În condiţii
fiziologice, 100% din glucoza filtrată glomerular este reabsorbită tubular, până
la atingerea cpacităţii maxime de transfer a transportorilor SGLT care
corespunde unei valori glicemice de aproximativ 180-200 mg/dl (pragul renal

40
de recuperare a glucozei). Paradoxal, la pacienţii cu diabet apare o creştre a
numărului de transportori SGLT2 din peretele tubilor renali şi, consecutiv, a
capacităţii de transport a glucozei. Acest raspuns adaptativ este util pentru
conservarea glucozei ca substrat energetic, dar devine maladaptativ în diabet,
contribuind la închiderea unui cerc vicios hiperglicemie - glucotoxicitate -
deteriorarea funcţiei beta celulare [32].

Rolul creierului
În timp ce rolul insulinei de inhibitor al apetitului a fost demonstrat la
șoareci (modelul de soarece knock-out pentru receptorul insulinic cerebral
prezintă aport alimentar crescut cu obezitate și diabet zaharat), pacienții cu DZ2
și obezitate au un aport alimentar crescut în pofida hiperinsulinismului, ceea ce
poate indica existenţa unei adevărate insulinorezistențe la nivel cerebral [32].

Alţi factori implicați în patogenia DZ2


Menţionăm în final că, în 2016, lista organelor/ţesuturilor posibil
implicate în patogenia DZ2 s-a extins de la 8 la 11 („egregious eleven”), cu posibila
contribuţie a tulburărilor microbiomului intestinal, tulburărilor sistemului imun
(sindrom inflamator cronic subclinic), şi a absorbţiei crescute a glucozei la
nivelul stomacului şi intestinului subţire [46].

7.7 Factori genetici și de mediu în patogenia DZ2


Asemănător tuturor bolilor cronice frecvente în populația umană
modernă, factorii implicați în apariția DZ2 sunt atât genetici cât și de mediu.
Faptul că DZ2 este o boală cu un important determinism genetic este susținut și
de marea agregare familială a cazurilor. Istoricul familial pozitiv de DZ2, în
special la părinți, este un factor de risc important pentru dezvoltarea bolii. Astfel,
gradul de transmitere ereditară a DZ tip 2 (heritabilitate) raportat în diferite
studii poate ajunge până la 80%, iar la gemenii monozigoţi el poate ajunge chiar

41
la 100% [47]. Alte argumente privind componenta genetică a DZ2 sunt
reprezentate de prevalența mai mare a DZ2 la anumite grupe etnice. Spre
exemplu, prevalența DZ2 la indienii Pima din Statele Unite atinge 50% până la
50 de ani (de 5 ori mai mult decât la populația albă-caucaziană, în ciuda factorilor
de mediu asemănători), fapt care sugerează susceptibilitatea genetică mare a
acestei populații.
Din punct de vedere genetic, DZ2 este un prototip de boală complexă,
multifactorială, în care există o multitudine de variante genetice de risc care
interacționează cu factori de mediu și de stil de viață care influențează riscul de
boală probabil prin intermediul unor factori epigenetici [47]. În ultimii ani, odată
cu dezvoltarea tehnicilor moderne de genotipare de mare viteză și a publicării
studiilor de tip GWAS, numărul de variante genice raportate ca fiind asociate cu
DZ2 a crescut exponențial, în prezent acesta fiind de peste 120 [47]. Dintre
acestea, singura care prezintă un OR de peste 1.4 privind asocierea cu DZ2 este
gena TCF7L2 de pe cromozomul 10q25.2 [34,47], toți ceilalți loci având un
impact minor asupra riscului de boală.
Argumentul principal privind rolul factorilor de mediu (dieta
hipercalorică, sedentarism, stress, toți aceștia crescând riscul apariției obezității
și, consecutiv, a DZ2) este reprezentat de ”epidemia” de diabet înregistrată în
prezent pe plan mondial. De asemenea, factorii de mediu modulează prevalența
DZ2 în cadrul aceluiași grup etnic: de exemplu prevalența DZ2 este relativ mică
la chinezii de pe continentul asiatic, mai mare în Singapore și mult mai mare la
cei care trăiesc în insula Mauritius sau SUA. Alte exemple clasice sunt explozia
cazurilor de DZ2 în Nauru, odată cu industrializarea și creșterea nivelului de trai
al populației, precum și diferența de prevalență între indienii Pima din Sud-Estul
Statelor Unite și cei din Mexic [32].

42
Referinţe
1. Magliano DJ, Zimmet P, Shaw JE. Classification of diabetes mellitus and other categories
of glucose intolerance. In: De Fronzo R, Ferrannini E, Alberti KGMM, Zimmett P (Eds),
International Textbook of Diabetes Mellitus 4th Edition, Wiley-Blackwell, Chichester, UK,
2015, pp. 3-17
2. World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus
and its Complications. Part 1: Diagnosis andClassification of
DiabetesMellitus.Geneva:WHO, 1999. Report No.WHO/NCD/NCS/99.2.
3. Bennett PH, Knowler WC. Definition, diagnosis, and classification of diabetes mellitus and
glucose homeostasis. In: Kahn CR, Weir GC, King GL, Moses AC, Smith RJ, Jacobson AM
(Eds), Joslin’s Diabetes Mellitus 14th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, USA, 2005,
pp. 331-339.
4. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes
Care 37 [Suppl. 1]: S81-S90, 2014
5. Ionescu-Tîrgovişte C. Definiţia diabetului zaharat. In: Ionescu-Tîrgovişte C (Ed). Tratat de
Diabet Paulescu, Editura Academiei Române, Bucureşti, România, 2004, pp. 361-372
6. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of
the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes
Care 20:1183–1197, 1997.
7. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its
complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report
of a WHO consultation. Diabet Med 15: 539-553, 1998.
8. American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes. Sec 2. In:
Standards of Medical Care in Diabetes - 2017. Diabetes Care 40 [Suppl. 1]: S11-S24, 2017.
9. Pozzilli P, Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent
autoimmune diabetes of the adult): definition, characterization, and potential prevention.
Diabetes Care 24: 1460-1467, 2001.
10. Gill GV, Mbanya JC, Ramaiya KL et al. A sub-Saharan African perspective of diabetes.
Diabetologia 52: 8–16, 2009
11. Dabelea D, Mayer-Davis EJ, Saydah S et al. Prevalence of type 1 and type 2 diabetes among
children and adolescents from 2001 to 2009. JAMA 311: 1778-1786, 2014.
12. Allen FM. Total dietary regulation in the treatment of diabetes. Monographs of the
Rockfeller Institute for Medical Research No 11, October 15, 1919, pp 3-4. Accessed at:
https://ia700407.us.archive.org/8/items/cu31924104225283/cu31924104225283.pdf
on 11 July 2015.

43
13. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Follow-up
report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 26: 3160–3167, 2003
14. American Diabetes Association: Diagnosis and classification of diabetes mellitius.
Diabetes Care 34[Suppl. 1]: S62–69. 2011
15. World Health Organization: Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of
diabetes mellitius. Abbreviated report of aWHO consultation. Geneva: WHO, 2011.
16. Songini M, Mannu C, Targhetta C, Bruno G. Type 1 diabetes in Sardinia: facts and
hypotheses in the context of worldwide epidemiological data. Acta Diabetol 54: 9-17,
2017.
17. Mayer-Davis EJ, Lawrence JM, Dabelea D et al; SEARCH for Diabetes in Youth Study.
Incidence trends of type 1 and type 2 diabetes among youths, 2002-2012. N Engl J Med
376: 1419-1429, 2017.
18. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas – 8th Edition. Accessed at:
http://www.diabetesatlas.org/ on 2 Dec 2017
19. Onkamo P, Väänänen S, Karvonen M, Tuomilehto J. Worldwide increase in incidence of
Type I diabetes--the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia 42:
1395-1403, 1999.

20. Moța M, Popa SG, Moța E et al. Prevalence of diabetes mellitus and prediabetes in the adult
Romanian population: PREDATORR study. J Diabetes 8: 336-344, 2016
21. Kelly MA, Rees SD, Barnett AH, Bain SC. Molecular genetics of type 1 diabetes. In: De
Fronzo R, Ferrannini E, Alberti KGMM, Zimmett P (Eds), International Textbook of
Diabetes Mellitus 4th Edition, Wiley-Blackwell, Chichester, UK, 2015, pp. 454-468.
22. Todd JA, Walker NM, Cooper JD et al. Robust associations of four new chromosome
regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes. Nat Genet 39: 857–864, 2007.
23. Cucca F, Guja C. Genetic factors in the etiology of autoimmune diabetes. In: Cheţa D (Ed).
Genetics of Diabetes, The truth unveiled. Bucureşti/Basel, Editura Academiei
Române/Karger AG; 2010, pp. 31-130.
24. Nerup J, Platz P, Anderson OO et al. HLA antigens and diabetes mellitus. Lancet. 1974;
2:864-866.
25. Eringsmark Regnéll S, Lernmark Å. The environment and the origins of islet
autoimmunity and type 1 diabetes. Diabet Med 30: 155–160, 2013.
26. Atkinson MA. The pathogenesis and natural history of type 1 diabetes. Cold Spring Harb
Perspect Med 2:a007641, 2012.
27. Pugliese A. Immunopathogenesis of type 1 diabetes in the Western society. In: De Fronzo
R, Ferrannini E, Alberti KGMM, Zimmett P (Eds), International Textbook of Diabetes
Mellitus 4th Edition, Wiley-Blackwell, Chichester, UK, 2015, pp. 442-453.

44
28. Atkinson MA, Eisenbarh GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet 383(9911): 69–82,
2014.
29. In’t Veld P. Insulitis in human type 1 diabetes: the quest for an elusive lesion. Islets 3: 131-
138, 2011.
30. Eisenbarth GS. Type I diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease. N Engl J Med 314:
1360–1368, 1986.
31. Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA et al. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific
statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association.
Diabetes Care 38: 1964–1974, 2015.
32. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. In: De Fronzo R, Ferrannini E,
Alberti KGMM, Zimmett P (Eds), International Textbook of Diabetes Mellitus 4th Edition,
Wiley-Blackwell, Chichester, UK, 2015, pp. 371-400
33. DeFronzo RA. Banting Lecture: From the triumvirate to the ominous octet: a new
paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 58: 773-795, 2009.
34. Florez JC. Newly identified loci highlight beta cell dysfunction as a key cause of type 2
diabetes: where are the insulin resistance genes? Diabetologia 51: 1100-1110, 2008.
35. Sattar N, Welsh P, Preiss D. The insulin resistance syndrome. In: De Fronzo R, Ferrannini
E, Alberti KGMM, Zimmett P (Eds), International Textbook of Diabetes Mellitus 4th
Edition, Wiley-Blackwell, Chichester, UK, 2015, pp. 339-353
36. Marchetti P, Ferrannini E. β-cell mass and function in human type 2 diabetes. In: De
Fronzo R, Ferrannini E, Alberti KGMM, Zimmett P (Eds), International Textbook of
Diabetes Mellitus 4th Edition, Wiley-Blackwell, Chichester, UK, 2015, pp. 354-370.
37. Ionescu-Tirgoviste C. Insulin resistance - what is myth and what is reality? Acta Endo
(Buc) 7: 123-146, 2011.
38. Ward WK, Beard JC, Halter JB et al. Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin-
dependent diabetes mellitus. Diabetes Care 7: 491-502, 1984.
39. Holman RR. Assessing the potential for alpha-glucosidase inhibitors in prediabetic states.
Diabetes Res Clin Pract 40[Suppl]: S21-S25, 1998.
40. DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC et al. Pioglitazone for diabetes prevention in
impaired glucose tolerance. New Engl J Med 364: 1104–1115, 2011.
41. Rosetti L, Shulman GI, Zawalich W, et al. Effect of chronic hyperglycemia on in vivo insulin
secretion in partially pancreatectomized rats. J Clin Invest 80:1037-1044, 1987.
42. Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type 2
diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 1:
28-34, 2013.

45
43. Butler PC. Islet amyloid and its potential role in the pathogenesis of type 2 diabetes
mellitus. In: LeRoith D, Taylor SI, Olessky, eds. Diabetes mellitus: a fundamental and
clinical text. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2000:141-146.
44. Reaven GM. Banting Lecture: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988:
37:1595-1607.
45. Kahn SE, Prigeon RL, McCulloch DK, et al. Quantification of the relationship between
insulin sensitivity and β -cell function in human subjects: evidence for a hyperbolic
function. Diabetes 42: 1663-1672, 1993.
46. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE et al. The time is right for a new classification system
for diabetes: rationale and implications of the β-cell-centric classification schema.
Diabetes Care 39: 179-186, 2016.
47. Ahlqvist E, Groop L. The genetics of type 2 diabetes. In: De Fronzo R, Ferrannini E, Alberti
KGMM, Zimmett P (Eds), International Textbook of Diabetes Mellitus 4th Edition, Wiley-
Blackwell, Chichester, UK, 2015, pp. 401-412

46
Sindromul metabolic
Viviana Elian

1. Introducere. Definiție
Sindromul metabolic (SM) reprezintă un complex de tulburări ale
metabolismului ce supun organismul unui risc crescut pentru dezvoltarea
diabetului zaharat (DZ) de tip 2 și a afecțiunilor cardiovasculare.
Criteriile de diagnostic ale SM au suferit o serie de modificări de la apariția
lor, în 1998, când World Health Organization (WHO) a emis prima sa definiție,
dar întotdeauna au fost luate în calcul ca trăsături principale obezitatea de tip
central, alterarea metabolismului glucidic, alterarea metabolismului lipidic și
hipertensiunea arterială. Ultima definiție a fost propusă în 2009, în cadrul unei
reuniuni comune a organizațiilor International Diabetes Federation (IDF),
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHBLI), World Heart Federation,
International Atherosclerosis Society, American Heart Association (AHA) și
International Association for the Study of Obesity. În declarația comună1 a
acestor organizații, SM se definește prin prezența a cel puțin trei dintre
următoarele criterii:
 Obezitate de tip central, cu valori specifice ale circumferinței
abdominale în funcție de grupul etnic de apartenență (Tabel)
 Valori ale trigliceridelor (TG)≥ 150 mg/dl sau tratament specific
pentru această tulburare
 HDL colesterol < 40 mg/dl / 50 mg/dl (la bărbați, respectiv la
femei), sau tratament specific pentru această tulburare
 Tensiune arterială ≥ 130/85 mmHg sau tratament antihipertensiv
 Glicemie à jeun ≥ 100 mg/dl sau tratament specific pentru
nivelurile crescute ale glucozei

47
Tabel 1.3. Criteriile IDF de diagnostic al SM

Obezitate de tip central, cu valori specifice ale circumferinței abdominale în


funcție de grupul etnic de apartenență (Tabel)

Asociată cu oricare alți 2 factori dintre cei 4 care urmează:

 Valori ale trigliceridelor (TG)≥ 150 mg/dl sau tratament specific


pentru această tulburare

 HDL colesterol < 40 mg/ < 50 mg la bărbați, respectiv la femei, sau


tratament specific pentru această tulburare

 Tensiune arterială ≥ 130/85 mmHg sau tratament antihipertensiv

 Glicemie à jeun ≥ 100 mg/dl sau diabet zaharat tip 2 deja diagnosticat

În Statele Unite este utilizată cu precădere definiția din cadrul National


Cholesterol Education Program and Adult Treatment Panel III (NCEP:ATPIII -
2001), care stabilește ca limite minime ale circumferinței abdominale 102 cm
pentru bărbați, respectiv 88 cm pentru femei.
Unii autori au analizat și propus înlocuirea circumferinței abdominale cu
un Indice al Obezității Centrale2 (ICO – Index of Central Obesity), reprezentând
raportul dintre circumferința abdominală (cm) și talie (cm), în vederea atenuării
diferențelor constituționale etnice. Pentru a fi considerat un criteriu pozitiv in
diagnosticarea SM, ICO ar trebui sa fie mai mare de 0,5.

2. Prevalență. Consecințe
La nivel global, se estimează o prevalență a SM de 20-25% din populația
generală, variind în funcție de etnie, vârstă, localizare geografică, mod de viață,
etc; se înregistrează o creștere alarmantă a prezenței acestui sindrom, în special
în țările dezvoltate, dar și în cele în curs de dezvoltare. În cadrul populației cu DZ,
IDF estimează o prevalență a SM de 73-75%.
Impactul SM asupra sănătății și asupra bugetului alocat îngrijirii
pacienților este important, prezența sindromului ducând la o creștere de 3 ori a
48
riscului de apariție a evenimentelor cardiovasculare majore (infarct miocardic,
accident vascular cerebral), ceva mai mic pentru femeile aflate la vârstă fertilă
datorită protecției conferite de hormonii estrogeni2. De asemenea a fost
demonstrată creșterea de 2 ori a decesului din aceste cauze, precum și o creștere
de 5 ori a riscului de apariție a DZ de tip 2 (dacă acesta nu este deja instalat). In
consecință SM și DZ sunt considerate în prezent printre cei mai importanți
factori de mortalitate și morbiditate în populația generală.
Examenul clinic și paraclinic pot decela existența afecțiunilor asociate cu
sindromul metabolic: boala cardiovasculară, DZ 2 tulburări ale metabolismului
acidului uric, steatoză hepatică, sindromul de ovar polichistic, sindromul de
apnee în somn, status protrombotic, etc.
Asocierea SM cu afecțiunile cardiovasculare și DZ 2 este una directă, de
tip cauză-efect. Insulinorezistența determină atât HTA, cât și procesul
ateromatos cu efect ischemic și leziuni vasculare consecutive ce pot contribui la
formarea accidentelor vasculare ischemice sau hemoragice. O altă consecință a
vasoconstricției și a leziunilor endoteliale este reprezentată de un risc crescut
pentru dezvoltarea bolii arteriale periferice.
Acțiunea insulinei asupra tubilor renali poate induce reabsorbția excesivă
a acidului uric (a cărui acțiune asupra endoteliului contribuie la apariția HTA),
iar leziunile endoteliale cauzate de rezistența la insulină pot duce la apariția
microalbuminuriei. SM este asociat cu riscul de apariţie a bolilor cronice de
rinichi BCR şi a microalbuminuriei. NHANES (Third National Health and
Nutrition Examination Survey ) a stabilit că prevalenţa BCR creşte odată cu
creşterea numărului de factori ai SM.
Obezitatea, respectiv adipozitatea centrală viscerală, se traduce și printr-
un grad crescut de steatoză hepatică non-alcoolică, sau chiar steato-hepatită, în
care hipertrigliceridemia coexistă cu inflamația la nivel hepatic, disfuncția
hepatocitară conducând spre secreția inadecvată de factori de coagulare, cu

49
niveluri crescute de fibrinogen și factor inhibitor al activatorului
plasminogenului - 1 (PAI-1), contribuind astfel la statusul protrombotic.

Tabel 1.4. Factori de risc pentru SM


Factori de risc în apariţia SM
Stil de viață sedentar
Suprapondere/obezitate
Antecedente personale de DZ
Părinți sau rude cu DZ
Diabet gestațional
Diagnostic de boală cardiovasculară (infarct miocardic, accident vascular) sau
hipertensiune arterială
Steatoză hepatică
Sindrom de ovar polichistic
Vârsta

3. Etiopatogenie
Rezistența la insulină Mecanismele de apariție ale SM sunt în continuare
în curs de elucidare, dar factorul cheie incriminat în dezvoltarea acestui sindrom
este rezistența la insulină.
Au fost propuse mai multe mecanisme de producere a rezistenței la
insulină și, deși importanța fiecăruia rămâne a fi determinată, aceste mecanisme
formează un complex de tulburări metabolice ce interacționează și se potențează
reciproc.
Un rol determinant în dezvoltarea rezistenței la insulină, și consecutiv a
SM, este atribuit nivelurilor crescute circulante de acizi grași liberi (AGL), atât
eliberați din depozitele celulelor adipoase de către enzimele lipolitice, cât și
produși în urma acțiunii directe a lipoprotein lipazei endoteliale asupra
lipoproteinelor bogate în trigliceride. Insulina inhibă ambele mecanisme, dar, în
condițiile în care producția de AGL este crescută, mecanismul antilipolitic este
depășit și AGL inhibă la rândul lor acțiunea insulinei, ducând la formarea unui
cerc vicios.

50
Un alt mecanism propus în apariția rezistenței la insulină este rezistența
la leptină – “hormonul sațietății”, produs de țesutul adipos – proteină ce inhibă
senzația de foame, stimulează consumul energetic și crește sensibilitatea
țesuturilor la acțiunea insulinei. Disfuncția leptinei este strâns corelată cu
apariția obezității și dezvoltarea ulterioară a hiperleptinemiei, cu creșterea
rezistenței țesutului cerebral la acțiunea acestui hormon și apariția consecutivă
a insulinorezistenței, dar și a inflamației și a proceselor aterogene la nivel
vascular.
Alți factori de risc incriminați în producerea insulinorezistenței sunt
stresul oxidativ, care poate explica creșterea prevalenței acestui fenomen odată
cu avansarea în vârstă, predispoziția genetică, dieta și, mai nou, disbioza
intestinală4.
Circumferința abdominală crescută se află în strânsă corelație cu
rezistența la insulină, datorită dezvoltării exagerate a țesutului adipos abdominal
și eliberării consecutive în circulația sangvină a AGL. Rolul adipozității viscerale
este mai mare, din cauza acțiunii agresive a produșilor moleculari eliberați de la
nivelul țesutului adipos perivisceral (în special adipocitokinele proinflamatorii),
în contrast cu efectul atenuat al țesutului adipos subcutanat5. Pentru
determinarea adipozității viscerale, însă, simpla măsurare a circumferinței
abdominale nu este suficientă, fiind necesară efectuarea unor examene
imagistice, precum DXA, CT sau RMN abdominal.
Dislipidemia aterogenă se caracterizeaază prin: creşterea valorilor
trigliceridelor plasmatice; niveluri scăzute ale HDLc; creştere a valorilor
apoliproproteinei B (apoB); predominența particulelor mici şi dense de LDL;
scădere a nivelurilor particulelor mici de HDL. Fiecare dintre aceste manifestări
sunt în mod particular aterogene. Dislipidemia aterogenă este consecința
insulinorezistenței (cauzată de creşterea AGL).
Prezenţa particulelor LDLc mici și dense a fost observată la pacienţii care
asociază DZ tip 2 şi SM. Asocierea dintre valorile scăzute ale HDLc şi valorile

51
crescute ale trigliceridelor plasmatice este frecvent întâlnită în contextul
prezenţei insulinorezistenţei cu sau fără DZ tip 2, ambele fiind factori de risc
extrem de importanţi pentru bolile cardiovasculare.

Intoleranța la glucoză rezultă din și amplifică rezistența la insulină,


obligând organismul să crească progresiv secreția acestui hormon, în final
mecanismele de reglare a glicemiei fiind depășite și instalându-se, astfel, DZ.
Rolul rezistenței la insulină și al hiperinsulinismului în dezvoltarea
hipertensiunii arteriale este determinat de acțiunea insulinei asupra
reabsorbției renale a sodiului, pierderii efectului vasodilatator al insulinei în
condiții patologice, precum și de crearea unei disfuncții endoteliale în producția
de NO și endotelină-1, cu efect vasoconstrictor și de reducere a fluxului sangvin.
De asemenea, nivelurile crescute de insulină duc la amplificarea acțiunii acesteia
asupra sistemului nervos simpatic și glandelor suprarenale, și, în consecință, la
vasoconstricție suplimentară.
Adipozitatea viscerală contribuie direct la dezvoltarea HTA și prin
produșii cu efect vasoactiv eliberați de țesutul adipos, precum specii reactive de
oxigen și citokine pro-inflamatorii, în special TNF-α. De altfel, întregul tablou
clinic al SM este influențat de prezența markerilor inflamatori (contribuind,
alături de TNF-α, interleukinele Il-1, 6, 18, resistina etc.) și de un deficit de
adiponectină, (citokină anti-inflamatorie produsă exclusiv de adipocite).
Microalbuminuria din SM este dată probabil de activarea sistemului
renina-angiotensină, de stresul oxidativ şi de inflamaţie. Aceste mecanisme duc
în final la apariţia leziunilor endoteliale.
O incidență crescută a SM a fost observată la femeile cu sindrom de ovar
polichistic (40-50% dintre paciente)6, fiind cunoscută asocierea acestui sindrom
cu hiperinsulinismul și insulinorezistența.
Un alt factor corelat cu obezitatea, HTA, rezistența la insulină și cu un
nivel crescut de citokine circulante este sindromul obstructiv de apnee în somn

52
(OSA, obstructive sleep apnea). Se consideră că hipoxia cronică intermitentă și
fragmentarea perioadei de somn prezente în OSA inițiază și mențin activ
procesul inflamator, considerat unul dintre fenomenele principale în dezvoltarea
SM7.

4. Diagnostic
Diagnosticul de SM se stabilește în conformitate cu criteriile de definiție
prezentate anterior, fiind necesară prezența a minim 3 dintre acestea.

5. Semne și simptome
SM nu se asociază, în general, cu simptome specifice, pacientul fiind
diagnosticat la examenul medical de rutină sau când se adresează medicului
pentru alte probleme de sănătate.
Examenul clinic va evidenția un pacient cu greutate corporală crescută
și/sau circumferință abdominală crescută (tabel 7.1). Valorile tensionale pot fi în
limite normale, normal crescute (tensiunea arterială sistolică [TAs] cu valori
cuprinse între 130 și 139 mmHg sau cea diastolică [TAd] cu valori cuprinse între
85 și 89 mmHg), sau pacientul se poate prezenta direct cu hipertensiune (TAs ≥
140 mmHg sau TAd ≥ 90mmHg). Prezența cel puțin a unuia dintre aceste semne
ridică suspiciunea diagnosticului de SM și trebuie să determine clinicianul să
recomande teste suplimentare. Asocierea hipertensiunii cu obezitatea centrală
este un indicator puternic al prezenței SM, deși insuficient pentru stabilirea
diagnosticului (este necesară prezența încă unui criteriu).
Rezistența la insulină se poate asocia și cu alte simptome, precum
lipodistrofie și acanthosis nigricans, frecvența lor fiind redusă și reprezentând,
în general, un semn de severitate al bolii. Pacienţii cu dislipidemie severa pot
avea xantoame sau xantelasme.

53
Testele de laborator vor include obligatoriu profilul lipidic și glicemia à
jeun, ca parametri necesari stabilirii diagnosticului de SM. La pacienții cu valori
ale glicemiei de peste 100 mg/dL se recomandă efectuarea TTGO.
Insulinemia este utilă pentru determinarea statusului hiperinsulinemic.
Evaluarea insulinorezistenței se poate face folosind mai multe metode.
Standardul de aur rămâne metoda denumită ”hyperinsulinemic euglycemic
clamp”, ce măsoară cantitatea de glucoză necesară echilibrării unui status
hiperinsulinemic fără a produce hipoglicemie. Această metodă este rar folosită
în mediu clinic, fiind însă utilă pentru cercetare. Un indice bine corelat cu metoda
glycemic clamp și folosit frecvent în practică este HOMA (homeostatic model
asessment), cu componentele HOMA-IR (insulin resistance) și HOMA-β(β-cell
function %):
𝐺𝐿𝐼∗𝐼𝑁𝑆
HOMA-IR = ;
405

360∗𝐼𝑁𝑆
HOMA-β = %,
𝐺𝐿𝐼−63

unde GLI = glicemie (mg/dL); INS = insulinemie (mU/L). De menționat că


sunt excluse glicemiile ≤ 63 mg/dL.
Alte teste ce pot fi utile, în funcție de caracteristicile fiecărui pacient, sunt
reprezentate de: nivelurile sangvine de apolipoproteină B (ApoB – are un rol
major în formarea plăcilor de aterom și în rezistența la tratamentul cu statine),
proteină C reactivă și fibrinogen, în vederea determinării statusului inflamator,
acid uric, microalbuminurie, transaminaze, GGT, ionogramă. În cazul suspiciunii
de sindrom de ovar polichistic, se vor determina și valorile serice ale
testosteronului, LH și FSH.
Testele imagistice includ ecografia abdomeno-pelvină, CT sau RMN
abdominal pentru determinarea leziunilor hepatice, evaluarea pacientelor cu
sindrom de ovar polichistic sau pentru diferențierea adipozității subcutanate de
cea viscerală.

54
Pacienților cu sindrom de apnee în somn li se poate efectua un studiu de
somnologie polisomnografie, în vederea determinării numărului de episoade de
apnee precum și a saturației gazelor sangvine pe intervalul de somn stabilit,
pentru a stabili terapia corespunzătoare.

5. Tratament
Obiectivele primare ale tratamentului SM constau în scăderea riscului
cardiovascular și prevenirea apariției DZ atunci când acesta nu este deja instalat.

Obezitatea
Reprezintă principala țintă în tratamentul SM, scăderea ponderală
antrenând o creștere a sensibilității la insulină, scăderea valorilor tensionale și
ameliorarea profilului lipidic.
Corecția obezității trebuie obținută treptat, pe o perioadă îndelungată,
pentru a îmbunătăți complianța pacientului și posibilitatea de menținere a noii
greutăți, o scădere ponderală optimă fiind considerată de până la 10% din
greutatea inițială în decurs de 6-12 luni. Acest lucru se poate obține folosind
diete nutritiv echilibrate, bogate în legume, fructe, cereale integrale, carne de
pasăre și pește, cu o restricție calorică de 500-800 kcal/zi din necesarul caloric
calculat. Asocierea activității fizice crescute cu intervenția nutrițională
favorizează procesul de scădere ponderală și crește sensibilitatea celulelor
musculare la acțiunea insulinei. În acest sens, beneficiile terapeutice sunt vizibile
începând cu o perioadă de activitate de 30 min/zi, fiind mai evidente la nivele de
efort crescut cu durată de 60-90 min/zi. Alături de dietă și creșterea activității
fizice, reducerea consumului de alcool și oprirea fumatului au înregistrat efecte
benefice.
Tratamentul farmacologic al obezității constă în substanțe ce suprimă
apetitul (fentermină, lorcaserină) și produși ce inhibă absorbția intestinală
(orlistat), dar utilizarea lor este limitată de efecte adverse importante.

55
Chirurgia bariatrică poate fi o soluție pentru pacienții la care dieta și
schimbarea stilului de viață nu au fost eficiente cu IMC ≥ 40 kg/m2 sau cu IMC ≥
35 kg/m2 ce asociază risc cardiovascular foarte crescut sau complicații
importante ale obezității.

Hipertensiunea arterială
O reducere modestă a valorilor TA (în special TAs) la pacienții cu SM se
poate obține prin scăderea ponderală rezultată în urma măsurilor dietetice și a
creșterii activității fizice (se estimează o reducere de până la 10 mmHg pentru
fiecare 10 kg masă corporală pierdută).
Inițierea terapiei antihipertensive se va face la valori tensionale de peste
140/90 mmHg, sau chiar 130/85 mmHg în cazul pacienților cu risc înalt și foarte
înalt, deși beneficiile terapiei pentru tensiuni normal-crescute rămân
controversate8.
Medicația de primă linie este reprezentată de inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) sau blocanții receptorilor de angiotensină
(sartani) și de blocanții canalelor de calciu. Aceste clase de antihipertensive
asigură, pe lângă o scădere eficientă a TA, o scădere a riscului de dezvoltare a DZ
și o protecție renală adecvată la pacienții la care DZ s-a instalat deja.
Diureticele tiazidice și beta-blocanții trebuie administrate cu precauție,
fiind incriminate în accentuarea insulinorezistenței și a dislipidemiei.

Dislipidemia
Principala țintă a tratamentului tulburărilor de metabolism lipidic în SM
rămâne LDL colesterolul. În acest sens, regimul dietetic trebuie să reducă drastic
cantitatea de grăsimi saturate și acizi grași nesaturați în formă trans. Terapia
farmacologică are ca reprezentanți principali inhibitorii de 3-hidroxi-3-
metilglutaril-CoA (statine – simvastatină, atorvastatină, rosuvastatină, etc.).
Efectul acestora este estimat la o reducere cu 15- 60% a nivelului LDL

56
colesterolului, obținându-se și scăderi modeste ale trigliceridelor. Efectele
adverse cele mai importante ale statinelor sunt hepatotoxicitatea (~ 1% din
cazuri) și rabdomioliza (~10% din cazuri), care pot duce la necesitatea
întreruperii tratamentului. Ezetimibul, un inhibitor de absorbție a colesterolului,
poate fi eficient ca terapie adjuvantă statinelor, atât direct, cât și indirect prin
scăderea dozelor de statină necesare atingerii obiectivului terapeutic. Produșii
sechestranți ai acizilor biliari (colestiramina, colestipol) pot avea o eficiență mai
mare decât ezetimibul, dar cresc valorile serice ale TG, fiind contraindicate la
niveluri mai mari de 250 mg/dL.
Valorile serice recomandate ale TG sunt mai mici de 150 mg/dL, dar
studiile nu au arătat beneficii majore pentru inițierea terapiei la niveluri mai mici
de 200 mg/dL. Scăderea ponderală aduce ameliorări modeste ale acestor valori,
o scădere adecvată a TG fiind de obicei obținută prin inițierea tratamentului
medicamentos. Principala clasă farmacologică utilizată pentru scăderea TG este
cea a fibraților. Administrarea concomitentă a fibraților cu statine crește riscul
de mioliză și toxicitatea hepatică. Alte medicamente ce pot scădea nivelul seric al
TG sunt unele statine, acidul nicotinic și dozele crescute de acizi omega-3. De
asemenea abstinența de la consumul de alcool este absolut necesarăpentru
echilibrarea valorilor TG.
Poate cel mai dificil de corectat este nivelul seric al HDL colesterolului.
Dacă statinele, fibrații și sechestranții acizilor biliari exercită un efect ușor de
creștere a valorilor HDL, ezetimibul și acizii omega-3 nu aduc vreun beneficiu.
Acidul nicotinic reprezintă medicația de elecție pentru corecția nivelului de HDL
colesterol, deși nu a fost demonstrat vreun beneficiu din punct de vedere al
ameliorării sau prevenției bolilor cardiace, indiferent dacă pacienții prezentau
sau nu SM. De altfel, utilizarea acidului nicotinic este limitată de multitudine
reacțiilor adverse.

57
Metabolismul glucidic și rezistența la insulină
Pacienților cu SM și nivele alterate de glucoză li se va recomanda, în
primul rând, modificarea stilului de viață, prin dietă hipolipidică, scădere
ponderală și activitate fizică crescută, pentru prevenirea apariției DZ tip 2. În
acest sens, un efect benefic, deși mai scăzut, îl poate avea și administrarea de
metformin. La pacienții cu SM și DZ instalat se recomandă scăderea agresivă a
valorilor glicemiei, care poate modifica favorabil și valorile TG sau ale HDL
colesterolului.
Atât metforminul, cât și thiazolidindionele amplifică acțiunea hepatică a
insulinei și reduc producția endogenă de glucoză, contribuind la scăderea
rezistenței la insulină a organismului, și au un rol benefic în reducerea procesului
inflamator cronic. În plus, thiazolidindionele stimulează procesul mediat de
insulină de preluare a glucozei de către țesutul muscular și cel adipos.

Tabel 1.5. Valorile de diagnostic ale circumferinței abdominale pentru sau (în funcție de grupul
etnic de apartenență)

Circumferința
Etnie abdominală (cm)
Bărbați Femei
Europeni, populația albă a Americii de Nord,
africani sub-Saharieni, populația est- ≥ 94 ≥ 80
mediteraneeană și din Orientul Mijlociu
Populația din sudul Asiei, China, America Centrală
≥ 90 ≥ 80
și de Sud
Japonezi ≥ 80 ≥ 90

58
Referinţe
1. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ et al., Joint Scientific Statement - Harmonizing the Metabolic
Syndrome, A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on
Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart
Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and
International Association for the Study of Obesity, Circulation 2009; 120: 1640-1645.
2. Parikh RM, Mohan V, Changing definitions of metabolic syndrome, Indian J Endocrinol Metab.
2012 Jan-Feb; 16(1): 7–12.
3. Barret-Connor E, Bush TL, Estrogen and coronary heart disease in women, JAMA 1991; 265
(14):1861-67.
4. Shen J, Obin MS, Zhao L, The gut microbiota, obesity and insulin resistance, Molecula Aspects
of Medicine 2013;34(1):39-58
5. Matsuzawa Y, Funahasi T, Nakamura T, The concept of metabolic syndrome: contribution of
visceral fat accumulation and its molecular mechanism, J Atheroscler
Thromb. 2011;18(8):629-39.
6. Glueck CJ, Papanna R, Sieve-Smith L et al., Incidence and treatment of metabolic syndrome
in newly reffered women with confirmed polycystic ovarian syndrome, Metabolism
2003;52(7):908-15.
7. Tasali E, Mary SM, Obstructive sleep apnea and metabolic syndrome, Proceedings of the
American Thoracic Society 2008;5(2):207-217.
8. Mancia G, Fagard R, Narkievicz K et al., 2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagement
ofarterialhypertension, Eur. Heart J. 2013;34:2159-2219.
9. Chen J, Muntner P, Hamm LL, Jones DW, Batuman V, Fonseca V, Whelton PK, He J. The
metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann Intern Med. 2004 Feb
3;140(3):167-74.

59
Capitolul 2.
Complicațiile acute ale diabetului zaharat
Evaluarea riscului cardiovascular.
Boala macrovasculară diabetică

Complicațiile acute ale diabetului zaharat (cetoacidoza,


starea hiperosmolară și acidoza lactică)
Ioacără Sorin, Reghină Aura, Fica Simona

2.1 Complicațiile acute hiperglicemice ale diabetului zaharat

2.1.1 Introducere

Principalele complicații acute hiperglicemice ale diabetului zaharat sunt


cetoacidoza diabetică, starea hiperosmolară hiperglicemică și acidoza lactică.
Cetoacidoza diabetică este caracterizată prin hiperglicemie, acidoză metabolică
și cetonemie, complicând evoluția în special a diabetului zaharat tip 1 și rareori
a diabetului zaharat tip 2. Starea hiperosmolară hiperglicemică reunește o
hiperglicemie marcată, în general fără acidoză și fără corpi cetonici, deși uneori
se poate asocia o foarte ușoară cetoacidoză (prin corpi cetonici în cantitate mică).
Ea apare în special in diabetul zaharat de tip 2, dar uneori poate apare și la
pacienți cu diabet zaharat tip 1. În ambele situații, deficitul absolut sau relativ de
insulină este responsabil pentru disponibilitatea excesivă de glucoză, acizi grași
liberi și aminoacizi, cu variate anomalii metabolice asociate. Acidoza lactică, fără
să fie o complicație specifică diabetului zaharat poate să apară în egală măsură
în diabetul zaharat de tip 1 și 2. Ea reunește o hiperglicemie în general moderată,
cu acidoză severă, însă prin exces de acid lactic și nu prin corpi cetonici (ce pot fi
prezenți într-o cantitate mică).

2.1.2 Cetoacidoza diabetică


Definiție. Cetoacidoza diabetică este o urgență metabolică a diabetului
zaharat rezultată din deficitul absolut sau relativ de insulină și caracterizată prin
triada: hiperglicemie, acidoză, cetonemie (glicemie > 250 mg/dl, pH < 7,3 și corpi

60
cetonici plasmatici > 5 mEq/l). Suplimentar, această acidoză metabolică mai
cuprinde bicarbonat seric < 18 mmol/l, pCO2 < 35 mmHg (mecanism
compensator) și gaură anionică mare [Kitabchi 2015]. Ea poate complica
evoluția atât a diabetului zaharat tip 1, cât și a celui de tip 2. Respirația de tip
acidotic (Kussmaul) are frecvența ușor crescută, amplitudine mare și miros de
mere verzi, având scopul de a elimina cât mai eficient dioxidul de carbon, cu
scăderea pCO2, ca mecanism compensator pentru scăderea pH-ului. Principalii
factori precipitanți ai cetoacidozei diabetice sunt infecțiile, urmate de oprirea
insulinoterapiei și diabetul zaharat tip 1 nou descoperit prin cetoacidoză
inaugurală[Kitabchi 2009].
Etiopatogenie. Pentru a înțelege complicațiile acute asociate cu
hiperglicemia vom studia mai întâi fiziopatologia echilibrului acido-bazic. Acizii
organici (ca si cei anorganici) sunt donori de ioni de hidrogen (H +), în timp ce
bazele sunt acceptori de H+. Valoarea pH (“potential of hydrogen”) este doar o
modalitate mai ușoară de exprimare a concentrației ionilor de H+. Valorile pH
variază între 0 și 14, considerând în general valoarea de 7 pentru un pH neutru.
O soluție acidă va avea un pH mai mic de 7 (concentrație mare a H+), iar o soluție
bazică un pH > 7.
Principalii factori responsabili pentru valoarea pH-ului sanguin sunt
presiunea parțială sanguină a dioxidului de carbon(pCO2) și bicarbonatul
sanguin (HCO3-). Valoarea pH-ului are tendința să scadă atunci când fie HCO3-
scade, fie pCO2 crește și invers, pH-ul are tendința să crească atunci când fie
HCO3- crește, fie pCO2 scade. Valoarea pH normală pentru sânge este 7,4±0,4
(7,36-7,44), el fiind astfel ușor bazic.
Acidoza reprezintă o situație patologică, ce scade pH-ul sanguin. Primul
mecanism de corecție care intervine este reprezentat de sistemele tampon
sanguine (albumina, alte proteine). Dacă este depășită capacitatea lor de
tamponare urmează modificarea eliminării pulmonare a CO2 și în final
modificarea eliminării renale a HCO3-. Hiperventilația pulmonară crește

61
eliminarea de CO2 și duce la scăderea sanguină a pCO2, cu o creștere consecutiva
a valorii pH. Hipoventilația pulmonară face exact opusul. Cauza directă a acidozei
metabolice este scăderea HCO3-, iar în acidoza respiratorie creșterea pCO2.
Scăderea pCO2 (prin hiperventilație) în acidoza metabolică este considerată
mecanism compensator, care încearcă să readucă valoarea pH-ului la normal (el
având tendința să scadă). Cât timp acestă acidoză este însoțită de pH normal (dar
cu HCO3- și pCO2 scăzute) punem diagnosticul de acidoză metabolică compensată
respirator. Acidoza este însoțită de pH<7,36 dacă mecanismele compensatorii
sunt depășite. Valoarea pCO2 normală este de 40 mmHg, iar modificarea ei arată
că sistemele tampon sanguine au fost deja depășite de agresiunea acido-bazică.
Valoarea normală a bicarbonatului seric este de 22-30 mmol/l.
Alcaloza reprezintă o situație patologică în care pH-ul sanguin are
tendința să crească, în absența mecanismelor compensatorii. Alcaloza este
însoțită de pH>7,44 dacă mecanismele compensatorii sunt depășite.
Gaura anionică reprezintă concentrația anionilor plasmatici neevaluați în
mod curent. Ea se calculează prin următoarea formulă: gaura anionică = [Na+] +
[K+] - [Cl-] - [HCO3-]. Valorile normale sunt 10-20 mEq/l. Acidoza metabolică este
însoțită de gaură anionică mare (>30 mEq/l) în prezența unor concentrații mari
de anioni organici, cum ar fi corpii cetonici din cetoacidoza diabetică. O gaură
anionică normală poate fi întâlnită de exemplu în acidoza metabolică
hipercloremică, fie de cauză intestinală (diaree severă), fie de cauză renală.
Osmolaritatea reprezintă numarul de osmoli dintr-un solvit la litru de
soluție, iar osmolalitatea reprezintă același lucru, dar la un kilogram de soluție.
Osmolalitatea plasmatică efectivă se poate calcula prin formula: 2 x (Na + + K+) +
glicemia/18. Valorile normale ale osmolarității sunt 280-300 mosm/l.
Principala anomalie metabolicăîn cetoacidoza diabetică este în
metabolismul lipidic și se datorează deficitului sever al secreției de insulină
[Kitabchi 1994]. Apare astfel lipoliză adipocitară marcată, betaoxidare
hepatocitară a acizilor grași liberi și generarea consecutivă de corpi cetonici. De

62
remarcat faptul că o concentrație sanguină mică de insulină este suficientă
pentru a împiedica producția hepatică de corpi cetonici, care se poate debloca
doar dacă deficitul de insulină este foarte mare. Acest deficit masiv de insulină se
asociază cu o creștere semnificativă a hormonilor de contrareglare, adică a
glucagonului, catecolaminelor, cortizolului și hormonului de crestere [Kitabchi
2015]. Principalii corpi cetonici sunt acetoacetatul, acidul beta hidroxibutiric (3
hidroxibutirat) și acetona. Acetona se elimină rapid pulmonar, rezultând mirosul
de acetonă (sau de mere verzi) a respirației (respirație Kusmaull, cu amplitudine
mare, frecvență ușor crescută și miros de acetonă). Acumularea plasmatică a
acetoacetatului și acidului beta hidroxibutiric duce la consumul HCO3- și aparitia
acidozei metabolice [Foster 1983]. Acidoza metabolică severă poate determina
durere abdominală difuză, cu reacție de apărare locală [Campbell 1975]. Uneori,
diagnosticul de abdomen acut este greu de exclus, în special dacă nu există acces
rapid la analizele de laborator.
Deși nu este principala anomalie metabolică, hiperglicemia din
cetoacidoza diabetică este accentuată de stimularea maximală a glicogenolizei și
a gluconeogenezei, prin raportul insulină/hormoni de contrareglare total
dezichilibrat în favoarea acestora din urmă.Gluconeogeneza hepatică se referă la
producția de glucoză din substraturi de origine lipidică sau proteică, larg
disponibile în contextul lipolizei și proteolizei marcate ce însoțesc deficitul masiv
de insulină [Kitabchi 2015]. Hiperglicemia este răspunzătoare pentru creșterea
osmolarității plasmatice, în general sub 320 mosmoli/L, dar ocazional și mai
mult, cu migrarea consecutivă a apei din spațiul intracelular către cel
extracelular/intravascular. Apare astfel o deshidratare accentuată intracelulară,
însoțită de o diluare temporară a solviților prezenți în spațiul intravascular. Ori
ce câte ori glicemia depășește pragul renal (180 mg/dl în absența diabetului și
220 mg/dl în prezența diabetului), glucoza va trece în urină, unde va avea un
efect puternic osmotic, cu o creștere semnificativă a volumului urinar. Poliuria

63
consecutivă produce micțiuni dese și volum mare la fiecare urinare, (fără
senzație de evacuare incompletă a vezicii urinare).
Diureza osmotică hiperglicemică este răspunzătoare pentru pierderea pe
cale renală a unor cantități foarte mari de apă, minerale (Na, K, Ca, Mg, P) și alte
substanțe organice [DeFronzo 1994]. Pierderea de apă duce la deshidratare, cu
sete intensă și polidipsie. Pe măsură ce pierderile de apă se acumulează se
instalează o stare de hipovolemie/deshidratare, cu reducerea a ratei filtrării
glomerulare, care poate merge până la insuficiență renală acută de cauză
prerenală (volumul urinar scade semnificativ în acest caz). La acest lucru
contribuie suplimentar și scăderea tensiunii arteriale. Scăderea tensiunii
arteriale se datorează atât hipovolemiei, cât și efectului direct al acidozei
metabolice severe de a deprima contractilitatea cardiacă (efect inotrop negativ).
Frecvența cardiacă este crescută, ca mecanism compensator pentru scăderea
tensiunii arteriale. Creșterea glicemiei peste valori de 300 mg/dl pot duce la
apariția senzației de greață prin inducerea unei gastropatii hiperglicemice. Dacă
evoluția se agravează prin adaugarea corpilor cetonici într-o concentrație
suficientă pentru a scădea pH-ul sanguin la valori sub 7,3 pot apărea și vărsături,
care nu raspund la tratamentul cu antiemetice (inclusiv cele foarte puternice), ci
doar la tratamentul specific cetoacidozei diabetice [Kitabchi 2015].
Sodiul este principalul cation extracellular, iar potasiul este principalul
cation intracelular. Orice scădere a pH-ului sanguin va determina o ieșire
suplimentară a potasiului din celule către spațiul intravascular, de unde se va
pierde prin urină, în urma diurezei osmotice hiperglicemice. Se poate ajunge în
acest fel la un deficit global de potasiu, care este însă mult mai mare în spatiul
intracelular față de cel intravascular. Intravascular mai pot persista încă mult
timp concentrații normale de potasiu, prin migrarea activă aici dinspre interiorul
celulelor. Creșterea pH-ului sanguin ca urmare a terapiei specifice a cetoacidozei
diabetice se va însoți de migrarea rapidă a potasiului intravascular către spațiul
intracelular (avid de potasiu), cu apariție rapidă (30-60 minute) a unei

64
hipopotasemii sanguine severe, amenințătoare de viață. Principala cauză de
mortalitate în cetoacidoza diabetică neînsoțită de o altă complicație severă
(infarct miocardic, accident vascular cerebral) este hipopotasemia severă.
Tratamentul cetoacidozei diabetice trebuie să includă din acest motiv
administrarea intravenoasă de potasiu, în funcție de nevoi (în general mari), cu
atenta monitorizare a evoluției potasemiei. În privința sodiului, trebuie să
reținem faptul că hiperglicemia este raspunzătoare de o falsă scădere a sodiului
plasmatic masurat, în general cu 1,6 mEq/l pentru fiecare 100 mg/dl peste
valoarea de 100 mg/dl a glicemiei. Deficitele ionice (inclusiv de magneziu, calciu,
clor) vor afecta echilibrul ce determină excitabilitatea neuromusculară, cu
apariția crampelor musculare, iar ulterior slabiciune musculară importantă
[Kitabchi 2015].
Semne și simptome. Ca simptomatologie, cetoacidoza diabetică începe
cu poliurie, polidipsie și deshidratare. Majoritatea cazurilor se remit prin simpla
insulinizare și hidratare corespunzătoare. Dacă nu se intervine sau intervenția
este insuficientă față de gravitatea situației va apărea greață, respirația Kusmaull
(cu halenă acetonemică), oboseală, scădere în greutate (mai ales prin diureza
osmotică, dar și prin pierderea de calorii asociate cu glucoza urinară), crampe
musculare și scăderea acuității vizuale. Pe masură de acidoza metabolică
progresează, apare slabiciune musculară, cu oboseală extremă, chiar cu
imposibilitatea ridicării în șezut, vărsături incoercibile, și durere abdominală
difuză (mai frecvent la copii și tineri). În final apare și alterarea statusului mental
cu somnolență, confuzie și mai rar comă (scor Glasgow mai mic de 9). Deși nu
sunt în general probleme de diagnostic pozitiv, lista diagnosticului diferential
cuprinde cetoza de inaniție (corpi cetonici ușor crescuți, fără modificare de pH,
glicemie mică), cetoacidoza alcoolică, acidoza lactică, intoxicație cu salicilați,
metanol, etilen glicol (antigel) sau paraldehida, abdomenul acut chirurgical,
starea hiperosmolară hiperglicemică, coma hipoglicemică.

65
Tratament. Pacientul trebuie internat în serviciul de terapie intensivă,
iar tratamentul trebuie instituit cât mai repede. Primul și cel mai important
obiectiv terapeutic nu este scăderea glicemiei, ci îmbunătățirea volumului
circulator și a perfuziei tisulare [Hilman 1987]. Acest lucru se obține prin
rehidratare cu ser fiziologic administrat prin perfuzie intravenoasă, în debite
relativ mari (de ex. un litru în prima oră și apoi 0,5l/h pentru următoarele 4-6h).
Suplimentar față de efectul de rehidratare, serul fiziologic are rolul și de a scădea
(prin diluție directă) nivelul glicemiei și al corpilor cetonici plasmatici. O mai
bună perfuzie renală va avea drept consecință creșterea ratei de filtrare
glomerulară, remiterea insuficienței renale acute și creșterea consecutivă a
clearance-ului diverselor substanțe aflate în exces (glucoză, corpi cetonici).
Obiectivele secundare ale tratamentului sunt reprezentate de scăderea glicemiei
și osmolarității plasmatice, metabolizarea și epurarea corpilor cetonici,
corectarea tulburărilor electrolitice și bine-nțeles identificarea și tratarea
cauzelor precipitante ale cetoacidozei diabetice (de ex. o infecție severă). Valorile
pH-ului, HCO3-, pCO2, ionogramei (K, Na, Cl)și glicemiei trebuie monitorizate
atent cu determinari repetate initial, la 2 ore, 6 ore, 10 ore și mai departe la
fiecare 4h, dacă acidoza persistă.
Administrarea de soluție de clorură de potasiu (KCl) în perfuzie
endovenoasă trebuie începută cât mai repede, astfel încât potasiul seric să se
mențină în intervalul 4-5 mEq/l. Potasiul seric are tendința să scadă rapid ca
urmare a rehidratării, insulinoterapiei și corecției acidozei metabolice.
Insulinoterapia va utiliza insulin umană cu acțiune rapidă administrată
intravenos,cu un bolus inițial, urmat apoi de o infuzie continuă (pe injectomat),
în debite care să asigure o scădere a glicemiei de aproximativ 75 mg/dl pe ora.
De menționat aici faptul că debitul de insulină necesar pentru a bloca total
producția de corpi cetonici este net mai mic față de cel necesar pentru a atinge
ținta de scădere a glicemiei. Din acest motiv, dozele relativ mici de insulină au o
eficacitate în rezoluția cetoacidozei similară cu dozele mari, dar oferă

66
suplimentar un profil de siguranță mai bun (scade riscul de hipopotasemie
severă și de scădere prea rapidă a osmolarității). Administrarea de bicarbonat
intravenos pentru controlul cetoacidozei diabetice este în general
contraindicată, cu excepția situației în care valoarea pH-ului scade sub 7 (50-100
mmol, diluat in ser fiziologic, lent) [Latif 2002].Nu se administrează bicarbonat
sau insulină dacă potasiul seric scade sub 3,5 mmol/l, deoarece există riscul
scăderii lui suplimentare în mod rapid, ca urmare a migrării către spațiul
intracelular. Atunci când glicemia scade sub 250 mg/dl se recomandă
administrarea de soluție de glucoză 10%, tamponată cu insulină(1U insulină
pentru fiecare 2 g de glucoză) în perfuzie endovenoasă. Se previne astfel
scăderea prea rapidă a glicemiei și consecutiv a osmolarității. Antibioterapia este
indicată doar în prezența infecției. Infecția în cetoacidoza diabetică evoluează în
condiții de normo- sau hipotermie, iar creșterea numărului de leucocite (în
general moderată) nu este semn de infecție,ci de hemoconcentrație. De aceea,
diagnosticul infecției este de cele mai multe ori pus rapid pe baze clinice. Corecția
cetoacidozei și a osmolarității plasmatice se face lent, pentru a evita apariția unor
complicații severe, cum ar fi edemul cerebral și mielinoliza centrală [Sheikh
2008]. Mortalitatea în centrele cu experiență este în general mică, sub 1%.

2.1.3 Starea hiperosmolară hiperglicemică


Definiție. Starea hiperosmolară hiperglicemică este o urgență metabolică
a diabetului zaharat rezultată din deficitul relativ de insulină și caracterizată prin
glicemie > 600 mg/dl, osmolalitate serică efectivă > 320 mOsm/Kg, pH > 7,3 și
bicarbonat seric > 15 mmol/l. Suplimentar, starea hiperosmolară hiperglicemică
mai asociază deshidratare severă, usoară ketonemie și ketonurie [Kitabchi
2015]. Ea poate complica evoluția diabetului zaharat tip 2, ce păstrează încă
suficientă insulinosecreție pentru a inhiba eficient cetogeneza hepatică [Stentz
2004]. Mult mai rar, poate apărea și în diabetul de tip 1.

67
Etiopatogenie. Starea hiperosmolară hiperglicemică și cetoacidoza
diabetică sunt două afecțiuni distincte, dar cu etiopatogenie comună, în care
poate predomina fie cetogeneza, fie hiperosmolaritatea. Până la o treime din
cazuri prezintă grade similare de cetogeneză (cu acidoză metabolică) și
hiperosmolaritate. În acest caz diagnosticul este de cetoacidoză diabetică severă,
cu stare hiperosmolară hiperglicemică (cetoacidoza primează ca diagnostic)
[Davis 2007].
Principalele consecințe metabolice ale modificărilor hormonale, ale
hiperglicemiei și diurezei osmotice, investigațiile, diagnosticul diferențial și
tratamentul din cetoacidoza diabetică sunt valabile și în starea hiperosmolară
hiperglicemică. Principalul factor declanșator al stării hiperosmolare
hiperglicemice este infecția (pneumonia, infecția de tract urinar și sepsisul
reprezintă mai mult de jumătate din cauze), urmat apoi de alte boli concomitente
severe (accident vascular cerebral, infarct miocardic acut, pancreatita acută,
ocluzia intestinală), scăderea aportului de apă sau creșterea pierderilor de apă
[Wachtel 1987].
Aspecte comparative. În continuare vor fi prezentate aspectele
particulare ale stării hiperosmolare comparativ cu cetoacidoza diabetică,
diferențele biochimice fiind prezentate în tabelul 1. Față de cetoacidoza
diabetică, starea hiperosmolară hiperglicemică apare în general la pacienți cu o
vârstă mai inaintată, care asociază deja multiple comorbidități, unele dintre ele
posibil severe. Principala anomalie metabolică este în metabolismul glucidic, cu
acumularea excesivă intravasculară a glucozei, responsabilă pentru
hiperosmolaritate. Lipsa acidozei metabolice face ca respirația Kusmaull (din
cetoacidoză) să nu apară. Evoluția este mai lentă, treptată, uneori întinzându-se
pe 2-3 săptămâni (față de 1-3 zile în cetoacidoză). Drept urmare diureza
osmotică are mai mult timp la dispoziție să acționeze, ducând la o deshidratare
mai severă, pierderi ionice mai importante, cu evoluția insuficienței renale acute
până la anurie. Hipotensiunea este mai severă, până la șoc hipovolemic, cu

68
activare maximală a sistemului renina – angiotensina – aldosteron și a secreției
de hormon antidiuretic.Modificările mari de osmolaritate fac să apară o afectare
mentală mai importantă, prezentă deja la internarea în spital,cu deteriorare
ulterioară rapidă, până la comă în absența tratamentului [Wachtel 1991]. Infecția
fiind frecvent prezentă face ca antibioterapia să fie necesară aproape
întotdeauna. Toate aceste lucruri impun un tratament cu durată mai mare, cu
necesar mai mare de fluide intravenos, ce acordă o mai mare importanță
tratamentului bolilor asociate. Vârsta mai înaintată, comorbiditățile mai
serioase, gravitatea hipovolemiei și a modificărilor de osmolaritate duc la o
mortalitate mult mai mare față de cetoacidoză, de până la 15%.

Tabelul 2.1. Diferențe biochimice între cetoacidoza diabetică, starea hiperosmolară


hiperglicemică și acidoza lactică
Cetoacidoza Starea Acidoza
diabetică hiperosmolară lactică
hiperglicemică
pH scăzut* normal scăzut

Glicemie crescută foarte crescută crescută


moderat
Corpi cetonici foarte crescuți absenți sau ușor absenți
crescuți
Gaura anionică mare normală mare

Osmolaritate ușor crescută foarte crescută normală


*poate fi inițial normal, dacă e compensată respirator

2.1.4 Acidoza lactică


Definiție. Acidoza lactică este o urgență metabolică rezultată din
acumularea lactatului plasmatic și caracterizată prin pH < 7,25 și acid lactic > 5
mmol/l. Suplimentar, această acidoză metabolică mai cuprinde bicarbonat seric
< 18 mmol/l, pCO2 < 35 mmHg (mecanism compensator) și gaură anionică mare.
Corpii cetonici pot lipsi complet sau pot fi prezenți în grade variate, atunci când
se asociazăși cetoacidoza diabetică. Acidoza lactică poate complica evolutia atât

69
a diabetului zaharat tip 1, cât și tip 2.Principala cauză a acidozei lactice o
constituie hipoxia locală importantă, adesea printr-un sepsis sever.
Aspecte comparative. Spre deosebire de cetoacidoza diabetică și starea
hiperosmolară hiperglicemică, acidoza lactică nu este specifică diabetului
zaharat. Ea poate complica evoluția multor stări patologice, ce întâmplator
evoluează în mediul diabetic. Principalele diferențe biochimice față de
cetoacidoza diabetică și starea osmolară hiperglicemică sunt prezentate în
tabelul 1. În plus, acidoza lactică se asociază cu o hipotensiune mult mai severă
față de cât ne așteptam din evaluarea gradului de deshidratare. Acest lucru apare
prin imposibilitatea efectuarii vasoconstricției periferice în condițiile unei
acidoze metabolice severe, cu evoluție foarte rapidă.Acidul lactic este unul din
cei mai puternici acizi care pot ajunge în spațiul intravascular, consumă rapid
bicarbonatul, ceea ce duce frecvent la valori ale pH-ului sanguin foarte mici
(<7).Vasodilatația generalizată consecutivă este extrem de greu de tratat, adesea
evoluând către șoc cardiogen. Gaura anionică este neobișnuit de mare față de
nivelul cetonemiei, care este adesea absentă.Cantitatea de insulină disponibilă
este în general semnificativ mai mare comparativ cu cetoacidoza metabolică și
starea hiperosmolară hiperglicemică, ceea ce face ca valorile de glicemie sa nu
crească foarte mult, în general menținându-se sub 500 mg/dl. Orice acidoză
metabolică cu glicemie relativ mică (sub 500 mg/dl), pH foarte mic (sub 7,2) și
fără corpi cetonici (sau foarte puțini) trebuie să ridice suspiciunea de acidoză
lactică și să impună evaluarea lactatului plasmatic.
Abordarea terapeutică este similară cu cea din cetoacidoză și starea
hiperosmolară hiperglicemică, cu deosebirea ca administrarea de bicarbonat
este regula, nu excepția.Hipotensiunea severă necesită mai frecvent suport
inotrop pozitiv (de ex. dopamina).Mortalitatea este foarte mare, putând ajunge
până la 50%.
Ciclul Cori. Trebuie menționat aici faptul că acidul lactic este o
componentă normală a spațiului intravascular, unde între anumite limite

70
fiziologice are un rol foarte important, în așa numitul „ciclu Cori”. Acesta începe
la nivel muscular cu intrarea glucozei în glicoliza anaerobă,necesară mușchiului
pentru furnizarea ultra rapidă a energiei necesare contracției (de ex. sprint).În
cadrul aceste linii metabolice, glucoza este catabolizată la două molecule de
piruvat, care la rândul lor vor fi transformate în două molecule de lactat (cu
eliberarea netă a două molecule de ATP). Lactatul muscular se află într-un „fund
de sac” metabolic, el neputând fi transformat în nimic altceva la nivel muscular.
Drept urmare el este „deversat” în sânge și transportat ca atare până la nivel
hepatic. Aici este preluat de hepatocite și retransformat în piruvat, care este apoi
introdus în gluconeogeneză, obținându-se în final glucoza (consumând însă
energie). O parte din glucoza nou formată este depozitată local sub formă de
glicogen, iar o altă parte este eliberată sanguin, contribuind la producția hepatică
de glucoză. Odată reajunsă în spațiul intravascular, glucoza este transportată la
nivel muscular, unde este captată prin mecanisme atât insulinodependente cât și
insulinoindependente. Se reînchide astfel un ciclu în urma căruia se produc, dar
se și metabolizează aproximativ 150 g acid lactic zilnic. Efortul fizic (anaerob)
deși stimulează puternic ciclul Cori, nu este capabil să inducă o acidoză lactică
severă deoarece producția este cuplată cu metabolizarea acidului lactic.

71
Evaluarea riscului cardiovascular al pacienților cu diabet
zaharat. Boala macrovasculară diabetică

2.2 Evaluarea riscului cardiovascular al pacientilor cu diabet zaharat


În cadrul complicaţiilor cronice ale diabetului zaharat, boala
cardiovasculară reprezentată de boala coronariană, boala cerebrovasculara şi
boala arterială periferică, survine frecvent şi are drept consecinţe morbiditate şi
mortalitate crescute în rândul pacienţilor diabetici şi costuri mari de îngrijire. La
fel ca în cazul altor complicaţii ale diabetului zaharat, este importantă prevenirea
instalării acestora. Pentru a putea preveni eficient prin măsuri de modificare a
stilului de viaţă şi/sau prin tratament farmacologic este important să cunoaştem
care sunt persoanele cele mai susceptibile de a face aceste complicaţii.
Riscul cardiovascular este reprezentat de probabilitatea ca o persoană să
sufere un eveniment cardiovascular definit, peste un anumit interval de timp. În
acest scop au fost elaborate modele matematice, care bazându-se pe o serie de
factori, (denumiţi predictori) reuşesc să predictioneze apariţia bolii
cardiovasculare sau decesul de cauză cardiovasculara într-o populaţie. Astfel de
modele matematice sunt ecuaţiile de risc Framingham şi United Kindom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) frecvent utilizate pentru estimarea riscului
de boala cardiovasculară sau de deces. Aceste scoruri de risc cardiovascular
furnizează o estimare în cifre a riscului de boala cardiovasculară viitoare şi deces
prin boala cardiovasculară, pe baza prezenţei unui număr de factori.
Scorurile de risc cardiovascular sunt importante pentru pacienţi, medicii
de familie, diabetologi, cardiologi, cercetători în domeniul diabetului şi bolilor
cardiovasculare, persoanele care elaborează politici sanitare, programe de
sănătate.
Scorurile de risc cardiovascular sunt utilizate pentru a identifica
persoanele care ar putea beneficia cel mai mult de pe urmă tratamentului; pentru
a implementa programe de prevenţie, pentru a monitoriza riscul, pentru a aloca
eficient resursele, pentru a elabora studii clinice, pentru a îmbunătăţii starea de
sănătate a unei populaţii.
Există în prezent mai multe calculatoare de risc cardiovascular care pot fi
utilizate în diabetul zaharat. O analiză sistematică a scorurilor de risc pentru
boala coronariană şi cerebrovasculara fatală şi nonfatala a identificat 17 astfel de

72
scoruri majoritatea dezvoltate pentru populația caucaziană. Dintre acestea, opt
au fost dezvoltate pe populaţii cu diabet zaharat iar restul pe populaţie generală
dar testate pe pacienţii cu diabet zaharat. Marea majoritate a scorurilor includ
următorii factori: vârsta, sex, fumatul, tensiunea arterială, colesterolul total. Deşi
hiperglicemia contribuie la riscul cardiovascular proporţia adusă în cadrul
riscului de hiperglicemie este mai mică decât contribuția celorlalți factori.
Factorii de risc cardiovascular se pot împărţi în modificabili şi
nemodificabili. Factorii de risc nemodificabili sunt: vârsta, sex, genetică, etnia,
antecedentele heredocolaterale. Factorii de risc modificabili sunt: fumatul,
colesterolul total, HDL colesterolul, tensiunea arterială, perimetrul abdominal,
obezitatea centrală, sedentarismul, prezenta diabetului zaharat,
microalbuminuria. Toţi aceşti factori sunt consideraţi factori de risc tradiţionali
pentru bolile cardiovasculare. Pe lângă aceştia există o serie de factori de risc mai
noi cum ar fi: acidul uric, homocisteina, interleukine, factorul de necroza
tumorală alfa şi alţi biomarkeri. De remarcat că scorurile de risc utilizează o parte
din factorii de risc tradiţionali şi nici unul din biomarkerii sau factorii
nontradiţionali.
Principalele calculatoare pentru riscul cardiovascular sunt: motorul de
risc UKPDS, riscul Framingham, diagramele SCORE (Systematic Coronary Risk
Evaluation), ecuaţia de risc DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative
Analysis of Diagnostic criteria în Europe).
Motorul de risc UKPDS (figura nr 1) a fost dezvoltat pe baza studiului
UKPDS condus pe o populaţie cu diabet zaharat tip 2 nou diagnosticat. Acest scor
de risc include ca factori predictori ai bolii cardiovasculare:
 vârstă,
 sex,
 etnie,
 durata diabetului,
 hemoglobina glicozilată,
 statusul de fumator,
 prezența fibrilației atriale,
 tensiunea arterială sistolică,
 colesterolul total,
73
 HDL colesterolul.
Rezultatul evaluării prin acest scor constă în riscul unei persoane de a
dezvolta la un interval de 10 ani boală coronariană fatală și nonfatală și accident
vascular cerebral fatal și nonfatal. Acest scor de risc încadrează subiecții în
următoarele categorii de risc: risc scazut (<15%), risc moderat (15-30%) si risc
ridicat (>30%). Acest scor ofera cea mai buna predictie a riscului cardiovascular
la pacientii cu diabet zaharat.

Figura 2.1. Motorul de risc UKPDS ( dupa site: www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/ accesat in 9 ian
2018)

Calculatorul de risc cardiovascular Framingham a fost dezvoltat pe o


cohorta de subiecti din populatia generala care locuieste in Massachusetts USA,

74
din care doar o mica proportie are diabet zaharat. In acest calculator de risc sunt
incluse 11 factori:
 virsta,
 sex,
 statusul de fumator,
 colesterolul total,
 HDL colesterolul,
 tensiunea arteriala,
 hipertrofia de ventricul sting,
 fibrilatia atriala,
 istoricul de boala cardiovasculara,
 tratamentul pentru hipertensiune arteriala,
 prezenta sau absenta diabetului zaharat.
Acest calculator de risc stratifica subiecţii în risc scăzut (<10%), moderat
(10-20%), crescut (>20%). Acest scor are dezavantajul că subestimează riscul la
persoanele cu mai mulţi factori de risc exprimaţi moderat sau un singur factor
de risc exprimat puternic şi în plus nu oferă estimarea riscului de boala
cerebrovasculara.
Diagramele de risc SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) au fost
dezvoltate pe o bază de date care însumează 12 cohorte de populaţie din Europa
din studii pe populaţia generală (nu numai pacienţi cu diabet). Riscul SCORE ia
în consigerare următorii factori: vârstă, sex, nivelul tensiunii arteriale, nivelul
colesterolului total, statusul de fumător. În general diagramele SCORE
subestimează riscul cardiovascular la pacienţii cu diabet zaharat. (figura nr 2)

75
Figura 2.2. Diagramele de risc SCORE

În concluzie, calculatoarele de risc cardiovascular oferă prin intermediul


unui scor o predicţie a evenimentelor cardiovasculare în funcţie de o serie de
factori de risc cardiovascular tradiţionali. Singurul calculator de risc dezvoltat pe
o cohortă de pacienţi cu diabet zaharat este motorul de risc UKPDS. Totuşi şi
celelalte scoruri fac o predicţie suficientă a riscului cardiovascular. Utilitatea
acestora constă în posibilitatea de a identifica acele persoane care vor avea
beneficiul maximal de pe urma măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi de
pe urmă tratamentului.

76
2.3 Boala macrovasculară diabetică

2.3.1 Etiopatogenia leziunilor vasculare în diabetul zaharat


2.3.1.1 Introducere
Diabetul zaharat (DZ) se asociază cu o triplare a riscului de apariție a bolii
cardiovasculare (CV). Boala CV este responsabila pentru doua treimi din
decesele aparute la pacienții cu diabet. Afectarea vaselor de calibru mare duce la
apariția complicațiilor macrovasculare ale DZ, reprezentate de accidentul
vascular cerebral, infarctul de miocard, boala arteriala periferică și piciorul
diabetic. Acesta din urmă poate fi considerat o complicație atât micro- cât și
macrovasculară [Zafrir 2015]. În continuare sunt prezentate pe scurt
mecanismele prin care pot apare leziunile aterosclerotice și de calcificare
vasculară, la pacienții cu DZ.

2.3.1.2 Etiopatogenie
Comparativ cu populația generală, leziunile vasculare din DZ, în special
cele coronariene apar la o vârstă mai mică, afectează mai multe vase simultan,
mai ales in porțiunea lor distală, sunt însoțite de mai puține vase colaterale ca
răspuns la ischemie și deși placa de aterom în general seamănă macroscopic cu
cea din populația generală, ea este mai friabilă, cu o tendință crescută la ruptură
și tromboză [Moore 2011]. Principalele mecanisme prin care DZ crește riscul
apariției și progresiei leziunilor vasculare sunt urmatoarele: a) hiperglicemia, b)
inflamația, c) stresul oxidativ și d) creșterea expresiei anumitor gene și factori
de transcripție genică.
Suplimentar, DZ este responsabil pentru apariția unui status proagregant
(cu hiperfuncție trombocitară) și procoagulant, în care nivelul ridicat al
inhibitorului activatorului 1 de plasminogen (Plasminogen Activator Inhibitor 1
– PAI-1) se asociază cu un nivel scăzut de activator tisular de plasminogen (tissue
Plasminogen Activator – tPA).

77
Hiperglicemia este responsabilă de apariția dislipidemiei aterogene
compusă din asocierea de hipertrigliceridemie, reducerea HDL colesterolului și
existența unor particule de LDL colesterol mai mici și mai dense. Aceste LDL mici
și dense se oxidează ușor, sunt absorbite rapid în macrofagele subintimale
(rezultate din monocitele sanguine) pentru a da naștere unor celule cu un foarte
bogat material lipidic numite celule spumoase. Aceste celule spumoase vor
constitui nucleul lipidic al viitoarei placi de aterom [Moore 2011]. Hiperglicemia
este responsabilă pentru reducerea producției endoteliale de oxid nitric (NO) cu
afectarea semnificativă a vasodilatației NO dependente, în special în contextul
creșterii producției de endotelină 1, angiotensină II și urotensină II
(vasoconstrictori majori).
Prin glicozilarea nonenzimatică a unor diverse substraturi (majoritatea
proteice) rezultă produși de glicozilare avansată, responsabili pentru alterarea
severă a funcției substratului (proteic) afectat [Moore 2011]. Suplimentar,
produșii de glicozilare avansată sunt recunoscuți de receptori speciali pentru ei,
a căror activare va duce la stimularea inflamației locale și a expresiei unor factori
de transcripție și gene aparținând mecanismelor proaterogene menționate
anterior. Cu alte cuvinte, efectul proaterogen al hiperglicemiei se manifestă și
indirect, prin amplificarea celorlalte trei mecanisme enunțate anterior:
inflamația locală, stresul oxidativ și creșterea expresiei unor gene.
Inflamația locală, subendotelială rezultă din secreția unor substanțe
proinflamatorii din celulele endoteliale din apropierea nucleului lipidic, celule
musculare netede vasculare și leucocite infiltrate local. Ea este responsabilă
pentru atragerea în jurul nucleului lipidic al placii de aterom a unor celule ce vor
secreta capsula fibroasă de colagen (leucocite, celule musculare netede migrate
și transformate) [Moore 2011]. În prezența hiperglicemiei, această capsulă
fibroasă este mai subțire și mai friabilă. Procesele de apoptoză și de autofagie
sunt responsabile pentru formarea unei zone necrotice subcapsulare, cu un
potențial trombotic foarte mare, dar neexprimat atât timp cât este intactă

78
capsula fibroasă [Moore 2011]. Activarea locală a unor metaloproteinaze este
responsabilă de erodarea și în final ruptura capsulei fibroase. Activarea
sistemului renină-angiotensină-aldosteron în cadrul DZ, prin legarea în final a
angiotensinei II de receptorul 1 de angiotensină hiperexprimat în placa de
aterom este responsabilă de activarea locală, intracelulară a factorului nuclear
kappa beta (NF-kB). Acesta va crește expresia genelor responsabile pentru
sinteza și secreția de citokine proinflamatorii, ce vor avea un rol foarte important
în activarea locală a metaloproteinazelor [2].
Riscul de rupere este crescut prin asocierea DZ cu alți factori de risc, cum
ar fi hipertensiunea arterială (stres de perete vascular), insulinorezistența (mai
ales în DZ tip 2) și dislipidemia (aterogenă), toate, componente ale unui concept
mai larg de risc cardiovascular cunoscut sub numele de sindrom metabolic.
Stresul oxidativ apare prin producția ridicată în mediul hiperglicemic al
speciilor reactive de oxigen [Giocco 2010]. Stresul oxidativ este responsabil
pentru creșterea adeziunii monocitelor la peretele vascular și migrarea lor
transvasculară, oxidarea particulelor de LDL, în special a celor mici și dense,
migrarea celulelor musculare netede către placa de aterom, remodelarea și
apoptoza locală intra-aterom, hiperfuncția trombocitară și scăderea producției
de oxid nitric [Giocco 2010, Zhang 2012].
Activarea unor factori de transcripție genică și modificarea
expresiei unor gene are o participare complexă în mecanismul procesului de
aterogeneză, având însă în centrul atenției creșterea expresiei NF-kB. Acest
factor de transcripție este responsabil pentru activarea semnalului
proinflamator în celulele țintă, având multiple consecințe negative în procesul de
aterogeneză [Zhang 2012].

2.3.1.3 Efecte proaterogene ale țesutului adipos


Comparativ cu populația generală, obezitatea are o prevalență dublă la
pacienții cu DZ tip 2 și similară la cei cu DZ tip 1. Țesutul adipos nu este un simplu

79
depozit inert de calorii, ci din contră, un țesut în care o multitudine de substanțe
sunt secretate, având efect local (autocrin sau paracrin) sau la distanță
(endocrin). Principalele mecanisme prin care excesul de țesut adipos (în special
cel visceral) contribuie la aterogeneză sunt reprezentate de: a) alterarea
metabolismului lipidic, b) markeri proinflamatori și c) adipokine.
Alterarea metabolismului lipidic este reprezentată de creșterea
nivelului de trigliceride și acizi grași liberi, scăderea nivelului HDL colesterolului,
cu o creștere semnificativă a numarului de particule de LDL colesterol pentru
aceeși cantitate totală de colesterol. Pentru aceasta, fiecare particulă în parte de
LDL colesterol devine mai mică și mai densă, având drept consecință tendința la
oxidare și preluare ulterioară de catre macrofage, cu formarea celulelor
spumoase [Moore 2011].
Excesul de trigliceride și acizi grași liberi, care nu pot fi preluați complet
de expansiunea țesutului adipos vor duce la depunerea lor în țesuturi care nu au
fost concepute pentru această funcție, cu formarea depozitelor ectopice de
grasime (de ex. în ficat și mușchi). Acestea interferă semnificativ cu buna
funcționare a țesuturilor în care se află, una din principalele consecințe fiind
scăderea preluarii și metabolizării glucozei, adică insulinorezistență. Același
exces de acizi grași liberi sunt responsabili și de scăderea producției de oxid
nitric și creșterea producției de specii reactive de oxigen (stres oxidativ) [Romeo
2012].
Markerii proinflamatori care sunt sintetizați în exces în țesutul adipos
în condițiile unei balanțe energetice cronic pozitive sunt reprezentați de factorul
de necroză tumorală α (TNFα), interleukina 6 (IL6), interleukina 1 (IL1), printre
mulți alții. Sinteza lor se face în urma activării unei căi comune mai multor
mecanisme proinflamatorii, reprezentată de activarea factorului de transcripție
NF-kB, despre care s-a mai discutat anterior.
O a doua sursă pentru aceste citokine proinflamatorii este reprezentată
de macrofagele și limfocitele T care infiltrează țesutul adipos, ca urmare a

80
substanțelor proinflamatorii eliberate de acesta [Romeo 2012]. O parte din
macrofagele care infiltrează țesutul adipos suferă un proces de moarte celulară
programată (apoptoză), devenind în acest fel un stimul proinflamator foarte
puternic pentru celulele din jur. În prezența citokinelor proinflamatorii, restul
macrofagelor vor adopta preferențial profilul secretor proinflamator (M1), în
detrimentul profilului secretor antiinflamator (M2) [Romeo 2012]. Toate aceste
substanțe proinflamatorii ajung și în circulație, contribuind la apariția unei stări
de inflamație subclinică, de acestă dată sistemică, nu doar locală. Efectul la
distanță, endocrin, este reprezentat de stimularea rezistenței la acțiunea
insulinei și a procesului de aterogeneză.
Adipokinele sunt peptide de dimensiuni variate, secretate activ de către
țesutul adipos. Unele dintre ele au efect proinflamator și aterogen, cum ar fi IL6,
TNFα, leptina, iar altele din contră au efect antiinflamator, de exemplu
adiponectina. Adiponectina reduce progresia aterosclerozei prin scăderea
preluarii lipidelor de catre macrofage, cu reducerea formării de celule spumoase,
scăderea migrării celulelor musculare netede vasculare către placa de aterom și
creșterea sensibilității la acțiunea insulinei [Yamauki 2008]. Pe lângă efectul
clasic de inhibare a apetitului prin acțiune la nivelul sistemului nervos central,
leptina stimulează proliferarea macrofagelor, sinteza de citokine proinflamatorii
și radicali liberi de oxigen (stres oxidativ), favorizând aterogeneza [Zafrir 2015].
Nivelul plasmatic de adiponectină scade, iar cel de leptină crește semnificativ în
prezența obezității, insulinorezistenței sau a diabetului zaharat.

2.3.1.4 Calcificarea vasculară


Calcificarea vasculă este un proces activ celular prin care în media
arterială se depun cristale de hidroxiapatită. Interesant este faptul că aceleași
cristale sunt folosite și în țesutului osos pentru a-i conferi rezistența specifică,
ceea ce nu este cazul aici [Snell 2013, Booth 2013]. Matricea proteică necesară
depunerii eficiente a hidroxiapatitei este secretată de celulele musculare netede,

81
ca urmare a activării în interiorul lor a aceluiași factor de transcripție (core
binding factor alpha 1 – CBFA-1) folosit în maturarea și funcționarea
osteoblastelor din țesutul osos [Snell 2013, Booth 2013]. Acest factor de
transcripție este activat în prezența hiperglicemiei, ca o consecință a legării
produșilor de glicozilare avansată de receptorii lor de pe celulele musculare
netede vasculare [Snell 2013, Booth 2013]. Mecanismele prin care această legare
duce la activarea CBFA-1 implică stimularea activității transforming growth
factor β (TGFβ), mitogen activated protein kinase (MAPK), protein kinaza B,
specii reactive de oxigen (stres oxidativ) și NFkB [Snell 2013, Booth 2013].
Pentru buna desfășurare a procesului de depunere a hidroxiapatitei la
nivelul mediei arteriale este nevoie de existența și buna cooperare a
urmatoarelor patru proteine: fosfataza alcalină, ostocalcina, osteopontina și
sialoproteina osoasă. Toate aceste proteine vor fi secretate de către celulele
musculare netede vasculare, care capătă astfel un fenotip secretor similar
osteoblastelor. Suplimentar, pentru a iniția procesul de calcificare este nevoie ca
unele dintre celulele musculare netede să sufere un proces de moarte celulară
programată (apoptoză), constituind astfel mici nuclei de calcificare, care se
extind ulterior [Snell 2013, Booth 2013].
Prevalența și progresia leziunilor de calcificare vasculară este foarte mare
în prezența bolii renale cronice [Temmar 2010]. Riscul progresiei calcificărilor
vasculare crește pe măsură ce rata estimată a filtrării glomerulare scade,
devenind maxim odată cu inițierea metodelor de substituție renală (dializa)
[Temmar 2010]. Mecanismul prin care boala renală cronică terminală duce la
creșterea majoră a riscului pentru calcificări vasculare constă în creșterea
concentrației sanguine a calciului și fosfatului, asociat cu o scădere semnificativă
a unor inhibitori ai calcificarii vasculare (fetuina A, pirofosfat). Excreția renală
de fosfat se probușește atunci când rata estimată a filtrării glomerulare scade sub
20 ml/min/1,73 m2, iar acest lucru pare să fie unul din principalii promotori ai
calcificării vasculare în stadiul IV/V al bolii renale cronice [Neven 2011].

82
Hiperparatiroidismul secundar, ce apare frecvent la acești pacienți se asociază
cu un risc semnificativ crescut pentru calcificări vasculare. În această situație,
reducerea nivelului de parathormon folosind calcimimetice se asociază cu
ameliorarea semnificativă a acestui risc [Neven 2011].
Expresia concomitentă a fosfatazei alcaline și a colagenului I reprezintă
condiții obligatorii pentru calcificare, acest lucru fiind posibil în condiții
fiziologice doar în oase și dinți [Neven 2011]. În timp ce colagenul I este exprimat
în mod obișnuit la nivelul mediei arteriale, fosfataza alcalină apare doar în
condiții patologice, prin modificarea fenotipului secretor al celulelor netede
vasculare către unul de tip osteoblast [Neven 2011]. Acest lucru este accelerat
semnificativ în prezența bolii renale cronice.

2.3.2 Factori de risc pentru boala macrovasculara


Boala macrovasculara este principala cauză de morbiditate şi mortalitate
în diabetul zaharat. Ateroscleroza este mai precoce şi mai extinsă la pacienţii
diabetici şi ajunge să reprezinte 80% din cauzele de deces la aceşti pacienţi
comparativ cu 30% în populaţia generală. Principalele consecinţe ale
aterosclerozei la pacienţii diabetici în ordinea frecvenţei apariţiei sunt: boala
coronariană, accidentul vascular cerebral şi boala arterială periferică. Când
apare la un pacient diabetic o boală macrovasculara aceasta are o evoluţie mai
severă, un prognostic mai nefavorabil şi este grevata de o mortalitate mai mare
decât la o persoană nediabetica. La pacienţii cu diabet zaharat se înregistrează
de 2-4 ori mai frecvent deces prin boala coronariană şi de 3 ori mai frecvent
deces prin accident vascular cerebral. În 1999 AHA (American Heart
Association) a afirmat că diabetul este o boală cardiovasculară.
Prezenţa diabetului anulează protecţia moştenită pentru boala
coronariană în cazul sexului feminin. Riscul de boala macrovasculara la pacienţii
cu diabet zaharat de tip 1 este mult crescut o dată cu instalarea bolii renale
diabetice. Microabuminuria este factor de risc independent pentru boala

83
macrovasculara. O dată cu progresia eliminării urinare de albumina de la stadiul
de microalbuminurie la macroalbuminurie şi proteinurie, riscul cardiovascular
şi mortalitatea prin boala cardiovasculară cresc exponenţial. Instalarea bolii
renale diabetice se asociază cu alţi factori de risc cardiovascular tradiţionali:
hipertensiunea arterială, dislipidemia, tulburări de fibrinoliza şi coagulare.
Dislipidemia din boala renală cronica se caracterizează prin creşterea de LDL
colesterol, VLDL colesterol şi lipoproteina a, şi scăderea de HDL colesterol.
Apariţia bolii renale cronice şi a bolilor cardiovasculare este influenţată de
factori genetici. Prezenţa bolii cardiovasculare la părinţii pacientului cu diabet
de tip 1 creşte de 10 ori riscul de boala cardiovasculară la acesta din urmă.
Prezenţa diabetului zaharat de tip 2 creşte riscul de boala cardiovasculară
de 2 până la 4 ori faţă de populaţia generală. Diabetul de tip 2 şterge diferenţa de
risc cardiovascular între femei şi bărbaţi, astfel că femeile în premenopauza îşi
pierd protecţia faţă de boala aterosclerotica. Frecvent pacienţii cu diabet de tip
2 asociază o serie de factori de risc cardiovascular tradiţionali: obezitate (mai
ales obezitatea de tip central sau android), hipertensiune arterială, dislipidemie
(LDL crescut, HDL scăzut, hipertrigliceridemei, particule LDL mici şi dense),
sedentarism. Totuşi aceşti factori subestimează riscul cardiovascular la pacienţii
diabetici, fiind evidenţa intervenţia şi a altor factori netradiţionali pentru riscul
cardiovascular cum ar fi: insulinorezistenţa, hiperinsulinemia, hiperglicemia,
circumferinţa abdominală crescută, acidul uric, homocisteina, proteină C
reactiva, leptina, fibrinogenul. De asemenea instalarea bolii renale cronice şi
prezenţa eliminării urinare crescute de albumina cresc mult morbiditatea şi
mortalitatatea cardiovasculara.

2.3.3 Hipertensiunea arterială și diabetul


Hipertensiunea arteriala este frecventă la pacienții cu diabet zaharat fiind
adesea diagnosticată înaintea diabetului. Prevalența asocierii depinde de
prezența obezității, tipul de diabet, vârstă, sex, durata diabetului, prezența bolii

84
renale. Hipertensiunea arterială este, la fel ca diabetul, factor de risc major
pentru boala cardiovasculară aterosclerotica şi pentru complicaţiile
microvasculare.
Diagnosticul de hipertensiune arterială se stabileşte prin identificarea
unor valori ale TA ≥ 140/90 mmHg la cel puţin două determinări (în zile diferite)
în interval de o lună. Este important să se realizeze screeningul pentru
hipertensiunea arterială la toţi pacienţii cu diabet zaharat cu ocazia fiecărei vizite
de rutină la medic.
La majoritatea pacienţilor cu diabet zaharat tinta terapeutică pentru TA
trebuie să fie sub 140/90 mmHg. O ţintă terapeutică mai mică (<130/80 mmHg)
poate fi recomandată la anumite categorii (pacienţi cu risc mare cardiovascular)
dacă acest lucru se poate realiza fără reacţii adverse importante. Tratamentul
hipertensiunii arteriale constă pe lângă modificarea stilului de viaţă (dietă şi
efort fizic), tratament medicamentos în care prima linie terapeutică este
reprezentată de un medicament din clasa inhibitor de enzima de conversie a
angiotensinei sau blocant de receptor de angiotensina. Dacă TA este >160/100
mmHg trebuie iniţiat tratamentul cu două antihipertensive în asociere.
Controlul eficient al tensiunii arteriale scade riscul de apariţie a bolii
macrovasculare, a complicaţiilor microangiopate şi a bolii renale cronice.

2.3.4 Sindromul metabolic si riscul cardiovascular


Pornind de la observaţiile clinice privind frecvenţa crescută a bolilor
cardiovasculare la persoanele cu insulinorezistenţă, Gerald Reaven a reunit în
1988 hipertensiunea arterială, toleranţa scazută la glucoză, hipertrigliceridemia,
scăderea concentraţiei de HDL colesterol, insulino-rezistenţa şi
hiperinsulinismul sub conceptul de sindrom X. Ulterior, cercetătorii, pornind de
la elementele originale, au considerat că spectrul acestor tulburări trebuie lărgit
cu alte conditii patologice: hiperuricemie, profil lipidic aterogen (hiperlipemie
postprandială persistentă, particule de LDL-colesterol mici şi dense), tulburări

85
hemoreologice (hipercoagulabilitate), şi de fibrinoliză ( creşterea inhibitorului
activatorului de plasminogen 1), creşterea nivelului homocisteinei, proteinei C
reactive, tulburări ale sistemului reproducător (sindromul ovarului polichistic).
În timp acest cluster de factori de risc cardiovascular a cunoscut diverse
denumiri: sindrom metabolic plus, sindrom metabolic multiplu, sindromul
rezistenţei la insulină, sindromul plurimetabolic, cvartetul mortal. În 1998 OMS
a propus o definiţie pentru acest sindrom şi a ales să-l numească sindrom
metabolic în locul sindromului de rezistenţă la insulină.
Elementul central al sindromului metabolic este insuliorezistenţa -
condiţie caracterizată prin sensibilitate tisulară scăzută la acţiunea insulinei.
Ţesutul gras intraabdominal participă activ la insulinorezistenţă prin moleculele
care se sintetizează aici: acizi graşi liberi, TNFα (tumor necrosis factor), IL6
(interleukina 6), rezistina, PAI 1 (inhibitorul activatorului de plasminogen 1).
Ulterior pe masură ce se instalează deficitul beta celular apar diverse grade de
deteriorare a toleranţei la glucoză: IFG (Impaired fasting glucose- glicemie a jeun
modificată), IGT (Impaired glucose tolerance- toleranţa alterată la glucoză),
diabet zaharat tip 2. IFG şi IGT au fost reunite sub numele de pre-diabet.
Persoanele cu pre-diabet reprezintă o categorie cu risc crescut de a dezvolta
diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare aterosclerotice.
Elementele care compun sindromul metabolic se instalează succesiv şi
nu sunt prezente toate la un moment dat.
Diferitele componente ale sindromului metabolic sunt surprinzător de
frecvente la indivizii de vârstă medie din populaţia generală, mai ales la bărbaţi
la care se constată mai frecvent obezitate, hipertensiune arterială, dislipidemie.
Cele două componente ale stării de prediabet, IFG şi IGT nu sunt echivalente
metabolic. Toleranţa alterată la glucoză (IGT) descoperită la testul de toleranţă
la glucoză oral, este mai frecventă decât IFG, şi la femei. Baza fiziopatologică este
reprezentată de un defect în faza precoce de secreţie a insulinei. Alterarea
glicemiei a jeun (IFG) este mai frecventă la bărbaţi şi reflectă insulinorezistenţa.

86
Insulinorezistenţa este strâns corelată cu dislipidemia aterogenă
(trigliceride crescute, HDL colesterolul scăzut, particule LDL colesterol mici şi
dense), starea proinflamatorie şi starea procoagulantă (asociate cu nivelul
crescut de PAI 1, fibrinogen, proteina C reactivă).
Având în vedere consecinţele clinice importante ale sindromului
metabolic, în dorinţa de a exista o estimare cât mai bună a prevalenţei
sindromului, OMS a propus în 1998 o definiţie.
Componentele sindromului metabolic sunt:
1. Hipertensiune definită ca tratament antihipertenisiv şi/sau TA
crescută (TA sistolică >160 mmHg sau TA diastolică >90 mmHg)
2. Dislipidemie definită ca trigliceride plasmatice ≥ 150 mg/dl şi/sau
scăderea HDL colesterolului < 35mg/dl la bărbaţi şi < 39mg/dl la femei.
3. Obezitatea definită ca IMC (Indicele masei corpului) ≥ 30 kg/m2 şi/sau
raportul talie/şold >0.9 la bărbaţi şi >0.85 la femei.
4. Microalbuminuria: excreţia urinară de albumină (EUA) ≥ 20 µg/min.
O persoană cu diabet zaharat tip 2 sau IFG/IGT are sindrom metabolic
dacă sunt întrunite 2 din criteriile de mai sus. O persoană cu normoglicemie are
sindrom metabolic dacă întruneşte 2 criterii şi în plus are insulinorezistenţă.
Insulinorezistenţa este definită ca având HOMA IR index (Homeostasis model
assessement of insulinresistance) în quartilele superioare.
În 2001 apare definiţia NCEP ATP III având criterii clinice şi de laborator
accesibile. Se defineşte sindromul metabolic prin prezenţa a trei din urmatoarele
cinci criterii:
 Obezitate abdominală: talia 102cm la bărbaţi şi 88cm la femei;
 Trigliceridele 150mg/dl;
 HDL colesterolul <40mg/dl la bărbaţi şi <50mg/dl la femei;
 Tensiunea arterială 130/85mmHg
 Glicemia a jeun 110mg/dl.

87
ATP III nu recomandă efectuarea de TTGO chiar dacă IGT este o condiţie
cu risc crescut de progresie către diabet zaharat tip 2 (independent de IFG) şi se
corelează cu un risc crescut de boală cardiovasculară. ATP III consideră că
informaţiile obţinute prin TTGO nu depăşesc costurile şi dificultăţile din practica
de zi cu zi.
În 2005 IDF (International Diabetes Federation) a stabilit o definiţie a
sindromului metabolic bazându-se pe criteriile ATP III:
Obezitatea abdominală (talia 94cm la bărbaţi şi 80cm la femei)
+ 2 sau mai multe din urmatoarele:
 Trigliceridele 150mg/dl sau tratament specific
 HDL colesterolul <40mg/dl la bărbaţi / <50mg/dl la femei sau
tratament specific;
 TA sistolică 130mmHg şi/sau TA diastolică 85mmHg sau tratament
specific;
 Glicemia a jeun 100mg/dl sau toleranţă alterată la glucoză sau diabet
zaharat.
Se constată introducerea unor modificări importante: limita pentru
circumferinţa taliei ce defineşte obezitatea centrală a fost semnificativ scăzută
pentru bărbaţi (de la 102 cm la 94 cm) şi pentru femei (de la 88 cm la 80cm),
prezenţa obezitătii centrale fiind obligatorie pentru definiţie. De asemenea limita
pentru glicemia a jeun a fost scăzută la 100mg/dl în concordanţă cu
recomandările ADA. Definiţia consideră că pacienţii care primesc tratament
pentru componentele sindromului întrunesc respectivele criterii, lucru
neexplicit în definiţia ATP III. IDF furnizează astfel o definiţie de lucru, cu largă
utilitate în practica zilnică.
In 2009 s-au intrunit mai multe organizatii internationale (IDF,
AHA/NHLBI, Word Heart Federation, International Atherosclerosis Society si
International Association for the Study of Obesity) pentru armonizarea
criteriilor de definire a sindromului metabolic (tabel nr)

88
Tabel 2.3.
Talia In functie de populatie/tara
Europeni ≥94 cm♂ /80cm♀
Trigliceride ≥150mg/dl sau tratament

HDL colesterol <40mg/dl ♂


<50mg/dl ♀ sau tratament

TA TAs ≥130 si/sau TAd ≥ 85mmHg sau tratament

Glicemia ≥100mg/dl sau tratament

Deşi sindromul metabolic nu are criterii unitare de definire, în toate


definiţiile alterarea metabolismului glucozei este strâns corelată cu sindromul
metabolic.
Punerea in evidenta a sindromului metabolic are valoare predictiva
pentru progresia catre diabetul zaharat de tip 2 si boala macrovasculara.
Având în vedere numeroasele studii care au demonstrat importanţa
tuturor componentelor sindromului metabolic, managementul trebuie să aibă la
bază abordarea multifactorială ţintind fiecare element component: obezitatea,
hipertensiunea arterială, dislipidemia, toleranţa scazută la glucoza (IFG, IGT,
diabetul zaharat tip 2).
Două obiective majore are managementul sindromului metabolic:
scaderea riscului cardiovascular global şi scăderea progresiei către diabet
zaharat, mijloacele terapeutice fiind reprezentate de intervenţia în stilul de viaţă
(modificarea dietei şi activitatea fizică; renunţarea la fumat, consumul moderat
de alcool) şi tratamentul medicamentos. Managementul sindromului metabolic
va cuprinde şi controlul tensiunii arteriale având ca obiectiv scaderea TA şi
tratamentul dislipidemiei (scăderea trigliceridelor <150mg/dl, creşterea HDL
colesterolului >50mg/dl, scăderea LDL colesterolului <100mg/dl).

89
Beneficiile abordării multifactoriale a componentelor sindromului
metabolic sunt semnificative. Tratamentul intensiv reduce riscul cardiovascular
cu 50% fapt dovedit de studii prospective.

2.3.5 Clasificarea bolii macrovasculare la pacienții diabetici în funcție


de localizare:
La nivel cerebral (boala cerebrovasculară)
 Accidentul ischemic tranzitor
 Accidentul vascular cerebral
 Deficitul cognitiv
La nivelul inimii (boala coronariană)
 Angina pectorală
 Infarctul de miocard
 Cardiomiopatia metabolică
 Tulburări de ritm (fibrilaţia atrială)
 Insuficientă cardiacă congestiva
 Moartea subită de cauză cardiacă
La nivelul extremităţilor (boală vasculară periferică)
 Ulceraţii
 Gangrene
 Amputaţii

2.3.6 Particularități clinice ale bolilor cardiovasculare în diabet


Ateroscleroza coronariană este mai extinsă, difuză şi implică un număr
mai mare de vase coronare în cazul pacienţilor cu diabet. Stenozele de la nivelul
arterelor coronare sunt situate proximal şi distal iar ulcerarea plăcilor de aterom
şi tromboza sunt mai frecvente la pacienţii diabetici decât la nondiabetici.
Frecvent boala coronariană la pacientul diabetic este silenţioasă iar infarctul
miocardic acut poate să fie indolor şi să se manifeste prin simptome atipice:

90
confuzie, dispnee, fatigabilitate, greaţă şi vărsături. Acest lucru se poate datora
neuropatiei autonome care determină alterarea inervaţiei inimii.
Evenimentele coronarine acute reprezintă o cauză majoră de mortalitate
în rândul pacienţilor cu diabet zaharat. Prognosticul pe termen lung şi pe termen
scurt al pacientului diabetic care suferă un infarct acut de miocard este mai
nefavorabil decât la pacientul nediabetic. După un infarct miocardic acut
pacientul diabetic prezintă o rata mai mare de reinfarctizare şi un risc mai mare
de dezvoltare a insuficientei cardiace. Diabetul este un factor de risc major
pentru şocul cardiogen în cadrul sindromului coronarian acut. În ciuda
îmbunătăţirii mijloacelor de intervenţie pentru sindromul coronarian acut, rata
de deces intraspitalicesc după infarctul de miocard este de aproape două ori mai
mare la pacientul diabetic decât la nondiabetic iar acest lucru se datorează
frecvenţei mai mări a insuficientei cardiace, reinfarctizarii, extinderii
infarctizării. Principala cauză a frecvenţei mai mări a insuficientei cardiace la
pacientul diabetic este prezentă disfuncţiei diastolice preexistente. La acest lucru
se asociază disfuncţia sistolică dată de afectarea difuză a coronarelor şi
capacităţii reduse de dezvoltare a vascularizaţiei colaterale.
Insuficientă cardiacă congestiva este frecvent manifestarea clinică a
stadiului final al bolii cardiovasculare la pacientul diabetic. Este de două până la
de cinci ori mai frecvenţa în populaţia diabetică şi mai mult de un sfert din
pacienţii cu insuficientă cardiacă congestiva sunt diabetici. Principalele cauze
care duc la insuficientă cardiacă la pacientul diabetic sunt boala coronariană şi
hipertensiunea arterială. Boala cardiacă ischemica determina disfuncţie
diastolică şi sistolica.
Cardiomiopatia diabetică este reprezentată de prezenţa unei insuficienţe
cardiace la un pacient diabetic în absenţa hipertensiunii arteriale sau a bolii
coronariene. Mecanismele patogenice includ depunerea de colagen în miocard,
hipertrofie de miocite, fibroză interstiţială, microangiopatie intramiocardică.

91
Boala cerebrovasculară este de 2-4 ori mai frecventă la pacienţii cu diabet
zaharat. Prezenţa diabetului zaharat la un pacient cu accident vascular cerebral
agravează prognosticul, creşte suplimentar mortalitatea, creşte riscul de
repetare a accidentului vascular şi întârzie recuperarea neurologică. Cea mai
eficientă metodă de prevenire a accidentului vascular cerebral la o persoană cu
diabet zaharat este asocierea terapiei antihipertensive cu antiagregant plachetar
şi cu statina.
Boala arterială periferică constă în ateroscleroza la nivelul membrelor
inferioare şi de regulă semnalizează prezenta aterosclerozei şi în alte teritorii:
cerebral şi/sau coronarian. Cei mai puternici factori de risc pentru boala
arterială periferică sunt diabetul zaharat şi fumatul. Diabetul afectează mai
frecvent teritoriul distal al arterelor de la nivelul membrelor inferioare (poplitee,
tibiala) pe când fumatul şi hipertensiunea arterială afectează în special teritoriul
proximal. Din punct de vedere clinic boala poate fi complet asimptomatica până
în stadii avansate mai ales datorită absenţei durerii când se asociază şi
polineuropatia diabetica periferică ceea ce face că simptomele de claudicaţie
intermitenta să fie rare. Pe de altă parte prezenta bolii arteriale periferice
agravează ischemia şi hipoxia la nivelul nervilor periferici potenţând neuropatia
periferică. Astfel că frecvent prima manifestare a bolii arteriale periferice la un
pacient diabetic poate fi ulceraţia sau ischemia critică de membru inferior.
Ulceraţiile de tip ischemic de la nivelul membrelor inferioare sunt tipic localizate
la vârfurile degetelor sau în zona posterioară a calcaneului. Boala arterială
periferică este un factor de risc major pentru amputaţii de membre inferioare la
pacientul diabetic. Evaluările clinice anuale ale pacienţilor cu diabet trebuie să
includă palparea pulsului la nivelul membrelor inferioare. Investigaţiile
paraclinice care pot identifica boala arterială periferică sunt indexul glezna braţ,
echografia Doppler a arterelor membrelor inferioare, arteriografia membrelor
inferioare. Prevenţia bolii arteriale periferice constă în controlul strict al
lipidelor, tensiunii arteriale, glicemiei şi renunţarea la fumat.

92
Referinţe
1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care
41 (Suppl 1): S86-S104, 2018.
2. Adler AI. UKPDS-molelling of cardiovascular risk assessment and lifetime simulation of
outcomes. Diabet Med; 25 (Suppl 2): 41-6, 2008.
3. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J: The metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet,
366: 1059-1062, 2005.
4. Alberti KGMM, Zimmet PZ, for the WHO Consultation: Definition, diagnosis and classification
of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and Clasification of diabetes
mellitus, profesional report of a WHO consultation. Diabet Med , 1998, 15: 539-53.
5. Cefalu WT, Cannon C. Atlas of cardiometabolic risk. Informa Healthcare USA, 2007.
6. Chamnan P, Simmons RK, Sharp SJ, Griffin SJ, Wareham NJ. Cardiovascular risk assessment
scores for people with diabetes: a systematic review. Diabetologia; 52:2001-14, 2009.
7. Chan JM, Rimm GA, Colditz GA: Obesity, fat distribution and weight gain as risk factors for
clinical diabetes in men. Diabetes Care , 1994, 17: 961-969.
8. De Boer IH, Bangalore S, Benetos A, Davis AM, Michos ED, Muntner P, Rossing P, Zoungas S
and Bakris G. Diabetes and Hypertension: A position statement by the American Diabetes
Association. Diabetes Care 40 (9): 1273-1284, 2017.
9. Fonseca VA. Clinical Diabetes translating research into practice. Saunders Elsevier, 2006.
10. Ford ES, Giles WH, Dietz WH Prevalence of the metabolic syndrome among US adults. JAMA
2002; 287: 356-359
11. Gaede P, Oellgaard J, Carstensen B et al. Years of life gained by multifactorial intervention in
patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the
Steno-2 randomised trial. Diabetologia 59:2298-2307, 2016.
12. Genuth S, Alberti KG, et al: Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes
Care , 2003, 26: 3160-3167.
13. Grundy SM, Benjamin IJ, Bruke GL et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for
healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation; 100:1134-1146,
1999.
14. Handy O, Moussa A, Lesbury S: Lifestyle modification improves endothelial function in obese
subjects with the insulin resistance syndrome. Diabetes Care , 2003, 26: 2119-2125.
15. International Diabetes Federation: The IDF consensus worldwide definition of the metabolic
syndrome [article online], 2005
16. Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ. Joslin’s Diabetes Mellitus 14th
edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

93
17. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT,
The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men,
JAMA 2002 ; 288 : 2709-2716
18. Lichiardopol R. Coord. Manual de diabetologie pentru studenti si rezidenti, Editura ILEX,
Bucuresti, 2011.
19. National Institutes of Health: Third Report on the National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel Detection, Evaluation and Treatement of High Blood Cholesterol in
Adults (Adult Treatment Panel III): final report. Circulation 2002; 106: 3143-3421.
20. Reaven GM: Banting Lecture: role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37:
1595-1607.
21. Saydah SH, Loria CM, Eberhardt MS, Brancati FL: Subclinical states of glucose intolerance and
risck of death in the US. Diabetes Care 2001,24: 447-453.
22. Turner RC, Millns H, Neil HA, Sratton IM, Manley SE, Matthews DR, Holman RR: Risk factors
for coronary artery disease in NIDDM: UKPDS. BMJ , 1998, 16: 823-828.
23. Wass JAH, Stewart PM, Amiel SA, Davies MJ. Oxford textbook of Endocrinology and Diabetes,
2nd edition, Oxford University Press, 2011.
24. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy MB. Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar state.
Capitol în “International textbook of diabetes mellitus”, Ed. Wiley Blackwell, 2015
25. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with
diabetes. Diabetes Care 2009;32:1335–1343.
26. Kitabchi AE, Fisher JN,Murphy MB, RumbakMJ. Diabetic ketoacidosis and the hyperglycemic
hyperosmolar nonketotic state. InKahn CR,Weir GC (eds.) Joslin’s Diabetes Mellitus, 13th
edn. Philadelphia, PA: Lea & Febiger, 1994, p. 738–770
27. Foster DW, McGarry JD. The metabolic derangements and treatment of diabetic ketoacidosis.
N Engl J Med 1983;309:159–169
28. Campbell IW, Duncan LJ, Innes JA, et al. Abdominal pain in diabetic metabolic
decompensation. Clinical significance. JAMA 1975;233:166–168
29. DeFronzo RA, Matzuda M, Barret E. Diabetic ketoacidosis: a combinedmetabolic-nephrologic
approach to therapy. Diabetes Reviews 1994;2:209–238
30. Hillman K. Fluid resuscitation in diabetic emergencies—a reappraisal. Intensive Care
Medicine 1987;13:4–8
31. Latif KA, Freire AX, Kitabchi AE, et al. The use of alkali therapy in severe diabetic ketoacidosis.
Diabetes Care 2002; 25:2113–2114
32. Sheikh-Ali M, Karon BS, Basu A, et al. Can serum beta-hydroxybutyrate be used to diagnose
diabetic ketoacidosis? Diabetes Care 2008;31:643–647

94
33. Stentz FB, Umpierrez GE, Cuervo R, Kitabchi AE. Proinflammatory cytokines, markers of
cardiovascular risks, oxidative stress, and lipid peroxidation in patients with hyperglycemic
crises. Diabetes 2004;53:2079–2086
34. Davis SN, Umpierrez GE. Diabetic ketoacidosis in type 2 diabetes mellitus—pathophysiology
and clinical presentation. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism 2007;3:730–
731
35. Wachtel TJ, Silliman RA, Lamberton P. Predisposing factors for the diabetic hyperosmolar
state. Archives of Internal Medicine 1987;147:499–501
36. Wachtel TJ, Tetu-Mouradjian LM, Goldman DL, et al. Hyperosmolarity and acidosis in
diabetes mellitus: a three-year experience in Rhode Island. Journal of General Internal
Medicine 1991;6:495–502
37. Zafrir B, Plutzky J. Atherogenesis, coronary heart disease and insulin resistance syndrome in
diabetes. Capitol în “International textbook of diabetes mellitus”, Ed. Wiley Blackwell, 2015
38. Moore KJ, Tabas I. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis. Cell 2011;145:341-
55
39. Giocco F, Brawnlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Circulation research
2010;107:1058-70
40. Zhang H, Dellsperger KC, Zhang C. The link between metabolic abnormalities and endothelial
dysfunction in type 2 diabetes: an update. Basic research in cardiology 2012;107:237
41. Romeo GR, Lee J, Shoelson SE. Metabolic syndrome, insulin resistance, and roles of
inflamation: mechanisms and therapeutic targets. Arteriosclerosis, thrombosis and vascular
biology 2012;32:1771-6
42. Yamauki T, Kadowaki T. Physiological and pathophysiological roles of adiponectin and
adiponectin receptors in the integrated regulation of metabolic and cardiovascular diseases.
International Journal of Obesity 2008;32:S13-18
43. Snell-Bergeon JK, Budoff MJ, Hokanson JE. Vascular Calcification in Diabetes: Mechanisms
and Implications. Curr Diab Rep 2013;13:391
44. Booth SL, Centi A, Smith SR, Gundberg C. The role of osteocalcin in human glucose
metabolism: marker or mediator? Nature Reviews Endocrinology 2013;9:43–55
45. Temmar M, Liabeuf S, Renard C et al. Pulse wave velocity and vascular calcification at
different stages of chronic kidney disease. J Hypertens 2010;28:163–169
46. Neven E, De Schutter TM, De Broe ME, D’Haese PC. Cell biological and physicochemical
aspects of arterial calcification. Kidney International 2011;79:1166–1177

95
Capitolul 3.
Complicaţii cronice ale diabetului zaharat
Boala renală diabetică
Prof. Cristian Serafinceanu

1. Definiția și epidemiologia bolii renale diabetic


Boala renală diabetică (BRD) este definită în prezent ca asocierea la
același pacient dintre diabetul zaharat (DZ) și boala cronică de rinichi. Acest
concept este diferit de cel clasic (Mogensen CE, 1989, 2009), conform căruia
nefropatia diabetică este o complicație cronică (microvasculară) a diabetului
zaharat, manifestată inițial prin apariția în urină a unor mici cantități de
albumină (microalbuminurie), urmată de o evoluție progresivă către
macroproteinurie și pierdere a funcției glomerulare până la insuficiență renală.
Conform definiției actuale, termenul de „boală renală diabetică” este un
diagnostic clinic, care include atât leziunile glomerulare specifice diabetului
zaharat (glomeruloscleroza diabetică) cât și orice alte leziuni renale structurale
sau funcționale care pot apărea la un pacient cu diabet zaharat. Pe de altă parte,
termenul de „nefropatie diabetică”, folosit încă pe scară largă este rezervat acelor
cazuri în care este dovedită histopatologic (prin puncție biopsie renală) prezența
leziunilor glomerulare specifice diabetului zaharat (membrane bazale îngroșate,
nodularitate glomerulară intercapilară).
BRD este în prezent cea mai importantă etiologie a bolii cronice de rinichi,
reprezentând în diferite statistici între 40 și 56% din cazuri, iar împreună cu
boala cronică de rinichi secundară hipertensiunii arteriale chiar 75% din cazuri.
Creșterea generalizată pe plan mondial a incidenței și prevalenței
diabetului zaharat, care poate fi caracterizată drept „explozivă” (în special a
DZ2), schimbarea criteriilor de diagnostic pentru BRD (includerea pacienților
normoalbuminurici cu rata de filtrare glomerulară sub 60 ml/min), precum și
creșterea speranței de viață a pacienților cu DZ conduc la o prevalență a BDR
extrem de ridicată, de aproximativ 35% dintre pacienții cu DZ.
96
2. Etiopatogeneza și leziunile histopatologice în BRD

Factorii genetici
Desi a fost intens studiată în ultimii 20 de ani eventuala determinare
genetică a BDR, datele sunt departe de a fi relevante. Astfel, studiile genetice
familiale de „linkage” au evidențiat mai multe regiuni asociate cu risc de apariție
a BDR, dar semnificația clinică a acestor asocieri este relative redusă. Dintre
acestea cele mai cunoscute sunt polimorfismul de tip inserție/deleție la nivelul
exonului 3 al genei enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) și polimorfismul
enzimei carnosinaza (regiunea 18q22.3).
Studiile genomice de asociere (genome wide association studies - GWAS)
au identificat de asemenea mai multe mutații de tip SNP (single nucleotide
polymorphism), dar acestea nu au atins puterea statistică necesară; în prezent
sunt așteptate rezultatele mai multor proiecte GWAS extinse, de tip consorțiu
(ex. FIND pentru DZ tip 2), care pot clarifica situația.

Elemente de histopatologie
De obicei examinarea in microscopie optica a fragmentelor de parenchim
renal obținute de la un pacient cu BRD (prin puncție biopsie sau necroptic) pune
în evidență leziunile specifice diabetului zaharat („nefropatia diabetică” sau
sindromul Kimmelstiel-Wilson sau glomeruloscleroza nodulară intercapilară), la
care se pot asocial și leziuni non-diabetice dintre care cele mai frecvente sunt
secundare hipertensiunii arteriale.
Prima modificare detectabilă în microscopie optică este mărirea
semnificativă de volum a glomerulilor, denumită glomerulomegalie; aceasta se
face pe seama tutror componentelor glomerulare (capilare, matrix, celule
mezangiale), dar predominant prin hipertrofie și hiperplazie a componentei
conjunctive (mezangiul glomerular). Glomerulomegalia se asociază în scurt timp
cu îngroșarea membranelor bazale (glomerulare și tubulare), care sunt
componente ale matrixului intercelular cu rol antiproteinuric.

97
După o perioadă de evoluție medie a diabetului zaharat de 10-15 ani apar
leziunile caracteristice de scleroză nodulară progresivă, care conduc treptat la
obturarea glomerulilor. Nodulii de scleroză sunt formați prin depunerea
intercapilară de material acelular PAS-pozitiv, mecanismul declanșator fiind
probabil focare de necroză fibrinoidă iar detectarea lor este patognomonică
pentru nefropatia diabetică.
Leziunile tubulare și interstițiale sunt frecvente dar mai puțin specifice și
evoluează de la hipertrofie/hiperplazie către îngroșarea membranelor bazaleși
leziuni finale de atrofie și fibroză interstițială; prezența acestor leziuni este
marker de severitate evolutivă.

Mecanisme celulare implicate în patogeneza BRD


Endoteliile vasculare. După debutul diabetului zaharat, expunerea la
hiperglicemie a celulelor produce diverse reacții de adaptare metabolică, care
pot fi încadrate în general ca o „încălzire” a metabolismului celular. La nivelul
endoteliilor vasculare acest tip de reacție se caracterizează prin creșterea
inadecvată a producției de oxid nitric (NO), urmată de deschiderea excesivă a
șunturilor precapilare în țesuturi. Aceasta duce la scăderea volumului sanguin
circulant efectiv, urmată (după stimularea volo-și presoreceptorilor vasculari)
de activarea sistemului simpatic și consecutiv a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron.
Saturarea receptorilor pentru angiotensină (AT1) de la nivelul
arteriolelor glomerulare produce vasoconstricția acestora. Reacția vasculară
este însă asimetrică (mai redusă pentru arteriola aferentă), deoarece densitatea
de receptori AT1 este mai mai mare la nivelul arteriolei eferente. În consecință,
fluxul plasmatic glomerular crește (input-ul sanguin devine mai mare decât
output-ul), ceea ce induce o creștere a presiunii intraglomerulare și a filtrării
glomerulare (prin efect hidrostatic). Aceste proces, denumit hiperfiltrare
glomerulară este prima modificare funcțională renală observabilă în BRD. De

98
asemenea, presiunea intraglomerulară crescută se constituie ca un factor de
stress mecanic semnificativ, care pune în pericol structura glomerulară și
declanșează mecanisme adaptative.
Celulele mezangiale sunt celule de origine mezenchimală, localizate la
nivel glomerular în spațiile intercapilare; ele sintetizează și secretă substanța
intercelulară (matrixul), filamentele mio-actinice încorporate în acesta precum
și un mare număr de molecule bioactive: citokine, factori de creștere, etc.
Rolul fiziologic principal al mezangiilor este de a proteja structura și
funcțiile glomerulare; în acest sens, modificările mediului glomerular
caracteristice diabetului zaharat (hiperglicemia cronică, stress-ul mecanic
produs de creșterea presiunii intraglomerulare) conduc la activarea mezangiilor.
În urma acestei activări celulare se declanșează mai multe procese cu rol în
patogeneza BRD: creșterea cantității de matrix și de componente ale acestuia
(glomerulomegalia), precum și secreția unor citokine pro-inflamatorii:
interleukina 6 (IL-6), factorul de creștere și transformare-beta (TGF-β), etc.
Podocitele sunt celule înalt diferențiate de origine epitelială, care prezintă
prelungiri citoplasmatice digitiforme denumite procese podocitare. Podocitele
sunt localizate pe versantul urinar al membranei bazale glomerulare, de care
sunt andocate printr-un aparat proteic complex. Între două membrane ale
proceselor podocitare se delimitează spații înguste denumite fante de filtrare,
care sunt obturate prin diafragmele de filtrare. Rolul podocitelor este
împiedicarea trecerii proteinelor din capilarele glomerulare în spațiul urinar al
capsulei Bowman (rol antiproteinuric).
În contextual instalării hipertensiunii intraglomerulare volumul și
suprafața capilarelor glomerulare se extind (mechanism adaptativ), astfel încât
fiecărui podocit îi va „reveni” o suprafață crescută a membranei filtrante
(podocitele nu se divid); acest proces va duce la alterarea progresivă a filtrului
glomerular antiproteinuric, vizibilă inițial opto-microscopic sub forma unei
lărgiri (etalare) a proceselor podocitare pe membrana bazală glomerulară.

99
Consecința funcțională este apariția în urină a moleculelor proteice, inițial a
albuminelor (deoarece diametrul molecular este mai mic).
Detectarea în urină a unei cantități minime de albumină (între 30-300
mg/24h, respectiv 20-200 mmg/min), a fost denumită microalbuminurie.
Semnificația clinică a microalbuminuriei este dublă: pe de o parte este un semn
de disfuncțe endotelială (hiperpermeabilitate capilară), deci poate fi considerată
ca un indicator precoce de boală cardiovasculară (ipoteza Steno); pe de altă parte
însă microalbuminuria este datorată dezorganizării progresive a membranei
filtrante, deci este un stadiu superior în evoluția BRD (denumit în prezent A2).
Ulterior, odată cu progresia leziunilor glomerulare, apar în urină și
moleculele mai mari de globuline; când cantitatea de albumină urinară depășește
300 mg/24 de ore (respectiv, incluzând globulinele, peste 0,5 g de proteine)
stadiul BRD se numește de macroproteinurie (sau proteinurie clinică, A3).

Principalii mediatori în BRD


Angiotensina II (ANG II) este o moleculă peptidică (octapeptid) care poate
fi secretată sistemic (hormon) sau tisular (citochină). Este un puternic
vasoconstrictor sistemic iar în stadiile precoce ale BRD este produsă prin
stimularea sistemului simpatic și activarea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron; în acest fel, este principala cauză de apariție a hipertensiunii
intraglomerulare prin vasoconstricția asimetrică a arteriolelor glomerulare.
În stadiile ulterioare ale BRD, ANG II este produsă tisular de către
mezangii, macrofage și celulele tubulare sub efectul moleculelor bioactive, al
hiperglicemiei și ROS. Efectele de tip citochinic ale ANG II sunt multiple și se
exercită asupra tuturor structurilor renale: creșterea preluării celulare a
glucozei (accelerarea producției AGE și ROS), apoptoza podocitelor, stimularea
preluării de proteine de către celulele tubulare din lumenul tubular (cu efecte
toxice asupra acestora), etc.

100
Oxidul nitric (NO) este o moleculă mica, secretată în special de către
endotelii, cu rol vasodilatator asupra microcirculației renale; s-a demonstrat
creșterea sintezei glomerulare a acestuia sub efectul hipertensiunii
intraglomerulare (shear stress). Inhibarea producției renale de NO a demonstrat
prevenirea hiperfiltrării glomerulare pe modele experimentale.
Evoluția procesului de fibroză glomerulară și tubulo-interstițială
Acesta este un proces lent și deosebit de complex, care este determinant
pentru distrugerea parenchimului renal și apariția insuficienței renale. Poate fi
împărțit în patru faze evolutive: injuria celulară, semnalizarea profibrotică,
fibrogeneza și destructurarea tisulară.
În prima fază celulele renale (mezangii, podocite, cellule tubulare) sunt
activate prin mecanisme citochinice (ANG II, ROS) sub efectul expunerii la
hiperglicemie și a stress-ului mecanic (hipertensiunea intraglomerulară).
În cea de a doua fază se produce secreția maximală a mediatorilor celulari
cu efecte proinflamatorii, proapoptotice și profibrotice (ANG, AGE, TGF-β,
molecule de adeziune, etc), ale căror acțiuni se exercită prin receptori specifici
asupra celuleleor glomerulare, tubulare și fibroblastelor peritubulare.
În cea de a treia fază, sub efectul acestor mediatori se produc modificări
celulare profunde prin modificarea expresiei genice a secrețiilor celulare:
creșterea de volum și densificarea matrixului mesangial, îngroșarea
membranelor bazale, creșterea secreției de colagen IV și reducerea degradării
acestuia de către enzimele matriciale (metaloproteinaze).
Faza a patra, finală, este marcată de procesele de transformare fenotipică
a celulelor (sub efectul TGF-β); în special celulele musculare netede din media
arteriolelor și tubulare proximale capătă trasături fenotipice de fibroblaste
(transdiferențiere ireversibilă), secretă în exces colagen și contribuie la procesul
de fibroză/scleroză glomerulară și tubulo-interstițială.

101
3. Diagnosticul pozitiv și stadial al bolii cronice de rinichi
diabetice
Ghidul clinic KDIGO (2012) recomandă ca boala cronică de rinichi
diagnosticată la un pacient cu DZ să fie considerată de etiologie diabetică atunci
când reducerea funcției de filtrare glomerulară este asociată cu albuminurie
persistentă și retinopatie diabetică. Dacă aceste manifestări sunt absente în
special la pacienții cu DZ2, este o probabilitate considerabilă ca etiologia bolii
cronice de rinichi să fie non-diabetică (cel mai frecvent hipertensivă).
În evaluarea diagnostică a bolii cronice de rinichi diabetice (BCRD)
trebuie ținut cont pe de o parte de faptul că evoluția acesteia este asimptomatică
în stadiile precoce (”utile” terapeutic), iar pe de altă parte că prognosticul este
nefavorabil atunci când este descoperită în stadiile avansate, datorită riscului
relativ cardiovascular foarte crescut. În acest context, recomandarea actuală este
ca pacienților cu DZ să le fie efectuat anual screening pentru albuminurie cât și
estimarea ratei de filtrare glomerulare, printr-una dintre ecuațiile acceptate
(MDRD sau CKD-EPI). Procedurile de screening se recomandă a fi inițiate după
cinci ani de evoluție a DZ1 și de la debutul clinic în cazul DZ2 (Fig. 3.1).

Albuminuria
Creșterea ratei de excreție urinară a albuminei (albuminuria) este
considerată cel mai precoce biomarker al prezenței BCRD, factor de risc pentru
progresia acesteia către insuficiența renală și totodată un factor de risc
cardiovascular important (RR=2,5 ). Cea mai ușoară și fiabilă metodă de evaluare
a albuminuriei este determinarea raportului urinar albumină/creatinină (RAC)
din orice micțiune, preferabil din prima urină de dimineață (Tabel 3.1).
Confirmarea albuminuriei necesită și eliminarea celor mai frecvente
cauze de albuminurie tranzitorie: hiperglicemie de durată, exercițiu fizic de
anduranță, infecții urinare active, insuficiență cardiacă, boli acute febrile,
hematurie.

102
Fig nr. 3.1. Schema de diagnostic în boala cronică de rinichi diabetică

Estimarea funcției renale (rata de filtrare glomerulară)


Metoda actuală de evaluare a funcției renale prin estimarea ratei de
filtrare glomerulară se bazează pe ecuațiile rezultate din studiul MDRD
(Modifications of Diet in Renal Diseases), în care variabilele luate în calcul sunt
creatinina serică, sexul, vârsta și rasa pacienților. Estimarea ratei de filtrare
glomerulară (eRFG) prin ecuațiile MDRD nu este însă suficient de fiabilă pentru
valorile apropiate de normal (mai mari de 60 ml/min), motiv pentru care
începând cu anul 2009 a fost concepută și o altă ecuație, numită CKD – EPI
(Chronic Kidney Disease - Epidemiology). Valorile normale ale eRFG sunt între 90

103
– 130 ml/min/1,73 m2 cu reducerea acesteia după vârsta de 50 de ani cu
aproximativ 10 ml/min/10 ani.

Tabel 3.1. Definiția și clasificarea stadială a albuminuriei

Prima modificare detectabilă a eRFG care apare la o anumită proporție


dintre pacienții cu DZ chiar de la debutul clinic este creșterea persistentă a
acesteia peste valorile normale, adesea chiar cu 30%, fenomen numit
hiperfiltrare/hiperfuncție glomerulară. Mecanismul patogenetic constă în
creșterea presiunii intraglomerulare, consecință a supra-activării sistemului
renină – angiotensină – aldosteron. Odată cu creșterea duratei DZ, eRFG începe
să scadă, ajungând în limitele „normale”, după care scade în continuare sub

104
valoarea limită de 60 ml/min/1,73m2, când diagnosticul de boală cronică de
rinichi este inechivoc chiar în absența altor manifestări clinice sau biologice
(Tabel 3.2).

Tabel. 3.2. Diagnosticul stadial al bolii cronice de rinichi (clasele G)

Denumirea stadiilor BCR (clasa Valoarea corespunzatoare a eRFG


G)
G1= injurie renala cu eRFG >90 ml/min/1,73 m2 (dg BCR numai în
normala (sau crescuta) asociere cu albuminurie sau alta injurie
renala persistenta – 3 luni)
G2= injurie renala cu scadere 60–89 ml/min/1,73 m2 (dg BCR numai în
usoara a eRFG asociere cu albuminurie sau alta injurie
renala persistenta- 3 luni)
G3a= reducere 45-59 ml/min/1,73 m2 (dg BCR
usoara/moderata a eRFG indiferent de prezenta altei injurii
persistente – 3 luni)
G3b= reducere 30 – 44 ml/min/1,73 m2 (dg BCR
moderata/severa a eRFG indiferent de prezenta altei injurii
persistente – 3 luni)
G4= reducere severa a eRFG 15 - 29 ml/min/1,73 m2
G5= insuficienta renala (boala <15 ml/min/1,73 m2
de rinichi în stadiu terminal)

Diagnosticul bolii cronice în acest sistem, denumit GAC (glomerular


filtration rate/albuminuria/cause) se face în funcție de cei doi parametri tabelați.
De exemplu, unui pacient cu DZ de sex masculin care are un raport urinar
albumină/creatinină în valoare de 467 mg/g și eRFG de 43 ml/min/1,73m2 i se
stabilește, conform grilelor de mai sus diagnosticul stadial de boală cronică de
rinichi diabetică stadiul G3b/A3.
105
4. Complicațiile specifice ale BRD
Anemia normocromă normocitară
Acest tip de anemie este produsă prin scăderea secreției de
eritropoietină, hormon de origine exclusiv renală. Eritropoietina (EPO) umană
este o moleculă glicoproteică mare, secretată de celulele peritubulare de tip 1
sub controlul unei citochine numite HIF1 (hypoxia inducible factor 1), deci
stimulul fiziologic de secreție al EPO este hipoxia la nivelul medularei renale.
Odată eliberată în plasmă EPO acționează la nivelul măduvei hematopoietice,
unde este un stimulent potent al diferențierii finale a eritroblaștilor în eritrocite.
Tratamentul anemiei în BRD se face cu EPO sintetizată prin recombinare
genetică sau cu analogi sintetici ai EPO (agenți de stimulare a eritropoiezei).

Acidoza metabolică
Aceasta este de obicei moderată și apare în stadiile avansate ale BRD prin
scăderea regenerării bicarbonatului plasmatic de către celulele tubulare
proximale. Cu toate acestea este potențial periculoasă pe termen lung deoarece
scăderea bicarbonatemiei sub valoarea de 20 mEq/l declanșează mecanismul de
eliberare a carbonatului din oase, deci produce osteopenie și agravează boala
osoasă renală. Din acest motiv, se recomandă administrarea de bicarbonat sau
citrat de sodiu, ținta de bicarbonatemie fiind de 22-26 mEq/l.

Boala osoasă renală (BRO)


Această complicație a BRD include toate modificările patologice osoase
care sunt detctabile în decursul evoluției BRD, inclusiv după inițierea terapiei de
substituție renală. Consecințele leziunilor osoase sunt pe de o parte riscul de
fracturi (care cresc la rândul lor riscul de mortalitate, în special pentru pacienții
„fragili”); pe de altă parte însă, BRO trebuie privită în contextul mai larg al
tulburărilor metabolismului mineral secundare BRD (mineral bone disorders in

106
chornic kidney disease – MBD-CKD), sindrom care duce inclusiv la exces de risc
cardiovascular (prin calcificările mediei arteriale).
Există două forme fiziopatologice (cu manifestări morfologice distincte)
ale BRO: cea cu turnover osos crescut (denumită și osteodistrofia fibro-chistică),
care este secundară hiperparatiroidismului secundar (HPTHS) și cea cu turnover
scăzut (boala osoasă „adinamică”), caracteristică în bună măsură pacienților cu
diabet zaharat.
HPTHS (și deci BOR cu turnover crescut) are ca trigger în special
hiperfosfatemia (fosfații se elimină exclusiv pe cale renală) și deficitul cronic de
vitamina D activă deoarece scade activarea renală a vitaminei D (25OH D3) la
calcitriol prin hidroxilarea în poziția 1. Forma adinamică se caracterizează prin
reducerea secreție de parathormon (PTH) și încetinirea marcată a
metabolismului osos și are o patogeneză complexă, incomplet elucidată, în care
un rol important îl joacă deficitul de vitamină D și sindromul inflamator.

5. Managementul terapeutic al bolii renale diabetice


Cele două obiective terapeutice majore în managementul pacienților cu
BRD sunt controlul riscului cardiovascular și reducerea ratei de progresie a BDR
către insuficiență renală. În acest context, strategia trebuie să fie
interdisciplinară și să cuprindă mijloace terapeutice de prevenție primară și
secundară/terțiară.

Intervenția medicală nutrițională


Intervenţia medicală nutriţională (IMN) în BRD are următoarele obiective
terapeutice:
- menţinerea unei stări de nutriţie adecvate prin profilaxia eficientă a
denutriţiei, în special a denutriției proteice („wasting syndrome”);
- restabilirea unui mediu metabolic cât mai apropiat de parametrii
normali;

107
- controlul riscului cardiovascular;
- reducerea ratei de progresie a BRD.
IMN în stadiile predialitice ale BRD constă în menținerea unui aport
caloric adecvat (minimum 30-35 kcal/kgc/zi), controlul aportului proteic și
restricția progresivă de sodiu, potasiu și fosfor. După ințierea dializei aportul
caloric și proteic vor fi crescute corespunzător, se vor menține/accentua
restricțiile minerale, se vor administra suplimente vitaminice (vitamina D,
amino- sau ketoacizi) și se va face restricție lichidiană dacă este necesar.
Aportul alimentar de proteine este critic pentru evoluția pacienților cu
BRD în toate stadiile evolutive deoarece pe de o parte este demonstrat rolul
anumitor aminoacizi (ex arginina) în accelerarea progresiei BRD prin creșterea
presiunii intraglomerulare (efect vasodilatator asupra arteriolelor aferente), iar
pe de altă parte una dintre cele mai redutabile complicații ale BRD este denutriția
proteică, inclusiv produsă prin aport inadecvat scăzut. Este deosebit de
important din punct de vedere al profilaxiei controlul aportului proteic în stadiile
precoce ale BRD, aport care nu trebuie să depășească 0,9-1 g/kgc/zi.
Alte recomandări nutriționale în BRD se referă la:
-reducerea aportului de sodiu, de obicei moderată (4-6 g de NaCl/zi);
-reducerea aportului de potasiu, care trebuie să se facă progresiv de la un
aport normal de aproximativ 4g/zi până la 2g/zi în stadiile 4-5 ale BRD;
-controlul aportului de fosfor (sub 800 mg/zi), este un obiectiv important
dar dificil de realizat;este strict necesar, deoarece hiperfosfatemia constituie
principalul declanșator al bolii osoase renale și al calcificărilor vasculare, dar
trebuie ținut cont de faptul că fosforul este de obicei atașat proteinelor animale,
care nu pot fi reduse sub un anumit prag. Din aceste motive se recomandă
eliminare surselor non-proteice de fosfor (pâine integrală, soia, patiserie,
conserve, afumături, lapte, gălbenuș de ou, migdale, nuci, etc)

108
Controlul metabolic al diabetului zaharat
Menținerea unui control glicemic optim este recunoscută în prezent ca cel
mai adecvat mijloc de prevenția a apariției și progresiei BRD.
La pacienții cu DZ tip 1, studiul DCCT/EDIC (Diabetes Control and
Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)
a dovedit că reducerea HbA1c cu 0,9% prin insulinoterapie intensivă și
automonitorizare a scăzut cu 35-43 % riscul de apariție al albuminuriei și cu
56% riscul de progresie de la micro-la macroproteinurie. În urma urmăririi
observaționale s-a constatat de asemenea că acest efect a fost persistent după 4
ani.
În cazul pacienților cu DZ2 efectele controlului glicemic intensiv asupra
funcției renale au fost examinate inițial în studiul UKPDS (UK Prospective
Diabetes Trial), dar și în studiile mai recente ACCORD, ADVANCE și VADT. Toate
aceste studii au arătat că reducerea HbA1c cu 0,9-1,5% prin terapie
antihiperglicemică intensivă scade riscul relativ de apariție a BRD c 20-33% și
riscul de progresie cu aproximativ 30%, inclusiv la pacienți cu risc
cardiovascular mare (ACCORD).
Aceste rezultate convingătoare confirmă că atingerea unei ținte adecvate
(personalizate) de HbA1c este un obiectiv fundamental în profilaxia primară și
secundară a BRD, în toate stadiile sale evolutive.
Metforminul, cel mai utilizat hipoglicemiant oral, poate fi utilizat la doze
uzuale (2-3 g/zi) până la valori ale eRFG de 40 ml/min; sub acest prag se impune
scăderea dozelor, iar sub 30 ml/min este în prezent nerecomandat. Principalul
risc legat de utilizarea metforminului în BRD este cel de acidoză metabolică
severă (lactică), deși nu există confirmarea certă a acestei relații.
Sulfonilureicele (SU) sunt o clasă de antidiabetice orale potente, larg
utilizate; principala reacție adversă a SU sunt hipoglicemiile uneori catastrofale;
din acest motiv, utilizarea lor la pacienții cu BRD, mai ales în stadii avansate este
contraindicată.

109
Thiazolidindionele (TZD) au ca mecanism de acțiune hipoglicemiant
ameliorarea insulinorezistenței periferice; din acest motiv pot fi indicate în toate
stadiile BRD. Cu toate acestea, efectele adverse ale TZD și anume retenția
lichidiană și creșterea riscului de fracturi, limitează indicațiile lor în cazul
pacienților cu BRD și insuficiență cardiacă sau boală osoasă severă.
Terapiile incretinice sunt reprezentate în prezent pri inhibitorii enzimei
DPP4 (DPP4i, gliptine) și agoniștii receptorilor de GLP-1 (GLP-1 RA, exenatida,
liraglutida, lixisenatida, etc). Această clasă heterogenă se adresează în special
stimulării glucozo-dependente a secreției de insulină, reducerii secreției de
glucagon și reducerii aportului alimentar prin mai multe mecanisme (central,
întârzierea golirii gastrice, etc). Riscul de hipoglicemii este minim și a fost
demonstrat și un efect suplimentar important de scădere în greutate (cu
reducerea consecutivă a insulinorezistenței). Efectele lor în BRD sunt încă
incomplet studiate, însă este recunoscut un risc minim de hipoglicemii; în aceste
condiții ghidurile actuale recomandă utilizarea inhibitorilor de DPP4 până în
stadiul 5 al BRD, iar al GLP-1RA la valori ale eRFG de peste 30 ml/min.
Inhibitorii co-transportorilor de sodiu și glucoză de tip 2 (SGLT2i,
gliflozine) sunt ce amai nouă clasă de antidiabetice orale; acestea acționează prin
inhibarea reabsorbției renale de glucoză, inhibând principalii transportori
tubulari (SGLT2) și reducând astfel efectul de glucotoxicitate; de asemenea, este
demonstrat efectul lor natriuretic, ceea ce contribuie la rducerea riscului
cardiovascular, în special pentru insuficiența cardiacă. Pe lână efectul
hipoglicemiant, SGLT2i produc și scădere în greutate și reducerea tensiunii
arteriale. În prezent este indicată utilizarea lor la valor ale eRFG mai mari de 30
ml/min (sub care eficiența lor scade).
Insulinoterapia este în prezent universal recomandată pacienților cu
BRD. Totuși, trebuie atent monitorizate dozele și frecvența administrării,
deoarece principalul risc al insulinoterapiei este hipoglicemia, iar pacienții cu
BRD sunt în mod particular susceptibili la hipoglicemii, deoarece în mod

110
fiziologic între 50% și 75 % din insulina plasmatică este captată și metabolizată
de către rinichi.
În acest context o grijă specială se acordă individualizării țintelor
glicemice, în funcție de riscul cardiovascular și stadiul BRD; în general pacienților
cu boală renală avansată li se recomandă o țintă a HbA1c între 7,5 și 8%.
11.3.6.3. Controlul tensiunii arteriale
Legătura fiziopatologică bilaterală dintre hipertensiunea arterială (HTA)
și bolile renale (inclusiv BRD) este binecunoscută, ca și rolul HTA în progresia
acestora. În același timp, HTA este prezentă la marea majoritate a pacienților cu
DZ2, încă din stadiul de prediabet (face parte din caracteristicile definitorii ale
sindromului metabolic). Țintele pentru tensiunea arterială (TA) în cazul
pacienților cu BRD sunt de 135/85 mmHg.
Terapia antihipertensivă trebuie instituită precoce, din momentul
depistării microalbuminuriei (A2) și în general este necesară asocierea a cel
puțin două medicamente antihipertensive. Eficacitatea terapiei este apreciată
prin atingerea țintelor de TA și reducerea proteinuriei cu cel puțin 50% (efect
„renoprotector”).
Dintre clasele de medicamente antihipertensive, prima alegere este de
blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, prin inhibitori ai enzimei
de conversie (IECA) sau blocanți ai receptorilor AT1 ai angiotensinei (sartani).
De remarcat că în ultimele ghiduri clinice se contraindică formal asocierea
acestor două clase din cauza riscului de hiperkaliemie.
În continuare, celelalte clase de medicamente antihipertensive pot fi
asociate pentru atingerea țintelor specificate.

111
Referinţe:
1. Bojestig M, Arnqvist HJ, Hermansson G et al. (2004) Declining incidence of nephropathy in
insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 330: 15-18
2. de Boer IH, Rue TC, Cleary PA et al. for the DCCT/EDIC Study Research Group (2011) Long
term outcomes of patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria. Arch Int Med
171: 412-420
3. Plantinga LT, Crews DC, Coresh J, et al. (2010). Prevalence of chronic kidney disease in US
adults with undiagnosed diabetes or prediabetes. Clin J am Soc Nephrol, 5: 673-682
4. D’Agati V, Yan SF, Ramasamy R, et al. (2010). RAGE, glomerulosclerosis and proteinuria: roles
in podocytes and endothelial cells. Trends Endocrinol Metabol, 21: 50-56
5. Ziyadeh FN, Wolf G (2008). Pathogenesis of podocytopathy and proteinuria in diabetic
glomerulopathy. Curr Diabetes Rev, 4: 39-45
6. Locatelli F, Canaud B, Eckardt KU et al (2003). The importance of diabetic nephropathy in
current nephrological practice. Nephrol Dial Transplant, 18: 1716-1725
7. Levey AS, de Jong PE, Coresh J, et al. (2011). The definition, classification and prognosis of
chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference Report. Kidney Int, 80 (1): 17-28
8. Perkovic V, Verdon C, Ninomiya T et al. (2008). The relationship between proteinuria and
coronary risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med, 5 (10): E207
9. Amann K. (2008). Media calcification and intima calcification are distinct entities in chronic
kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol, 3: 1599-1605
10. Serafinceanu C (2015). Actualități în nefropatia diabetică. În: Actualități în medicina internă,
ed.: L. Gherasim și A Oproiu Ed medical, București, 2015, pp: 667-700

112
Neuropatia diabetică
Andrada Mihai

Definiție: Pe termen lung, nivelurile crescute ale glicemiei duc la


afectarea fibrelor nervoase (neuropatie diabetică – ND). ND se definește ca
afectarea nervoasă cauzată de diabet. Pe de o parte, ND este cea mai frecventă
complicație cronică a diabetului, iar pe de altă parte, ND este cea mai frecventă
formă de neuropatie. Prevalența formelor simptomatice în populația diabetică
este de aproape 50%. Procentul poate ajunge spre 90% dacă se iau în
considerare formele subclinice, care scapă diagnosticului de rutină [Dyck 2011].
ND este cu atât mai frecventă cu cât durata de evoluție a bolii este mai mare. În
diabetul zaharat de tip 2 există posibilitatea ca manifestările de neuropatie să fie
prezente încă de la debutul bolii. Orice nerv din organism poate fi afectat, astfel
încât există numeroase tipuri de neuropatii diabetice, cu manifestări clinice
foarte variate, însă cea mai frecvent întâlnită formă este reprezentată de
polineuropatia simetrică distală (aproximativ 75% din cazurile de ND).
Clasificare: Dată fiind heterogenitatea manifestărilor și evoluției clinice,
a mecanismelor patogenice și a fibrelor nervoase implicate este greu să se
curprindă într-o clasificare unitară toate formele de ND. Din acest motiv există
mai multe modalități de sistematizare a acestora. În tabelul 1 redăm o clasificare
utilă din punct de vedere clinic și practic, care ține cont de frecvența cu care sunt
întâlnite diferitele forme de afectare nervoasă la pacienții cu diabet și împarte
neuropatiile diabetice în polineuropatia generalizată (polineuropatie diabetică)
și neuropatii focale și multifocale (forme atipice) [Albers JW 2014, Pop Bușui
2017]. Polineuropatia generalizată poate fi împărțită mai departe în
polineuropatie simetrică distală și neuropatie autonomă. Aceste forme sunt și
cele frecvente, mai bine studiate și cunoscute.

113
Tabel. 1 Clasificarea neuropatiilor diabetice [modificat după Dyck 2011, Pop Bușui 2017]
I. Polineuropatia generalizată
Polineuropatia simetrică distală
Polineuropatia autonomă (vegetativă)
II. Mononeuropatii (forme atipice)
Neuropatia izolată de nervi cranieni (oculomotor, abducens, trohlear, facial) sau de nervi
periferici (ulnar, median, femural, peronier)
Mononeuropatiile multiple (multiplex)
III. Radiculopatii sau poliradiculopatii (forme atipice)
Radiculopatie lombosacrată - neuropatia proximală motorie (amiotrofia)
Radiculopatie toracală
Radiculopatie cervicală

1. Polineuropatia diabetică simetrică distală


Este forma cea mai frecvent întâlnită, atât la pacienții cu DZ tip 1 cât și la
cei cu DZ tip 2, reprezintă un diagnostic de excludere, fiind definită ca prezenta
de simptome și/sau semne de disfuncție neuronală periferică la pacienți
diabetici după excluderea unor alte cauze. Forma clasică, tipică a neuropatiei
simetrice distale are următoarele caracteristici: este cronică, distală, simetrică,
predominant senzitivă și frecvent dureroasă [Dyck 2011]. Această formă este
cauzată de hiperglicemia cronică, de lungă durată [Dyck 2011], dar până la 20%
din persoanele cu DZ tip 2 nou depistat se pot prezenta cu simptome și semne
specifice. Rar însă, poate fi întâlnită și la persoane cu prediabet. Prevalența crește
cu vârsta și cu durata de evoluție a bolii.
Tabloul clinic este dominat de tulburarea de sensibilitate cu topografie
distală. Simptomele sunt progresive, apar la nivelul degetelor de la picioare şi
sunt diferite în funcție de tipul de fibre nervoase afectate – vezi tabelul 2.

Tabelul 2.Tipuri de polineuropatie diabetică simetrică distală

 Predominant afectarea fibrelor subțiri


 Predominant afectarea fibrelor groase
 Afectare mixtă de fibre subțiri și groase (cel mai frecvent)

De cele mai multe ori, inițial sunt afectate fibrele nervoase subțiri, iar
clinic simptomele sunt reprezentate de: dureri cu caracter de arsură, furnicătură,
înțepătură, ca mici șocuri electrice sau lacinante; parestezii; disestezie. La
început aceste simptome sunt localizate până la nivelul gleznei („în şosetă”);
114
ulterior pot avea o evoluţie centripetă. Modul de asociere al acestor simptome
este variabil. Tipic durerea se agravează în timpul nopţii (din cauza
predominanţei tonusului parasimpatic faţă de cel simpatic, modulator al
percepţiei dureroase). La aproximativ 20% dintre pacienți, afectarea fibrelor
subțiri duce la instalarea unei dureri neuropatice persistente ce poate afecta
activitatea zilnică, cea profesională și calitatea vieții pacientului. Alte simptome
ce pot însoți durerile neuropate sunt reprezentate de hiperalgezie (sensibilitatea
dureroasă excesivă, cu răspuns exagerat la stimuli dureroși) sau allodinie
(durere declanşată de stimuli minimi, normali nedureroşi și apare prin atingerea
picioarelor de către șosete, pantofi sau cearceaf). Această formă polineuropatie
simetrică distală este numită și cu „simptome pozitive”. De multe ori la acest
tablou clinic se pot asocia și semne ale disfuncţiei vegetative (hipotensiune
ortostatică, tahicardie de repaus, anhidroză cutanată distală, pupile miotice cu
reacţie întârziată la lumină).
Afectarea fibrelor nervoase mielinizate de calibru mai mare, duce la
scăderea percepției senzitive până la anestezie. În plan clinic pacientul prezintă
amorțeli, furnicături, tot cu dispoziție distală, „în şosetă”, dar tipic fără a fi
însoțite de dureri. Senzația protectivă este pierdută, iar diagnosticul este de
multe ori tardiv, odată cu tulburările trofice ce pot duce la amputații (risc de
amputații de 2-15 ori mai mare decât în populația generală). Afectarea fibrelor
mai mari duce și la apariția tulburărilor de sensibilitate proprioceptivă,
vibratorie și la afectarea motorie cu diminuarea reflexelor osteotendinoase. Pot
apărea variate grade de hipotonie musculară sau chiar atrofie, iar în cazurile
severe, ataxie senzorială. Aceste forme mai sunt denumite și cu „simptome
negative”. Tulburările de sensibilitate descrise reprezintă factori de risc pentru
apariția ulcerațiilor de tip neuropat la nivelul piciorului și pentru amputație
[Dyck 2011].

115
Tabel 3. Simptome și semne ale polineuropatiei diabetice senzitive distale
Tipul fibrelor
Simptome Semne
nervoase afectate
Fibre nervoase dureri cu caracter de scăderea/lipsa
mielinizate arsură, furnicătură, sensibilității termice
subțiri înțepătură, ca mici șocuri scăderea sensibilității
electrice sau lacinante dureroase
parestezii
disestezii
Fibre nervoase amorțeli scăderea/abolirea
mielinizate furnicături sensibilității vibratorii
groase tulburări de echilibru scăderea/abolirea
sensibilității
proprioceptive
scăderea/abolirea
sensibilității tactile
scăderea/abolirea
reflexelor osteotendinoase
(ahilian, rotulian)

Diagnosticul este în principal clinic și se stabilește pe baza simptomelor


sugestive de neuropatie enumerate mai sus sau a semnelor clinice de disfuncție
neuronală [Tesfaye 2011]. Evaluarea clinică pentru depistarea semnelor de
neuropatie diabetică implică o examinare neurologică atentă a tulburărilor de
sensibilitate superficială (tactilă, termică, dureroasă) și profundă
(mioartrokinetică, vibratorie), evaluarea reflexelor osteotendinoase și examenul
amănunțit al forței segmentare la nivelul membrelor. Prezența simptomelor
specifice și scăderea simetrică, distală a sensibilității sau, în cazul pacienților
asimptomatici, evidențierea semnelor tipice reprezintă elemente înalt sugestive
pentru polineuropatia diabetică simetrică distală și de multe ori nu necesită alte
investigații diagnostice.
Examenul clinc urmărește evaluarea disfuncției fibrelor nervoase subțiri
sau a celor de groase, se face bilateral, începând distal și necesită cel puțin două
examinări. În cazul afectării fibrelor nervoase subțiri este alterată sensibilitatea

116
termică cu scăderea capacității de discriminare a senzației de cald/rece și
sensibiltatea dureroasă care se testează la nivelul picioareleor cu vârful unui ac.
Afectarea fibrelor groase duce la alterarea sensibilității vibratorii (evaluată cu
ajutorul unui diapazon de 128 Hz), a celei proprioceptive și a celei tactile
(evaluată cu ajutorul unui monofilament de 10 g – tip Semmes-Weinstein la
nivelul feței dorsale a halucelui) și la scăderea reflexelor osteotendinoase
(ahilian, rotulian). Evaluarea cu ajutorul monofilamentului de 10 g se folosește
pentru a diagnostica formele severe, avansate de neuropatie și pentru a
identifica pacienții cu risc crescut de apariție a ulcerațiilor și de amputație [Pop
Bușui 2017].
În unele cazuri, atunci când lipsesc simptomele și semnele tipice de
neuropatie, când prezentarea clinică este atipică (afectare motorie mai severă
decât cea senzitivă, simptome asimetrice sau progresie rapidă a acestora), când
diagnoticul este neclar sau când sunt suspectate alte cauze neurologice sunt
necesare examinări electrofiziologice (viteză de conducere nervoasă,
electromiografie, etc.). Aceste teste permit în plus diferențierea între variatele
forme de ND, precum și diferențierea de alte forme etiologice de neuropatie,
determinate de alte afecțiuni nervoase periferice (vertebro-radiculare,
inflamatorii, degenerative). Măsurarea vitezelor de conducere nervoasă
(senzitivă și motorie) reprezintă un test relativ simplu și sensibil, ce permite
cuantificarea afectării fibrelor groase senzitive și motorii. Mai jos, în tabelul 4
redăm criteriile minimale utilizate în diagnosticarea polineuropatiei diabetice
distale senzitive.

117
Tabel 4. Criterii minimale pentru diagnosticul neuropatiei diabetice conform Consensului Toronto
2011 [Tesfaye 2011]
Clasificare Caracteristici
PND Prezența unor simptome sau semne specifice de PND.
posibilă Simptomele pot fi pozitive (durere neuropată) sau negative
(pierderea sensibilităţilor periferice). Semnele includ alterarea
testelor de sensibilitate cutanată periferică sau a ROT
PND O combinație de simptome și semne de PND, incluzând cel
probabilă puțin 2 dintre următoarele: simptome sugestive, scăderea
sensibilității periferice și scăderea sau absența ROT.
PND Alterarea vitezei de conducere nervoasă precum și prezenta
confirmată unor simptome sau semne de PND.
PND Alterarea vitezei de conducere nervoasă în absența
Subclinică simptomelor și semnelor de PND.

Diagnosicul diferențial se face cu neuropatiile ce apar în:


 alte boli metabolice (boli tiroidiene, boală renală),
 boli sistemice (vasculite, paraproteinemii, amiloidoză),
 boli infecțioase (HIV, hepatită B, boală Lyme),
 boli inflamatorii (poliradiculoneuropatie cronică inflamatorie
demielinizantă),
 contextul unor deficite vitaminice (vitamina B12, piridoxina, tiamina,
tocoferolul),
 cazul expunerii la agenți industriali (acrilamida, agenți organofosforici),
tratamentului cu anumite medicamente (amiodaronă, colchicină),
consumului cronic de etanol sau în cazul intoxicației cu unele metale
(arsenic, mercur).

Screeningul neuropatiei diabetice simetrice distale se face printr-o


anamneză atentă combinată cu efectuarea testelor pentru sensibilitatea termică,
dureroasă, vibratorie și tactilă și este indicat a se face încă de la momentul
diagnosticului pentru pacienții cu DZ2 sau după 5 ani de la diagnosticul DZ1.
După evaluarea inițială, pacienții vor fi evaluați cel puțin o dată pe an.
118
Tratamentul polineuropatiei diabetice senzitive distale trebuie să aibă ca
principiu de bază prevenția progresiei leziunii nervoase. Principala modalitate
de prevenție în DZ1 este controlul glicemic corespunzător, cu aducerea HbA1c în
țintă și cu limitarea excursiilor glicemice și a hipoglicemiilor [DCCT 1993].
Pentru DZ2, deși datele în acest sens sunt mai puțin concludente, ridicând
ipoteza ca în etiopatogenia ND din DZ2 să fie implicați și alți factori, ca de
exemplu insulinorezistenţa și consecințele acesteia [Callaghan 2012],
optimizarea controlului glicemic este importantă pentru prevenirea sau
încetinirea progresiei polineuropatiei diabetice [Pop Bușui 2017].
Atunci când polineuropatia diabetică simetrică distală este deja instalată,
există tratament cu viză patogenică (medicație ce se presupune că influențează
mecanismele de progresie ale ND) și tratament simptomatic al durerii neuropate
[Javed 2015]. Medicațiile cu viză patogenică sunt încă incomplet validate de
practica clinică și de studii randomizate și includ: benfotiamina, acidul alfa-lipoic,
inhibitorii de aldozo-reductază, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA), etc.
Cele mai frecvente medicamente folosite în tratamentul durerii
neuropate sunt [Javed 2015]: antidepresive triciclice (amitriptilina,
nortriptilina, desipramina); inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei
(paroxetina, citalopram); inhibitorii de recaptare a serotoninei și
norepinefrinei (duloxetina); anticonvulsivante (pregabalin, gabapentin,
carbamazepina); opioide/opioide-like (oxycodona, tramadolul). Duloxetina și
pregabalinul sunt medicamentele aprobate specific în tratamentul neuropatiei
diabetice dureroase în Europa, Statele Unite și Canada. Toate aceste
medicamente au efecte adverse importante și trebuie folosite cu precauție, luând
în considerare particularitățile specifice fiecărui pacient. Dozele de inițiere sunt
mai mici și se cresc ulterior pentru a se ajunge la doza eficientă. Pot fi utile
asocierile medicamentoase. Adeseori însă eficacitatea acestor medicații în
reducerea scorurilor de durere neuropată este moderată. Pe lângă acestea există

119
și tratamente topice - diferite unguente ce conțin capsaicin, lidocaină ce pot
ameliora simptomatologia dureroasă.

2. Neuropatia autonomă (vegetativă)


Neuropatia autonomă reprezintă totalitatea manifestărilor neurologice
cauzate de afectarea de către diabet a sistemului nervos vegetativ (parasimpatic,
simpatic sau ambele) la nivel cardiac, vascular, gastro-intestinal, genito-urinar
etc. Afectarea sistemului nervos vegetativ este cauzată de dezechilibrul
metabolic cronic indus de hiperglicemie și se însoțește de o mare varietate de
simptome și semne clinice specifice fiecărui aparat interesat. O evaluare
completă a pacientului cu diabet zaharat presupune o anamneză detaliată și un
examen clinic atent în vederea identificării simptomelor și semnelor sugestive
pentru neuropatia autonomă. Ca și în cazul polineuropatiei simetrice distale,
tratamentul cu viză etiologică nu și-a dovedit eficiența, terapia neuropatiei
autonome concentrându-se asupra ameliorării simptomelor specifice.

Neuropatia autonomă cardiacă (NAC) este una dintre formele cel mai
frecvent întâlnite și studiate. Prevalența acesteia crește cu vârsta și cu durata de
evoluție a bolii. Astfel, este rar întâlnită la pacienții cu DZ1 la debut, dar
prevalența crește la 30% după 20 de ani de evoluție a bolii, în timp ce la pacienții
cu DZ2 se întâlnește cu o prevalență de până la 60% după 15 ani de boală. Alți
factori implicați în apariția acesteia sunt reprezentați de dezechilibrul glicemic
cronic, prezența neuropatiei sau a complicațiilor microangiopate. NAC
reprezintă un factor de risc independent pentru mortalitatea din cauză
cardiovasculară, aritmii, ischemie silențioasă sau infarct de miocard. Într-o
analiză a mai multor studii epidemiologice cu pacienți diabetici s-a observat că
rata mortalității la 5 ani este de cinci ori mai mare printre pacienții cu NAC,
comparativ cu cei fără NAC [Kempler 2003].

120
Cele mai frecvente manifestări clinice ale NAC sunt reprezentate de
tahicardie sinusală, hipotensiune ortostatică, intoleranță la efort. Există însă și
numeroase alte manifestări ce pot contribui la creșterea mortalității.
Tahicardia de repaus, persistentă şi stabilă (~100 bătăi/minut), consituie
unul dintre primele semne și poate contribui independent la creşterea mortalităţii
pacienţilor cu diabet [Spallone 2011]. Este însă o manifestare nespecifică și, de
aceea, înainte de a fi atribuită NAC trebuie înlăturate alte posibile cauze pentru
tahicardie precum: anemie, hipertiroidie, alte boli cardiovasculare (fibrilație
atrială, flutter atrial), deshidratarea, diferite medicații (agenți simpatomimetici,
produse ce conțin efedrină) sau consumul de cafeină, alcool.
În mod fiziologic, frecvența cardiacă prezintă un coeficient de variabilitate
odată cu mişcările respiratorii (aritmia respiratorie fiziologică), în sensul
tahicardizării în inspir şi bradicardizării în expir. Alături de tahicardia de repaus,
scăderea variabilității ritmului cardiac reprezintă una dintre primele manifestări
ale NAC și sunt cauzate de disfuncția autonomă parasimpatică [Pop-Busui 2010].
Pentru a aprecia variabilitatea ritmului cardiac se înregistrează un traseu
electrocardiografic efectuând respirații profunde (1-2 minute) și se calculează
variația intervalului R-R (diferența dintre frecvța maximă și minimă). Aceasta ar
trebui să fie mai mare de 15 bătăi/min. O metodă mai laborioasă este
reprezentată de analiza spectrală a ritmului cardiac (măsurarea coeficientului de
variaţie a intervalului R–R în inspir–expir). În formele mai avansate, pacienții pot
prezenta intoleranță la efort. Chiar și în absența afectării cardiace, la pacienții cu
neuropatie autonomă vagală se înregistrează reducerea capacității de efort din
cauza unui răspuns inadecvat al frecvenței cardiace și al volumului bătaie
cardiac.
Hipotensiunea ortostatică apare la trecerea din clinostatism în
ortostatism și se definește ca o scădere mai mare de 20 mmHg pentru tensiunea
arterială sistolică sau mai mare de 10 mmHg pentru cea diastolică. Este cauzată
de pierderea efectului compensator de creştere normală a presiunii arteriale la

121
trecerea în ortostatism prin afectarea mecanismelor vasoconstrictoare
periferice (stimulate simpatic). Această modificare apare în stadii avansate de
neuropatie vegetativă, mai frecvent la vârstnici [Spallone 2011]. De cele mai
multe ori nu se însoțește de creșterea frecvenței cardiace, în ciuda scăderii
presiunii arteriale. Este însoţită de simptome precum amețeli, tulburări de
vedere, senzație de leșin, de slăbiciune, de oboseală, chiar sincopă. Ca și în cazul
altor manifestări de neuropatie trebuie excluse alte afecțiuni ce pot avea ca
manifestare hipotensiunea ortostatică, precum: scăderi ale volumului lichidian
intravascular (deshidratare, sângerare activă), boli cardiace (aritmii, insuficiență
cardiacă, miocardite, pericardite, afectări valvulare cardiace), insuficiență
adrenaliană sau efectele adverse ale unor medicamente ce se pot întâlni frecvent
în medicația pacienților cu diabet, ca de exemplu unele antiaritmice,
antiaginoase, antiadrenergice, anticolinergice, diuretice, neuroleptice, sedative.
Tratamentul hipotensiunii ortostatice presupune adoptarea unor măsuri
de optimizare a stilului de viață cu încurajarea efortului fizic pentru a se menține
tonicitatea musculară, o bună hidratare și aport de sare. La unii pacienți,
folosirea ciorapilor elastici înalţi pot scădea retenţia sanguină în vasele
membrelor inferioare și ameliora simptomatologia. Ca medicație se pot folosi
doze mici de fludocortizon și midodrin (agonist selectiv alfaadrenergic cu efect
vasoconstrictor arterial şi venos şi de creştere a rezistenţei vasculare periferice).
În sindroamele de tahicardie și bradicardie ortostatică pacienții pot
prezenta la trecerea în ortostatism amețeli, tulburări de vedere, senzație de
slăbiciune, de leșin, chiar sincopă. Simptomatologia se poate agrava dimineața,
după mese sau după desfășurarea unor activități.
Instabilitatea cardiovasculară intra și perioperatorie poate apărea în
forme severe de neuropatie și poate duce la creșterea riscului anestezic la
pacienții cu diabet și la complicații chiar și în cazul unor interveții chirurgicale
simple.

122
Ewing [Ewing 1985] a conceput o baterie de 5 teste sensibile, specifice,
standardizate, neinvazive pentru diagnosticul NAC, bazate pe testarea unor
reflexe vegetative cardiovasculare, dar care se pot efectua numai asupra
pacienților în ritm sinusal și depind de cooperarea pacientului:
1) variația frecvenței cardiace la manevra Valsalva (VR);
2) variația frecvenței cardiace la hiperpnee (FC-HP);
3) răspunsul frecvenței cardiace la trecerea la ortostatism;
4) răspunsul TA la trecerea în ortostatism;
5) răspunsul TA la contracția izometrică a mâinii.
Pe lângă manifestările descrise deja, variate alte anomalii sunt asociate cu
NAC: ischemie miocardică silențioasă, hipertrofie de ventricul stâng (nelegată de
HTA), disfuncție de ventricul stâng, alterarea sensibilității baroreflexe,
prelungirea intervalului QT, alterarea raportului dintre presiunea arterială
nocturnă și cea diurnă, tulburări ale circulației cerebrale, scăderea vasodilatației
coronariene (mediată simpatic) și creșterea rigidității arteriale. Alungirea
intervalului QTc (corectat pentru frecvenţă) ≥460 ms la femei and ≥450 ms la
bărbați, creşte riscul de moarte subită prin aritmie ventriculară şi se corelează
cu severitatea disfuncţiei autonome [Spallone 2011]. Patogenia acestei
modificări este multifactorială. Pe lângă dezechilibrul dintre inervația simptică
și cea parasimpatică contribuie și modificări miocardice metabolice sau
electrolitice, hipertrofia ventriculului stang, cardiopatia ischemică [Spallone
2011]. Raportul TA nocturnă/diurnă reprezintă raportul între media TA pe timp
de noapte și media TA pe timp de zi. În mod normal, pe timpul nopţii TA scade,
fenomen definit ca “dipping”. NAC duce la scăderea ”dippingului” sau chiar la
absența acestuia (creșterea TA pe timpul nopţii, cu un raport TA
nocturnă/diurnă >1).
Afectarea inervaţiei simpatice a vaselor duce la modificări secundare ale
funcției vaselor periferice: creșterea volumului sanguin periferic cu creșterea
temperaturii cutanate; creșterea șunturilor arteriovenoase; dilatarea venelor

123
periferice, creșterea presiunii venoase, creșterea permeabilității capilare cu
edeme ale piciorului și gambiere; pierderea reflexelor cutanate vasomotorii și a
reflexelor venoarteriolare cu leziuni microvasculare.

Absenţa percepţiei hipoglicemiei și a reacției adrenergice adecvate la


scăderile glicemice sunt în mare parte consecința neuropatiei vegetative. Alte
mecanisme implicate sunt reprezentate de expunerea cronică la niveluri scăzute
ale glicemiei, hipoglicemii severe repetate. Absența percepției hipoglicemiei se
definește ca neuroglucopenie ce apare fără să fie precedată de simptomele
vegetative de alertă. Alterarea nervilor simpatici ce inervează suprarenalele
scade mobilizarea catecolaminelor.

Neuropatia autonomă gastrointestinală – poate afecta toate


segmentele tubului digestiv de la esofag la colon, cu variate simptome ce pot avea
diferite grade de intensitate. Apare de obicei la pacienţi cu DZ ce evoluează de
mai mulţi ani şi/sau la cei cu control metabolic precar, pe fondul unei suscep-
tibilităţi genetice. Astfel, pacienții diabetici pot prezenta disfuncții ale motilității
esofagiene ce se pot manifesta ca o senzaţie de durere resimţită retrosternal, ca
o senzaţie de arsură (pirozis) sau chiar sub formă de disfagie pentru solide.
Modificările se datorează disfuncției nervului vag dar și neuropatiei motorii și
pot fi reprezentate de presiune scăzută a sfincterului esofagian inferior,
contracții de amplitudine scăzută și contracții antiperistaltice, reflux gastro-
esofagian.

Gastropareza diabetică este prezentă la 20-40% dintre pacienții diabetici,


în special cei cu DZ1 și cu alte complicații. Gastropareza trebuie suspectată în
cazul unui control slab al valorilor glicemice în ciuda eforturilor terapeutice
intense. Simptomatologia este dată de hipotonia gastrică și de întârzierea golirii
stomacului și este reprezentată de sațietate precoce, apetit diminuat, discomfort

124
abdominal, borborisme, greață, vărsături postprandiale și meteorism abdominal.
Episoadele de vărsături se pot întinde pe o perioadă de mai multe zile (în cazuri
extreme săptămâni, chiar luni) sau pot să reapară ciclic. Intensitatea
simptomelor variază foarte mult, de la forme asiptomatice la forme severe ce pot
duce la decompensare metabolică și cetoacidoză la pacienții cu DZ1 sau la
denutriţie atunci când simptomele se mențin și aportul alimentar devine dificil.
Din cauză că alimentele stagnează mult timp în stomac, absorbţia intestinală a
glucozei este întârziată. Administrarea insulinei înainte de masă poate duce la
scăderea valorilor glicemice şi chiar la hipoglicemii postprandiale. Diagnosticul
se bazează pe simptomatologie asociată cu evacuarea întârziată a stomacului în
absența unei leziuni obstructive structurale la nivelul stomacului sau a
intestinului subțire la endoscopie digestivă superioară sau la tranzitul baritat.
Prezența resturilor alimentare în stomac la EDS după repaus digestiv susține
diagnosticul. Pot fi efectuate și teste noninvazive de măsurare a evacuării
gastrice (scintigrafia, ultrasonografia si RMN).
Tratamentul are la bază terapia nutrițională cu mese mici și frecvente,
scăderea aportului de grăsimi și a celui de fibre. Se opresc medicamentele ce pot
afecta motilitatea gastrointestinală (opioide, antidepresive triciclice, agoniști ai
GLP1, eventual inhibitori ai DPP4). Modificarea momentului de administrare al
insulinei, a tipului de insulină sau folosirea unei pompe de infuzie subcutanată a
insulinei (bolus extins) poate ajuta. Pe termen scurt se pot folosi antiemetice și
prokinetice (metoclopramid, domperidona) sau eritromicină.

Enteropatia diabetică se manifestă cel mai frecvent prin diaree apoasă,


nedureroasă, uneori precedată de borborisme şi tenesme rectale ce apare
adeseori noaptea. Intensitatea simptomelor este variabilă (de la ușoară la
invalidantă), iar uneori poate fi explozivă și se poate asocia cu incontinența
materiilor fecale. Diareea poate fi episodică și poate alterna cu perioade de
constipație. Terapia inițială trebuie orientată către corectarea dezechilibrului

125
hidro-electrolitic, controlul strict al valorilor glicemice și corectarea eventualelor
deficite nutriționale. Tratamentul cronic trebuie direcționat către cauza care
determină enteropatia: antidiareicele (loperamid, codeina sau difenoxilat),
antibiotice în cazul suprainfecției bacteriene sau clonidina care are efecte
benefice asupra tranzitului intestinal accelerat și secreției intestinale crescute,
în special la pacienții refractari la alte medicamente.
Constipaţia afectează până la un sfert dintre pacienții cu diabet și este
cauzată de disfuncția neuronilor intestinali și de scăderea reflexului gastrocolic.
Pentru excluderea altor cauze ale constipației poate fi necesară colonoscopia.
Tratamentul presupune exerciţiu fizic regulat, hidratare adecvată şi aport
crescut de fibre, eventual suplimentare cu fibre sau coloid hidrofil. Laxative de
tipul sorbitolului şi lactulozei sau clismele evacuatorii pot fi utile, dar cu eficiență
variabilă de la caz la caz.

Neuropatia autonomă genitourinară


Vezica neurogenă diabetică se manifestă printr-o golire incompletă cu
tulburări de micțiune, prin diminuarea funcției detrusorului și posibil a funcției
sfincterului intern. Clinic cresc perioadele dintre emisiile urinare ca urmare a
scăderii senzației de plenitudine, jetul urinar este slab, vezica se golește
incomplet, apare o senzaţie surdă de vezică plină, uneori cu senzația de
necesitate imperioasă de a urina, nicturie. În formele avansate apare pierdere
involuntară de urină sau chiar incontinenţă urinară (urinare prin „prea plin”). Se
poate asocia și retenție urinară. Stagnarea urinii favorizează proliferarea
bacteriană și apariția infecțiilor urinare, posibil reflux vezico-urinar cu afectare
renală. Ecografia abdominală pune în evidență un reziduu urinar și permite,
eventual, depistarea unor alte cauze (adenom sau cancer de prostată, scleroză a
colului vezical). Cistoscopia și uretrocistografia sau cistografia micțională sunt
mai rar folosite. Tratamentul cu betanechol (agonist acetilcolinic) sau doxazosin
(antagonist α1-adrenergic) poate fi benefic. Tratamentul infecţiilor urinare

126
asociate se va face cu antibioticul indicat de antibiograma efectuată după
urocultură, fără a fi indicată administrarea profilactică de antibiotice.
Cauzele disfuncției sexuale la bărbat sunt multiple, dar neuropatia
diabetică poate juca un rol important în apariția ei având în vedere că inervația
vegetativă controlează tonusul și funcția mușchilor detrusor și cavernos. Este
vorba tot despre un diagnostic de excludere, fiind necesară investigarea și
eliminarea unor alte posibile cauze organice, a hipogonadismului și evaluarea
medicației concomitente pentru posibile reacții adverse. Manifestările clinice
includ: scăderea libidoului, tulburări de ejaculare (ejaculare retrogradă) sau
disfuncția erectilă. Tratamentul disfuncției erectile presupune un bun control
glicemic, dar și controlul altor factori de risc precum hipertensiunea arterială și
dislipidemia. Ca primă linie de intervenție se impune optimizarea controlului
glicemic, renunțarea la fumat și la consumul de alcool, sistarea medicamentelor
ce pot da ca reacție adversă disfuncție erectilă, iar ca tratament medicamentos
se folosesc inhibitori de 5 fosfodiesterază. Alte soluții terapeutice sunt
reprezentate de administrarea transuretrală sau intracavernoasă de
prostaglandine, de folosirea unui sistem de vacuum sau, în cazurile severe, de
implantarea unei proteze peniene de silicon.
Disfuncția sexuală feminină este rareori investigată și mai dificil de
apreciat. Simptomele includ: scăderea dorinței sexuale, a lubrefierii vaginale, a
capacității de a atinge orgasmul, dispareunie.

Neuropatia glandelor sudoripare


Glandele sudoripare sunt inervate simpatic, iar alterările simpatice
cutanate se manifestă în special la nivelul membrelor inferioare prin scăderea
sudorației și, prin urmare, tegumentele picioarelor devin uscate (anhidroza
cutanată). În acest fel crește suscceptibilitatea pentru tulburări trofice și infecții.
Aceste modificări se pot asocia frecvent cu apariția unor transpirații profuze în
partea superioară a corpului, mai frecvente în cursul nopții. Redistribuția

127
răspunsului sudomotor este una dintre afectările precoce din neuropatia
diabetică. Intoleranța la căldură este cauzată de afectarea glandelor sudoripare
implicate în procesul de termoreglare
O altă manifestare, rară, a neuropatiei sudomotorii se caracterizează prin
sudorație excesivă la nivelul capului și gâtului, în timpul mesei („gustatory
sweating”), acestea fiind declanșate de ingestia de alimente (adeseori mâncăruri
condimentate sau brânzeturi).

Neuropatia pupilară. Dimensiunile pupilei sunt în totalitate controlate


de fibrele vegetative, asfel că și la acest nivel se pot produce alterări în cadrul
neuropatiei autonome diabetice. Cel mai adesea este vorba despre reflex
fotomotor întârziat, diminuarea reacţiilor de adaptare la întuneric, micșorarea
diametrului pupilar de repaus.

128
Referinţe
1. Albers JW, Pop-Busui R. Diabetic neuropathy: mechanisms, emerging treatments, and
subtypes. Curr Neurol Neurosci Rep 2014;14:473.
2. Callaghan BC, Hur J, Feldman EL. Diabetic neuropathy: one disease or two? Curr Opin Neurol
2012; 25: 536-541.
3. DCCT Study Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and
progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes
Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
4. Dyck PJ, Albers JW, Andersen H et al. Diabetic polyneuropathies: update on research
definition, diagnostic criteria and estimation of severity. Diabetes Metab Res Rev 2011;
27:620-628.
5. Ewing DJ, Martyer CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular autonomic function
tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care. 1985; 8:491-498.
6. Javed S, Petropoulos IN, Alam U, Malik RA. Treatment of painful diabetic neuropathy. Ther
Adv Chronic Dis. 2015; 6:15-28.
7. Kempler P. Autonomic neuropathy: a marker of cardiovascular risk. Br J Diabetes Vasc Dis.
2003; 3:84-90.
8. Pop-Buşui R.Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective. Diabetes Care.
2010;33:434-441
9. Pop Busui R, Boulton AJM, Feldman EL et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by
the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017;40:136–154.
10. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes:
clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev.
2011;27:639-653.

129
Retinopatia diabetică
Viviana Elian

Retinopatia diabetică (RD) este o afecțiune cronic progresivă ce constă în


modificări ale microcirculației retiniene cauzate în principal de hiperglicemia
cronică și reprezintă principala cauză de orbire la pacienții diabetici.

1. Epidemiologie
Riscul de apariție a retinopatiei diabetice crește odată cu vechimea
diabetului și cu lipsa controlului glicemic adecvat. Cu cât durata de evoluție a
diabetului este mai mare, cu atât complicațiile oculare sunt mai frecvente și mai
grave. Prevalența RD la pacienții care au o durată de evoluție a DZ sub 10 ani este
raportată între 15-30% în timp ce după 30 de ani de evoluție a DZ, aproape toți
pacienții cu DZ1 și 77% din cei cu DZ2 au o formă de afectare retiniană.
La pacienții cu DZ1, după 5 ani de evoluție, 23% dezvoltă grade diferite
de retinopatie iar după o evoluție între 10-15 ani, prevalența crește la 60%. La
pacienții cu DZ2 retinopatia este prezentă în 20% din cazuri chiar de la
diagnosticul diabetului, prevalența crescând spre 60-85% după 15 ani de
evoluție a bolii.
În 2012 se estima ca există în lume peste 93 milioane persoane
diagnosticate cu RD, dintre care 17 milioane aveau RD proliferativă și 21
milioane Edem macular.
Principalii factori de risc implicați în apariția retinopatiei diabetice
conform studiilor DCCT și UKPDS sunt:
 controlul glicemic,
 durata și tipul diabetului zaharat,
 vârsta,
 hipertensiunea arterială,
 sarcina,
 boala renală diabetică,

130
 apneea în somn,
 dislipidemia,
 susceptibilitatea genetică,
 fumatul.

2. Etiopatogenie
Hiperglicemia cronică produce modificări structurale, fiziologice și
biochimice, alterând metabolismul celular, circulația sangvină retiniană și
modificând structura capilarelor retiniene. Creșterea presiunii fluxului sangvin
retinian și insuficiența autoreglării vasculare generează îngroșarea membranei
bazale, pierderea pericitelor și alterări ale celulelor endoteliului capilar.
Asocierea modificărilor reologice (flux de sânge) cu creșterea vâscozității si a
agregării plachetare produc ocluzii vasculare. Apare ischemia locală prin
obstrucția arteriolelor și capilarelor retiniene. Compensator, crește
permeabilitatea capilarelor conducând adesea la apariția de microanevrisme,
șunturi vasculare, edeme localizate, vase de neoformație și instalarea în timp a
fibrozei tisulare. Au fost identificați mai mulți factori implicați: glicozilarea
proteinelor, sinteza de VEGF (vascular endothelial growth factor),
hiperagregabilitatea trombocitară, activarea aldozo-reductazei, acumularea de
sorbitol, etc.
Neovascularizația reprezintă stadiul evolutiv cel mai avansat patogenic și
face posibilă diferențierea între stadiile neproliferativ respectiv proliferativ al
RD. Histologic neovasele pot fi localizate intraretinian, retinian superficial,
premembranos și intravitreean. Morfologic acestea se caracterizează prin lipsa
pericitelor, fapt care explică fragilitatea lor crescută.

131
3. Clasificare
În prezent există mai multe metode de cuantificare a severității RD,
definite de diferite asociații profesionale, așa cum se poate vedea în tabelul
următor.

Tabel 3.6. Clasificare RD după ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; AAO =
American Academy of Ophthalmology; NSC = National Screening Committee; SDRGS = Scottish
Diabetic Retinopathy Grading Scheme.
ETDRS NSC SDRGS AAO RCOpht
International
10 fără modificări R0 fără R0 fără Aparent fără Fără
modificări modificări retinopatie
20 doar R1 R1 Ușor Risc scăzut
microanevrisme modificări modificări neproliferativ
de fundal ușoare
fundal
35 ușor Moderat
neproliferativ neproliferativ
43 moderat R2 pre- R2 Risc major
neproliferativ proliferativ modificări
moderate
fundal
47 moderat sever
neproliferativ
53 A-D sever R2 Sever
neproliferativ modificări neproliferativ
severe
fundal
53 E sever
neproliferativ
61 ușor R3 R4 Proliferativ Proliferativ
proliferativ proliferativ proliferativ
65 moderat
proliferativ
71,75 Risc major
proliferativ
81,85 Proliferativ
avansat

132
Clasificarea folosită cel mai des în practica curentă este cea propusă de
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (EDTRS) care împarte RD în
următoarele stadii evolutive: RD neproliferativă și RD proliferativă.

4. Retinopatia neproliferativă (RDNP)


În acest stadiu pot apărea modificări de tipul microanevrismelor (puncte
roșii sferice, izolate, de dimensiuni variabile), hemoragiilor punctiforme,
edemelor și exudatelor, însoțite de regulă de modificări ale calibrului venos.
Modificările microvasculare intraretiniene (IRMA) sunt cauzate de ocluziile
capilarelor și dilatarea secundară a capilarelor remnante precum și modificări
ale aspectului venos. Exudatele pot fi dure (expresia extravazării lipoproteinelor
prin pereții vaselor) sau moi cu aspect caracteristic de „cottonwool” (rezultatul
microinfarctelor retiniene în zonele de ischemie).
RDNP poate fi clasificată în unul din cele 3 stadii, în funcție de severitatea
modificărilor:
 Ușoară: rare microanevrisme, rare hemoragii intraretiniene, exsudate
dure
 Medie: microanevrisme mai frecvente, hemoragii intraretiniene,
anomalii vasculare retiniene-aspect „în mătănii” al venelor
 Severă: microanevrisme severe în cele 4 cadrane, hemoragii severe în
cele 4 cadrane, anomalii microvasculare sau modificări venoase extinse în
minim 2 cadrane

5. Retinopatia proliferativă (RP)


Reprezintă răspunsul angiogen al retinei la închiderea capilară extensivă
și este o complicație gravă oculară, putând duce la pierderea ireversibilă a
vederii în lipsa instituirii tratamentului. Este caracterizată de apariția vaselor de
neoformațiela nivelul discului (NVD)sau în orice altă zonă (NVE), însoțite de
hemoragii vitreene sau intraretiniene.

133
Prezintă două stadii evolutive:
 Precoce: NVD care ocupă mai puțin de ¼ din suprafața discului fără
hemoragii preretiniene sau vitreene SAU NVE fără hemoragii
preretiniene sau vitreene
 Tardivă: NVD ce ocupă ¼ sau mai mult din suprafața discului cu/fără
hemoragii preretiniene sau vitreene SAU NVD ce ocupă sub ¼ din
suprafața discului cu tendință de expansiune și însoțite de hemoragii
recente SAU NVE ce ocupă peste ½ din suprafața discului cu hemoragii
preretiniene sau vitreene

Maculopatia diabetică reprezintă afectarea maculei cauzată de RD.


Poate fi prezent în oricare din stadiile evolutive ale RD.

Clinic, se prezintă sub trei forme:


 Edem focal/difuz: edem macular provocat de apariția microanevrismelor
respectiv prin dilatarea vaselor capilare retinene.
 ischemic
 mixt.

6. Screening și diagnostic:
Principalele motive care stau la baza identificării RD sunt: prevenirea
pierderii vederii și intervenția terapeutică precoce, într-un stadiu în care
pierderea vederii poate fi prevenită sau este reversibilă.
Recomandările American Diabetes Association din 2017 în ceea ce privește
screeningul RD sunt:
 Pacienții cu DZ tip 1 trebuie să fie examinați oftalmologic inclusiv fundul
de ochi de către un oftalmolog în 5 ani de la diagnosticul DZ.
 Pacienții cu DZ tip 2 trebuie să fie examinați oftalmologic inclusiv fundul
de ochi de către un oftalmolog încă de la diagnosticul DZ deoarece boala
poate avea ani de progresie anterior diagnosticului.

134
 La pacienta tânără cunoscută cu DZ examenul oftalmologic trebuie
efectuat în perioada pregestațională sau în primul trimestru de sarcină și
repetat apoi trimestrial și la un an postpartum.
 Dacă la evaluarea oftalmologică a pacientului cu DZ tip 1 sau DZ tip 2 nu
s-au constatat modificări de RD, reevaluarea poate fi făcută la intervale de
doi ani.
 Dacă la evaluarea oftalmologică se constată modificări de RD, reevaluarea
trebuie făcută cel puțin anual sau de câte ori este necesar în funcție de
ritmul de progresie al RD.

Standardul de aur în evaluarea prezenței și a severității RD rămâne


evaluarea fundului de ochi prin oftalmoscopie directă. Examinarea clinică
trebuie să mai cuprindă și determinarea acuității vizuale, detectarea neovaselor
de la nivelul irisului prin examinarea cu lampă cu fantă, măsurarea tensiunii
intraoculare și gonioscopia.
Evaluarea cu ajutorul fotografiei retiniene poate fi de asemenea utilizată
pentru screeningul RD dar nu trebuie să înlocuiască examenul oftalmologic
complet. Utilitatea ei este cu atât mai mare cu cât accesul pacientului la medicul
oftalmolog este dificil (fotografia poate fi evaluată la distanță) sau în cazul în care
se dorește urmărirea precisă a modificărilor de la nivel retinian și compararea
evoluției lor de-a lungul timpului.
Tomografia în coerență optică (OCT) permite analiza de înaltă rezoluție,
rapida si non-invaziva a structurilor oculare, venind în completarea examenului
clinic. Tomografia retiniană constituie principala metoda de explorare a maculei,
fiind utilizat in diagnosticul si urmărirea degenerescenței maculare legate de
vârstă, edemului macular, membranelor situate pe suprafața retinei (de origine
vasculara, inflamatorie sau cicatriciala). In toate aceste situații, OCT permite și
urmărirea răspunsului la tratament prin măsurarea cu înaltă precizie a multipli
parametrii (de ex. grosimea centrala a retinei). OCT facilitează in prezent
diagnosticul precoce al glaucomului si evaluarea progresiei acestuia prin
135
intermediul OCT de nerv optic, măsurând grosimea stratului de fibre nervoase la
nivelul papilei.
Angiografia cu fluoresceină este o metodă utilizată după ce retinopatia
diabetică a fost diagnosticată, pentru a determina cât de severă este afectarea
retinei (stadializarea retinopatiei). Ea constă într-o serie succesivă de fotografii
ale fundului de ochi după injectarea intravenoasă a fluoresceinei, care dau o
imagine mai clară asupra leziunilor din retină.
Modificările incipiente din RD nu sunt simptomatice, de aceea este
necesar ca screeningul să fie făcut conform indicațiilor, pentru a putea depista
aceste modificări cât mai precoce. Apariția simptomelor înseamnă adeseori
afectare severă și se poate manifesta prin: scăderea acuității vizuale, prezența
vederii încețoșate, diplopia, apariția metamorfopsiilor, membrane ce mișcă în
câmpul vizual, durere oculară etc.

6. Managementul și tratamentul retinopatiei diabetice


Dintre factorii de risc care stau la baza afectării oculare a pacientului cu
diabet zaharat sunt hiperglicemia cronică, variabilitatea glicemică,
hipertensiunea arterială, dislipidemia, fumatul. Controlul acestor factori de risc
stă la baza prevenției și tratamentului RD.
Ameliorarea controlului glicemic cu menținerea HbA1C < 7% este cel mai
important deziderat. Odată cu ameliorarea profilului glicemic, manifestările
clinice se pot remite parțial sau chiar total în fazele incipiente. Studiile clinice au
demonstrat că menținerea HbA1c sub 7% scade riscul de apariție a RD cu 76%
la pacienții cu DZ tip 1 și cu 25% la pacienții cu DZ tip 2. De asemenea controlul
glicemic adecvat diminuează riscul agravării RD cu 54%.
Menținerea TA în limite normale cu ajutorul medicației antihipertensive
precum și corectarea dislipidemiei prin dietă și tratament specific (statină, fibrat,
etc.) și întreruperea fumatului sunt recomandări obligatorii pentru prevenția
apariției și/sau a progresiei RD.

136
Tratamentul medicamentos în fazele de RDN incipientă sau moderată poate
consta în:
 Neurotrofice
 Vasodilatatoare
 Antiagregant plachetar (acid acetilsalicilic)
Pacientul diagnosticat cu edem macular, RD neproliferativă severă sau RD
proliferativă trebuie îndrumat de urgență pentru tratament specific la un
oftalmolog cu experiență în domeniu deoarece la acești pacienți există un risc
crescut de apariție a complicațiilor (cum ar fi dezlipirea de retină) și evoluția
spre cecitate permanentă.
Tratamentul specific local constă în tratament laser, chirurgical sau
injecții intravitreene.

Fotocoagularea panretiniană (panfotocoagularea, PFC) reprezintă


tratamentul de elecție la pacienții cu afectare severă fiind singura metodă de a
diminua riscul de pierdere a vederii. Două mari studii: ETDRS și DRS au arătat
beneficiile acestei tehnici la pacienții cu edem macular, având o scădere a riscului
de pierdere a vederii de la 16% la pacienții netratați la 6% la cei tratați prin PFC.
PFC este indicată pentru RDP (neovase, hemoragii etc.), RDN severă, DME,
rubeoza iriană.
Procedura constă în impulsuri luminoase direcționate spre zonele din
retină afectate, cu respectarea polului posterior, și care determină arsuri ale
neovaselor. Se folosesc 500-800 impulsuri luminoase/ședință cu repetare la
intervale de 1-3 luni, ajungându-se la 2000-3000 impulsuri în total. Astfel se
inhibă producția de factori vasoproliferativi, crește eliberarea de factori
vasoinhibitori la nivelul epiteliului pigmentar retinian și se ameliorează
oxigenarea retiniană prin scăderea vasodilatației locale și a hemoragiilor locale.
Reevaluarea se face la 3-6 luni în funcție de severitate.

137
Efectele secundare ale fotocoagulării includ: scăderea vederii nocturne, a
celei colorate, fotopsiile, reducerea vederii centrale, pierderea tranzitorie a
acomodației și prezența edemului macular. Pot fi evitate parțial dacă înaintea
panfotocoagulării se efectuează o fotocoagulare focală maculară.

Fotocoagularea focală maculară este indicată în edemul macular, în


special pentru maculopatia foveală dar și pentru edemele și exudatele
perifoveolare. Procedura presupune 1 ședință de laser cu reevaluare la 3-6 luni.
Este orientată spre microanevrisme și zonele hiperpermeabile și are ca scop
regresul edemului macular. Riscul procedural este de cecitate.

Vitrectomia prin pars plana este intervenție chirurgicală care constă în


scoaterea vitrosului în cazurile în care transparența acestuia este alterată (de ex
hemoragie). Vitrectomia curăță din ochi sângele și membranele fibrovasculare și
repoziționează retina detașată.

Vitrectomia este indicată în caz de hemoragie intravitreană, oricare i-ar fi


originea (ruptura retiniana, traumatism, formare de neovase), care nu se
resoarbe in timp de câteva săptămâni; în caz de dezlipire de retină cu tracțiune a
vitrosului sau cu aderențe vitreoretiniene proliferante sau hemoragie maculară
persistentă.
Vitrectomia se asociază cu laserul și injecțiile intravitreene,
recomandarea fiind de PFC inițială pentru a limita hemoragiile și ulterior
vitrectomie. Procedura poate fi urmată de injectare de aer, gaz expandabil, sau
ulei de silicon - după caz.
Contraindicațiile procedurii sunt reprezentate de absența percepției
luminoase, opacități corneene, glaucomul neovascular. Riscurile asociate sunt
înrăutățirea vederii sau agravarea hemoragiei.

138
7. Injectarea locală intraoculară

1. Glucocorticoizi (triamcinolon, fluocinolon, dexametazonă) sunt


folosiți pentru efectul antiinflamator local, și de limitare a producției de VEGF, în
special în edemul macular. Eficiența lor este limitată și de obicei se asociază altor
terapii, în special PFC laser.
2. Inhibitori ai VEGF (ranibizumab, aflibercept) sunt indicați în edemul
macular diabetic central în monoterapie sau asociat PFC.. Tratamentul este
inițiat cu o injecție administrată lunar, timp de 5 luni consecutiv, urmat de o
injecție la interval de două luni. Nu este necesară monitorizarea între
administrări. După primele 12 luni de tratament cu Eylea, şi pe baza rezultatelor
funcției vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi
extins, cu un regim de tip „tratament și extindere”, crescând progresiv intervalul
de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele funcției vizuale şi/sau
anatomice să fie menținute stabile;
3. Inhibitorii de Proteinkinază C β (ruboxistaurin) sau IGF-1
(somatostatin). Aceste terapii noi sunt intrate de curând în practica clinică sau
sunt încă în diverse faze de studiu.
Alte terapii în stadiu de cercetare și de validare clinică sunt antagoniștii
de integrină, tratamentul cu metaloproteinaze, vitreoliza.
Tratamentele oftalmologice nu pot vindeca retinopatia diabetică dar pot
preveni, întârzia, reduce și uneori chiar stopa pierderea vederii. De cele mai
multe ori chiar dacă nu se îmbunătățește vederea, oftalmologul poate opri
agravarea retinopatiei și a deficitului vizual.

8. Complicațiile oculare diabetice neretiniene

1. Cataracta (Opacifierile lenticulare): are o incidență mai mare la


pacienții cu DZ și este corelată cu un control glicemic slab. Apare frecvent
bilateral, la o vârstă mai tânără și cu evoluție mai rapidă față de pacienții fără DZ.
Se caracterizează prin benzi subcapsulare albe asemănătoare fulgilor de nea.
139
Tratamentul presupune implantul de cristalin artificial cu rezultate foarte bune
în peste 90% din cazuri.
2. Glaucomul, în special cel cu unghi deschis, este mai frecvent de 1.2-
2.7 ori la pacienții cu DZ. Prevalența sa crește cu vârsta și durata diabetului. Se
caracterizează prin apariția de vase de neoformație la nivelul irisului care
fibrozează ulterior. Terapia argon-laser folosită pentru trabeculoplastie este
eficientă și normalizează presiunea intraoculară. Rezultate bune au fost obținute
și după injectarea locală de agenți anti-VEGF și goniofotocoagulare.
3. Mononeuropatiile de nervi cranieni III, IV sau VI: manifestate clinic
prin pareză unilaterală și diplopie fac parte din complicațiile neuropatiei
diabetice ce pot afecta ochiul. De cele mai multe ori se manifestă tranzitor și sunt
ameliorate de un bun control glicemic.
4. Alte afecțiuni asociate DZ: abraziunile corneene și eroziunile
corneene recurente; presbiopia precoce; patologia infecțioasă oculară: uveite,
irite, conjunctivite, celulita orbitară, blefarite.

140
Referințe
1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2017. .Diabetes Care
2017; 32[Supplement 1]:S13-S61.
2. American Diabetes Association. Microvascular complications and foot care. Sec. 9. In
Standards of Medical Care in Diabetes 2015. Diabetes Care 2015a; 38(Suppl. 1):S58–S66.
3. Bowling FL, Rashid ST, Boulton AJ. Preventing and treating foot complications associated
with diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:606-616.
4. Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications: a unifyingmechanism. Diabetes
2005;54: 1615-1625
5. Couser WG, Remuzzi G, Mendis S, Tonelli M. The contribution of chronic kidney disease to the
global burden of major noncommunicable diseases. Kidney Int. 2011; 80:1258-1270.
6. DCCT Study Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and
progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes
Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
7. ETDRS Study Group. Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus
photographs--an extension of the modified Airlie House classification. ETDRS report number
10. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology.
1991;98:786–806.
8. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10 – year follow - up of intensive
glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577–1589.
9. Klein R, Klein BE, Moss SE. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy: an
update. Aust N Z J Ophthalmol. 1990; 18:19-22.
10. Lin S. Diabetes and primary open angle glaucoma. Br J Ophthalmol 2000; 84:1216.
11. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and
cardiovascular diseasesdeveloped in collaboration with the EASD: the Task Force on
diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology
(ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes
(EASD). Eur Heart J 2013; 34:3035–3087.
12. UK Prospective Study (UKPDS) Group. Intensive blood – glucose control with sulphonylureas
or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with
type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352:837 – 853 .
13. World Health Organization: Prevention of blindness from diabetes mellitus: report of a WHO
consultation in Geneva 9-11 Nov 2005
14. Yau J.et al. Global Prevalence and Major Risk Factors of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care
35:556–564, 2012

141
Capitolul 4
Educatie, Tratament Medical Nutriţional,
Tratament farmacologic
Managementul terapeutic al diabetului zaharat: educația
terapeutică, optimizarea stilului de viață, terapia
hipoglicemiantă orală, insulinoterapia
Rusu Emilia, Dobjanschi Carmen, Radulian Gabriela

1. Educația terapeutică
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) consideră educația o piatră de
temelie a terapiei diabetului zaharat. Educația (DSME, Diabetes Self-
Management Education) este procesul continuu care facilitează cunoașterea,
îndemânarea și capacitatea autoîngrijirii diabetului zaharat. Educația eficientă
este asociată cu îmbunătățirea controlului glicemic, a calității vieții, reducerea
riscului complicațiilor acute și cronice. DSME trebuie să fie centrată pe pacient și
să răspundă nevoilor, preferințelor și valorilor individuale și ar trebui să ajute la
luarea deciziilor clinice.
Educația terapeutică ar trebui să furnizeze informații despre: 1)
diagnosticul, cauzele și factorii de risc ai diabetului zaharat; 2) terapia medicală
nutrițională; 3) activitatea fizică; 4) tratamentul farmacologic; 5) administarea
de insulină (păstrare, tehnica corectă de administrare, dispozitivele de
administrare, ajustarea dozelor de insulină, efecte adverse, siguranța terapeutică
- hipoglicemiile, creșterea în greutate, factorii care influențează
farmacodinamica preparatelor insulinice); 6) monitorizarea glicemiei, stabilirea
țintelor terapeutice dar și a altor parametri (tensiunea arterială, colesterol,
trigliceride, HDL-colesterol, LDL-colesterol) și interpretarea lor; 7) prevenirea,
detectarea și tratarea complicațiilor acute; 8) prevenirea, diagnosticul și
tratamentul complicațiilor cronice; 9) dezvoltarea unor strategii individuale
psihosociale; 10) cunoaşterea modului de ajustare a insulinei în condiţii speciale
(efort fizic neprevăzut, infecții, intoleranţă digestivă, etc.).
142
DSME trebuie să se efectueze la momentul diagnosticului; în cadrul
monitorizărilor periodice trimestriale, anual pentru evaluarea educației, terapiei
medicale nutriționale; dacă survin modificări ale stării de sănătate, complicații,
schimbări ale tratamentului.

2. Profile de competențe la pacienții cu DZ conform OMS


La sfârșitul programului de educație, la pacienții cu diabet zaharat tip 1
sau la cei cu diabet zaharat tip 2 insulinonecesitant trebuie să definească
obiectivele pentru îngrijirea diabetului; să cunoască tipul și ajustarea
tratamentului cu insulină; să respecte cantitățile de carbohidrați la fiecare
masă/gustare; să urmărească variațiile glicemice și să realizeze jurnalul pentru
automonitorizare; să recunoască simptomele și cauzele hipoglicemiei și ale
hiperglicemiei și să acționeze în consecință.

3. Optimizarea stilului de viață

Activitatea fizică
Activitatea fizică joacă un rol important în optimizarea stilului de viață și
este parte integrantă a managementului diabetului zaharat. Exercițiul fizic
îmbunătățește sensibilitatea la insulină și ajută la reducerea și menținerea
greutății corporale optime. Alături de terapia medicală nutrițională (TMN) și de
terapia farmacologică, exercițiul fizic îmbunătățește controlul glicemic și reduce
factorii de risc cardiovascular (prin îmbunătățirea controlului lipidic, scăderea
tensiunii arteriale, reducerea adipozității viscerale).
Exercițiile fizice trebuiesc individualizate pentru reducerea riscului de
hipoglicemie, agravarea unei afecțiuni cardiace cunoscute sau necunoscute,
agravarea retinopatiei proliferative (crește riscul hemoragiei in vitros sau a
dezlipirii de retină), a bolii cronice renale; și de asemenea, prezența neuropatiei
diabetice (senzitive, vegetative) trebuie evaluată.

143
Exercițiul și metabolismul glucozei la pacienții cu diabet zaharat tip 1
Activitatea fizică crește sensibilitatea la insulină la persoanele cu diabet
zaharat; la acești pacienți nivelul plasmatic al insulinei nu se reduce secundar
efortului fizic (deoarece insulina a fost administrată exogen), iar riscul
hipoglicemiei este mai mare. Riscul crește suplimentar dacă pacientul și-a
injectat insulina subcutanat într-o zonă ce participă la exercițiile fizice (de ex. în
coapsă) deoarece creșterea fluxului sanguin se asociază cu o creștere a absorbției
de insulină.
Pentru reducerea riscului hipoglicemiei în timpul exercițiului fizic se
poate scădea doza de insulină rapidă anterior efortului fizic, și se recomandă
consumul de carbohidrați înainte și în timpul efortului fizic. La unii pacienți
îmbunătățirea sensibilității la insulină poate persista pentru câteva ore; acest
fapt poate conduce la apariția hipoglicemilor chiar la distanță de efortul fizic.
Pacienții cu DZ tip 1 trebuie să verifice anterior efortului fizic glicemia din
sângele capilar și corpii cetonici urinari; dacă glicemia este peste 250 mg/dl, iar
corpii cetonici prezenți, trebuie să amâne efortul fizic până la echilibrarea
glicemică.
Recomandările privind tipul și durata activității fizice trebuiesc
individualizate ținându-se cont de echilibrul glicemic, și de prezența
complicațiilor.
Recomandări pentru pacienții cu DZ tip 1:
1. monitorizarea glicemiei înainte și după efort;
2. dacă glicemia este sub 90 mg/dl se vor consuma 15-30 g carbohidrați
suplimentar înainte de exercițiu;
3. dacă glicemia este peste 250 mg/dl, iar corpii cetonici prezenți, se
amână efortul fizic până la echilibrarea glicemică;
4. efortul fizic ar trebui să se desfășoare la 1-3 ore după masă;
5. dacă efortul fizic este programat, doza de insulină prandială anterior
efortului se reduce cu 25-50%;

144
6. dacă efortul nu este programat, se consumă suplimentar carbohidrați
(10-20 g carbohidrați/30 minute de activitate fizică intensă);
7. pacienții cu pompă de insulină ar trebui să reducă bolusul preprandial
anterior efortului fizic și rata bazală în timpul efortului, utilizându-se rata
bazală temporară de 50% care să dureze încă minim 30 minute după
terminarea efortului;
8. evitarea injectării insulinei în segmentele corporale mobilizate în timpul
efortului.

Exercițiul și metabolismul glucozei la pacienții cu diabet zaharat tip 2


La pacienții cu DZ tip 2 există multiple beneficii asociate efortului fizic:
îmbunătăţirea profilului lipidic (creşte raportul HDL-colesterol/colesterol total,
scad trigliceridele), reducerea tensiunii arteriale, scădere ponderală și reducerea
grăsimii viscerale. Ameliorarea insulinosensibilității și reducerea
insulinorezistenței se asociază cu reducerea glicemiilor pre- și postprandiale; pe
termen lung exercițiul fizic determinând reducerea HbA1c.
În plus există numeroase studii de prevenție a diabetului zaharat care au
demonstrat beneficiile optimizării stilului de viață prin activitate fizică cel puțin
150 minute/săptămână și terapie medicală nutrițională care să determine o
scădere ponderală de 5-7% din greutate.

Recomandări generale pentru persoanele cu diabet zaharat


Pacienții cu diabet zaharat ar trebui să desfășoare activitate fizică de
intensitate moderat-crescută cel puțin 150 minute/săptămână (50-70% din
frecvența cardiacă maximă) cel puțin trei zile pe săpămână sau cu pauză între
antrenamente nu mai mare de două zile. Adulții tineri pot efectua 75
minute/săpămână activitatea fizică de intensitate crescută. Adulții cu diabet
zaharat ar trebui să desfășoare activitate fizică aerobă, dar și exerciții de
rezistență.

145
Copiii și adolescenții cu diabet zaharat ar trebui să desfășoare cel puțin
60 minute activitate fizică de intensitate moderat-crescută zilnic, activități de
dezvoltare a musculaturii în cel puțin trei zile pe săptămână.
Programul de exerciții fizice este individualizat în funcție de gradul de
antrenament, intensitatea dorită a efortului, prezența semnelor și simptomelor
bolilor cardiovasculare, renale, oculare.

Terapia medicală nutrițională


Importanţa terapiei medicale nutriționale (TMN) ca factor de menţinere
a stării de sănătate dar și în prevenția și în tratamentul diabetului zaharat este
recunoscută de câteva decenii. La pacienții cu diabet zaharat nou diagnosticat
TMN se asociază cu reducerea HbA1c, îmbunătățirea profilului lipidic și
reducerea tensiunii arteriale.

Obiectivele generale ale TMN sunt:


- implementarea unor principii de alimentație sănătoasă care să permită:
atingerea țintelor glicemice, lipidice, normalizarea valorilor tensiunii arteriale,
atingerea și menținerea greutății ideale, prevenirea apariției complicațiilor;
- stabilirea necesarului caloric individual ținând cont de preferințele
personale, culturale, accesul la alimente sănătoase, dorința de a schimba
obiceiurile nesănătoase, posibilitatea schimbării;
- menținerea plăcerii de a mânca prin promovarea de mesaje pozitive
despre diferite alimente sănătoase, cu limitarea consumului anumitor alimente
doar când aceasta se justifică pe baza unor dovezi științifice;
- furnizarea de informații practice legate de planificarea programului
zilnic de masă.

Macronutrienții și diabetul zaharat


Alimentele furnizează energia necesară menţinerii proceselor vitale ale
organismului. Echilibrul energetic corespunde acelui aport, care este egal cu
cheltuiala energetică, realizând menținerea unei greutăți stabile; insuficiența
146
aportului este asociată cu scădere ponderală, iar excesul cu creștere în greutate
și obezitate.
La persoanele cu indice al masei corporale IMC≥25kg/m2 se recomandă
reducerea aportului energetic cu menținerea unui pattern alimentar sănătos
(dieta mediteraneană, dieta de intervenţie pentru stoparea hipertensiunii -
Dietary Approach to Stop Hypertension, acronim DASH, dieta vegerariană)
pentru a determina scăderea în greutate.
Se recomandă o scădere ponderală de 5-7% din greutatea inițială,
realizată în 6-12 luni, prin reducerea globală a aportului energetic și creșterea
structurată a exercițiului fizic.
Nu există o dietă specifică pentru pacienții diabetici, iar repartiția
macronutrienților trebuie să fie individualizată ținând cont de numărul total al
kilocaloriilor și de țintele metabolice.

Carbohidrații
Carbohidrații sau glucidele reprezintă o sursă importantă de energie
pentru organism furnizând 4 kcalorii pe gram. Cantitatea recomandată de
carbohidrați din dietă variază între 45-60% din totalul caloric (IOM), cu un optim
de 55%. Raportul Dietary Referance Intake for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat,
Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acid a stabilit că rația zilnică
recomandată (RDA) pentru carbohidrați este de minim 130 g pe zi pentru adulți,
vârstnici și copii cu vârstă peste 1 an. Rația zilnică de fibre alimentare este de 14
g/1000 kcal.
Sursele majore de carbohidrați sunt reprezentate de cereale integrale,
legume, fructe, leguminoase și lactate, cu accent pe alimente bogate în fibre și
evitarea carbohidraților rafinați. Persoanele cu diabet zaharat ar trebui să evite
băuturile îndulcite cu zahăr pentru controlul greutății și pentru a reduce riscul
bolii cardiovasculare, sau a steatozei hepatice non-alcoolice.

147
Folosirea alimentelor cu index glicemic redus poate aduce beneficii
suplimentare prin favorizarea apariţiei senzaţiei de saţietate şi scăderea
secreţiei postprandiale de insulină, nefiind, însă, în mod obligatoriu recomandată
de principalele ghiduri în vigoare.
La pacienții cu insulină, echilibrarea glicemică optimă se poate realiza
doar prin corelarea dozei de insulină prandială (regular sau analog rapid de
insulină) cu cantitatea de carbohidrați ingerată, glicemia preprandială și
anticiparea efortului fizic. Algoritmul de calcul al insulinei preprandiale cuprinde
doi factori:
- raportul insulină/carbohidrați – exprimă numărul de unități de insulină
necesar pentru 10 g carbohidrați. Pentru un adult cu DZ tip 1, în general raportul
este de 1:10 (1 U insulină rapidă pentru 10 g carbohidrați). Persoanele obeze,
datorită insulinorezistenței pot necesita un raport de 1:5 (1 U insulină rapidă
pentru 5 g carbohidrați);
- factorul de corecție – estimează cu cât reduce glicemia (în mg/dl) o
unitate de insulină.

Proteinele
Aportul de proteine recomandat (RDA) de OMS/FAO este de 10-15% din
aportul energetic zilnic, cu 0,8 g/kgc/zi proteine de calitate superioară.
Anumite situații particulare (copiii, femeile însărcinate, perioada de
lactație, activitatea fizică intensă, infecțiile) necesită suplimentarea cantității de
proteine la 1,1-1,5 g/kgc/zi, reprezentând 20% din necesarul energetic total.
Persoanele cu diabet zaharat nu au recomandări diferite față de adulții
sănătoși în privința aportului proteic.
Limitarea consumului de proteine se justifică în cazul pacienților cu boală
renală cronică, ținta fiind un aport de 0,8 g/kgc/zi.
Sursele de proteine de calitate superioară (conțin toți aminoacizii
esențiali) sunt reprezentate de carne, pește, lactate și ouă. Proteinele din carne

148
sunt bogate în metionină și lizină și sunt sărace în leucină, izoleucină și valină.
Proteinele din aponevroze, fascii, cartilaje sunt bogate în colagen și elastină care
sunt lipsite de triptofan și au cantități mici din alți aminoacizi esențiali. Oul are
un conținut bogat în aminoacizi esențiali, în special metionină, cistină, valină și
fenilalanină.
Cerealele, leguminoasele uscate, fructele conțin proteine incomplete, cu
valoare biologică medie (soia, linte, fasole uscată) sau inferioară (zeină din
porumb).

Lipidele
Lipidele asigură în mod obișnuit 25-30% din aportul caloric zilnic.
Proporția acizilor grași este importantă; se recomandă un aport de ~7% acizi
grași saturați, 10-13% acizi grași mononesaturați, 1-2% acizi grași omega-3, 5-
8% acizi grași omega-6, sub 1% acizi "trans".
Multiple studii randomizate ce au inclus pacienți cu DZ tip 2 au evidențiat
efectele benefice ale dietei mediteraneene, bogate în acizi grași mononesaturați,
în controlul glicemic, lipidic și reducerea riscului cardiovascular. Suplimentarea
dietei cu acizi grași omega-3 nu se asociază cu îmbunătățirea controlului glicemic
la pacienții cu diabet zaharat tip 2.
Acizii grași saturați au ca surse principale grăsimile de origine animală
(unt, untură, carne grasă), dar și grăsimi vegetale precum uleiul de nucă de cocos,
uleiul de palmier.
Acizi grași "trans" se găsesc în mod natural în lactate însă principala sursă
alimentară este reprezentată de produsele de patiserie care conțin uleiuri
vegetale parțial hidrogenate.
Acizii grași mononesaturați se găsesc în măsline, uleiul de măsline, uleiul
de rapiță, fructele oleaginoase (nuci, arahide, macadamia, etc.)
Acizii grași omega-3 se găsesc în pește, ulei de pește, crustacee, ulei de
soia, ulei de rapiță.

149
Acizii grași omega-6 se găsesc în majoritatea uleiurilor (floarea soarelui,
porumb, soia, germeni de grâu).

Micronutrienții și diabetul zaharat


Aportul de micronutrienți (vitamine, minerale) nu diferă față de populația
generală. Aportul de sodiu ar trebui limitat sub 2300 mg/zi, iar în anumite
circumstanțe sub 1500 mg/zi.
Tratamentul cu meformin se poate asocia cu deficitul vitaminei B12, iar
nivelul acesteia trebuie verificat în caz de anemie megaloblastică sau neuropatie
periferică. Vitamina D se suplimentează dacă există deficit dovedit; se evaluează
femeile în postmeonpauză, persoanele cu DZ 1 și boală celiacă, diabet și boală
cronică de rinichi.
La pacienții cu diabet zaharat nu se recomandă utilizarea de rutină a
suplimentelor nutritive.

TMN la copil și adolescent


Recomandările terapiei medicale nutriționale pentru copiii cu DZ tip 1
sunt asemănătoare celorlalți copii de aceeași vârstă.
Scopul TMN la copiii cu DZ tip 1 este de a asigura creșterea și dezvoltarea
normală, de a atinge țintele glicemice (individualizate pe grupe de vârstă),
lipidice și de control a tensiunii arteriale, pentru a evita apariția complicațiilor
acute și cronice ale diabetului.
Pentru copii, aportul caloric zilnic poate fi calculat după următoarele
formule:
Calorii/zi = 1000 + 100 × vârsta (ani) sau
Calorii/kg corp/zi = 90 – 3 × vârsta (ani) sau, ţinând seama şi de greutatea
corpului
– între 1 şi 10 kg: 1000 kcal + 10 kcal /kg corp
– între 11 şi 20 kg: 1000 kcal + 50 kcal/kg corp

150
– între 21 şi 70 kg: 1500 kcal + 20 kcal/kg corp

TMN în sarcină
Recomandările nutriționale anterioare sarcinii la femeia cu DZ
preexistent se vor menține și pe parcursul sarcinii, însă se va urmări adaptarea
calorică în funcție de greutatea inițială, creșterea ponderală și vârsta sarcinii.
Gravidă normoponderală necesită 30 kcal/kg cu supliment de + 350
kcal/zi în trimestrul II, + 450 kcal/zi în trimestrul III și în perioada de alăptare
+500 kcal/zi. Gravida cu obezitate anterioară sarcinii beneficiază de ~ 25
kcal/kg/zi, iar reducerea calorică recomandată poate fi de până la 30% din
aportul caloric zilnic, dar nu mai puțin de 1600 kcal/zi deoarece crește riscul de
cetoză. Pentru gravidele cu vârsta între 19-50 ani, cantitatea minimă de
carbohidrați este de 175 g/zi, aceasta asigurând substratul energetic pentru
creierul fetal, independent de resursele lipidice. Necesarul proteic crește în
sarcina cu făt unic de la 0,8 g/kg/zi la 1,1 g/kg/zi sau +25 g/zi, iar în sarcina
gemelară la +50 g/zi. Lipidele pot reprezenta 20-35% din necesar cu evitarea
celor saturate.
Aportul optim de minerale și vitamine este deosebit de important în
sarcină, atât pentru mamă, cât și pentru făt, asigurând o dezvoltare fetală
corespunzătoare. Necesarul de fier în sarcină crește cu 20-30%. Gravidelor le
este recomandat un aport de 27 mg fier/zi, necesar pentru eritropoieză și pentru
a asigura creşterea placentară și fetală. Rezervele materne existente nu sunt
suficiente pentru a acoperi necesarul crescut din trimestrele II și III.
Necesarul de calciu este de 1000-1300 mg/zi, sursele alimentare fiind
reprezentate de lactate și produsele lactate, vegetale verzi și leguminoase
uscate.
Este obligatorie suplimentarea periconcepțională și în trimesterul I cu
acid folic, datorită solicitării crescute gestaţionale, acesta fiind necesar prevenirii

151
malformaţiilor tubului neural (spina bifida), dar și în procesul eritropoiezei,
creşterii placentare și fetale.

4. Principiile dietoterapiei. Întocmirea practică a unei diete

Anumite modele de alimentaţie au fost asociate cu o prevalenţă mai mică


a bolilor cronice, a diabetului zaharat, sindromului metabolic, afecțiunilor
cardiovasculare. Tendinţa actuală este de a promova un stil de viață sănătos, ce
include activitate fizică și o dietă echilibrată, variată, individualizată cu efecte
sinergice pe factorii de risc. În continuare se vor prezenta patru modele de
alimentaţie cu efecte benefice asupra factorilor de risc cardiovasculari respectiv
dieta mediteraneană, dieta de intervenţie pentru stoparea hipertensiunii (dieta
DASH), dieta vegetariană și dieta recomandă de Asociația Americană de
Cardiologie.
Dieta mediteraneană, un mod de alimentaţie întâlnit tradiţional în Europa
de Sud, se caracterizează printr-un aport crescut de acizi graşi mononesaturaţi
proveniți din măsline, ulei de măsline și fructe oleaginoase, aport zilnic crescut
de cereale integrale, fructe, vegetale şi lactate; peşte şi carne de pasăre de cel
puțin două ori pe sătămână; reducerea consumului de carne roşie; precum şi o
cantitate moderată de alcool la mese (vin roşu). Există numeroase date ce provin
din studii randomizate și metaanalize care susțin beneficiile metabolice și
cardiovasculare ale acestei diete.
Dieta de intervenţie pentru stoparea hipertensiunii (Dietary Approach to
Stop Hypertension, acronim DASH) este bogată în cereale integrale, legume,
fructe (inclusiv oleaginoase), produse lactate degresate, carne de pui, pește și are
un conținut mic de grăsimi totale (< 25%), grăsimi saturate <7%, carne roșie,
dulciuri și băuturi ce conțin zahăr. Este o dietă bogată în fibre şi cu conţinut
scăzut de sodiu ce s-a dovedit eficientă în reducerea tensiunii arteriale, dar și a
LDL-colesterolului.

152
Dieta vegetariană se bazează pe cereale integrale, leguminoase uscate,
legume și fructe; aportul de carne, produse lactate și ouă este limitat. În ultimii
ani tot mai multe studii randomizate au demostrat beneficii ale dietei
vegetariene pe factorii de risc cardiovascular (reducerea greutății, a
circumferinței abdominale, a TA, a LDL-colesterolului, a glicemiei și a HbA1c).
Educația nutrițională este importantă pentru prevenirea deficitului de proteine,
vitamina B12, riboflavină, vitamina D, calciu, fier, zinc.
Recomandările Asociaței Americane de Cardiologie (AHA) aduc
informații cu privire la reducerea riscului cardiovascular prin deprinderea unor
obiceiuri alimentare sănătoase și a unui stil de viață sănătos, cu activitate fizică
zilnică pentru prevenția obezitații și a minimalizării complicațiilor acesteia.
 Lipide 25-30%; limitarea consumului de lipide saturate <7% din
necesarul caloric, lipide trans <1% din necesarul caloric, colesterol
<300 mg/zi prin alegerea unor variante de consum de carne slabă,
lactate cu conținut scăzut de grăsimi;
 Aport caloric-calculat pentru obținerea sau menținerea unei greutăți
ideale;
 Realizarea unei balanțe între consumul caloric și cheltuielile energetice
prin practicarea unei activități fizice în vederea obținerii sau
menținerii unei greutăți corporale normale;
 Dietă bogată în legume și fructe, cereale integrale, fibre alimentare;
 Consumul de pește de cel puțin 2 ori pe săptămână;
 Reducerea consumului de băuturi cu zahăr adăugat;
 Consum de alcool cu moderație;
 Prepararea alimentelor cu o cantitate mai mică de sare;
 Evitarea fumatului și a expunerii la fumul de țigară.

153
Etapele întocmirii dietei sunt următoarele:

Prima etapă: Stabilirea necesarului caloric - Necesarul caloric trebuie


exprimat în kcal/kg corp, calculul fiind realizat pentru greutatea ideală.
La persoanele sănătoase, numărul de calorii se stabileşte în funcţie de
vârstă, de sex şi în special de gradul activității fizice.

Calculul aportului caloric ține cont de greutatea ideală care se înmulțește


cu un număr de kilocalorii în funcție de efortul depus:
- activitate sedentară (25 – 30 kcal/kgc/zi);
- activităţi fizice uşoare (30 – 35 kcal/kgc/zi): funcţionari, avocaţi, medici,
profesori, informaticieni, arhitecţi;
- activităţi fizice medii (36 – 40 kcal/kgc/zi): muncitori din industria
uşoară, studenţi, munci agricole mecanizate, comercianţi, militari;
- activităţi fizice mari (41 – 45 kcal/kgc/zi): munci agricole nemecanizate,
forestieri, mineri, turnători, dansatori, unele sporturi de performanţă;
- activităţi fizice excepţionale ( > 45 kcal/kgc/zi): tăietori de lemne,
pietrari, maraton, box, canotaj.

Greutatea ideală se calculează utilizând formula “Metropolitan Life


Insurance” (MLI) :
Pentru bărbaţi: G(Kg)= 50+0,75(I(cm)-150)+(V(ani)-20)/4
Pentru femei: valoarea formulei pentru bărbaţi se înmulţeşte cu 0,9.

Exită și alte ecuații pentru predicția metabolismului bazal (BMR),


energiei cheltuite bazal (BEE) sau de estimare a necesarului energetic (EER)
(Tabel 4.1).

154
Tabel 4.1 Ecuații de predicție a BMR, BEE și EER (adaptat după 12,13)
Formula Harris femei BMR(kcal/zi)= 665 + ( 9,56 x G[kg] )+ ( 1,85 x
- Benedict Î[cm] ) – (4,68 x V[ani] )
pentru BMR
bărbaţi BMR(kcal/zi)=66.5 + (13,75 x G[kg] ) + ( 5x
Î[cm] ) – (6,76 x V[ani] )
Ecuația Femei BEE(kcal/zi)=255-
predictivă (2,35xV[ani])+361,6xI[cm]+9,36xG[kg] ±125
pentru BEE Bărbați BEE (kcal/zi)=204-
(4xV[ani])+450,5xI[cm]+11,96xG[kg] ±149
Ecuația Femei EER (kcal/zi) = 354 -
predictivă 6,91xV[ani]+PAx(9,36xG[kg]+726xÎ[m])
pentru EER Bărbați EER(kcal/zi) = 662 -
9,53xV[ani]+PAx(15,91xG[kg]+539,6xÎ[m])

BMR=rata metabolică bazală; BEE=energia cheltuită bazal (basal energy


expenditure) – cantitatea de energie necesară supraviețuirii; cantitatea de
energie folosită în 24 de ore de o persoană care este în repaus fizic și psihic, cel
puțin 12 ore după ultima masă, într-un mediu optim din punct de vedere temic;
EER – estimarea necesarului energetic (Estimated Energy Requirements);
PA=coeficientul de activitate fizică; PA=1 pentru sedentari; PA=1,11 pentru cei
ce desfășoară activități fizice ușoare; PA=1,25 pentru cei ce desfășoară activități
fizice medii; PA=1,48 pentru cei ce foarte activi;

A doua etapă: Caracterizarea generală a dietei şi distribuirea necesarului


caloric pe cele 3 principii energetice: glucide, proteine şi lipide.
Valoarea energetică a nutrienţilor folosită în practica clinică este de:
 glucide = 4 Kcal/gram sau 16,7 J
 proteine = 4 Kcal/gram sau 16,7 J
 lipide = 9 Kcal/gram sau 37,7 J
 alcool = 7 Kcal/gram sau 29,3 J
A treia etapă: Precizarea cantităţilor de principii nutritive în grame
(pentru proteine, glucide, lipide) sau miligrame (pentru minerale) sau
micrograme (pentru vitamine sau oligominerale).

155
A patra etapă: Exprimarea principiilor nutritive în cantităţile de alimente
necesare întocmirii dietei ce se are în vedere.
Această etapă se realizează consultând tabele de compoziţie a
alimentelor.
A cincea etapă: Realizarea meniului zilnic, repartizat pe mese. În această
etapă se va ține cont de tratamentul diabetului zaharat, programul zilnic,
activitatea fizică. Vor fi recomandate 3 mese principale cu sau fără gustări în
funcție de regimul de insulină utilizat, tipul diabetului zaharat, comorbidități
prezente.
A şasea etapă: Menţionarea elementelor de gastrotehnie. Pregătirea
corectă a alimentelor este importantă în prevenția bolilor cronice
netransmisibile; prelucrarea termică a alimentelor produce o serie de modificări
ce dau naștere unor proprietăți și calități noi. Metodele tradiționale folosesc o
sursă de caldură, de aceea se preferă fierberea, înăbușirea și mai puțin prăjirea
alimentelor.

5. Farmacoterapia controlului glicemic in diabetul zaharat tip 1


Deficitul absolut de insulină este elementul central al fiziopatologiei
diabetului zaharat tip 1 (DZ1); astfel tratamentul cu insulină reprezintă piatra de
temelie a terapiei. Scopurile insulinoterapiei sunt întreruperea statusului
catabolic, prevenirea cetoacidozei diabetice, eliminarea simptomelor
hiperglicemiei, prevenirea și întarzierea complicațiilor micro- și
macrovasculare, reducerea morbiditații fetale și maternale în sarcină.
Studiul Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) a evidențiat
faptul că insulinoterapia intensivă (trei sau mai multe injecții de insulină pe zi
sau terapia cu pompă de insulină) asociată cu educație adecvată și
automonitorizare glicemică (SMBG) îmbunătățesc echilibrul glicemic și
prognosticul pe termen lung.

156
Inițierea insulinoterapiei se face cu doze cuprinse între 0,4-1 U/kgc/zi
(50-60% insulină prandială, 40-50% insulină bazală); doze mai mari pot fi
utilizate dacă debutul a fost prin cetoacizoză sau în perioada pubertății.
Există mai multe regimuri cu mai multe injecții de insulină pe zi
(MDI)(Tabel 4.2) dar toate urmează același principiu de bază. Insulina prandială
(lispro, aspart, glulisine, regular) sunt utilizate în combinație cu insulina bazală
(NPH, glargine, detemir, degludec) în încercarea de a simula secreția fiziologică
de insulină. Cel mai frecvent se utilizează regimul bazal bolus ce include 3
insuline prandiale și insulina bazală. Pentru reducerea riscului de hipoglicemie
sunt preferați analogii rapizi/bazali de insulină. Momentul optim pentru
adminsitrarea insulinei prandiale variază în funcție de tipul insulinei (regular
sau analog rapid), glicemia preprandială, orarul meselor, aportul de
carbohidrați.

Tabel 4.2 Regimuri de insulină utilizate la pacienții cu DZ tip 1


Înainte de mic Înainte de prânz Înainte de cină Înainte de
dejun culcare
IP IP IP IB
IP+IB IP IP IB
IP+IB Fără IP IB
IP+IB IP+IB IP+IB Fără
IP, insulina prandială (lispro, aspart, glulisine, regular); IB, insulina bazală (NPH,
glargine, detemir, degludec)
Educația pacientului cu DZ1 privind ajustarea dozelor de insulină
prandială la conținutul de carbohidrați al mesei, glicemia preprandială,
activitatea fizică este o componentă cheie a tratamentului.

157
6. Farmacoterapia controlului glicemic in diabetul zaharat tip 2

Criterii și opțiuni terapeutice


Tratamentul farmacologic al diabetului zaharat tip 2 se adresează
principalelor verigi fiziopatologice: insulinorezistența și scăderea secreției de
insulină. Sulfonilureicele și glinidele stimulează direct secreția de insulină;
biguanidele și tiazolidindionele cresc insulinosensibilitatea; inhibitorii de alfa-
glucozidadă încetinesc absorbția carbohidraților, reducând astfel glicemia
postprandială; inhibitorii de DPP-4 și analogii de GLP-1 stimulează secreția de
insulină dependent de glucoză; iar inhibitorii SGLT2 reduc reabsorbția glucozei
la nivelul tubului contort proximal (Figura 4.1).

Figura 4.1. Mecanismele fiziopatologice în DZ tip 2

Țintele controlului glicemic (reflectate prin HbA1c) în diabetul zaharat


trebuiesc individualizate, iar obiectivele terapeutice ar trebui stabilite în funcție
de vârstă, condițiile socio-economice, factorii educaționali, suportul familial,
prezența sau absența complicațiilor cronice, afecțiunile medicale concomitente,
durata diabetului, opțiunile individuale ale pacientului etc (Tabelul 4.3).

158
Tabelul 4.3. Obiectivele glicemice ale îngrijirii pacientului cu DZ tip 2 (adaptat după 5)
HbA1c (%) <7%
Glicemia preprandială (sânge capilar) 80-130 #
(mg/dl)
Peak GP (sânge capilar) (mg/dl) <180 #
Peak GP=peak glicemic post-prandial; ADA=Asociaţia Americană de Diabet;
# țintele glicemice trebuiesc individualizate în funcție de durata diabetului, vârstă, speranța de
viață, complicații

Biguanidele
Metforminul
Metforminul este cel mai utilizat medicament antihiperglicemiant cu
beneficii clare pe metabolismul carbohidraților/lipidelor.

Mecanism de acţiune
 scade producţia hepatică de glucoză (scade glicogenoliza şi
gluconeogeneza);
 stimulează captarea musculară a glucozei mediată insulinic;
 crește utilizarea splanhnică a glucozei;
 inhibă lipoliza şi scade nivelul acizilor grași liberi circulanți (AGL).

Indicaţii
Monoterapia cu metformin constituie conform ghidului de consens al
Asociației Americane de Diabet (ADA) și al Asociației Europene de Studiu a
Diabetului (EASD) prima indicaţie farmacologică la pacientul cu DZ tip 2 alături
de optimizarea stilului de viață.
Metforminul se poate administra în terapie duală sau triplă terapie alături
de sulfonilureice, tiazolidindione, inhibitori DPP-4, agoniștii receptorilor GLP-1,
inhibitori SGLT2 sau insulină.

Efecte glicemice şi cardiovasculare


În cei peste 60 de ani de utilizare s-a demonstrat că metforminul scade
incidența complicațiilor cronice și a mortalității generale cu 42%. În
monoterapie metforminul scade HbA1c cu 1-2%, cu risc mic de hipoglicemie și
efect neutru pe greutate sau scădere ponderală modestă.

159
Metforminul are efecte majore asupra metabolismului lipidelor; prin
scăderea concentrației AGL determină reducerea trigliceridelor serice, a VLDL-c
și moderat a LDL-c şi hiperlipemia postprandială.
Alte efecte ale metforminului sunt legate de ameliorarea disfuncţiei
endoteliale, reducerea inhibitorului activatorului de plasminogen 1 (PAI-1) și
creșterea activităţii fibrinolitice, reducerea agregării plachetare şi sinteza de
TxA2, inhibarea proliferării celulelor musculare netede.

Reacţii adverse
 tulburările gastro-intestinale (dureri epigastrice, grețuri, vărsături,
diaree) sunt cele mai frecvente, în special la începutul tratamentului;
 acidoză lactică (rar, 3 cazuri/100.000 persoane tratate /an);
 alte efecte: rash, dermatite, scăderea absorbției vitaminei B12.

Contraindicaţii
 Boala renală cronică RFG MDRD <30 ml/min/1,73m2;
 Insuficienţa cardiacă cls III-IV NYHA;
 Afecțiuni asociate cu risc crescut de acidoză lactică (șoc, hipoxia,
insuficiența respiratorie, insuficiența cardiacă, anemie severă);
 Situații acute (infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, pre- și
postoperator);
 Investigații cu substanță de contrast.

Sulfonilureicele (SU)
SU stimulează secreția endogenă de insulină din celulele beta-pancreatice
și scad astfel HbA1c cu 1-2%, glicemia bazală cu aprox. 50-70 mg/dl și glicemia
postprandială cu aprox. 15-30 mg/dl.

160
Clasificare
SU de generația întâi – Tolbutamid și Clorpropamid – nu se mai utilizează în
prezent.
SU de generația a doua – eficiență glicemică mai mare și cu efecte adverse mai
reduse (Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Gliquidonă).
SU de generația a treia – eficiență glicemică similară cu cele din a doua
generație, dar au și afinitate scazuta fata de receptorii de SU, ceea ce scade riscul
de hipoglicemie (Glimepirid).

Mecanism de acțiune
 La nivel pancreatic - SU stimulează secreția de insulină prin închiderea
canalelor de K+ ATP-dependente, urmată de depolarizarea membranei cu
deschiderea canalelelor de calciu voltaj dependente și secreție de
insulină. Canalele de K+ au două subunități proteice: Kir6.2, care
reprezintă poarta de închidere a canalului de potasiu cu afinitate redusă
pentru SU și cea de-a doua – SUR 1, care reprezintă receptorul specific
pentru SU.
 La nivel extrapancreatic - Legarea SU de receptorii SUR 2A și SUR 2B
din miocard și endoteliul vascular determină blocarea canalelor de K+
ATP dependente și reducerea efectelor benefice ale precondiționarii
ischemice.

Indicații
În tratamentul DZ tip 2, SU pot fi administrate în monoterapie
(intoleranță sau contraindicații la metformin) sau în dublă/triplă terapie. La
pacienții cu afectare renală usoara si moderata se utilizeză gliquidona.
Tratamentul cu SU se indică și în alte forme de diabet: diabetul neonatal
(determinat de incapacitatea ATP-ului să închidă canalele de K+ ATP
dependente) și diabetul secundar deficitului de HNF-1α (factor hepatic nuclear).

161
Contraindicații
 Diabetul zaharat tip 1;
 Cetoacidoza;
 Sarcina și alaptarea;
 Infectii severe;
 Insuficiență hepatică, renală (clearance creatinină sub 30 ml/min);
 Intervenții chirurgicale majore, situații acute (AVC, IMC);
 Hipersensibilitatea la SU.

Reacții adverse
 cel mai frecvent efect advers este hipoglicemia (cel mai frecvent la
glibenclamid si glipizid), în special la vârstnici și la cei cu afectare hepatică
sau renală;
 creștere ponderală;
 există controverse în ceea ce privește creșterea riscului de infarct
miocardic asociat tratamentului cu SU;
 alte efecte: tulburări hematologice, greţuri, disconfort abdominal.

Meglitinidele
Analogii de meglitinide sau glinidele (repaglinida și nateglinida)
stimulează secreția de insulină prin mecanisme similare SU; diferența între cele
două clase constă în rapiditatea și durata stimulării insulinosecreției.

Mecanism de acțiune
 stimulează secreția beta-pancreatică de insulină printr-un mecanism
dependent de nivelul glucozei;
 glinidele închid canalele de potasiu ATP-dependente;
 glinidele se leagă tot de receptorii SUR, dar sunt înalt selective (au
afinitate redusă față de SUR2A și SUR2B).

162
Indicații
Glinidele se recomandă pacienților cu DZ 2 cu un program flexibil, cu
orarul meselor variabil sau la cei care nu tolerează SU. Ele scad HbA1c cu 0,5-
1,2%.

Contraindicații - sunt aceleași ca și la SU.


Reacții adverse
 hipoglicemia;
 creșterea ponderală;
 alte efecte adverse: grețuri, diaree, dureri abdominale, varsaturi.

Tiazolidindionele (TZD)
Tiazolidindionele acționează în principal prin scăderea
insulinorezistenței periferice, prin creșterea insulinosensibilității periferice
(țesut adipos, muscular, hepatic) și prin prezervarea funcției beta-pancreatice.

Mecanism de acțiune
 TZD sunt agoniști direcți ai receptorilor PPARγ (există 7 subtipuri
descrise) (peroxisom proliferator activator receptor γ); PPARγ mediază
transcrierea unor gene legate de metabolismul glucidic – GLUT 1, GLUT 4,
TNF ά, leptina și acțiunea insulinei;
 cresc preluarea și utilizarea hepatică a glucozei;
 cresc insulinosensibilitatea hepatică, adipocitară și musculară
ameliorând controlul glicemic;
 prezervă masa beta celulară prin reducerea lipo- și glucotoxicității.

Indicaţii
TZD se pot utiliza în monoterapie la pacienții cu DZ tip 2 cu obezitate sau
supraponderali (cu insulinorezistenţă), cu intoleranță sau contraindicații la

163
metformin sau în treapta a doua/a treia de tratament alături de alte clase
terapeutice.

Reacții adverse
 hepatotoxicitate;
 creșterea ponderală;
 retenția hidrică – edeme periferice (4-5%);
 fracturi osoase;
 insuficiența cardiacă;
 alte efecte adverse: tulburări hematologice (anemie), amețeli, tulburări
digestive, artralgii.

Contraindicații
 DZ tip 1;
 Sarcină;
 Boală hepatică activă, istoric de afectare hepatică cu ALT>3X limita
superioara a normalului;
 Alcoolism cronic;
 Insuficiență cardiacă;
 Hipersensibilitate la TZD.

Inhibitorii de -glucozidază (AGI)

Mecanism de acțiune
 inhibitorii de α-glucozidază leagă enzimele alfa glucozidazice la nivelul
intestinului subțire și astfel duc la scăderea absorbției glucozei la nivel
intestinal și scad astfel glicemia postprandială;

164
 reduc eliberarea indusă de ingestia alimentara a GIP (polipeptidul
inhibitor gastric) și cresc nivelul postprandial tardiv al GLP-1
(polipeptidul 1 glucagon-like).

Indicaţii
Acarboza se poate administra ca monoterapie sau terapie combinată cu
alte hipoglicemiante orale sau insulină. Reducând absorbția intestinală a
glucozei se adresează în primul rând hiperglicemiei postprandiale.

Reacţii adverse
 reacțiile gastrointestinale (flatulenţă, meteorism, disconfort abdominal)
apar la 2/3 din pacienţi;
 Rar hepatotoxicitate.

Contraindicații:
 DZ tip 1;
 Cetoacizoda diabetică;
 Afecțiuni gastrointestinale (boală Crohn, rectocolită ulcerohemoragică,
ulcerații cronice);
 Ciroza hepatica;
 Boala renală cronică avansată.

Incretinele (analogii de glp-1 și inhibitorii dipeptidil-peptidazei-4)


Denumirea de incretine este un acronim pentru ”INtestinal seCRETion of
INsulin”. Efectul incretinic asigură 60-70% din eliberarea totală de insulină după
ingestia de alimente şi este asigurat de peptidul 1 glucagon-like (Glucagon-like
peptide 1, GLP-1) și de polipeptidul insulinotropic dependent de glucoză
(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP).

165
Peptidul 1 glucagon-like (GLP-1)
 Este sintetizat şi eliberat de celulele L din colon şi ileon;
 Are multiple locuri de acţiune: celule pancreatice α, β, tractul
gastrointestinal, SNC, cord.

Polipeptidul insulinotropic dependent de glucoză (GIP)


 Este sintetizat şi eliberat de celulele K din duoden şi jejun;
 Locul de acţiune: preponderent celulele β pancreatice, la nivelul
adipocitelor, celulelor progenitoare neurale şi osteoblastelor.

Mecanism de acțiune
 GLP-1 stimulează secreția de insulină în celulele β și inhibă secreția de
glucagon în celulele , într-un mod dependent de nivelul glucozei
sangvine;
 întârzie evacuarea gastrică;
 reduce apetitul;
 scade greutatea corporală;
 exercită un efect pozitiv pe turn-over-ul β-celular în culturi celulare.

Analogii receptorilor GLP-1

Indicații
Agoniștii receptorilor GLP-1 sunt indicați în tratamentul pacienților cu DZ
tip 2 în asociere cu metformin, SU, TDZ, inhibitori SGLT2, insulină.
Contraindicaţiile agonistilor receptorilor GLP-1 sunt reprezentate de:
 Cetoacidoză diabetică;
 Hipersensibilitate la substanta activa;
 Sarcină, alăptare;
 Gastropareză diabetică;

166
 eRFG este sub 30 ml/min/1,73 mp;
 Istoric de pancreatită.

Reacţiile adverse
 cele mai frecvente sunt cele digestive (greaţă, vărsături, diaree),
inapetență;
 diaree;
 cefalee, amețeli;
 reflux gastro-esofagian;
 reacții la locul de administrare;
 risc de pancreatita acuta.

Inhibitorii dipeptidil-peptidazei-4 (inhibitorii DPP-4)


Sitagliptina, saxagliptina și vildagliptina sunt inhibitori ai dipeptidil-
peptidazei-4 (DPP-4) utilizați în prezent în Romania.

Mecanism de acțiune
 DPP-4 este o enzimă responsabilă de inactivarea incretinelor endogene;
inhibând acțiunea DPP-4 crește concentrația GLP-1, GIP.
 sitagliptina și vildagliptina cresc sensibilitatea celulei beta-pancreatice la
acțiunea insulinei.

Indicaţii
Inhibitorii DPP-4 pot fi administrați în monoterapie la pacienții la care
metforminul nu poate fi utilizat din cauza contraindicațiilor sau intoleranței sau
în asociere cu metformin, SU, TZD, inhibitori SGLT-2, insulină bazală.

Reacţii adverse
 angioedem, urticarie, cefalee, amețeli;

167
 pancreatita acută;
 creșterea riscului spitalizărilor pentru insuficiența cardiacă
(saxagliptin).

Inhibitorii cotransportorilor de sodiu-glucoză 2


Inhibitorii cotransportorilor de sodiu-glucoză 2 (SGLT2) reduc
concentrația glucozei plasmatice inducând glucozuria. Inhibitorii SGLT2
îmbunătățesc controlul glicemic independent de funcția β celulară, la momentul
actual fiind utilizate Canagliflozin, Dapagliflozin și Empagliflozin.

Mecanism de acţiune
 prin inhibarea SGLT2 la nivelul nefronului proximal este blocată
reabsorbţia glucozei la nivel renal și astfel crește glucozuria, reducându-
se glicemia plasmatică; prin pierderea a ~320-360 kilocalorii/zi urinar
apare totodata si scăderea ponderală;
 balanța sodiului negativă și inhibarea locală a sistemului renină-
angiotensină determină scăderea tensiunii arteriale sistolice și
diastolice cu 4-6 mmHg/1-2 mmHg;
 eficacitatea inhibitorilor SGLT2 este independentă de funcția β-
pancreatică, severitatea insulinorezistenței, durata diabetului zaharat,
indicele de masă corporală.

Indicaţii
Inhibitorii SGLT2 se pot administra în monoterapie sau asociat cu
metformin, SU, TDZ, inhibitori DPP4, agoniștii receptorilor GLP-1, insulină.

Reacţii adverse
 infecții urinare și genitale;
 tulburări hidroelectrolitice;

168
 creșterea tranzitorie a creatininei serice;
 cetoacidoză diabetică euglicemică.

7. Algoritm și program terapeutic în diabetul zaharat tip 2


ADA/EASD (Asociația Americană de Diabet și Asociația Europeană de
Studiu a Diabetului) a elaborat prin consens un algoritm de tratament centrat pe
pacient. Alegerea medicației are la bază eficienţa preparatului asupra controlului
glicemic, reacţiile adverse, tolerabilitate, efectul pe greutate, comorbidităţi,
aderenţa la tratament, cost şi efectele nonglicemice ale medicaţiei (Figura 4.2,
Tabelul 4.4). Dozele principalelor medicamente hipoglicemiante sunt redate în
tabelul 4.5.

Figura 4.2. Terapia antihiperglicemiantă în diabetul zaharat tip 2 - recomandări generale


(adaptat după 5 )

169
Tabelul 4.4. Clasele de antidiabetice orale (în raport cu mecanismul de acțiune, avantaje și
dezavantaje) (adaptat după 4,5,7)
Intervenția Mecanism de Avantaje Dezavantaje
terapeutică acțiune
Modificarea Beneficii vaste Insuficiență pentru
stilului de Reduce HbA1c cu obținerea
viață 1-2% echilibrului glicemic
Biguanide Activează Reduc HbA1c cu Efecte secundare GI
(Metformin) AMP-kinaza 1-2% (greată, diaree,
Inhibă producția Neutru ponderal crampe abdominale)
hepatică de glucoză Hipoglicemie rară Contraindicat în BCR
Scade glicemia Scade evenimemtele (eRFG< 30
bazală CV (UKPDS) ml/min/1.73 mp),
Nu determină hipoxie, acidoză,
hipoglicemie deshidratare
Cost redus Acidoză lactică (rar)
Interferă cu
absorbția vitaminei
B12
Sulfonilureicele Stimularea secreției Eficiența rapidă Hipoglicemie
(Glibenclamid, de insulină beta- Scad riscul Creștere ponderală
Glipizid, pancreatică prin microvascular
Gliclazid, închiderea canalelor (UKPDS, ADVANCE)
Glimepirid) de K+ ATP- Cost redus
dependente Tolerabilitate
Scad atât glicemia crescută
bazală cât și cea Reduc HbA1c cu
postprandială 1-2%
(funcție de T1/2)
Meglitinidele Stimulează Reduc HbA1c cu Câștig ponderal
(Repaglinida, eliberarea de 0,5-1,2% Efect rapid, Hipoglicemie
Nateglinida) insulină flexibilitate
Scad glicemia
postprandială

170
Tiazolidindione Modulatori ai PPARγ Reduc HbA1c cu Câștig ponderal
(Pioglitazona, Cresc sensibilitatea 1-1,5% Retenție hidrica, ICC
Rosiglitazona) țesuturilor hepatic, Ameliorarea Fracturi osoase
adipos și muscular profilului lipidic Cresterea LDL-C
pentru insulina (pioglitazona) (rosiglitazona)
endogenă și exogenă Reducerea
Scad atât glicemia riscului de
bazală cât și cea IM și AVC
postprandială (pioglitazonă)
Reducerea
evenimentelor CVD
(PROactive)
Hipoglicemie (rar)
Inhibitori Inhibă Reduc HbA1c cu Frecvente efecte
de alfa- -glucozidaza 0,5-1% secundare GI
glucozidază reducând absorbția Neutru ponderal (flatulență, diaree)
(Acarboză, intestinală a Hipoglicemie rară Administare de trei
Miglitol) carbohidraților Reduc evenimentele ori/zi
Scad cu precădere CV la cei cu
glicemia prediabet
postprandială (STOP-NIDDM)
Nu determină
hipoglicemie

Inhibitori Inhibă activitatea Reduc HbA1c cu Pancreatită acută


DPP-4 DPP-4 crescând 0,5-1% Crește riscul IC
concentrația GLP-1
(Sitagliptin, Neutru ponderal (Saxagliptin)
și GIP
Saxagliptin, Hipoglicemie rară Urticarie/angioedem
Stimulează secreția
Linagliptin, de insulină Bine tolerați Cost ridicat
Alogliptin) dependent de
glucoză
Inhibă secreția de
glucagon dependent
de glucoză
Scad glicemia
postprandială

171
Agoniști Activează receptorii Reduc HbA1c cu Frecvente
receptorilor GLP-1 0,5-1% efecte secundare GI
GPL-1 Mediază Scădere ponderală Siguranța pe
(Exenatide, secreția de insulină Hipoglicemie rară termen lung nu este
Exenatide dependent de confirmată
extended concetrația de Cost ridicat
release, glucoză
Liraglutide) Reduc hiperglicemia
postprandială
Suprimă secreția de
glucagon
Încetinesc evacuarea
gastrică
Inhibitori Inhibă SGLT2 la Reduc HbA1c cu Infecții
SGLT2 nivelul nefronului 0,6-1% genitourinare
(Canagliflozin, proximal Scădere ponderală Poliurie
Dapagliflozin, Scăderea TA Deshidratare/hipote
Empagliflozin) Hipoglicemie rară nsiune/amețeli

Insulina Analogii de insulină Reduce HbA1c cu Una până la patru


și insulina cu acțiune 1,5-3,5% injecții zilnic
rapidă acționează Efect rapid Monitorizare
asupra glicemiei Ameliorarea glicemica
postprandiale profilului lipidic Câștig ponderal
Doză recomandată 2-4 kg
Hipoglicemie
Cost ridicat pentru
analogi

172
GI, gastrointestinal; IM, infarct miocardic; ICC, insuficiență cardiacă
congestivă; PPAR, receptorii activatorului proliferatorului peroxizomic;
inhibitor DPP-4, inhibitor al dipeptidilpeptizazei-4; agoniști GLP-1, agonist
glucagon-like peptide; GIP, polipeptidul insulinotropic glucozo-dependen; BCR,
boală cronică renală.

Tabelul 4.5. Dozele principalelor medicamente antidiabetice (adaptat după 4,5,7)


ADO Doza (mg) Doza maximă
Glibenclamid (Maninil) 1,25; 1,75; 3,5; 5 10 bid
Glipizid 5; 10 20 bid
Glipizid –GITS (Glucotrol) 5; 10 20 qd
Gliclazid MR (Diaprel MR) 60 120 qd
Glimepirid (Amaryl) 1; 2; 3; 4 8 qd
Repaglinida (Reneos) 0,5; 1; 2 4 tid
Nateglinida (Starlix) 60; 120 120 tid
Metformin (Siofor, 500; 850; 1000 850 tid
Metfogamma, Glucophage)
Pioglitazona (Actos) 15; 30, 45 45 qd
Rosiglitazona (Avandia) 4; 8 8 qd; 4 bid
Acarboza (Glucobay) 50; 100 100 tid
Miglitol 25; 50; 100 100 tid
Sitagliptin (Januvia) 100 100 qd
Vildagliptin (Galvus) 50 50 bid
Saxagliptin (Onglyza) 5 5 qd
Canagliflozin (Invokana) 100 300 qd
Dapagliflozin (Forxiga) 10 10 qd
Empagliflozin (Jardiance) 10 10 qd
Exenatidă (Byetta) 5 μg, 10 μg 5 bid apoi 10 bid sc
Exenatidă cu eliberare prelungită 2 2 sc săptămânal
(Bydureon)
Liraglutide (Victoza) 6 mg/ml 1,8 qd sc
Glucovance 1,25/250; 5/500 bid
(Glibenclamid/Metformin) 2,5/500; 5/500

173
Glibomet 2,5/400 mg 2,5/400 bid, tid
(Glibenclamid/Metformin)
Competact 15/850 15/850 bid
(Pioglitazona/Metformin)
Janumet (Sitaglptin/Metformin) 50/850; 50/1000 bid
50/1000
Komboglyze 2,5/850 2,5/850 bid
(Saxagliptin/Metformin)
qd, o dată pe zi ( "quaque die"); bid de două ori pe zi ("bis in die"); tid – de trei ori pe zi ("ter in
die"); sc, subcutanat

Principiile insulinoterapiei

Preparatele de insulină pot fi clasificate în funcție de origine

(umane/analogi de insulină umană), profilul farmacologic și farmacodinamic,

concentrație (100 U/ml, 200 U/ml, 300 U/ml) și modul de substituție

(bazală/prandială).

Din punct de vedere farmacocinetic și farmacodinamic există:

 insulină cu acțiune foarte scurtă (rapidă)

 insuline cu durată scurtă de acțiune (regular)

 insuline cu durată intermediară de acțiune (NPH, Neutral Protamine

Hagedorn)

 insuline cu durată lungă de acțiune

 insuline bifazice premixate

 Insuline cu acţiune foarte scurtă (rapidă) sau analogii de insulină


rapidă
 Insulina Lispro (Humalog)
 Insulina Aspart (NovoRapid)
 Insulina Glulisine (Apidra)

174
Analogii de insulină rapidă intră în acţiune după 5-15 min de la
administrarea subcutanată, prezintă un maxim de activitate de 1-3 ore, iar
durata totală de acţiune este între 3-5 ore. Comparativ cu insulina umană rapidă
(regular), tratamentul cu analogi de insulină rapidă se asociază cu o incidenţă
mai mică a hipoglicemiilor postprandiale, scăderea amplitudinii hiperglicemilor
postprandiale și creşterea flexibilităţii schemelor terapeutice.

 Insuline cu acţiune scurtă (regular), insulina umană rapidă


 Insulina Actrapid
 Insulina Humulin R
 Insulina Insuman Rapid
Administrarea lor subcutanată permite intrarea în acţiune după
aproximativ 30-60 min. Prezintă un maxim de acţiune între 2-4 ore şi o durată
totală de acţiune între 3-6 ore. Acestea sunt singurele preparate insulinice care
se pot administra subcutanat, intravenos şi intramuscular. Acest tip de insulină
se administrează în medie cu 30 minute înainte de masă. Absorbţia cea mai
rapidă are loc din regiunea abdominală, apoi braţe, fese şi coapse. Insulina cu
acţiune scurtă se recomandă a se administra în regiunea abdominală cu rotaţia
locurilor de administrare pentru prevenirea lipodistrofiei.

 Insuline cu acţiune intermediară de acțiune


Acţiunea insulinei NPH debutează în 60-120 min, prezintă un maximum
de acţiune între 4-8 ore şi o durată totală de acţiune între 10-16 ore care se poate
extinde până la 20 ore. Sunt folosite în 2 prize de regulă, asigurând insulinemia
bazală.

175
 Insuline cu durată lungă de acţiune (analogii de insulină bazală)
 Insulina Glargine (Lantus, Toujeo, Abasaglar)
 Insulina Detemir (Levemir)
 Insulina Degludec (Tresiba)
Analogii de insulină bazală (IB) au o durată lungă de acțiune (24 ore
pentru Glargine și Detemir; peste 42 de ore pentru insulina Degludec).
Glargin este un analog de insulină umană conceput pentru a avea
solubilitate mică la pH neutru. Este complet solubilă la pH-ul acid al soluţiei
injectabile de Glargine (pH 4). După injectarea în ţesutul subcutanat, soluţia
acidă este neutralizată ducând la formarea de microprecipitate, din care mici
cantităţi de insulină glargin sunt eliberate continuu, asigurând o curbă
concentraţie/timp aplatizată, fără vârfuri, previzibilă şi o durată prelungită de
acţiune (până la 24 ore). Se poate administra în orice moment al zilei, dar în
același interval orar.
Levemir este un analog solubil de insulină cu acţiune de lungă durată,
până la 14-24 ore şi este dependentă de doză. Când se utilizează ca parte a unei
terapii insulinice de tip bazal-bolus, Levemir trebuie administrat o dată sau de
două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Doza de Levemir
trebuie ajustată individual.
Durata de acţiune variază în funcţie de doză, locul de injectare, fluxul
sanguin, temperatură şi nivelul activităţii fizice. Injecţia poate fi administrată
oricând în timpul zilei, dar la aceeaşi oră în fiecare zi.
Degludec este o insulină bazală care formează multi-hexameri solubili
după injectarea subcutanată, ceea ce duce la formarea unui depozit din care
insulina degludec este continuu şi lent absorbită în circulaţie, ducând la un efect
al Degludec de scădere a glicemiei continuu şi stabil.
Analogii de insulină bazală se administrează subcutanat prin injectare în
peretele abdominal, coapsă, partea superioară a braţului, regiunea deltoidiană

176
sau regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în
cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei.
Un beneficiu semnificativ asociat tratamentului cu analogi de insulină
bazală este reducerea riscului hipoglicemiilor nocturne și îmbunătățirea
controlului glicemic.

 Insuline bifazice premixate


Insulinele premixate sunt combinații fixe, în diferite proporții (10/90,
20/80, 30/70, 40/60 sau 50/50) de insulină umană rapidă sau analog rapid cu
insulină NPH modificată. Tratamentul cu insulină premixată trebuie
individualizat și se adresează pacienților cu diabet zaharat tip 2.

Regimuri terapeutice
Există mai multe regimuri folosite în tratamentul insulinic, alegerea
acestuia fiind în funcţie de valoarea glicemiei pre- şi postprandiale, gradul
dezechilibrului metabolic.
În diabetul zaharat tip 1 se recomandă regimul cu mai multe injecții
(Tabel 1) sau administarea insulinei cu ajutorul pompei de insulină. Cei mai mulți
pacienți cu diabet zaharat tip 1 ar trebui să utilizeze analogi rapizi de insulină
pentru reducerea riscului hipoglicemiilor. Ajustarea dozelor de insulină
prandială (regular sau analogi rapizi) se face în funcție de glicemia preprandială,
cantitatea de hidrați de carbon care urmează a fi consumată.
 Regimul bazal
La pacienții cu diabet zaharat tip 2 ce asociază dezechilibru glicemic
(glicemia peste 300 mg/dl, HbA1c peste 9-10%) se inițiază regimul bazal
utilizând analogii de insulina bazală (glargine, determir) asociat sau nu agenților
non-insulinici (metformin). Pacienții cu DZ tip 2 fără istoric de hipoglicemii pot
utiliza insulina NPH. Doza pentru inițierea tratamentului este de 10 U/zi sau 0,1-
0,2 U/kg/zi. Ajustarea dozelor se face în funcție de glicemia à jeun (glicemia

177
bazală). Regimul bazal se poate iniția de la debutul diabetului zaharat tip 2 sau
în a doua sau a treia treaptă a algoritmului ADA/EASD.
În algoritmul AACE 2017 la HbA1c sub 8% doza recomandată este de 0,1-
0,2 U/kgc/zi și de 0,2-0,3 U/kgc/zi dacă HbA1c este peste 8%. Titratrea se face
la 2-3 zile urmărind glicemia à jeun. Dacă apare hipoglicemie doza de insulină
bazală se reduce cu 10-20%.
 Regimul bazal-plus/bazal plus-plus
Acest regim este recomandat în cazul pacienților necontrolați terapeutic
pe regim bazal în combinație cu agenți antihiperglicemianți orali sau injectabili,
care prezintă hiperglicemii postprandiale. Doza de insulină prandială ar trebui
luată în considerere dacă doza zilnică de insulină bazală depășește 0,5 U/kgc/zi;
se preferă utilizarea analogilor rapizi (lispro, aspart, glulisine). Insulina
prandială se adaugă la masa cu cantitatea cea mai mare de carbohidrați.
Tratamentul se inițiază cu 4 unități sau 10% din doza bazală; dacă HbA1c este
sub 8% insulina bazală se reduce cu aceiași cantitate. Doză se ajustează cu 1-2
unități sau 10-15% o dată sau de două ori pe săptămână până la atingerea
țintelor terapeutice. În caz de hipoglicemie doza se reduce cu 10-20% sau 2-4
unități. Dacă HbA1c nu este controlată se poate aduga o nouă doză de insulină
prandială după aceleași principii.
 Regimul bazal-bolus (IP-IP-IP-IB)
Regimul bazal bolus mimează cel mai bine secreția fiziologică a insulinei,
incluzând insulina bazală (se preferă analogii de insulină bazală) și trei prize de
insulină prandială administrată la mese (se preferă insuline cu acţiune foarte
scurtă (rapidă) - analogii de insulină rapidă). Este inițiat de la debut dacă
dezechilibrul metabolic este important (HbA1c peste 10-11%) sau dacă
medicația anterioară nu a fost eficientă pentru atingerea țintelor terapeutice. La
inițierea regimului medicația secretagogă trebuie oprită. Dacă HbA1c este peste
9% doza de început pentru analogii de insulină bazală este de 0,25 U/kgc/zi de
obicei administrată seara, iar doza de insulină prandială este de 0,25 U/kgc/zi

178
împărțită pe cele trei mese în funcție de aportul de carbohidrați pe mese,
caracteristicile individuale, sensibilitatea circadiană la insulină. Dacă HbA1c este
sub 9% se recomandă 0,1 U/kgc/zi pentru insulina bazală și de 0,1 U/kgc/zi
pentru insulina prandială împărțită pe mese. Titrarea pentru insulina bazală se
face în funcție glicemia à jeun, iar pentru insulina prandială în funcție de glicemia
pre- și postprandială, cantitatea de carbohidrați repartizată pe mese.
Hipoglicemia survenită noaptea sau dimineața necesită ajustarea dozei de
insulină bazală; dacă apare în cursul zilei se reduce doza de insulină prandială
care a determinat hipoglicemia. Doza totală de insulină poate să ajungă la 1-1,5
U/kc/zi la pacienții cu diabet zaharat tip 2 dezechilibrat care asociază și
obezitate.
Țintele glicemice trebuiesc individualizate; valoarea HbA1c ar trebui
menținută <7%; Glicemia capilară preprandială 80-130 mg/dl; peak-ul
postprandial (2 ore) sub 180 mg/dl.

Indicaţiile insulinoterapiei în diabetul zaharat tip 2


 Hiperglicemii la debut (glicemie peste 300 mg/dl, HbA1c≥10%);
 Hiperglicemii persistente la tratamentul cu agenţi hipoglicemianţi orali
sau injectabili în doze maxime - se introduce insulina, dar se poate
asocia şi terapia orală;
 Episoadele de stress metabolic (infecţii, traumatisme acute, infarct
miocardic acut, accident vascular cerebral);
 Intervenţii chirurgicale majore;
 Insuficienţa hepatică, insuficiență respiratorie, insuficiența cardiacă clasa
III/IV NYHA, injurie renală acută;
 Stări de deshidratare sau hipoperfuzie în tratament cu metformin - se
impune întreruperea acestuia şi iniţierea tratamentului cu insulină
datorită riscului de acidoză lactică;
 Reacţii adverse importante la agenţii hipoglicemianţi orali;

179
 Sarcina şi lactaţia.

Complicațiile asociate tratamentului cu insulină:


 Hipoglicemia este principalul efect secundar al insulinoterapiei;
 Creșterea ponderală;
 Alergia la insulină;
 Lipodistrofia hipertrofică sau atrofică;
 Edeme insulinice.

Intervenția terapeutică multifactorială


Intervenția terapeutică multifactorială, intensivă, centrată pe pacient este
asociată cu reducerea complicațiilor microvasculare și a riscului cardiovascular.
Obiectivele multifactoriale ale îngrijirii diabetului zaharat tip 2 sunt:
 pe termen scurt/mediu: control glicemic, control tensional, control lipidic,
control plachetar, control ponderal, optimizare psihosocială.
 pe termen lung: prevenirea/controlul complicațiilor acute și cronice,
otimizarea calității vieții, optimizare psihosocială de durată.

Controlul tensiunii arteriale


Hipertensiunea arterială (HTA) este definită prin valori ale tensiunii
arteriale (TA) sistolice ≥ 140 mmHg și/sau ale TA distolice ≥ 90 mmHg la un
pacient fără medicație antihipertensivă.
Pentru cei mai mulți pacienți cu diabet zaharat ținta pentru TA este de
<140/90 mmHg; iar pentru pacienții cu risc cardiovascular crescut ținta este de
<130/80 mmHg; respectiv în sarcină de 120-160/80-105 mmHg.
La pacienții cu diabet zaharat și HTA se indică optimizarea stilului de viată
(dieta DASH cu reducerea aportului de sodiu sub 2300 g, creșterea aportului de
potasiu, activitate fizică, control ponderal, renunțarea la fumat) și terapie
farmacologică.

180
Clasele terapeutice indicate sunt: inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA), blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA), diuretice
(tiazidice, de ansă, antialdosteronice), blocante ale canalelor de calciu
(dihidropiridinice), betablocante. Frecvent pacienții necesită utilizarea mai
multor clase terapeutice.
La pacienții diabetici cu raport albumină/creatinină urinară ≥ 300 mg/g
creatinină sau 30-299 mg/g creatinină se indică IECA sau BRA; la acești pacienți
se monitorizează creatinina, rata de filtrare glomerulară estimată, potasemia.
Ghidul Societăţii Europene de Hipertensiune (ESH, European Society of
Hypertension) recomandă la vârstnicii sub 80 ani ca TA sistolică să fie redusă
între 150-140 mmHg cu o țintă de < 140 mmHg la cei fără comorbidități
importante.

Controlul lipidic
În conformitate cu Ghid-ul de management al dislipidemiei (ESC/EAS)
există câteva recomandări privind analiza nivelului lipidelor în estimarea
riscului BCV:
 Colesterolul total este folosit în estimarea riscului CV total, prin
intermediul sistemului SCORE (clasa I nivel C);
 LDLc este recomandat a fi utilizat ca dozare lipidică în analiza pentru
screening, estimarea riscului, diagnostic şi management (clasa I nivel C);
 HDLc este un factor de risc independent şi este recomandat a fi utilizat în
algoritmul HeartScore (clasa I nivel C);
 Trigliceridele oferă informaţii despre risc şi sunt indicate în estimarea
riscului (clasa I nivel C);
 Non-HDLc este un factor de risc independent major şi trebuie considerat
ca un marker de risc în special la pacienţii cu trigliceride crescute (clasa I
nivel C);

181
 Apoliproteina B (ApoB) trebuie considerată o alternativă la markerii de
risc, când acest lucru este posibil, în special la pacienţii cu trigliceride
crescute (clasa IIa nivel C);
 Lipoproteina (a) ar trebui evaluată în cazurile selecționate cu risc înalt, la
pacienţii cu istoric familial cu BCV prematură şi pentru reclasificare la
subiecţii cu risc la limită pacienţii (clasa IIa nivel C).
 Raportul apoB/apoA I poate fi considerat o alternativă la estimarea
factorilor de risc (clasa IIb nivel C).
 Raportul non-HDLc/HDLc poate fi considerat o alternativă, dar HDLc
utilizat în HeartScore oferă o estimare mai exactă a riscului (clasa IIb nivel
C).
Profilul lipidic (colesterol total, LDLc, HDLc, trigliceride (TG)) trebuie
evaluat la momentul diagnosticului diabetului zaharat, iar ulterior monitorizarea
se face în funcție de țintele terapeutice și pentru urmărirea răspunsului
terapeutic. La acestea se pot adăuga determinarea raportul non-HDLc/HDLc,
lipoproteina(a), raportul apoB/apoA1. LDLc poate fi estimat utilizând formula
Friedwald, dacă trigliceridele sunt sub 400 mg/dl (LDLc = Colesterol total – HDLc
– (TG/5)).
Non-HDL-C este calculat cu uşurinţă prin scăderea HDLc colesterolul
total.
Optimizarea stilului de viață (OVS) se axează pe o dietă echilibrată cu
conținut redus de acizi grași saturați, acizi grași trans și colesterol, creșterea
aportului de acizi grași omega-3, fibre alimentare, stanoli/steroli vegetali,
creșterea gradului activității fizice (minim 30 min/zi), menținerea greutății
optime (IMC între 20-25 kg/m2, si circumferința abdominală sub 80 cm la femei
și sub 94 cm la bărbați). Pentru cei care consumă băuturi alcoolice, se recomandă
moderaţia (<10 g/zi pentru femei şi <20 g/zi pentru bărbaţi), iar pacienţii cu
hipertrigliceridemie se interzice. Aportul de băuturi răcoritoare şi alimente cu

182
zahăr, trebuie limitat la persoanele supraponderale, cu hipertrigliceridemie, sau
sindrom metabolic.
Pentru toți pacienții cu diabet zaharat și boală cardiovasculară
aterosclerotică (ASCVD) se indică OSV și tratament cu statină în doză crescută
(atorvastatin 40-80 mg, rosuvastatin 20-40 mg) (Tabel 4.6).
Pentru pacienții cu diabet cu vârsta sub 40 ani cu factori de risc (FR)
pentru ASCVD se indică optimizarea stilului de viață și tratament cu statină în
doze crescute sau moderat crescute (atorvastatin 10-20, rosuvastatin 5-10 mg,
simvastatin 20-40 mg, pravastatin 40-80 mg, lovastatin 40 mg, fluvastatin XL 80
mg, pitavastatin 2-4 mg) (Tabel 4.6).
Pentru pacienții cu diabet zaharat cu vârsta între 40-75 ani fără factori de
risc pentru boală cardiovasculară aterosclerotică se indică OVS și tratament cu
statină de intensitate moderată (determină scăderea LDLc între 30-50%). Pentru
pacienții diabetici cu vârstă între 40-75 ani cu factori de risc pentru ASCVD se
indică OVS și tratament cu doze crescute de statină (determină scăderea LDLc
≥50%)(Tabel 4.6).
Ajustarea dozei de statină se face în funcție de răspunsul terapeutic,
afecte adverse, tolerabilitate, nivelul țintă pentru LDc.
La pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică care nu pot tolera
doze crescute de statină sau la cei cu sindrom coronarian acut recent și LDLc ≥50
mg/dl este indicat adăugarea de ezetimib; această combinație (statină în doză
moderată și ezetimib 10 mg) fiind asociată cu beneficii cardiovasculare.
Combinația statină și fibrat nu este asociată cu reducerea evenimentelor
cardiovasculare; va fi luată în calcul în cazul bărbaților cu trigliceride ≥204 mg/dl
și HDLc≤34 mg/dl.
La pacienții cu risc crescut pentru evenimente ASCVD și care necesită
reducerea suplimentară a LDLc se pot administra inhibitorii proprotein
convertazei subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) (evolocumab, alirocumab).

183
Tabel 4.6. Recomandări privind tratamentul cu statine la pacienții cu diabet zaharat (adaptat
după 5)
Vârsta Factori de risc Intensitatea
tratamentului cu statină*
< 40 ani Nu Nu
FR ASCVD** Moderat sau crescută
ASCVD Crescută
40-75 Nu Moderată
ani FR ASCVD Crescută
ASCVD Crescută
ASC și LDL-c ≥50 mg/dl sau Moderată+ezetimibe
pacienți cu istoric de ASCVD care
nu tolerează doză crescută de
statină
75 ani Nu Moderată
FR ASCVD Moderată sau crescută
ASCVD Crescută
ASC și LDL-c ≥50 mg/dl sau Moderată+ezetimibe
pacienți cu istoric de ASCVD care
nu tolerează doză crescută de
statină

FR ASCVD, factori de risc pentru boală cardiovasculară aterosclerotică;


ASC, sindrom coronarian acut; *, în completarea OSV; **, LDLc≥100 mg/dl, HTA,
fumat, boală cronică de rinichi, albuminurie, istoric familial de ASCVD
Țintele lipidice la pacienții diabetici sunt: la pacienții diabetici cu boală
cardiovasculară stabilită LDLc <70 mg/dl și <100 mg/dl la pacienții cu diabet
zaharat fără boală cardiovasculară; ținte adiționale fiind pentru trigliceride <
150 mg/dl, HDLc >40 mg/dl la bărbați și >50 mg/dl la femei (ADA, 2017).
La pacienții cu risc cardiovascular foarte înalt (BCV documentată;
pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 cu afectare
de organe ţintă, precum proteinuria sau cu factori de risc majori precum fumatul,
dislipidemia sau hipertensiunea arterială; pacienţii cu boală cronică de rinichi
(BCR) severă (rata de filtrare estimată eRFG <30 mL/min/1,73 m2); un risc
cardiovascular calculat pe 10 ani ≥10% pentru BCV fatală utilizând diagramele
SCORE) ținta de LDLc este de < 70 mg/dl și/sau reducerea cu ≥ 50% atunci când
nivelul țintă pentru LDLc nu poate fi atins (ESC/EAS, 2016).
184
La pacienții cu risc cardiovascular înalt ținta pentru LDLc este sub 100
mg/dl; în această categorie fiind incluși: persoanele cu un factor de risc mult
crescut, în special colesterolul (>310 mg/dl) sau TA ≥180/110 mmHg; celelalte
persoane cu DZ ce nu se încadrează la categoria de risc forte crescut (pacientii
tineri cu DZ tip 1 pot fi incadraţi la risc moderat sau scăzut); BRC moderată (eRFG
30-59 ml/min/1,73 m2); un risc SCORE calculat pe 10 ani ≥5% şi <10% pentru
BCV fatală (ESC/EAS, 2016).
La pacienții cu risc cardiovascular moderat (un risc SCORE calculat pe 10
ani ≥1% şi <5% pentru BCV fatală) ținta pentru LDLc este sub 100 mg/dl
(ESC/EAS, 2016).
Ghidul recent al Asociației Americane a Endocrinologilor Clinicieni
(American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) introduce o nouă
categorie de risc – riscul extrem; în această categorie fiind incluși pacienții cu
boală cardiovasculară aterosclerotică progresivă după atingerea țintei de LDLc
sub 70 mg/dl; boală cardiovasculară stabilită la pacienții cu diabet zaharat, boală
cronică de rinichi stadiul III sau IV, hipercolesterolemia familială; istoric de boală
cardiovasculară prematură (sub 55 ani la bărbați, sub 65 ani la femei); pentru
acești pacienți ținta pentru LDLc este < 55 mg/dl, pentru non-HDLc< 80 mg/dl și
pentru apolipoproteina B < 70 mg/dl.
Pacienții cu risc cardiovascular foarte crescut (spitalizare recentă pentru
SCA; boală coronariană, carotidiană sau periferică cu risc cardiovascular la 10
ani calculat >20%; diabet zaharat sau BCR stadiul III sau IV cu unul sau mai mulți
factori de risc pentru BCV; hipercolesterolemia familială) ținta pentru LDLc este
< 70 mg/dl, pentru non-HDLc< 100 mg/dl și pentru apolipotroteina B < 80
mg/dl.
Pentru pacienții cu risc cardiovascular crescut (≥2 factori de risc sau risc
cardiovascular la 10 ani calculat între 10-20%; diabet zaharat sau BCR stadiul III
sau IV fără factori de risc) sau moderat (≤ 2 factori de risc sau risc cardiovascular
la 10 ani calculat <10%) ținta pentru LDLc este < 100 mg/dl, pentru non-HDLc<
130 mg/dl și pentru apolipotroteina B < 90 mg/dl.

Controlul plachetar
Pentru pacienții cu diabet zaharat și boală cardiovasculară se recomandă
tratament cu aspirină (75-162 mg) pentru prevenție secundară; tratamentul
fiind asociat cu reducerea mortalității și morbidității cardiovasculare.
185
Tratamentul cu acid acetilsalicilic la pacienții cu diabet zaharat fără bolală
cardiovasculară (în prevenția primară) este controversat; poate fi luat în discuție
la pacienții cu diabet zaharat tip 1 și 2 cu risc cardiovascular crescut care au cel
puțin un factor de risc cardiovascular (istoric familial de boală cardiovasculară
prematură, HTA, dislipidemie, fumat, albuminurie) și risc scăzut de sângerare. În
caz de intoleranță sau efecte adverse la aspirină se indică alte antiagregante
plachetare (clopidogrel, ticlopidina, prasugrel și ticagrelor). Terapia dublă
antiagregantă se justifică după un sindrom coronarian acut (cel puțin12 luni),
după implantarea unui stent; tratamentul cu dublă antiagregare plachetară peste
12 luni de la implantarea unui stent acoperit cu substanţe antiproliferative
reduce riscul de tromboză de stent, precum şi evenimentele cardiovasculare şi
cerebrovasculare majore, dar creşte riscul de sângerare.

Control ponderal
Scăderea în greutate (cel puțin 5-7% din greutatea inițială) este asociată
cu îmbunătățirea controlului glicemic, lipidic și tensional. Terapia medicală
nutrițională cu reducerea aportului caloric cu 500-750 kcal/zi care să furnizeze
1200-1500 kcal/zi la femei și 1500-1800 kcal/zi la bărbați se poate indica
pacienților cu diabet zaharat și obezitate.

Optimizarea psihosocială
Managementul integrat prin abordare multidisciplinară al pacienților cu
diabet zaharat are în vedere creșterea calității vieții și suport psihosocial.

186
Referinţe
1. Şerban V (ed) Tratat roman de boli metabolice, Editura Brumar, Timişoara, 2011.
2. Radulian G (ed). Managemetul nutrițional în diabetul zaharat, bolile metabolice și alte
patologii. Editura Universitară Carol Davila, București, 2015.
3. Hancu N, Roman G, Vereșiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat. Editura Echinox, Cluj-
Napoca, Ediția a II-a, 2008.
4. Umpierrez GE (ed). Therapy for diabetes mellitus and related disorders. Sixth edition,
American Diabetes Association, 2014.
5. American Diabetes Association. Standard of Medical Care in Diabetes – 2017. Diabetes Care
2017; (Suppl. 1):S1–S142.
6. Alan J. Garber, Martin J. Abrahamson, Joshua I. Barzilay, Lawrence Blonde, Zachary T.
Bloomgarden, Michael A. Bush, Samuel Dagogo-Jack, Ralph A. DeFronzo, Daniel
Einhorn, Vivian A. Fonseca, Jeffrey R. Garber, W. Timothy Garvey, George
Grunberger, Yehuda Handelsman, Irl B. Hirsch, Paul S. Jellinger, Janet B. McGill, Jeffrey I.
Mechanick, Paul D. Rosenblit, and Guillermo E. Umpierrez (2017) Consensus Statement By
The American Association Of Clinical Endocrinologists And American College Of
Endocrinology On The Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm – 2017
Executive Summary. Endocr Pract. 2017; 23(2):207-238.2.
7. Lichiardopol R (ed). Manual de diabetologie pentru studenți și rezidenți. Editura Ilex,
București, 2011.
8. Laurenzi A, Bolla AM, Panigoni G, et al. Effects of carbohydrate counting on glucose control
and quality of life over 24 weeks în adult patients with type1 diabetes on continuous
subcutaneous insulin infusion: a randomized, prospective clinical trial (GIOCAR). Diabetes
Care 2011; 34:823-827.
9. Academy of Nutrition and Dietetics: Type 1 and type2 diabetes evidence-based nutrition
practice guidelines for adults, 2008; Available from http://www.adae-
videncelibrary.com/topic.cfm?=3252.
10. American Diabetes Association. Position Statement: Nutritional principles and
recommendations in diabetes. Diabetes Care 2014; (Suppl. 1):S36–S46.
11. American Diabetes Association. Nutrition recommendations and interventions for diabetes
(Position Statement). Diabetes Care 2008; 31(Suppl1): S61-78.
12. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes: Energy,
Carbohydrates, Fiber, Fat, Fatty acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids. Washington
DC, Naţional Academies Press, 2002.

187
13. Johnson RK. Energy, In: Mahan K, Escott-Stump S, editors, Krause’s Food, Nutrition and diet
Therapy, Philadelphia, WB Saunders Company, 19-30, 2000.
14. Shils ME, Shike M, Ross AC, Caballero B, Cousins RJ. Modern Nutrition in Health and Disease,
Lippincoltt Williams & Wilkins, 2006.
15. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al; Authors/Task Force Members. 2016 ESC/EAS
Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of
Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis
Society (EAS) developed with the special contribution of the European Assocciation for
Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European Heart Journal; 2016,
37(39): 2999-3058.
16. Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, Bloomgarden ZT, Fonseca VA, Garber
AJ, Grunberger G, Guerin CK, Bell DSH, Mechanick JI, Pessah-Pollack R, Wyne K, Smith
D, Brinton EA, Fazio S, Davidson M. American Association of Clinical Endocrinologists and
American College of Endocrinology Guidelines of Dyslipidemia and Prevention of
Cardiovascular Diseases. Endocr Pract. 2017; 23 (suppl 2): 1-87.
17. Ionescu-Tîrgovişte C (ed). Tratatul de Diabet Paulescu. Editura Academiei Romane. 2004.

188
Director Prof. Dr. Ing. Victor Lorin Purcărea
Secretar Ştiinţific Conf univ. dr. Bogdan Voiculescu
Redactare autorii
Tehnoredactare: Petruţ Radu
Copertă Petruț Radu
Imaginea copertii - licence by: https://all-free-download.com/free-
vector/download/vector-smooth-waves-background Author: Vector Graphics
Format B5

Toate drepturile aparţin Editurii Universitare “Carol Davila”


© Copyright 2018

189