Medicatia endocrina

CUPRINS

ARGUMENT
CAPITOLUL 1................................................................................................... 4
1.1 Prezentare generala.......................................................................................................... 4
1.2 Anatomia sistemului endocrin......................................................................................... 6
CAPITOLUL 2................................................................................................. 10
Glanda hipofiza si glanda tiroida
2.1. Hormonii hipotalamici si hormonii produsi de hipofiza anterioara.............................. 10
2.2. Hormoni produsi de hipofiza posterioara..................................................................... 15
2.3. Hormonii tiroidieni....................................................................................................... 16
CAPITOLUL 3................................................................................................. 20
Insulina si alte medicamente hipoglicemiante
3.1. Diabetul zaharat............................................................................................................ 20
3.2 Insulina si analogii acesteia........................................................................................... 23
3.3. Preparate cu insulina si terapia cu insulina.................................................................. 25
3.4. Antidiabetice orale....................................................................................................... 27
3.4.1. Medicamente care cresc secretia de insulina......................................................... 27
3.4.2. Medicamente care cresc sensibilitatea la insulina................................................ 30
3.4.3. Inhibitori de α-glucozidaza.................................................................................... 32
3.4.4. Inhibitori de dipeptidil peptidaza-IV...................................................................... 33
3.4.5. Medicamente care mimeaza actiunile incretinelor................................................. 34
CAPITOLUL 4................................................................................................. 36
Estrogeni si androgeni
4.1. Estrogeni....................................................................................................................... 36
4.1.1. Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici..................................................... 39
4.2. Progestogeni................................................................................................................. 41
4.3. Contraceptive................................................................................................................43
4.4 . Androgeni.................................................................................................................... 47
CAPITOLUL 5................................................................................................. 51

1
 Medicatia endocrina

Hormoni suprarenalieni
5.1. Adrenocorticosteroizi............................................................................................. 52
5.1.1. Glucocorticoizi.................................................................................................. 52
5.1.2. Mineralocorticoizi............................................................................................. 53
CONCLUZII............................................................................................... 59
BIBLIOGRAFIE......................................................................................... 60

2
 Medicatia endocrina

ARGUMENT

In timp ce creierul este conducatorul suprem in corpul nostru, hormonii sunt consilierii din
umbra ai acestuia.
Sistemul endocrin contine glande raspandite in tot corpul, iar acestea elibereaza hormoni
esentiali pentru a ne mentine organismul in stare de functionare. Toate sistemele corpului sunt
importante si au roluri precise, dar sistemul endocrin este unul din cele mai importante. Daca
el ar lipsi, nu am putea face nimic: nu am simti placere, nu am putea sa ne miscam, sa luptam
singuri cu bolile, sa facem copii, sa controlam stresul sau sa fim fericiti.
Exista factori care determina dereglarile hormonale si pe care ii putem controla prin
administrarea de medicamente.
Teoretic se urmareste echilibrarea hormonala a organismului, dar practic echilibrul nu este
niciodata identic cu cel natural, deoarece este greu sa fie dozati precis hormonii administrati.
In acest context, cunoasterea afectiunilor endocrine si a medicatiei corespunzatoare
contribuie la identificarea si tratarea timpurie si eficienta a acestor afectiuni, controland astfel
boala si stopand evolutia nefavorabila a acesteia.

3
 Medicatia endocrina

CAPITOLUL 1

1.1. Prezentare generala

Sistemul endocrin reprezinta totalitatea glandelor endocrine, care la randul lor secreta
hormoni, pentru a coordona activitatea organismului.
Glandele endocrine, sau glandele cu secreţie internă, spre deosebire de glandele cu secreţie
externă, nu au canal excretor şi produsele elaborate de ele – hormonii – se varsă nemijlocit în
vasele sangvine şi cele limfatice. Hormonii dispun de o activitate biologică extrem de mare,
reprezentând substanţe chimice de natură proteică sau steroidă cu acţiune specifică biochimică
şi metabolică asupra organelor sau ţesuturilor, înfluenţând creşterea, nutriţia, dezvoltarea şi
funcţia acestora. În perioada intrauterină activitatea glandelor endocrine influenţează
diferenţierea şi edificarea organelor. După naştere hormonii intervin în creşterea armonioasă a
organismului, în modificările morfologice şi funcţionale atât de importante în perioadele
critice, îndeosebi în cea a pubertăţii. Cantitatea de hormoni, exprimată prin concentraţia lor în
sânge, reprezintă un element esenţial în aprecierea echilibrului funcţional al organismului.
Insuficienţa cantitativă a hormonului în sânge exprimă hipofuncţia glandei, iar surplusul
hormonului denotă hiperfuncţia ei. Atât hiperfuncţia, cât şi hipofuncţia glandelor endocrine
provoacă tulburări patologice serioase în organism şi contribuie la apariţia maladiilor
endocrine.
Hormonii suprimă activitatea vitală a organismului, a celulelor şi genelor, formarea
genotipului celular; reglând activitatea fermenţilor, hormonii influenţează şi metabolismul.
Deci, diversitatea acţiunii hormonilor poate fi reunită la trei funcţii principale: 1 – asigurarea
creşterii şi dezvoltării organismului; 2 – asigurarea adaptării organismului la condiţiile
mediului ambiant; 3 – asigurarea homeostazei.
Glandele endocrine prezintă organe individualizate sau grupuri celulare incluse în alte
organe şi fiind distanţate anatomic exercită influenţe esenţiale una asupra alteia. Un rol
deosebit în reglarea activităţii întregului complex de glande endocrine revine hipotalamusului
prin intermediul căruia are loc legătura reciprocă dintre sistemul nervos şi glandele cu secreţie
internă. Neuronii unor nuclei ai hipotalamusului secretă substanţe biologic active care exercită
influenţă asupra celulelor lobului anterior al hipofizei ce sintetizează hormoni care, la rândul
său, reglează activitatea celorlalteglande endocrine. Astfel, hipofiza formează cu

4
 Medicatia endocrina

hipotalamusul sistemul hipotalamo-hipofizar, unde hipofiza este organ intermediar între

encefal (hipotalamus) şi majoritatea glandelor endocrine.
Există glande pur endocrine, secreţia cărora ajunge numai în sânge şi limfă, şi glande cu
secreţie mixtă. Din prima categorie fac parte: tiroida, paratiroidele, timusul, suprarenalele,
hipofiza şi epifiza, iar din grupa a două – pancreasul, ovarele şi testiculele.

Figura 1. Principalele glande cu secretie endocrina

În concordanţă cu topografia şi particularităţile morfofuncţionale, în componenţa sistemului
endocrin deosebim:
- organe centrale ale sistemului endocrin: hipotalamusul (nucleii lui neurosecretori), hipofiza,
epifiza;
- organe endocrine periferice: tiroida, paratiroidele, glandele suprarenale;
- organele ce îndeplinesc concomitent funcţii endocrine şi neendocrine: testiculul, ovarul,
pancreasul, placenta.
Cu toate că glandele endocrine sunt diferite după formă, dimensiuni, provenienţă şi
localizare pentru ele sunt specifice şi particularităţi morfofuncţionale comune: 1 – sunt lipsite
de canale de evacuare; 2 – sunt vascularizate din mai multe surse; 3 – deoarece secretullor
este eliminat nemijlocit în patul vascular, aceste glande posedă bogate reţele vasculare care
străbat parenchimul glandular în toate direcţiile; în jurul vaselor se află celulele glandulare ce
elimină secretul său nemijlocit în sânge; 4 – reţeaua capilară conţine sinusoide, stratul
endotelial al cărora aderă nemijlocit la celulele epiteliale ale glandei; 5 – în sinusoidele relativ

5
 Medicatia endocrina

dilatate curentul sangvin este încetinit, asigurîndu-se un contact mai strâns între celulele
endocrine şi sânge.
1.2. Anatomia sistemului endocrin
Hipofiza sau glanda pituitară
Hipofiza este o glandă endocrină cu structură complexă şi cu funcţii, de asemenea, multiple
şi complexe. Hipofiza este situată în fosa hipofizară a şeii turceşti a osului sfenoid, pe faţa
inferioară a encefalului, înaintea tuberculilor mamilari şi înapoia chiasmei optice. Ea este
acoperită de o formaţiune a durei mater – diafragmul şeii, diafragma sellae, înzestrat cu un
mic orificiu prin care trece infundibulul ce uneşte hipofiza cu tuber cinereum.
Hipofiza este o glandă de formă elipsoidală cu masa de circa 0,5 – 0,6 g, fiind mai mare la
femeie decât la bărbat.
Dispune de doi lobi: anterior şi posterior. Cel mai voluminos este lobul anterior, căruia îi
revine circa 70% din masa totală a glandei. Având o origine şi structură diferită, lobii hipofizei
îndeplinesc şi funcţii diferite.
Lobul anterior sau adenohipofiza, produce o serie de hormoni care influenteaza activitatea
unei glande-ţintă: hormonul tireotrop (TRH) exercită influenţă asupra dezvoltării glandei
tiroide şi stimulează producerea hormonilor acesteia; hormonul adrenocorticotrop (ACTH)
stimulează secreţia hormonilor steroizi de către glandele suprarenale; hormonii gonadotropi,
influenţează maturizarea sexuală a organismului, stimulează activitatea glandelor sexuale
masculine şi feminine, creşterea glandelor mamare şi secreţia laptelui, procesul de
spermatogeneză, dezvoltarea foliculelor în ovar, ovulaţia: hormonul foliculostimulant(FSH),
hormonul luteinizant (LH) declanşează ovulaţia şi formareacorpului galben; prolactina (LTH)
stimulează creşterea glandelor mamare în timpul sarcinii, biosinteza laptelui; hormonul
somatotrop (STH) participă la reglarea proceselor de dezvoltare şi creştere a organismului
tânăr.
În porţiunea intermediară a hipofizei se produc doi hormoni: melanocorticotropina, care
reglează cantitatea de pigment (melanină) în organism, şi lipotropina stimulează metabolismul
lipidelor.
Lobul posterior sau neurohipofiza, prin intermediul tractului hipotalamo-hipofizar, se află în
strânsă legătură morfofuncţională cu hipotalamusul şi, anume, cu celulele neurosecretoare ale
nucleilor supraoptic şi paraventricular. În lobul posterior al hipofizei se acumulează hormonii
vasopresina şi oxitocina, produsi de celulele neurosecretoare ale nucleilor supraoptic şi
paraventricular ai hipotalamusului.

6
 Medicatia endocrina

Vasopresina posedă facultăţi vasoconstrictoare şi antidiuretice, fiind numit şi hormon

antidiuretic (ADH).
Oxitocina stimulează capacităţile contractile ale musculaturii netede a organelor cavitare,
îndeosebi a uterului, necesară în decurgerea normală a naşterii, intensifică secreţia de lapte a
glandei mamare în lactaţie, inhibă dezvoltarea şi funcţionarea corpului galben.
Rolul principal al hipotalamusului şi al hipofizei în activitatea sistemului endocrin este
determinat de particularităţile vascularizării; adenohipofiza şi neurohipofiza fiind
vascularizate independent.
La nou-născut masa hipofizei constituie 0,10 – 0,12 g; o accelerare a creşterii are loc în
perioada pubertăţii, atingând la vârsta de 20 ani greutatea de la 0,5 – 0,6 g. În următoarele
perioade masa ei rămâne neschimbată. După 60 de ani are loc o reducere uşoară în masa
acestei glande.
Glanda tiroidă
Glanda tiroidă este situată în partea antero-laterală a gâtului, înaintea laringelui şi a porţiunii
superioare a traheei. Forma ei se aseamănă cu cea a literei “H”. Se compune din două mase
glandulare, numite lobi, şi dintr-o porţiune glandulară care leagă ca o punte cei doi lobi,
numită istm.
La adult greutatea glandei este de 20 – 50 gr, fiind mai dezvoltată la femei decât la bărbaţi.
Spre sfârşitul primului an de viaţa masa glandei se dublează, iar la 20 de ani creşte de 20 de
ori. La femei tiroida este mai mare în timpul menstruaţiei şi în sarcină. În senescenţă are loc o
diminuareîn greutate şi dimensiuni a glandei, însă funcţia rămâne intactă.
Hormonii principali ai glandei tiroide sunt tiroxina sau tetraiodtironina, şi triiodtironina
secretaţi de celulele epiteliale ale foliculilor. Celulele parafoliculare, situate, îndeosebi, în
septele perifoliculare, secretă hormonul calcitonina.
Hormonii tiroidieni reglează metabolismul oxidativ şi energetic, procesele de creştere,
diferenţiere şi dezvoltare, stimulează activitatea sistemului nervos central, acţionează asupra
sistemului nervos vegetativ, stimulează maturizarea sexuală, activitatea glandelor mamare,
suprarenale şi celor sexuale. Calcitonina coboară nivelul de calciu din sânge, intensifică
depozitarea acestui element în ţesutul osos, stimulând astfel osteogeneza. El este privit ca
antagonist al parathormonului care mobilizează calciul din oase.
Dereglarea activităţii glandei tiroide se manifestă prin reducerea secreţiei de hormoni, numită
hipotiroidism, sau prin majorarea secreţiei de hormoni, numita hipertiroidism. Hipofuncţia
glandei tiroide la copii dezvoltă o maladie, numită cretinism, care se manifestă prin inhibarea

7
 Medicatia endocrina

dezvoltării fizice, sexuale şi psihice, dereglarea proporţiilor corpului. La adult ea conduce la

dezvoltarea mixedemului, care se manifestă prin edemul mucos al ţesuturilor, starea de apatie
generală, hipotermie, activitate intelectual–nervoasă deficitară, dereglarea metabolismului
proteinelor şi edemul pronunţat al ţesuturilor.
În hiperfuncţia glandei tiroide se dezvoltă boala Basedow caracterizată prin exoftalmie,
hiperexcitabilitate nervoasă, tahicardie, scăderea masei corpului.
Glandele suprarenale
Glandele suprarenale sunt organe perechi situate în corpul adipos pararenal, deasupra
polului superior al fiecărui rinichi. Sunt formate prin unirea a două glande
hormonoproducătoare separate şi constituite din substanţă corticală şi medulară de origine,
structură, mecanism reglator şi valoare fiziologică diferită.
Ca şi rinichii, sunt organe retroperitoneale, aşezate în lojele glandelor suprarenale, delimitate
de cele două foiţe ale fasciei renale şi de un sept conjunctiv, care le separă de rinichi. Ele sunt
fixate de organele vecine prin trei ligamente.
Glanda suprarenală dreaptă are forma unei piramide triunghiulare cu vârfurile rotunjite, iar
suprarenala stângă – de semilună.
Glanda suprarenală este învelită de o capsulă fibroasă care trimite în interior septuri purtătoare
de vase şi nervi . Din interior la capsulă aderă substanţa corticală, cortex, unde la vârsta adultă
se disting trei zone: periferică, numită zona glomerulară; mijlocie, numită zona fasciculată;
zona internă, ce aderă la substanţa medulară, numită zona reticulară. Hormonii substanţei
corticale se numesc corticosteroizi şi sunt de o importanţă vitală, deoarece participă la
reglarea tuturor proceselor metabolice ce au loc în organism. Ei sunt împărţiţi în trei grupuri,
fiecare fiind produs în anumite zone ale corticalei. Prima grupă o constituie
mineralocorticoizii – aldosteronul, hormon al zonei glomerulare, ce reglează metabolismul
mineral, contribuind în primul rând la menţinerea echilibrului sodiului şi al calciului în
organism. La grupa a doua se referă glucocorticoizii secretaţi de zona fasciculată. Hormonul
principal este cortizolul. Glicocorticoizii intervin în metabolismul proteic, glucidic şi lipidic.
Zona reticulară elaborează a treia grupă de hormoni – androgenii, care în condiţii normale
sunt inactivi, iar în caz de patologie produc tulburări în sfera genitală.
Elementele endocrine ale glandelor sexuale
Glandele sexuale – testiculele şi ovarele – conţin pe lângă elemente germinative, ce produc
celule sexuale, şi formaţiuni glandulare endocrine, ce elimină în sânge o serie de hormoni.
Celulele endocrine ale testiculului, numite celule interstiţiale Leydig, se află în ţesutul

8
 Medicatia endocrina

conjunctiv lax ce completează spaţiul dintre ansele tubilor seminiferi contorţi, alături de
capilarele sangvine şi limfatice. Ele secretă hormonii sexuali masculini – androgeni.
În testicule se sintetizează şi o cantitate mică de estrogeni (hormoni sexuali feminini).
Celulele endocrine ale ovarului se găsesc în substanţa interstiţială a glandei şi în corpul
galben, provenit din foliculi după spargerea lor, expulzarea ovulului şi a lichidului folicular.
Celulele epiteliului folicular elaborează hormonul estrogen (foliculin), iar celulele corpului
galben secretă hormonul progesteron.
În cazul unei sarcini, o sursă importantă de hormoni este placenta, îndeosebi după luna a 3-a
de sarcină. Placenta secretă relaxină, progesteron, estrogen, hormon corionic de creştere,
prolactină şi gonadotropină corionică.
Pancreasul endocrin
Porţiunea endocrină a pancreasului este reprezentată de insulele pancreatice (insulele
Langerhans), care se află între acinii pancreatici, unde sunt înconjurate de o reţea deasă de
capilare sangvine de tip fenestrat.
Anume aici nimeresc, în primul rând, hormonii insulari, iar de aici, prin peretele capilarelor,
în sânge. Cea mai mare cantitate de insule se localizează în partea caudală a glandei.
Celulele endocrine – insulocitele – produc hormonii insulina şi glucagonul de mare
importanţă în metabolismul glucidic.

9
 Medicatia endocrina

CAPITOLUL 2
GLANDA HIPOFIZA SI GLANDA TIROIDA

Sistemul neuroendocrin, care este controlat de glanda hipofiza si de hipotalamus,

coordoneaza functiile corpului prin transmiterea
mesajelor intre celule si tesuturi . Situatia aceasta
contrasteaza cu cea a sistemului nervos, unde
comunicarea se realizeaza local prin intermediul
unor impulsuri electrice si cu ajutorul unor
neurotransmitatori directionati catre alti neuroni sau
catre organe tinta specifice. Impulsurile nervoase
actioneaza in general intr-un interval de ordinul
milisecundelor . Sistemul endocrin elibereaza
hormoni in sange, care transporta acesti mesageri
chimici catre celulele tinta din tot corpul. Timpul de
raspuns la actiunea hormonilor variaza mult mai
mult decat raspunsul la impulsurile nervoase si oate
dura de la cateva secunde pana la cateva zile sau mai
mult pana la obtinerea unui efect ce poate persista
timp de cateva saptamani sau luni. Intre cele doua
sisteme de reglare exista numeroase legaturi. In
multe situatii eliberarea de hormoni este stimulata
sau inhibata de sistemul nervos, iar unii hormoni pot
stimula sau inhiba impulsurile nervoase.

2.1. Hormonii hipotalamici si hormonii

produsi de hipofiza anterioara
Figura 2. Hormoni si medicamente cu
actiune asupra hipotalamusului, Hormonii secretati de hipotalamus si de hipofiza
hipofizei si glandei tiroide
sunt peptide sau proteine cu greutate moleculara
mica, ce actioneaza prin atasare la receptori specifici exprimati la nivelul tesuturilor tinta.
Productia hormonilor sintetizati de hipofiza anterioara este reglata de neuropeptide numite
factori/hormoni ‚,eliberatori” sau ,,inhibitori”. Acestia sunt sintetizati in corpii celulari ai unor
hormoni hipotalamici si ajung la celulele hipofizare prin intermediul sistemului hipofizar.

10
 Medicatia endocrina

Interactiunea hormonilor eliberatori cu receptorii lor specifici conduce la activarea unor gene,
cu stimularea sintezei de precursori proteici. Acesti precursori sufera ulterior modificari post-
translationale in urma carora sunt produsi hormoni care vor fi eliberati in circulatie.

Fiecare hormon hipotalamic controleaza eliberarea unui hormon specific din hipofiza
anterioara. Hormonii eliberatori hipotalamici se utilizeaza in principal in scop diagnostic. Desi
in prezent exista numeroase preparate cu hormoni hipofizari folosite terapeutic pentru deficite
hormonale specifice, majoritatea acestor agenti au aplicatii clinice limitate. Hormonii hiofizari
anteriori si posteriori se administreza intramuscular, subcutanat, sau intranazal, insa nu oral,
deoarece natura lor peptidica ii face susceptibili la distrugere sub actiunea enzimelor
proteolitice ale tractului digestiv.

Figura 3. Hormoni eliberatori hipotalamici si actiunile hormonilor hipofizari anteriori

A. Hormonul adrenocorticotrop (corticotropina)

Hormonul eliberator de corticotropina (CRH) este responsabil entru sinteza hipofizara si

eliberarea peptidului pro-opiomelanocortina. Hormonul adenocorticotrop (ACTH) este un
produs al procesarii post-translationale al acestei polipeptide precursoare. Alti produsi obtinuti
prin procesarea pro-opiomelanocortinei sunt hormonul stimulator melanocitar γ si β-
lipotropina, acesta din urma fiind precursorul endorfinelor. In mod normal, ACTH este

11
 Medicatia endocrina

eliberat de glanda hipofiza in pulsuri caracterizate printr-un ritm diurn specific, concentratia
maxima inregistrandu-se in jurul orei 6 dimineata si concentratia minima seara tarziu. Secretia
acestui hormon este stimulata de stres, in timp ce cortizolul o inhiba prin feed-back negativ.

Mecanism de actiune: Organul tinta al ACTH este corticosuprarenala, unde se ataseaza la

receptori specifici exprimati pe suprafetele celulare. Receptorii ocupati activeaza procese
cuplate cu proteine G si induc cresterea concentratiei de adenozin monofosfat ciclic, care la
randul lui stimuleaza etapa limitatoare de viteza a sintezei de adenocorticosteroizi.

Aceasta cale se termina cu sinteza si eliberarea de adenocorticosteroizi si androgeni

suprarenalieni.

Indicatii terapeutice: Disponibilitatea adrenocorticosteroizilor de sinteza avand proprietati

specifice a limitat folosirea corticotropinei, care se utilizeaza in special pentru diagnosticul
diferential intre insuficienta suprarenaliana primara si cea secundara.

Preparatele cu corticotropina utilizate in scop terapeutic sunt obtinute prin extractie din
hipofiza anterioara a animalelor domestice, sau prin sinteza de ACTH uman.

ACTH se administreaza in tratamentul sclerozei multiple si a spasmelor infantile.

Efecte adverse: Reactiile toxice sunt similare cu cele ale glucocorticoizilor si includ
osteoporoza, hipertensiune, edeme periferice, hipokaliemie, tulburari emotionale si cresterea
riscului de infectie.

B. Hormonul de crestere (somatotropina)

Somatotropina este un polipeptid voluminos eliberat de hipofiza anterioara ca raspuns la

actiunea hormonului eliberator de hormon de crestere (GH) produs de hipotalamus. Secretia
de GH este inhibata de un alt hormon hipofizar si anume somatostatina.

GH este eliberat in mod ritmic, concentratia maxima inregistrandu-se in cursul somnului.

Secretia de GH scade odata cu avansarea in varsta, in paralel cu reducerea masei de tesut
muscular slab. Somatotropina influenteaza numeroase procese biochimice; de exemlu, prin
stimularea sintezei proteice , acest hormon promoveaza proliferarea celulara si cresterea
osoasa. Amplificarea ratei de transformare a prolinei in hidroxiprolina creste sinteza de tesut
cartilaginos. GH uman de sinteza se obtine folosind tehnologia ADN-ului recombinat si se
numeste somatropina. GH obtinut din surse animale nu este eficace la om.

12
 Medicatia endocrina

Mecanism de actiune: Desi multe efecte fiziologice ale GH sunt produse prin actiunea
directa a acestui hormon la nivelul unor tinte specifice, altele sunt mediate de somatomedine –
factorii de crestere І si ІІ similari insulinei.

Indicatii terapeutice: Somatropina se foloseste pentru tratamentul deficitului de GH, al

tulburarilor de crestere la copii, sindromului casectic la pacientii cu SIDA, terapia pacientilor
cu sindrom de intestin scurt, sau tratamentul de substitutie la adultii cu deficit confirmat de
GH. Desi timpul de injumatatire al GH este scurt (aproximatv 25 minute), acest hormon
induce eliberarea hepatica de IGF-І, care este responsabil pentru efectele ulterioare ale GH.

Somatropina nu ar trebui administrata la pacientii pediatrici cu cartilaje de crestere inchise.

De asemenea, ar trebui evitata la pacientii cu tensiune intracraniana, retinopatie diabetica,
precum si la pacientii obezi cu sindrom Prader-Willi.

C. Somatostatina (hormonul inhibitor al hormonului de crestere)

Somatostatina se ataseaza la receptori hipofizari specifici numiti SSTR-2 si SSTR-5 , care

inhiba eliberarea de GH si de hormon stimulator tiroidian. Izolata initial din hipotalamus,
somatostatina este o polipeptida de mici dimensiuni prezenta si in neuronii din restul corpului
precum si la nivelul intestinului si pancreasului. Ca urmare, somatostatina are numeroase
actiuni, nu inhiba doar eliberarea de GH, ci si eliberarea de insulina, glucagon si gastrina.

Octreotidul este un analog de somatostatina, are timp de injumatatire mai mare decat al
compusului natural si este disponibil de asemenea sub forma de preparat depozit. Solutia
injectabila si preparatul depozit blocheaza eliberarea de GH si IGF-І timp de 12 ore si
respectiv 6 saptamani. Aceste perparate se utilizeaza pentru tratamentul acromegaliei cauzate
de tumori ce secreta hormon de crestere, precum si pentru tratamentul diareii secretorii
asociate cu tumori care produc peptid intestinal vasoactiv. Efectele adverse ale tratamentului
cu octreotid includ diaree, durere abdominala, flatulenta, greata si steatoree. Medicamentul
intarzie evacuarea vezicii biliare, ceea ce in caz de tratament pe termen lung conduce la
formarea unor calculi asimptomatici cu continut crescut de colesterol.

D. Hormonul eliberator de gonadotropine (hormonul eliberator de hormon

luteinizant)

13
 Medicatia endocrina

Hormonul eliberator de gonadotropine (GnRH), numit si gonadorelina este o decapeptida

izolata din hipotalamus. Secretia pulsatila de GnRH este esentiala pentru eliberarea hipofizara
a hormonului foliculostimulant (FSH) si a hormonului luteinizant (LH), in timp ce
administrarea continua a acestui hormon inhiba eliberarea de gonadotropine.

Numerosi analogi de sinteza, cum ar fi leuprolid, goserelina, nafarelina si histrelina,

actioneaza ca agonisti ai receptorilor de GnRH. Daca se administreaza in mod continuu,
acestia sunt eficace pentru suprimarea productiei de hormoni gonadali, deci sunt utili in
tratamentul cancerului prostatic, endometriozei si pubertatii precoce. La femei, analogii pot
produce bufeuri si sudoratie, precum si scaderea libidoului , depresie si chisturi ovariene. Sunt
contraindicati in timpul sarcinii si la femeile care alapteaza. La barbati, aceste medicamente
produc initial cresterea concentratiei de testosteron, ceea ce poate cauza dureri osoase. Alte
efecte secundare la sexul masculin sunt bufeurile, edemele, ginecomastia si scaderea
libidoului.

E. Gonadotropine: gonadotropina umana specifica menopauzei, hormonul

foliculostimulant si gonadotropina corionica umana

Gonadotropinele sunt glicoproteine produse de hipofiza anterioara. Reglarea activitatii

hormonilor steroidieni gonadali este dependenta de aceste substante. Ele se utilizeaza pentru
tratamentul infertilitatii la barbati si femei.

Menotropinele sunt izolate din urina femeilor in postmenopauza si includ FSH si hormon
luteinizant. Gonadotropina corionica este un hormon placentar inrudit placentar cu LH, care
actioneaza ca agonist al receptorilor pentru LH. Se excreta de asemenea in urina.

Urofolitropina este FSH obtinut de la femei in postmenopauza.

Folitropina γ si folitropina β sunt preparate de FSH uman obtinute prin tehnologia ADN-ului
recombinat. Toti acesti hormoni se administreaza prin injectare intramusculara sau
subcutanata. Injectarea de hMG sau FSH timp de 5-12 zile produce cresterea si maturarea
foliculilor ovarieni, iar injectarea ulterioara de hCG declanseaza ovulatia.

La barbati cu deficit de gonadotropine, tratamentul cu hCG produce maturarea organelor

sexuale externe, iar injectarea ulterioara de hMG sau folitropina declanseaza spermatogeneza.

14
 Medicatia endocrina

Efectele adverse la sexul feminin includ hipertrofie ovariana si posibil hipovolemie. Exista
posibilitatea de aparitie a unor sarcini multiple. La barbati poate aparea ginecomastie.

F. Prolactina

Prolactina este un hormon peptidic avand structura similara cu cea a GH; este secretata tot
de hipofiza anterioara. Secretia ei este inhibata de actiunea dopaminei la nivelul receptorilor
D2. Efectul principal consta in stimularea si intretinerea lactatiei. In plus, scade libidoul si
capacitatea de reproducere. Hormonul se ataseaza la un receptor transmembranar care
activeaza o tirozin-kinaza ce fosforileaza reziduri secifice de tirozina si produce in final
activare genica. Nu exista nici un preparat disponibil pentru tratamentul afectiunilor
caracterizate prin hipoprolactinemie. Pe de alta parte, hiperprolactinemia, care se asociaza cu
galactoree si hipogonadism, este tratata de obicei cu agonisti ai receptorilor D 2, cum ar fi
bromocriptina si cabergolina. Ambii agenti sunt utili si in terapia microadenoamelor
hipofizare, macroprolactinoamelor si hiperprolactinemiei. Efectele adverse includ greata,
cefalee si uneori tulburari psihiatrice.

2.2. Hormonii produsi de hipofiza posterioara

Spre deosebire de hormonii hipofizari anteriori, cei produsi la nivelul lobului posterior
(vasopesina si oxitocina) nu sunt reglati de hormoni eliberatori. In schimb, acestia sunt
sintetizati la nivelul hipotalamusului, transportati la hipofiza posterioara si eliberati ca raspuns
la semnalele fiziologice specifice, cum ar fi cresterea osmolaritatii plasmatice sau parturitia.

Acesti hormoni sunt susceptibili la clivare proteolitica, motiv pentru care se administreaza
parenteral. Ambii au timp de injumatatire scurt.

A.Oxitocina

Oxitocina, extrasa initial din hipofiza posterioara a animalelor, se obtine in prezent prin
sinteza chimica. Se foloseste numai in obstretica pentru a astimula contractiile uterine in
vederea declansarii travaliului sau cresterea intensitatii travaliului. Pentru inductia travaliului
medicamentul se administreaza intravenos. Oxitocina produce ejectia laptelui prin contractia
celulelor mioepiteliale din jurul alveolelor mamare. Desi reactiile toxice sunt rare cand
medicamentul este utilizat corect, au fost raportate cazuri de hipertensiune, ruptura uterina,

15
 Medicatia endocrina

retentie hidrica si deces fetal. Efectele antidiuretic si vasopresor sunt mult mai slabe decat in
cazul vasopesinei.

B.Vasopresina

Vasopersina este inrudita structural cu oxitocina. In prezent, o nonapeptida specifica

obtinuta prin sinteza chimica a inlocuit vasopresina extrasa din hipofiza posterioara a
animalelor. Vasopresina are atat efect antidiuretic cat si efect vasopresor. La nivel renal se
ataseaza de receptori V2, crescand permeabilitatea pentru apa si reabsorbtia apei din tubii
colectori. Ca urmare, indicatia principala a vasopresinei este tratamentul diabetului insipid.
De asemenea, se utilizeaza in tratamentul stopului cardiac si pentru controlul sangerarii
cauzate de varice esofagiene sau diverticuli colonici. Alte efecte ale vasopresinei sunt mediate
de receptori V1 exprimati la nivelul ficatului, musculaturii netede vasculare (unde stimularea
lor produce constrictie) si altor tesuturi. Principalele efecte adverse sunt intoxicatia cu apa si
hiponatremia. Mai pot aparea cefalee, bronhoconstrictie si tremor. Trebuie manifestata
prudenta cand acest agent se administreaza la pacienti cu boala coronariana, epilepsie, sau
astm. Pentru a se evita efectul vasopresor, vasopresina a fost modificata si s-a obtinut
medicamentul Desmopresina. Acest analog este in prezent medicamentul de electie entru
diabetul insipid si enurezisul nocturn, iar in plus are durata de actiune mai lunga decat
Vasopresina.

Desmopresina se administreaza convenabil pe cale intranazala sau orala. Insa preparatul nazal
nu mai este indicat pentru tratamentul enurezisului, din cauza raportarii unor cazuri de crize
convulsive inregistrate la copii care au folosit sprayul nazal. In cazul administrarii nazale
poate aparea iritatie locala.

2.3. Hormonii tiroidieni

Glanda tiroida faciliteaza cresterea si maturarea normala a tesuturilor prin mentinerea unui
nivel al metabolismului tisular optim pentru functionarea normala a tesuturilor. Cei doi
hormoni tiroidieni principali sunt triiodotironina (T3, forma cea mai activa) si tiroxina (T4).
Desi glanda tiroida nu este o structura vitala, secretia inadecvata de hormoni tiroidieni
(hipotiroidism) conduce la bradicardie, sensibilitate la frig si tulburari de dezvoltare mentala
si fizica(la copii, aceasta poate cauza retard mental si nanism). Daca insa secretia de hormoni

16
 Medicatia endocrina

tiroidieni este in exces (hipertiroidism), persoanele afectate prezinta tahicardie si aritmii

cardiace, scadere ponderala, nervozitate, tremor si hipertermie.

Sinteza si secretia de hormoni tiroidieni

Glanda tiroida este compusa din numerosi foliculi alcatuiti dintr-un singur strat de celule
epiteliale dispuse in jurul unui lumen unde se gaseste tiroglobulina (forma de stocare a
hormonilor tiroidieni) stimulator tiroidian (TSH sau tirotropina). TSH este o glicoproteina
inrudita structural cu FSH si LH, sintetizata in hipofiza anterioara. Sinteza de TSH este
controlata de hormonul eliberator de tirotropina (TRH) produs de hipotalamus. Actiunea TSH
este mediata de AMPC si se caracterizeaza prin stimularea captarii tiroidiene a ionilor de iod.
Oxidarea cu formarea de iod (I2), realizata de o peroxidaza este urmata de iodinarea
tirozinelor din componenta tiroglobulinei. Condensarea a doua reziduuri de diiodotirozina
conduce la formarea de T4, in timp ce condensarea unui reziduu de diiodotirozina cu un
reziduu de monoiodotirozina genereaza T3 (ambii hormoni raman atasati de aceasta proteina).
Hormonii sunt eliberati in urma clivajului proteolitic al tiroglobulinei.

Reglarea secretiei: Secretia de TSH la nivelul hipofizei anterioare este stimulata de TRH.
Cand concentratia hormonilor tiroidieni circulanti este inalta, secretia de TRH este inhibata
prin mecanism de feed-back. La doze farmacologice, Dopamina, Somatostatina, sau
glucocorticoizii pot de asemenea bloca secretia de TSH. In plasma, cea mai mare parte a
cantitatii de hormoni tiroidieni (T3 si T4) se gaseste sub forma de complex cu globulina care
leaga tiroxina.

Mecanism de actiune

Inainte de a patrunde intracelular prin difuziune sau transport activ, atat T 3 cat si T4 trebuie
sa disocieze de proteinele plasmatice care leaga tiroxina. In celula, T 4 este deiodinata
enzimatic cu formare de T3, care patrunde in nucleu si se ataseaza la receptori specifici.
Activarea acestor receptori stimuleaza sinteza de ARN si proteine, fiind responsabila pentru
efectele T4.

Farmacocinetica

Atat T3 cat si T4 se absorb dupa administrare orala. Alimentele, preparatele care contin
calciu si antiacidele care contin aluminiu pot scadea absorbtia T4. Insa nu si absorbtia T3. T4
este convertita la T3 de catre doua deiodinaze distincte, in functie de tesut. Hormonii sunt
17
 Medicatia endocrina

metabolizati de sistemul microzomial P450. Medicamentele care au efect inductor asupra

enzimelor P450, cum ar fi Fenitoina, Rifampicina si Fenobarbital, accelereaza metabolizarea
hormonilor tiroidieni.

Tratamentul hipotiroidismului

Hipotiroidismul este de obicei consecinta distrugerii autoimune a glandei sau a peroxidazei

si se diagnosticheaza prin detectarea unui nivel crescut al TSH.

Tratamentul consta in administrare de Levotiroxina (T4). Datorita timpului de injumatatire

lung, acest medicament se administreaza o data pe zi. Concentratia de echilibru este atinsa
dupa 6-8 saptamani. Toxicitatea este direct proportionala cu nivelul de T 4 si se manifesta prin
nervozitate, palpitatii, tahicardie, intoleranta la caldura si scadere ponderala fara alta cauza.

Tratamentul hipertiroidismului (tireotoxicozei)

Exista numeroase stari patologice (ex. boala Graves, adenom toxic, gusa) asociate cu
prezenta in circulatie a unei cantitati excesive de hormoni tiroidieni. In aceste situatii,
valoarea TSH scade prin feed-back negativ. Obiectivul terapiei este scaderea sintezei si/sau
eliberarii de hormoni. Acesta poate fi atins prin extirparea partiala sau totala a glandei tiroide,
inhibitia sintezei hormonale, sau blocarea eliberarii hormonilor din foliculi.

Neutralizarea partiala sau totala a tiroidei: Aceasta poate fi realizata chirurgical; o alta
solutie este distrugerea glandei sub efectul particulelor beta emise de iodul radioactiv, care
este captat in mod selectiv de celulele foliculare tiroidiene.

Pacientii tineri sunt tratati cu acest izotop fara a primi in prealabil Metimazol, in timp ce la
pacientii varstnici situatia este inversa. Majoritatea pacientilor devin hipotiroidieni ca urmare
a acestui tratament si necesita administrare de Levotiroxina.

Inhibarea sintezei de hormoni tiroidieni: Tioamidele – Propiltiouracil si Metimazol – se

concentreaza in tiroida, unde inhiba atat procesele oxidative necesare pentru iodinarea
gruparilor tirozil, cat si condensarea (cuplarea) iodotirozinelor pentru a a sintetiza T3 si T4.
Totodata, PTU poate bloca conversia T4 in T3. Tioamidele se absorb din tractul
gastrointestinal, insa au timp de injumatatire scurt. In fiecare zi sunt necesasre mai multe doze
de PTU.

18
 Medicatia endocrina

Metimazolul este administrat in trei doze egale, la intervale de 8 ore. Este posibil sa apara
recurente. Efectele adverse relativ rare includ agranulocitoza, eruptie cutanata si edeme. Din
cauza potentialului de toxicitate hepatica sau insuficienta hepatica, PTU ar trebui rezervat
pentru pacientii cu intoleranta la Metimazol.

Furtuna tiroidiana: Furtuna tiroidiana se manifesta prin simptome extreme de

hipertiroidism. Optiunile terapeutice sunt similare cu cele pentru hipertiroidism, cu exceptia
faptului ca se folosesc doze mai mari si mai frecvente. Beta-blocantele fara activitate
simpatomimetica (ex. Propranolol) sunt eficace pentru reducerea stimularii simpatice
generalizate prezente la pacientii cu hipertiroidism. Administrarea intravenoasa este eficace in
tratamentul furtunii tiroidiene. La pacientii care sufera de insuficienta cardiaca severa sau
astm, o alternativa este Diltiazemul (un blocant al canalelor de calciu). Alti agenti folositi
pentru tratamentul furtunii tiroidiene sunt PTU, iodurile, substantele de contrast iodate (care
inhiba rapid transformarea T4 in T3) si glucocorticoizii (care protejeaza impotriva socului).

Blocarea eliberarii de hormoni tiroidieni: O doza farmacologica de Iodura inhiba

iodinarea tirozinelor (asa-numitul ‚,efect acut Wolff-Chaikoff”), insa acest efect persista doar
cateva zile. Mai important insa, Iodura inhiba printr-un mecanism necunoscut eliberarea de
hormoni tiroidieni de la nivelul tiroglobulinei. In prezent, Iodura se foloseste rareori ca
monoterapie. Insa este utilizata pentru tratamentul crizei tireotoxice potential fatale (furtuna
tiroidiana) sau inainte de interventii chirurgicale, deoarece scade vascularizatia glandei
tiroide. Iodura nu este utila in terapia pe termen lung, deoarece raspunsul terapeutic dispare
dupa cateva saptamani. Acest agent se administreaza oral. Efectele secundare sunt minore si
includ inflamatie si durere bucala si faringiana, edem lingual sau laringian, eruptie cutanata,
ulceratii ale mucoaselor si perceptia unui gust metalic.

19
 Medicatia endocrina

CAPITOLUL 3

INSULINA SI ALTE MEDICAMENTE HIPOGLICEMIANTE

Pancreasul este atat glanda endocrina (care produce hormonii peptidici, insulina,glucagon si
somatostatina) cat si glanda exocrina (care sintetizeaza enzime digestive). Hormonii peptidici
sunt secretati de celule localizate in insulele Langerhans (celulele produc insulina, celulele
produc glucagon, iar celulele produc somatostatina. Acesti hormoni joaca un rol important in
reglarea activitatilor metabolice ale organismului, in special homeostazia glicemiei.
Hiperinsulinemia (ex. cauzata de un insulinom) poate produce hipoglicemie severa. Deficitul
absolut sau relativ de insulina, cum este cel din diabetul zaharat, poate cauza hiperglicemie
severa. Daca aceasta afectiune nu este tratata, pot aparea retinopatie, nefropatie, neuropatie,

precum si complicatii cardiovasculare.

Administrarea de insulina sau alti agenti
hipoglicemianti (injectabili sau orali) poate preveni morbiditatea si reduce mortalitatea
asociata cu diabetul.

3.1. Diabetul zaharat

Se estimeaza ca peste 250 milioane persoane sufera de diabet pe plan mondial, asteptandu-se
ca prevalenta sa depaseasca 350 milioane in anul 2030.

Diabetul nu reprezinta o entitate patologica unica. In schimb, acesta constituie un grup

eterogen de sindroame caracterizate prin cresterea glicemiei secundara deficitului relativ sau
absolut de insulina. Se cunosc patru tipuri de diabet: diabet de tip 1 (numit in trecut diabet
zaharat insulino-dependent), diabet de tip 2 (numit in trecut diabet zaharat non-insulino-
dependent), diabet gestational si diabet cu alta etiologie (ex. defecte genetice, cauze
medicamentoase). Diabetul gestational este definit ca intoleranta la carbohidrati instalata sau
identificata pentru prima data in cursul sarcinii.

Mentinerea glicemiei normale in timpul sarcinii este importanta, deoarece diabetul gestational
necontrolat poate cauza macrosomie fetala (dimensiuni foarte mari ale corpului fatului) si
distocie a umarului, precum si hipoglicemie neonatala.

20
 Medicatia endocrina

Pentru tratamentul acestei afectiuni sunt

eficace modificarea dietei, activitatea fizica,
sau administrarea de Insulina. Gliburida si
Metforminul reprezinta alternative
rezonabile si sigure ale terapiei cu Insulina
la pacientele cu diabet gestational. Insa
pentru a evalua evolutia nou-nascutilor si a
stabili regimuri optime de dozare sunt
necesare studii randomizate mai ample.

A. Diabetul zaharat de tip 1

Diabetul de tip 1 afecteaza de obicei

Figura 4. Medicamentele utilizate in
tratamentul diabetului
rezultata caracterizata prin hiperglicemie si cetoacidoza potential fatala.
indivizi la pubertate sau adulti tineri, insa
unele forme latente pot debuta mai tarziu in
cursul vietii. Boala se caracterizeaza prin
deficit absolut de insulina cauzat de necroza
masiva a celulelor. Distrugerea celulelor este
atribuita de obicei unor procese autoimune
orientate impotriva acestor celule si poate fi
declansata de o infectie virala sau de
actiunea unor toxine chimice. Ca urmare a
distrugerii acestor celule, pancreasul nu mai
raspunde la prezenta glucozei si pacientii cu
diabet de tip 1 dezvolta simptome clasice ale
deficitului de insulina: polidipsie, polifagie,
poliurie si scadere ponderala. Pacientii cu
diabet de tip 1 necesita administrare exogena
de Insulina pentru a se evita starea catabolica

Cauza: In situatii normale, dupa absorbtia inteatinala a principiilor alimentare concentratia

de insulina este mentinuta la un nivel bazal scazut prin activitatea secretorie constanta a
celulelor . Aceasta inhiba lipoliza, proteoliza si glicogenoliza. In primele 2 minute dupa masa
se inregistreaza o crestere brusca a secretiei de insulina ca raspuns la marirea concentratiei
21
 Medicatia endocrina

sanguine de glucoza si aminoacizi. Aceasta persista pana la 15 minute si este urmata de

secretie postprandiala de insulina. Insa neavand practic deloc celule functionale, la persoanele
cu diabet de tip 1 secretia bazala de insulina nu poate fi mentinuta si pancreasul nu raspunde
la variatiile concentratiilor sanguine ale principiilor alimentare. Dezvoltarea, aparitia si
progresia neuropatiei, nefropatiei si retinopatiei sunt direct proportionale cu corectitudinea
controlului glicemic (evaluata prin masurarea nivelului sanguin de glucoza si/sau
hemoglobina A

Tratament: Pacientii cu diabet de tip 1 sunt dependenti de Insulina exogena (administrata

injectabil) pentru controlul hiperglicemiei, evitarea cetoacidozei si mentinerea unui nivel
acceptabil al hemoglobinei glicozilate. Rata formarii H A este proportionala cu glicemia
medie din ultimele 3 luni. Ca urmare, HA reprezinta o masura a eficacitatii tratamentului
diabetului.

Obiectivul administrarii de Insulina la persoanele cu diabet de tip 1 consta in mentinerea

glicemiei la valori cat mai apropiate de normal posibil si evitarea variatiilor ample ale
glicemiei. Folosirea dispozitivelor pentru masurarea la domiciliu a glicemiei faciliteaza auto-
monitorizarea frecventa si efectuarea tratamentului cu Insulina injectabila. Infuzia subcutanata
continua de Insulina este o alta metoda de administrare. Aceasta metoda este mai convenabila
pentru anumiti pacienti deoarece elimina necesitatea injectarii zilnice repetate. Pompa se
programeaza pentru administrarea unei doze bazale de insulina, iar totodata pacientul are
posibilitatea de a controla administrarea unei doze bolus pentru a compensa hiperglicemia sau
ca anticipare a necesarului postprandial crescut. Sunt in curs de evaluare alte metode de
administrare a Insulinei, cum ar fi transdermica, bucala, sau intranazala. Amilina reprezinta un
hormon cosecretat cu insulina de celulele pancreatice dupa aport alimentar.

Pramlintida, un analog de sinteza al amilinei, poate fi utilizata ca adjuvant al terapiei cu

Insulina.

B. Diabetul zaharat de tip 2

Majoritatea pacientilor diabetici au diabet de tip 2. Acest tip de diabet este influentat de
factori genetici, imbatranire, obezitate si rezistenta periferica la insulina (nu de procese
autoimune sau virusuri). Modificarile metabolice sunt mai putin pronuntate decat cele
observate in cazul dibetului de tip 1, insa consecintele clinice pe termen lung pot fi la fel de
devastatoare.
22
 Medicatia endocrina

Cauza: In cazul diabetului de tip tip 2 pancreasul contine

celule functionale, dar secretia variabila de insulina este
insuficienta pentru mentinerea homeostaziei glucozei. La
acesti pacienti masa celulelor se poate reduce treptat. Spre
deosebire de indivizii cu diabet de tip 1, cei cu diabet de tip 2
prezinta adeseori obezitate. Diabetul de tip 2 se asociaza
frecvent cu scaderea sensibilitatii organelor tinta la insulina
endogena sau exogena. Aceasta rezistenta la insulina este
considerata a fi o cauza majora a acestui tip de diabet

Tratament: Obiectivul tratamentului diabetului de tip 2

consta in mentinerea glicemiei la valori cat mai aproape de
Figura 5. Factori majori care cele normale si prevenirea aparitiei complicatiilor pe termen
contribuie la hiperglicemia lung ale bolii. Scaderea ponderala, activitatea fizica si
observata in diabetul zaharat
tip 2 masurile dietetice scad rezistenta la insulina si corecteaza
hiperglicemia la unii pacienti cu diabet de tip 2. Insa majoritatea pacientilor sunt dependenti
de tratament farmacologic cu agenti hipoglicemianti orali. Pe masura ce boala progreseaza,
functionalitatea celulelor scade si adeseori terapia cu insulina devine obligatorie pentru
mentinerea unei glicemii satisfacatoare.

3.2. Insulina si analogii acesteia

Insulina este un hormon polipeptidic alcatuit din doua lanturi peptidice conectate prin punti
disulfurice. Este sintetizata ca precursor (proinsulina) care dupa clivaj proteolitic formeaza
insulina si peptid C, ambele fiind sectretate de celulele b pancreatice.

Secretia de insulina

Secretia de insulina este reglata nu doar de valoarea glicemiei ci si de anumiti aminoacizi,

alti hormoni si unii mediatori autonomi. Secretia este declansata cel mai frecvent de
concentratia serica crescuta a glucozei. Intracelular, aceasta este fosforilata de glucokinaza,
care actioneaza asemenea unui senzor pentru glucoza. Produsii metaboliarii glucozei patrund
in lantul respirator mitocondrial si genereaza adenozin trifosfat membranara si influx de Ca.
Marirea Ca intracelular declanseaza exocitoza pulsatila a insulinei. Efectul hipoglicemiant al
silfonilureelor si glinidelor se datoreaza inhibarii canaleleor de K.

23
 Medicatia endocrina

Glucoza administrata prin injectare are efect mai slab asupra secretiei de insulina comparativ
cu glucoza administrata oral . Cand se administreaza oral, glucoza stimuleaza productia
intestinala de incretina, iar acestea la randul lor stimuleaza suplimentar secretia de pancreatica
de insulina.

Surse de insulina. Insulina umana este produsa prin tehnologia ADN-ului recombinat,
folosind tulpini speciale de Escherichia coli sau drojdii, care au fost modificate genetic prin
transferul genei care codifica insulina la om. Modificari ale secventei de aminoacizi ale
insulinei umane au produs insuline cu proprietati farmacocinetice diferite. De exemplu, trei
astfel de insuline – lispro, aspart si glulizina – actioneaza mai repede si pentru o durata mai
scurta decat insulina regular, deoarece nu agrega si nu formeaza complexe. Pe de alta parte,
glargina si detemir sunt insuline cu durata lunga de actiune si concentratiile lor raman
constante timp indelungat dupa injectare.

Administrarea insulinei

Deoarece insulina este un polipeptid, aceasta se degradeaza in tractul gastrointestinal dupa

administrare orala. Ca urmare, in general se administreaza prin injectare subcutanata. In caz
de urgenta hiperglicemica se injecteaza intravenos insulina regular.

Preparatele cu insulina difera intre ele in principal prin viteza cu care actioneaza si durata
efectului. Aceste diferente sunt consecinta modificarilor secventelor de aminoacizi ale
polipeptidelor. Doza, locul injectarii, irigatia sanguina locala, temperatura si nivelul de
activitate fizica pot afecta durata de actiune a diferitelor preparate. Insulina este inactivata de
o enzima specifica (numita proteaza insulinica) prezenta in principal la nivel hepatic si renal.

24
 Medicatia endocrina

Reactii adverse la insulina

Simptomele hipoglicemiei reprezinta cele mai severe si

mai frecvente reactii adverse la dozele excesive de insulina.
Pacientii cu diabet vechi nu produc cantitati suficiente de
hormoni contrareglatori (glucagon, epinefrina, cortizol si
hormon de crestere) care in mod normal asigura o protectie
eficace impotriva hipoglicemiei. Alte reactii adverse sunt
cresterea ponderala, lipodistrofia(mai rara in cazul insulinei
umane), reactiile alergice si reactiile la locul injectarii.
Figura 6. Efecte adverse ale Diabeticii cu insuficienta
insulinei
renala necesita uneori
ajustarea dozei de insulina.

3.3. Preparate cu insulina si terapia cu insulina

Este important ca medicii sa fie prudenti cand modifica programul de administrare a

insulinei, fiind necesara reglarea precisa a dozelor.

A. Preparate de insulina cu actiune rapida sau actiune de scurta durata

Din aceasta categorie fac parte patru preparate: Insulina Regular, Insulina Lispro, Insulina
Aspart si Insulina Glulizina. Insulina regular este un preparat de insulina cu zinc avand durata
scurta de actiune, solubil si cu structura cristalina. De obicei insulina regular se administreaza
subcutanat (sau iv in caz de urgenta) si scade rapid glicemia. Insulina regular, Insulina Lispro
si Insulina Aspart sunt agenti care fac parte din categoria B (conform clasificarii FDA privind
administrarea in sarcina), iar Insulina Glulizina este un medicament din categoria C.

Datorita actiunii rapide si duratei scurte a efectului, Lispro, Aspart si Glulizina sunt
considerate insuline cu actiune rapida. Acesti agenti cresc flexibilitatea regimurilor terapeutice
si scad riscul de hipoglicemie. Insulina Lispro difera de Insulina regular prin faptul ca lizinasi
prolina aflate in pozitiile 28 si 29 ale polipeptidului B sunt inversate. Consecinta acestei
modificari este cresterea vitezei de absorbtie dupa injectare subcutanata, comparativ cu
Insulina regular. Ca urmare, Insulina Lispro actioneaza mai rapid. Concentratiile maxime de
Insulina Lispro se inregistreaza la 30-90 minute dupa injectare, comparativ cu 50-120 minute
in cazul insulinei obisnuite. Totodata, Insulina Lispro are efect cu durata mai scurta.

25
 Medicatia endocrina

Insulina Aspart si Insulina Glulizina au proprietati farmacocinetice si farmacodinamice

similare cu cele ale Insulinei Lispro. Se administreaza astfel incat sa mimeze eliberarea
prandiala fiziologica de insulina si de obicei nu se folosesc singure ci in asociere cu un
preparat insulinic cu actiune prelungita, pentru a asigura controlul adecvat al glicemiei. La fel
ca Insulina umana, ele se administreaza subcutanat. Insulina Lispro este administrata de
obicei cu 15 minute inainte de masa sau in primele 20 minute de la inceperea mesei. Insulina
Aspart ar trebui administrata imediat inainte de masa sau in primele 15 minute dupa masa.
Toate preparatele cu actiune rapida pot fi administrate intravenos, cu toate ca situatiile in care
calea iv este necesara se foloseste de obicei insulina umana.

B. Insulina cu durata de actiune intermediara

Insulina NPH este o suspensie cristalina de zinc-insulina combinata la Ph neutru cu

protamina. O alta denumire pentru acest preparat este Insulina izofan. Are durata de actiune
intermediara datorita absorbtiei mai lente, determinata de conjugarea cu protamina. Insulina
NPH trebuie administrata numai subcutanat (niciodata iv) si este utila pentru tratamentul
tuturor formelor de diabet cu exceptia cetoacidozei diabetice si urgentelor hiperglicemice. Se
foloseste pentru controlul bazal si de obicei este administrata impreuna cu o insulina cu
actiune rapida sau de scurta durata pentru controlul glicemiei la momentul alimentatiei.

C. Preparate de insulina cu durata lunga de actiune

Insulina Glargina: Punctul izoelectric al acesteia este mai mic decta in cazul Insulinei
umane, fapt care determina precipitarea la locul injectarii si relungeste durata de actiune.
Debutul actiunii este mai lent decat in cazul insulinei NPH, iar efectul hipoglicemiant este
constant, fara o valoare maxima. La fel ca alte insuline, trebuie administrata subcutanat.

Insulina Detemir: Aceasta include in structura un acid gras, a carui prezenta ii creste
afinitatea pentru albumina. Datorita disocierii lente de albumina, preparatul are efect de lunga
durata similar cu cel al Insulinei Glargina. Nici Insulina Detemir si nici Insulina Glargina nu
ar trebui amestecate in aceeasi seringa cu alte insuline, deoarece exista riscul de modificare a
proprietatilor lor farmacodinamice si farmacocinetice.

D. Combinatii de insuline

Sunt disponibile diverse combinatii prestabilite de insuline umane, cum ar fi 70% insulina
NPH si 30% Insulina umana, 50% din fiecare, sau 75% Insulina NPL si 25% Insulina Lispro.
26
 Medicatia endocrina

E. Tratamentul standard versus tratament intensiv

La pacientii cu diabet zaharat care necesita terapie cu insulina, tratamentul standard presupune
administrarea zilnica adoua injectii de insulina. Prin contrast, tratamentul intensiv urmareste
mentinerea glicemiei la valori normale prin injectari mai frecvente de insulina (de 3-4 ori pe
zi, in functie de valorile masurate ale glicemiei). Se recomanda ca obiectiv terapeutic valoarea
˂154 mg/dl (ceea ce corespunde unui nivel al HbA 1C ˂7%, iar aceasta valoare este mai
probabil a fi atinsa cu tratament intensiv. Frecventa episoadelor de hipoglicemie si riscul de
aparitie a comei si a crizelor convulsive secundare excesului de Insulina sunt mai mari in
cazul tratamentului intensiv. Cu toate acestea, la pacienti tratati intensiv s-a observat
reducerea semificativa a complicatiilor a complicatiilor pe termen lung ale diabetului, cum ar
fi retinopatie, nefropatie si neuropatie, comparativ cu pacientii tratati cu regimul standard. In
general, terapia intensiva nu ar trebui recomandata pacientilor cu diabet vechi, complicatii
microvasculare semnificative, celor varstnici, si nici la pacientii in cazul carora hipoglicemia
este asimptomatica. Tratamentul intensiv nu s-a dovedit a reduce semnificativ complicatiile
macrovasculare ale diabetului.

Analog sintetic de amilina

Pramlintida este un analog sintetic de amilina, indicat ca tratament complementar

(administrat in timpul meselor) al terapiei cu Insulina entru pacientii cu diabet zaharat de tip 1
sau tip 2. Actionand ca un amilinomimetic, pramlintida intarzie evacuarea gastrica, scade
secreatia postprandiala de glucagon si amplifica senzatia de satietate.

Pramlintida se injecteaza subcutanat si ar trebui administrata imediat inainte de masa. Pentru a

evita aparitia hipoglicemiei severe, la initierea tratamentului cu Pramlintida doza de Insulina
cu actiune rapida sau de scurta durata administrata inainte de masa ar trebui scazuta cu 50%.

Pramlintida nu trebuie amestecata in aceeasi seringa cu nici un tip de Insulina. Efectele

adverse sunt predominant gastrointestinale (greata, anorexie,voma). Aceasta nu trebuie
administrata la pacienti cu gastropareza diabetica (evacuare intarziata a stomacului),
hipersensibilitate la crezol, sau la pacienti in cazul carora hipoglicemia este asimptomatica.

3.4. Antidiabetice orale

27

Figura 7. Durata de actiune a

antidiabeticelor orale
 Medicatia endocrina

3.4.1. Medicamente care cresc secretia de insulina

Aceste medicamente sunt utile pentru tratamentul

pacientilor cu diabet de tip 2 la care hiperglicemia nu
poate fi controlata in mod adecvat numai prin masuri
dietetice. Pacientii la care diabetul a aparut dupa varsta
de 40 ani si care il au de mai putin de 5 ani au cele mai
mari sanse de a raspunde bine la antidiabetice orale.
Pentru controlul adecvat al glicemiei, pacientii cu
diabet mai vechi ar putea necesita asocierea de Insulina
la medicamentele hipoglicemiante.

Insulina este adaugata din cauza scaderii progresive a

numarului de celule b, care se inregistreaza in cursul
evolutiei bolii sau odata cu inaintarea in varsta.
Antidiabeticele orale nu ar trebui administrate la pacientii cu diabet de tip 1.

A. Sulfoniluree

Acesti agenti sunt inclusi in categoria substantelor care stimuleaza secretia de insulina,
deoarece faciliteaza eliberarea insulinei din celulele b pancreatice. Principalii agenti din
aceasta clasa folositi in prezent sunt medicamente de generatia a doua (Gliburida, Glipizida,
Glimepirida).

Mecanismul de actiune include: 1) stimularea eliberarii de insulina din celulele b

pancreatice prin blocarea canalelor de K sensibile la ATP, care conduce la depolarizare si
influx de Ca; 2)scaderea productiei hepatice de glucoza si 3) cresterea sensibilitatii periferice
la insulina.

Farmacocinetica si metabolizare: Aceste medicamente se administreaza oral, circula

legate de proteinele serice, sunt metabolizate in ficat si se excreta hepatic sau renal. Durata lor
de actiune variaza intre 12 si 24 ore.

Eefecte adverse: Dezavantajele sulfonilureelor sunt determinate de tendinta acestora de a

produce crestere ponderala, hiperinsulinemie si hipoglicemie. Acesti agenti ar trebui utilizati
cu prudenta la pacienti cu insuficienta hepatica sau renala, deoarece excretia lor intarziata si
acumularea care rezulta pot cauza hipoglicemie. Disfunctia renala este o problema indeosebi
28
 Medicatia endocrina

pentru agentii transformati prin metabolizare in compusi activi (ex. Gliburida). Transferul
placentar al Gliburidei este neglijabil, aceasta reprezentand o alternativa rezonabila la terapia
cu Insulina in cazul pacientelor insarcinate.

B. Glinide

Aceasta clasa de medicamente include Repaglinida si Nateglinida. Desi nu sunt sulfoniluree,

ele au actiuni similare acestora.

Mecanism de actiune: La fel ca in cazul sulfonilureelor, efectul lor depinde de prezenta

celulelor b pancreatice functionale. Se ataseaza de canalele de potasiu sensibile la ATP, intr-o
regiune diferita de cea la nivelul careia actioneaza sulfonilureele. Astfel, ele initiaza o serie de
reactii al caror efect final este eliberarea de insulina. Insa spre deosebire de sulfoniluree,
glinidele actioneaza rapid si au efect de scurta durata. Sunt eficace indeosebi pentru
stimularea postprandiala precoce a secretiei de insulina, fiind considerate agenti reglatori ai
glicemiei postprandiale. Din punct de vedere al ameliorarii controlului glicemiei, terapia
combinata cu aceste medicamente si Metformin sau glitazone s-a dovedit superioara
monoterapiei cu oricare din aceste medicamente. Din cauza mecanismelor de actiune similare,
glinidele nu ar trebui utilizate in asociere cu sulfoniluree.

Farmacocinetica si metabolizare: Aceste medicamente se absorb bine dupa administrare

orala cu 1-30 minute inainte de masa. Ambele glinide sunt metabolizate la nivel hepatic sub
actiunea citocromului P450 3A4 cu formare de produsi inactivi, care sunt excretati biliar.

Efecte adverse: Desi aceste medicamente pot cauza hipoglicemie , incidenta acestei reactii
adverse pare a fi mai mica dect in cazul sulfoniureelor. Medicamentele care inhiba CYP3A4,
cum ar fi Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Eritromicina si Claritromicina, pot accentua
efectul hipoglicemiant al Repaglinidei, in timp ce agentii care cresc activitatea acestei enzime,
cum ar fi barbituricele, Carbamazepina si Rifampicina pot avea efect opus. S-a constatat ca
Repaglindina produce hipoglicemie severa la pacienti care fac tratament concomitent cu
medicamentul hipolipemiant Gemfibrozil, astfel incat folosirea simultana a acestor
medicamente este contraindicata. Cresterea ponderala produsa de glinide este mai mica decat
in cazul sulfonilureelor. Aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenta la pacienti cu
disfunctie hepatica.

29
 Medicatia endocrina

Figura 8. Efecte adverse ale antidiabeticelor orale

3.4.2. Medicamente care cresc sensibilitatea la insulina

Doua clase de medicamente cu administrare orala – biguanide si tiazolidindione – cresc

efectele insulinei. Aceste medicamente scad glicemia prin ameliorarea raspunsului celulelor
tinta la insulina, fara a creste secretia pancreatica de insulina.

A. Biguanide

Metforminul, singura biguanida orala disponibila in prezent, este considerat un agent care
creste sensibilitatea la insulina. Acesta mareste captarea si utilizarea glucozei de catre
tesuturile tinta, scazand rezistenta la insulina. Metforminul difera de sulfoniluree prin faptul
ca nu stimuleaza secretia de insulina, astfel incat hiperinsulinemia nu reprezinta o problema.
Ca urmare, riscul de hipoglicemie este mult mai mic decat in cazul sulfonilureelor si aceasta
complicatie poate aparea doar daca aportul caloric este inadecvat sau neconcordant cu nivelul
de activitate fizica.

Mecanism de actiune: Mecanismul de actiune principal al Metforminului consta in

reducerea eliberarii hepatice de glucoza, predominant prin inhibitia gluconeogenezei hepatice.
Excesul de glucoza produs la nivel hepatic reprezinta o cauza majora a hiperglicemiei in
diabetul de tip 2 si totodata este cauza hiperglicemiei matinale. Metforminul incetineste
totodata absorbtia intestinala a zaharurilor si amelioreaza captarea si utilizarea glucozei in
tesuturile periferice. O proprietate importanta a acestui medicament este capacitatea lui de a
corecta usor hiperlipemia. Aceste efecte devin evidente dupa 4-6 saptamani de tratament.
Pacientii prezinta frecvent scadere ponderala datorita diminuarii apetitului. Algoritmul

30
 Medicatia endocrina

terapeutic dezvoltat recomanda Metforminul ca agent de electie pentru pacientii cu diabet de

tip 2 recent diagnosticat. Acesta poate fi utilizat singur sau in asociere cu unul din ceilalti
agenti orali, precum si in combinatie cu Insulina. In cazul asocierii cu Insulina poate aprea
hipoglicemie.

Famacocinetica si metabolizare: Metforminul se absoarbe bine dupa administrare orala,

nu se leaga de proteinele serice si nu este metabolizat. Excretia se realizeaza pe cale urinara.

Efecte adverse: Acestea sunt predominant gastrointestinale. Metforminul este contraindicat

la pacientii diabetici cu afectiuni renale sau hepatice, precum si la cei cu cetoacidoza
diabetica. Tratamentul ar trebui intrerup in caz de infarct miocardic acut, exacerbare a
insuficientei cardiace congestive, sau infectii severe. Metforminul trebuie utilizat cu prudenta
la pacientii cu varsta peste 80 de ani, precum si la cei cu antecedente de insuficienta cardiaca
congestiva sau abuz de alcool. Tratamentul cu Metformin ar trebui oprit temporar la pacienti
supusi unor investigatii in scop diagnostic care necesita substanta de contrast administrata iv.
Rareori au fost inregistrate cazuri de acidoza lactica potential fatala. Tratamentul pe termen
lung poate interfera cu absorbtia vitaminei B12.

Alte utilizari: In afara tratamentului diabetului de tip 2 , Metforminul este eficace si in

sindromul ovarului polichistic. Capacitatea lui de a reduce rezistenta la insulina poate conduce
la declansarea ovulatiei, astfel incat aceste femei pot ramane insarcinate.

B. Tiazolidindione (glitazone)

Tiazolidindionele (TZD) numite si glitazone, reprezinta un alt grup de medicamente care

cresc sensibilitatea la insulina. Desi insulina este necesara pentru actiunea lor, aceste
medicamente nu stimuleaza eliberarea ei din celulele b panceratice, astfel incat
hiperinsulinemia nu reprezinta o problema. Primul astfel de agent aprobat pentru tratamentul
diabetului de tip 2 a fost Troglitazona, insa aceasta a fost retrasa de pe iata dupa raortarea mai
multor decese cauzate de hepatotoxicitate. Cei doi reprezentanti ai acestei clase disponibili in
prezent sunt Pioglitazona si Rosiglitazona.

Mecanism de actiune: Desi mecanismul de actiune exact prin care TZD scad rezistenta la
insulina nu a fost inca elucidat, se stie ca acesti agenti tintesc receptorul activat de
proliferatorul peroxizomilor, un receptor hormonal nuclear. Liganzii regleaza productia de
adipocite si secretia de acizi grasi, precum si metabolismul glucozei, determinand cresterea

31
 Medicatia endocrina

sensibilitatii la insulina in tesutul adipos, ficat si musculatura scheletica. Tratamentul

amelioreaza hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia si cresterea HbA 1C. Este
interesant faptul ca nivelul LDL nu este afectat de monoterapia cu Pioglitazona sau de
combinatiile terapeutice ale acesteia cu alti agenti, in timp ce tratamentul cu Rosiglitazona
creste nivelul de LDL. Ambele medicamente maresc concentratia HDL.

Pioglitazona si Rosiglitazona pot fi utilizate ca monoterapie sau in combinatie cu alte

antidiabetice orale ori insulina. In aceste circumstante, doza de insulina necesara pentru
controlul adecvat al glicemiei ar trebui scazuta. Se recomanda Pioglitazaona ca tratament de
linia a doua pentru pacienti la care terapia cu Metformin a devenit ineficace sau este
contraindicata. Rosiglitazona nu este recomandata din cauza riscului de aparitie a unor efecte
adverse cardiace.

Farmacocinetica si metabolizare: Atat Pioglitazona cat si Rosiglitazona se absorb bine

dupa administrare orala si se leaga in mare masura de albumina plasmatica. Ambele sunt
metabolizate extensiv de diferite enzime ale sistemului CYP450.

Eliminarea renala a Pioglitazonei este neglijabila, cea mai mare parte a formei native fiind
excretata biliar si in scaun. Metabolitii Rosiglitazonei sunt excretati predominant in urina.
Doza nu trebuie ajustata in caz de insuficienta renala. Se recomanda ca acesti agenti sa nu fie
administrati la femei care alapteaza.

Efecte adverse: Deoarece la pacientii tratati cu Troglitazona au fost raportate decese

cauzate de hepatotoxicitate, se recomanda ca la toate persoanele care primesc aceste
medicamente sa se dozeze la inceput si ulterior periodic concentratiile enzimelor hepatice.
Doar foarte putine cazuri de toxicitate hepatica au fost raportate la pacienti tratati cu
Rosiglitazona sau Pioglitazona. Poate aparea crestere ponderala, probabil deoarece TZD
maresc volumul de tesut adipos subcutanat sau produc retentie hidrica. TZD au fost asociate
cu osteopenie si cresterea riscului de fracturi. In cazul Rosiglitazonei, mai multe metaanalize
au sugerat cresterea incidentei infarctului miocardic si a mortalitatii de cauza cardiovasculara.
Insa FDA a sustinut ca Rosiglitazona ar trebui sa ramana pe piata, insa cu introducerea in
prospect a unor avertismente si limitari de utilizare. Alte efecte adverse ale TZD sunt cefaleea
si anemia. TZD pot induce reluarea ovulatiei la unele femei cu anovulatie. Pacientele in
premenopauza ar trebui informate despre necesitatea contraceptiei orale in cursul
tratamentului cu TZD.

32
 Medicatia endocrina

Alte utilizari: La fel ca in cazul Metforminului, ameliorarea rezistentei la insulina prin

tratament cu TZD poate conduce la reluarea ovulatieila femeile in premenopauza cu sindrom
de ovar polichistic.

3.4.3. Inhibitori de α–glucozidaza

Acarboza si Miglitolul sunt antidiabetice orale folosite pentru tratamentul pacientilor cu

diabet de tip 2.

Mecanism de actiune

Aceste medicamente se administreaza la inceputul mesei. Ele actioneaza prin incetinirea

digestiei carbohidratilor, scazand astfel nivelul glicemiei postprandiale. Ambele medicamente
isi exercita efectele prin inhibarea reversibila a α–glucozidazei atasate la membranele
celulelor care formeaza marginea in perie a intestinului. Aceasta enzima este responsabila
pentru hidroliza oligozaharidelor, cu eliberare de glucoza si alte zaharuri. Ca urmare, cresterea
postprandiala a glicemiei este atenuata. Spre deosebire de alti agenti hipoglicemianti orali,
aceste medicamente nu stimuleaza eliberarea de insulina si nu intensifica efectele insulinei la
nivelul tesuturilor tinta. Ca urmare, ele nu produc hipoglicemie cand sunt folosite in
monoterapie. Insa cand se administreaza in asociere cu sulfoniluree sau cu Insulina
hipoglicemia poate aparea.

Farmacocinetica si metabolizare

Acarboza are absorbtie redusa. Este metabolizata in principal de bacteriile intestinale, iar
unii metaboliti sunt absorbiti si excretati urinar. Pe de alta parte, Miglitolul se absoarbe foarte
bine, dar nu are efecte sistemice. Este excretat renal in forma nemodificata.

Efecte adverse

Principalele efecte adverse sunt flatulenta, diaree si crampe abdominale. Aceste

medicamente nu ar trebui administrate la pacienti cu boala intestinala inflamatorie, ulceratii
ale colonului, sau ocluzie intestinala.

3.4.4. Inhibitori de dipeptidil peptidaza-IV

Sitagliptina si Saxagliptina sunt inhibitori orali ai dipeptidil peptidazei-IV (DPP-IV), folositi

pentru tratamentul pacientilor cu diabet de tip 2.

33
 Medicatia endocrina

Mecanism de actiune

Aceste medicamente inhiba enzima DPP-IV responsabila pentru inactivarea incretinelor.

Prelungirea activitatii incretinelor creste eliberarea de insulina ca raspuns la aportul alimentar
si atenueaza secretia inadecvata de glucagon. Inhibitorii de DPP-IV pot fi folositi ca
monoterapie sau in combinatie cu sulfoniluree, Metformin, glitazone, sau Insulina.

Farmacocinetica si metabolizare

Inhibitorii DPP-IV se absorb bine dupa administrare orala. Alimentele nu influenteaza

gradul absorbtiei. Cea mai mare parte a dozei de Sitagliptina este excretata urinar in forma
neschimbata. Saxagliptina este metabolizata de CYP450 3A4/5, cu formarea unui metabolit
activ. Calea principala de eliminare a Saxaglitineinative si a metabolitului acesteia este cea
renala. La pacientii cu disfunctie renala se recomanda ajustarea dozelor pentru ambii
inhibitori ai DPP-IV.

Efecte adverse

In general, inhibitorii DPP-IV sunt bine tolerati, cele mai frecvente efecte adverse fiind
nazofaringita si cefaleea. Cand acesti agenti se folosesc ca monoterapie sau in combinatie cu
Metformin sau Pioglitazona, incidenta episoadelor hipoglicemice este comparabila cu cea
observata in cazul administrarii de placebo. La pacientii tratati cu Sitagliptina au fost raportate
cazuri de pancretita. Inhibitorii puternici ai CYP450 3A4/5, cum ar fi Nelfinavir, Atazanavir,
Ketoconazol si Claritromicina, pot creste concentratia Saxagliptinei. Ca urmare, dozele
acesteia ar trebui reduse.

3.4.5. Medicamente care mimeaza actiunile incretinelor

Administrarea orala de glucoza stimuleaza secretia de insulina mai puternic decat o cantitate
egala de glucoza administrata iv. Acest raspuns este numit „efect incretinic” si intensitatea lui
este mult scazuta la pacienti cu diabet de tip 2. Efectul incertinic apare ca raspuns la aportul
alimentar.

Incretinele sunt responsabile pentru 60-70% din secretia postprandialade insulina.

Exenatida si Liranglutida sunt substante care mimeaza actiunile incretinelor; se administreaza

injectabil si se folosesc pentru tratamentul pacientilor cu diabet de tip 2. Acesti agenti pot fi

34
 Medicatia endocrina

utilizati ca terapie adjuvanta la pacienti in cazul carora glicemia nu poate fi controlata in mod
adecvat cu sulfoniluree, Metformin, glitazone, sau o combinatie a acestora.

Farmacocinetica si metabolizare

Fiind polipeptide, Exenatida si Liraglutida trebuie administrate subcutanat.

Liraglutida se leaga in mare masura de proteine si are timp de injumatatire lung, ceea ce
permite administrarea o data pe zi, indeendent de mese.

Exenatida se elimina preonderent prin filtrare glomerulara si are timp de injumatatire mult
mai scurt. Din cauza duratei scurte de actiune, aceasta se injecteaza de 2 ori pe zi cu 60
minute inainte de micul dejun si de cina. Trebuie evitata la pacientii cu disfunctie renala
severa.

Efecte adverse

La fel ca in cazul Pramlintidei, principalele efecte adverse ale medicamentelor care mimeaza
actiunile incretinelor sunt greata, voma, diaree si constipatie. Datorita naturii petidice a
acestor agenti, pacientii pot dezvolta anticorpi impotriva lor.

Exenatida si Liraglutida au fost asociate cu pancreatita. Pacientii ar trebui sfatuiti sa opreasca

administrarea acestor medicamente si sa contacteze imediat medicul daca prezinta durere
abdominala severa.

35
 Medicatia endocrina

Figura 9. Indicatii terapeutice pentru diabetul zaharat de tip 2

CAPITOLUL 4

ESTROGENI SI ANDROGENI

Hormonii sexuali produsi de gonade sunt necesasri pentru conceptie, maturare embrionara si
dezvoltarea caracteristicilor sexuale primare si secundare la pubertate. Activitatea lor la
nivelul celulelor tinta este modulata de receptori specifici. Hormonii gonadali se folosesc
36

Figura 10. Hormoni sexuali

 Medicatia endocrina

terapeutic ca tratament hormonal de substitutie, pentru

contraceptie si pentru controlul simptomelor produse de
menopauza. Mai multi antagonisti sunt eficace ca
tratament impotriva cancerului. Toti hormonii gonadali
sunt sintetizati pornind de la un precursor comun –
colesterol – intr-o serie de etape care includ scurtarea
catenei laterale alifatice si hidroxilarea nucleului
steroidian. Ultima etapa a sintezei de estrogen este
aromatizarea.

4.1. Estrogeni

Estradiolul, este cel mai potent estrogen produs si

secretat de ovare. Reprezinta hormonul estrogenic
principal la femeie in premenopauza. Estrona este un
metabolit al estradiolului, avand aproximativ o treime
din potenta estrogenica a acestuia si este hormonul
estrogenic circulant principal dupa menopauza, cand se
sintetizeaza predominant in tesuturile periferice prin
transformarea androstendionei. Estriolul, un alt
metabolit al estradiolului, are potenta semnificativ mai
mica decat acesta. Este prezent in cantitati
semnificative in timpul sarcinii, deoarece reprezinta
principalul hormon estrogenic produs de placenta. Un preparat oral cu estrogeni conjugati,
care contine esteri sulfati ai estronei si equilinei (izolata din urina iepelor gestante) se
foloseste pentru terapia de substitutie hormonala. Sunt disponibile si produse care contin
estrogeni conjugati izolati dein plante. Estrogenii de sinteza, cum ar fi Etinil estradiol, sunt
metabolizati mai putin in cursul primului pasaj hepatic comparativ cu hormonii stroidieni
naturali si ca urmare isi pastreaza eficacitatea dupa administrare orala in doze mici.

Compusii nesteroidieni care se leaga la receptorii estrogenici si isi exercita efectele

estrogenice sau antiestrogenice asupra tesuturilor tinta sunt numiti modulatori selectivi ai
receptorilor estrogenici. Printre altii, acestia includ Tamoxifenul si Raloxifenul.

Indicatii terapeutice

37
 Medicatia endocrina

Estrogenii se folosesc cel mai frecvent in scop contraceptiv si ca terapie de substitutie

hormonala la femeile in postmenopauza. Din cauza riscurilor asociate cu terapia de substitutie
hormonala, se recomanda ca aceasta sa fie prescrisa in doza eficace cea mai mica si pentru
perioade cat mai scurte, in scopul ameliorarii simptomelor menopauzei. Folosirea prelungita a
terapiei de substitutie hormonala poate fi adecvata la unele femei in cazul carora beneficiul
oferit de ameliorarea simptomelor depaseste riscurile asociate cu continuarea terapiei. In
trecut, estrogenii au fost larg folositi pentru prevenirea osteoporozei, insa indicatiile actuale
recomanda folosirea altor terapii in locul lor, cum ar fi Alendronat. Estrogenul poate fi folosit
pentru prevenirea osteoporozei daca alte terapii sunt inadecvate sau greu tolerate. De
asemenea, estrogenii se utilizeaza extensiv ca terapie de substitutie hormonala la paciente in
premenopauza cu deficit estrogenic. Un astfel de deficit poate fi secundar functionarii
inadecvate a ovarelor (hipogonadism, menopauza prematura, sau menopauza indusa
chirurgical).

Terapia de substitutie hormonala la femei in postmenopauza: Indicatia principala a

terapiei cu estrogenla femeile in postmenopauza este controlul simptomelor menopauzei, cum
ar fi instabilitate vasomotorie (ex. bufeuri) si atrofie vaginala. La femeile cu uter intract,
terapia de substitutie hormonala include intotdeauna si progesteron alaturi de estrogen,
deoarece combinatia scade riscul de carcinom endometrial secundar stimularii estrogenice. La
femeile cu histerectomie se recomanda monoterapie cu estrogen, deoarece progestinele pot
modifica in mod nefavorabil efectele benefice ale estrogenului asupra concentratiei serice a
lipidelor. Administrarea Estradiolului sub forma de plasture transdermic este de asemenea
eficace pentru tratamentul menopauzei. Femeile cu manifestari urogenitale (ex. atrofie
vaginala) ar trebui tratate cu estrogen topic vaginal si nu cu estrogen sistemic.

Contraceptie: Asocierea estrogenului cu progesteronul reprezinta o combinatie

contraceptiva eficace care poate fi administrata oral sau transdermic.

Alte utilizari: Terapia estrogenica ce mimeaza tiparul clinic natural, efectuata de obicei in
asociere cu progesteron, se foloseste pentru stimularea dezvoltarii caracteristicilor sexuale
secundare la femeile tinere (varsta 11-13 ani) cu hipogonadism primar. Dupa oprirea cresterii
tratamentul trebuie continuat. In mod similar, terapia de substitutie cu estrogen si progesteron
se utilizeaza la femeile cu menopauza prematura sau insuficienta ovariana prematura.
Tratamentul de substitutie se continua de obicei pana in jurul varstei de 50 ani (varsta medie
de instalare a menopauzei).
38
 Medicatia endocrina

Farmacocinetica

Estrogeni naturali: Acesti agenti si derivatii lor obtinuti prin esterificare sau conjugare se
absorb usor prin mucoasa gastrointestinala, tegument, sau alte mucoase. Dupa administrare
orala, Estradiolul este metabolizat rapid (si inactivat partial) de enzimele microzomiale
hepatice. Exista preparate cu estradiol micronizat, care asigura o biodisponibilitate mai buna.
Desi medicamentul este metabolizat intr-o oarecare masura in cursul primului pasaj hepatic,
acest efect nu scade semnificativ eficacitatea terapiei orale.

Analogi estrogenici de sinteza: Acesti compusi, cum ar fi Etinil estradiol si Mestranol, se

absorb bine dupa administrare orala.

Mestranolul este dimetilat rapid cu formare de Etinil estradiol, care este metabolizat mai lent
decat estrogenii naturali la nivelul ficatului si tesuturilor periferice. Fiind liposolubile, aceste
medicamente se depoziteaza in tesutul adipos, de unde ulterior sunt eliberati lent. Ca urmare,
analogii estrogenici de sinteza au actiune mai lunga si potenta mai mare decat estrogenii
naturali.

Metabolizare: Estrogenii sunt transportati in sange atasati de albumina sau la globulina care
leaga hormoni sexuali. Biodisponibilitatea estrogenului administrat oral este scazuta din cauza
metabolizarii in cursul primului pasaj hepatic. Pentru reducerea metabolizarii, medicamentele
pot fi administrate transdermic (sub forma de plasturi, geluri cu aplicare topica, emulsii
topice, sau spray), intravaginal (tablete, creme, sau inele), sau prin injectare. Substantele sunt
hidroxilate la nivel hepatic , cu formarea unor derivati care sunt modificati ulterior prin
glucuronidare sau sulfatare. Agentii nativi si metabolitii lor sunt excretati biliar si ulterior
reabsorbiti prin circulatia enterohepatica. Produsii inactivi se excreta in urina.

Efecte adverse

Senzatia de greata si durerea mamara sunt printre cele mai frecvente efecte adverse ale
terapiei cu estrogen. La femei in postmenopauza poate aparea hemoragie uterina. Terapia
estrogenica creste riscul de evenimente tromboembolice, infarct miocardic si cancer mamar
sau endometrial. Cresterea riscului de cancer endometrial poate fi contracarata prin asocierea
unui progestogen la terapia estrogenica.

39
 Medicatia endocrina

Figura 11. Efecte adverse ale terapiei cu estrogeni

4.1.1. Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici

Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM) reprezinta o clasa de compusi

inruditi cu estrogenul care interactioneaza cu receptorii estrogenici dar au efecte diferite in
functie de tesut. Aceasta categorie include medicamente precum Tamoxifen, Raloxifen,
Toremifen si Clomifen.

Mecanism de actiune

Considerat a fi primul SERM, Tamoxifenul actioneaza competitiv cu estrogenul pentru

atasare la receptorii estrogenici din tesutul mamar. Cresterea normala a tesutului mamar este
stimulata de estrogeni. Ca urmare, nu este surprinzator faptul ca unele tumori ale sanului
regreseaza dupa tratament cu Tamoxifen.

Raloxifenul este un SERM de generatia a doua, inrudit cu Tamoxifenul si are efect

antagonic la nivelul receptorilor estrogenici din tesutul mamar. In plus, Raloxifenul scade
resorbtia osoasa si rata de reinoire a tesutului osos. La pacientii tratati densitatea osoasa
creste, iar riscul de fracturi vertebrale scade. Spre deosebire de estrogen si Tamoxifen,
Raloxifenul nu are efect la nivelul endometrului, astfel incat nu creste riscul de cancer uterin.
Raloxifenul scade nivelul colesterolului total si al lipoproteinelor cu densitate mica (LDL),
dar nu are efect asupra concentratiei de lipoproteine cu densitate inalta (HDL) si de
trigliceride.

Clomifenul actioneaza ca agonist estrogenic partial si interfera cu efectul de feed-back

negativ exercitat de estrogen la nivelul hipotalamusului. Ca urmare, medicamentul creste

40
 Medicatia endocrina

secretia de hormon eliberator de gonadotropine precum si secretia lor, producand stimulare

ovariana.

Indicatii terapeutice

Tamoxifenul se utilizeaza in prezent ca tratament paliativ pentru cancerul mamar metastatic

la femei in postmenopauza. Poate fi folosit si ca terapie adjuvanta dupa mastectomie sau
radioterapie la paciente cu cancer de san, precum si ca terapie profilactica pentru reducerea
riscului de cancer de san la pacientele cu risc inalt.

Raloxifenul este aprobat pentru profilaxia cancerului mamar la femeile cu risc inalt, precum si
pentru prevenirea si tratamentul osteoporozei la femei in postmenopauza.

Clomifenul a fost utilizat cu succes in tratamentul infertilitatii cauzate de cicluri anovulatorii,

dar nu este eficace la femei cu disfunctie ovulatorie secundara insuficientei hiofizare sau
ovariene.

Farmacocinetica

SERM se absorb usor dupa administrare orala. Tamoxifenul este metabolizat extensiv de
enzimele citocromului P450. Raloxifenul este convertit raid la conjugati glucuronid in timpul
primului pasaj hepatic. Peste 95% din doza de Raloxifen este legata de proteinele plasmatice.
Toate aceste medicamente sunt recirculate enterohepatic, iar principala cale de eliminare este
cea biliara.

Efecte adverse

Cele mai frecvente efecte adverse ale tratamentului cu tamoxifen sunt bufeurile si greata.
Mai pot aparea tulburari menstruale si hemoragie vaginala. Din cauza activitatii estrogenice la
nivel endometrial, la femei tratate cu Tamoxifen au fost raportate cazuri de hiperplazie
endometriala si tumori maligne ale endometrului. Aceasta a condus la recomandarea de
limitare a duratei terapiei pentru anumite indicatii. Deoarece este limitat de diverse izoenzime
ale sistemului CYP450, Tamoxifenul are numeroase interactiuni medicamentoase. Unii
inhibitori ai CYP450 pot preveni formarea metabolitilor activi ai Tamoxifenului, existand
riscul de scadere a eficacitatii acestuia (ex. Amiodarona, Haloperidol, Risperidona). Ca
urmare, medicamentele luate concomitent de pacienti trebuie analizate atent pentru a evita

41
 Medicatia endocrina

eventualele interactiuni medicamentoase cu Tamoxifenul. Bufeurile si crampele musculaturii

membrelor inferioare sunt efecte adverse frecvente ale Raloxifenului. In plus, acesta se
asociaza cu cresterea riscului de tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara si tromboza
de vena a retinei. Raloxifenul nu ar trebui administrat la femei cu antecedente de evenimente
tromboembolice venoase si evitat la femeile care sunt insarcinate sau doresc sa aiba copii.
Coadministrarea cu colestiramina poate reduce absorbtia Raloxifenului cu 60%. Ca urmare,
aceste medicamente nu ar trebui administrate impreuna. Efectele adverse ale Clomifenului
sunt dependente de doza si includ cefalee, greata, bufeuri, tulburari vizuale si hipertofie
ovariana. Probabilitatea unor nasteri multiple dupa tratament cu Clomifen este de 3-5%.

4.2. Progestogeni

Progesteronul (progesteronul natural) este produs ca raspuns la actiunea hormonului

luteinizant (LH), atat la femei (unde este secretat de corpul luteal – predominant in a doua
jumatate a ciclului menstrual – si de placenta) cat si la barbati (unde este secretat de testicule).
Totodata, la ambele sexe este sintetizat si de corticosuprarenale. La femei, progesteronul
stimuleaza dezvoltarea endometrului secretor (care permite implantarea embrionului in
evolutie). Cantitatea mare de progesteron eliberata in a doua jumatate a ciclului menstrual
(faza luteala) inhiba productia de gonadotropine si previne astfel declansarea unei alte
ovulatii. Cand conceptia are loc, secretia de progesteron continua asigurand mentinerea
endometrului intr-o stare favorabila pentru continuarea sarcinii si reducerea contractiilor
uterine. In absenta conceptiei, productia luteala de progesteron inceteaza brusc. Scaderea
concentratiei stimuleaza declansarea menstruatiei.

Mecanism de actiune

Progestogenii isi exercita actiunea prin mecanisme similare cu ale celorlalti hormoni
steroidieni. Ei produc: 1) cresterea cantitatii hepatice de glicogen, 2) scaderea reabsorbtiei
renale de Na+ (secundara competitiei cu aldosteronul pentru atasare la receptorii pentru
hormoni mineralocorticoizi), 3) cresterea temperaturii corpului, 4) scaderea nivelului
plasmatic al anumitor aminoacizi si 5) cresterea excretiei urinare de azot.

Indicatii terapeutice ale progestogenilor

Principalale indicatii clinice ale progestogenilor sunt tratamentul deficitului hormonal si

contracptia. Pentru contraceptie, acestia sunt folositi de obicei in asociere cu estrogeni,

42
 Medicatia endocrina

concomitent sau secvential. Progesteronul ca atare nu se foloseste frecvent ca terapie

contraceptiva, din cauza metabolizarii sale rapide (care ii scade biodisponibilitatea).
Progestogenii de sinteza (numiti si progestine) folositi in scop contraceptiv sunt mult mai
stabili la metabolizarea din timpul primului pasaj hepatic, ceea ce permite scaderea dozelor in
caz de administrare orala. Acesti agenti includ Noretindrona, Noretindrona acetat, Norgestrel,
Levonorgestrel, Desogestrel, Norgestimat si Drospirenona. Majoritatea progestinelor de
sinteza folosite pentru contraceptie orala ( noretindrona, noretindrona acetat, norgestrel,
levonorgestrel) sunt derivati de 19-nortestosteron si au oarecare activitate androgenica
datorita similaritatii lor structurale cu testosteronul.

Medroxiprogesteronul acetat este un agent contraceptiv injectabil, iar forma orala se utilizeaza
frecvent ca terapie de substitutie hormonala la femei in postmenopauza. Progestinele se
utilizeaza si pentru controlul hemoragiei uterine, tratamentul dismenoreei si terapia
endometriozei si a infertilitatii.

Farmacocinetica

Un preparat micronizat de progesteron asigura absorbtia rapida a acestui agent dupa

administrare orala. Progesteronul are timp de injumatatire plasmatica scurt si este aproape in
totalitate metabolizat hepatic. Metabolitul obtinut prin glucuronidare este excretat
predominant pe cale renala. Progestinele de sinteza sunt metabolizate mai lent.
Medroxiprogesteronul acetat oral are timp de injumatatire 30 de zile. Daca se injecteaza
intramuscular sau subcutanat , acesta are timp de injumatatire de aproximativ 40-50 zile si
asigura un efect contraceptiv aproximativ 3 luni. Celelalte progestine au timp de injumatatire
de 1-3 zile, ceea ce permite administrarea lor o data pe zi.

Efecte adverse

43

Figura 12. Efecte adverse ale

terapiei cu progestine
 Medicatia endocrina

Principalele efecte adverse asociate cu folosirea

progestinelor sunt cefaleea, depresia, cresterea
ponderala si modificarile libidoului. Unele progestine,
cum ar fi derivatii de 19-nortestosteron, au activitate
androgenica si pot creste raportul LDL/HDL, iar in plus
produc acnee si hirsutism. Progestinele mai putin
androgenice, cum ar fi Norgestimat si Drospirenona,
sunt preferabile la femeile cu acnee.
Medroxiprogesteronul acetat injectabil se asociaza cu
cresterea riscului de osteoporoza, fapt care a condus la
recomadarea de limitare a duratei tratamentului la cel
mult 2 ani, cu exceptia situatiilor in care alte forme de
contraceptie sunt inadecvate.

Antiprogestina

Mifepristona este un antagonist de progesteron avand activitate de agonist partial.

Administrarea acestui medicament in prima parte a sarcinii conduce de obicei la avort din
cauza interferentei cu efectele progesteronului (necesare pentru mentinerea sarcinii). Pentru
inductia contractiilor uterine, Mifepristona se asociaza adeseori cu analogul prostaglandinic
Misoprostol (administrat oral sau intravaginal). Aceasta combinatie creste sansele de
intrerupere a sarcinii. Principalele efecte adverse sunt hemoragia uterina semnificativa si
posibilitatea unui avort incomplet. Mifepristona a fost evaluata si ca medicament contraceptiv
oral, precum si ca agent contraceptiv de urgenta.

4.3. Contraceptive

Exista medicamente care scad fertilitatea prin numeroase mecanisme distincte, cum ar fi
prevenirea ovulatiei, afectarea gametogenezei sau a maturarii gametilor, si interferenta cu
gestatia. La momentul actual, interferenta cu ovulatia este interventia farmacologica folosita
cel mai frecvent pentru prevenirea sarcinii.

A.Principalele clase de contraceptive

Contraceptive orale combinate: Produsii care contin o combinatie de estrogen cu o

progestina reprezinta tipul de contraceptive orale folosit cel mai des. Pilulele cu combinatii

44
 Medicatia endocrina

monofazice contin o doza fixa de estrogen si progestina si se administreaza 21 de zile.

Contraceptivele orale trifazice sunt proiectate pentru a simula ciclul hormonal feminin
fiziologic si majoritatea contin o doza constanta de estrogen si doze progresiv mai mari de
progestina, administrate pe parcursul a trei intervale succesive de cate 7 zile. Indiferent de
tipul contraceptivelor orale, pilulele active se administreaza 21 de zile, dupa care urmeaza 7
zile de tratament cu placebo. In intervalul in care nu se administreaza hormoni se produce
sangerarea de intrerupere. Tipul de estrogen inclus cel mai frecvent in pilulele combinate este
Etinil estradiolul. Progestinele folosite de obicei sunt Noretindrona, Noretindrona acetat,
Norgestrel, Levonorgestrel, Desogestrel, Norgestimat si Drosirenona. Aceste preparate sunt
foarte eficace pentru realizarea contraceptiei. Folosirea unui ciclu contraceptiv extins (84
pilule active, urmate de placebo timp de 7 zile) conduce la sangerari mai rare datorita
intreruperilor mai putine. Este disponibil si un produs contraceptiv oral cu administrare
continua (pilule active luate pe tot parcursul anului).

Plasturi transdermici: O alternativa la pilulele contraceptive orale combinate este folosirea

unui plasture contraceptiv transdermic care contine Etinil estradiol si Norelgestromina. Cate
un plasture contraceptiv se aplica saptamanal timp de trei saptamani la nivelul abdomenului,
toracelui superior, sau feselor. In saptamana a patra nu se folosesc plasturi si apare sangerarea
(secundara intreruperii tratamentului). Plasturii transdermici au eficacitate comparabila cu cea
a contraceptivelor orale, dar s-au dovedit mai putin eficace la femeile cu greutate peste 90 kg.
Contraindicatiile si reactiile adverse ale plasturilor sunt similare cu cele ale contraceptivelor
orale. Studii de farmacocinetica au aratat ca expunerea totala la estrogen in cazul folosirii
plasturilor transdermici este cu pana la 60% mai mare decat cea observata in cazul
contraceptivelor orale. Cresterea expunerii la estrogen poate mari riscul de evenimente
adverse, cum ar fi trombembolie.

Inel vaginal: O alta optinune contraceptiva este folosirea unui inel vaginal care contine
Etinil estradiol si Etonogestrel. Inelul se introduce in vagin, unde este lasat timp de trei
saptamani. In saptamana a patra se scoate si apare sangerarea de intrerupere. Inelul vaginal
contraceptiv are eficacitate, contraindicatii si efecte adverse similare cu cele ale
contraceptivelor orale. Unul din dezavantajele inelului vaginal este riscul de a aluneca si a fi
eliminat accidental.

Pilule care contin doar progestina: Produsele care contin numai o progestina, de obicei
Noretindrona (numite „minipilule”) se administreaza zilnic in mod continuu. Aceste pilule
45
 Medicatia endocrina

asigura o doza mica continua de medicament. Preparatele de acest tip sunt mai putin eficace
decat pilulele combinate si pot produce mai frecvent cicluri menstruale neregulate comparativ
cu preparatele combinate. Pilulele care contin doar progestine sunt mai greu acceptate de
paciente din cauza anxietatii asociate cu riscul relativ inalt de sarcina si aparitiei mai frecvente
a tulburarilor menstruale. Aceste pilule pot fi folosite la paciente care alapteaza, au intoleranta
la estrogen, fumeaza, sau au alte contraindicatii la produsele care contin estrogeni.

Progestina injectabila: Medroxiprogesteronul acetat este un contraceptiv injectabil care se

administreaza o data la trei luni. Se gaseste atat ca preparat cu injectare intramusculara, cat si
ca produs cu administrare subcutanata. Un efect advers al acestuia este cresterea ponderala.
Deoarece acest produs asigura concentratii ridicate de progestine, multe femei dezvolta
amenoree in cursul tratamentului. In plus, revenirea fertilitatii poate intarzia cateva luni dupa
oprirea administrarii. Medroxiprogesteronul acetat creste rata demineralizarii osoase si riscul
de osteoporoza si/sau fracturi. Ca urmare, medicamentul nu ar trebui administrat mai mult de
2 ani, cu exceptia situatiilor in care pacientele nu pot tolera alte optiuni contraceptive.

Implanturi cu progestina: Un implant subdermic ce contine Etonogestrel asigura

contraceptie pe termen lung. Amplasarea subdermica a unei capsule in treimea superioara a
bratului are efect contraceptiv timp de aproximativ 3 ani. Implantul este aproape la fel de
eficace ca sterilizarea, iar efectul este total reversibil dupa indepartarea lui chirurgicala. Dupa
implantarea capsulei cu progestina, eficacitatea terapiei devine independenta de complianta
pacientei. Acest aspect poate explica rata foarte redusa de esec a acestei metode. Principalele
efecte secundare ale implanturilor sunt sangerarile menstruale neregulate si cefaleea.

Dispozitiv intrauterin cu progestina: Un sistem care produce eliberarea intrauterina de

Levonorgestrel asigura contraceptie foarte eficace pe termen lung. Efectul contraceptiv al
acestui dispozitiv dureaza pana la 5 ani.folosirea lui este indicata la femeile care au avut cel
putin un copil si care nu au antecedente de boala inflamatorie pelvina sau sarcina ectopica.

Contraceptia dupa actul sexual: Contraceptia de urgenta (postcoitus) scade probabilitatea

de sarcina pana la un procent intre 0,2-3%. Aceasta strategie contraceptiva presupune
administrarea in primele 72 de ore dupa actul sexual neprotejat („pilula de a doua zi”) a unor
doze mari de progestina (ex. 0,75 mg Levonorgestrel) sau de estrogen (100 µg Etinilestradiol)
asociate cu progestina (0,5 mg Levonorgestrel). In cadrul acestor regimuri, o a doua doza de
contracetivede urgenta ar trebui luata la 12 ore dupa prima doza. Un regim mai nou, bazat

46
 Medicatia endocrina

doar pe progestine, presupune administrarea unei doze unice de 1,5 mg Levonorgestrel.

Pentru eficacitate maxima, contraceptia de urgenta ar trebui realizata cat mai curand posibil
dupa actul sexual neprotejat, preferabil in primele 72 de ore. Regimurile contraceptive de
urgenta bazate doar pe progestine sunt in general tolerate mai bine decat regimurile care
contin o combinatie de estrogen si progestina. Administrarea unei doze unice de Mifepristona
a fost de asemenea folosita pentru contraceptia de urgenta.

B. Mecanism de actiune

Mecanismul de actiune al acestor contraceptive nu este complet inteles. Probabil ca

asocierea estrogenului cu progestine, administrata timp de trei saptamani, inhiba ovulatia.
Progestina inhiba de asemenea eliberarea de LH si creste vascozitatea mucusului cervical,
impiedicand astfel trecerea spermatozoizilor. Oprirea administrarii de progestina in saptamana
a patra (saptamana libera) declanseaza hemoragia menstruala.

C. Efecte adverse

Se considera ca majoritatea efectelor adverse sunt cauzate de componenta estrogenica, insa

efectele cardiovasculare reflecta atat actiunea estrogenului cat si a progestinei. Incidenta
reactiilor adverse ale contraceptivelor orale este relativ scazuta, fiind determinata de compusii
specifici si de combinatiile folosite.

Efectele adverse majore: Principalele efecte adverse sunt cresterea fermitatii sanilor,
depresia, retentia lichidiana, cefaleea, greata si voma.

Cardiovasculare: Desi rare, cele mai severe efecte adverse ale contraceptivelor orale sunt
afectiunile cardiovasculare, care includ tromboembolie, tromboflebita, hipertensiune,
cresterea incidentei infarctului miocardic si tromboza cerebrala si coronariana. Aceste efecte
adverse sunt mai frecvente la femeile fumatoare si la cele cu varsta > 35 ani (cu toate ca pot
aparea la orice varsta).

Carcinogeneza: S-a dovedit ca contraceptivele orale scad incidenta cancerului endometrial

si ovarian. Aceste medicamente pot creste incidenta cancerului de col uterin, deoarece este
mai putin probabil ca aceste femei sa foloseasca si metode contraceptive de bariera, care
reduc expunerea la papilomavirusul uman (principalul factor de risc pentru cancer de col
uterin). Capacitatea contraceptivelor orale de a cauza alte neoplasme este controversata. Pot
aparea tumori hepatice benigne care sunt vulnerabile la traumatisme, insa hemoragia este rara.
47
 Medicatia endocrina

Metabolice: Contraceptivele orale se asociaza uneori cu modificarea tolerantei la glucoza

(la fel cum se intampla in timpul sarcinii). Cresterea ponderala este frecventa la femeile care
iau derivati de Nortestosteron. Incidenta acesteia este mai mica in cazul contraceptivelor orale
cu Drospirenona.

Dislipidemie: Pilulele combinate produc modificari ale profilului lipoproteinelor serice.

Estrogenul determina cresterea HDL si scaderea LDL, in timp ce progestinele anuleaza unele
din efectele benefice ale estrogenului. Ca urmare, preparatele bazate pe estrogen sunt cele mai
bune pentru femeile cu valori crescute ale colesterolului seric.

Contraindicatii: Contraceptivele orale sunt contraindicate la persoane cu afectiuni

cerebrovasculare si tromboembolice, neoplasme dependente de estrogen, disfunctie hepatica
si sarcina. Contraceptivele orale combinate nu ar trebui folosite la paciente cu varsta peste 35
de ani care sunt mari fumatoare.

4.4. Androgeni

Androgenii reprezinta un grup de hormoni steroidieni cu efecte anabolizante si/sau

masculinizante atat la barbati cat si la femei. Testosteronul, cel mai important androgen la om,
este sintetizat de celulele Leydig testiculare si in cantitati mai mici de celulele tecale ovariene,
iar la ambele sexe este produs de glandele suprarenale. La barbatii adulti, secretia de
testosteron realizata de celulele Leydig este controlata de hormonul eliberator de
gonadotropine produs de hipotalamus, care stimuleaza sinteza de FSH si LH a hipofizei
anterioare. Testosteronul sau metabolitul sau activ (DHT) inhiba productia acestor hormoni
eliberatori specifici prin mecanism de feed-back negativ, ceea ce regleaza productia de
testosteron. Androgenii sunt necesari pentru 1) maturarea normala la sexul masculin, 2)
productia de sperma, 3) cresterea sintezei de proteine musculare si hemoglobina si 4)
reducerea resorbtiei osoase. Modificarile artificiale ale structurii androgenilor au ca scop
modificarea solubilitatii lor si a susceptibilitatii la degradare enzimatica (prelungind astfel
timpul de injumatatire), precum si separarea efectelor anabolice de cele androgenice.

A. Indicatii terapeutice

Efecte androgenice: Steroizii androgenici se utilizeaza la barbati cu secretie inadecvata de

androgeni. Hipogonadismul poate fi cauzat de disfunctie testiculara (hipogonadism primar)

48
 Medicatia endocrina

sau de insuficienta hipotalamica sau hipofizara (hipogonadism secundar). In ambele situatii

este indicata terapia cu androgeni.

Efecte anabolizante: Steroizii anabolizanti pot fi folositi pentru tratamentul osteoporozei

senile si casexiei asociate cu infectie HIV sau cancer. De asemenea, se utilizeaza ca terapie
adjuvanta la pacienti cu arsuri severe, precum si pentru accelerarea recuperarii in urma unor
interventii chirurgicale sau afectiuni cronice debilitante.

Endometrioza: Danazolul, un androgen cu actiune slaba, este folosit pentru tratamentul

endometriozei si al bolii mamare fibrochistice. Acest medicament inhiba eliberarea de FSH si
LH, fara a influenta activitatea aromatazei. Printre efectele adverse se numara cresterea
ponderala, acneea, scaderea volumului mamar, ingrosarea vocii, cresterea libidoului si a
pilozitatii. Au fost raportate ocazional situatii in care Danazolul a suprimat functia
suprarenaliana.

Utilizare neaprobata: Steroizii anabolizantise folosesc pentru cresterea masei musculare

slabe, fortei musculare si andurantei la atleti si culturisti. DHEA (un precursor de testosteron
si estrogen) a fost promovat ca hormon ani-imbatranire, precum si ca un „amplificator al
performantelor”. Din cauza disponibilitatii comerciale crescute, acest medicament a fost
folosit abuziv. Insa nu exista dovezi definitive conform carora la doze terapeutice acest
medicament incetineste imbatranirea sau amelioreaza performantele.

B. Farmacocinetica

Testosteron: Acest medicament este ineficace dupa administrare orala, din cauza inactivarii
in timpul primului pasaj hepatic. La fel ca in cazul altor steroizi sexuali, Testosteronul se
absoarbe rapid si este metabolizat cu formare de compusi cu activitate scazuta sau complet
inactivi, care se excreta predominant urinar. Esterii testosteronului (testosteron cipionat sau
enantat) se administreaza intramuscular. Exista si preparate cu testosteron sub forma de
plasturi transdermici, geluri cu aplicare topica, sau tablete bucale. Testosteronul si esterii
acestuia se caracterizeaza printr-un raport 1:1 intre activitatea androgenica si cea anabolica.

Derivati de testosteron: Alchilarea testosteronului permite administrarea lui orala. Agenti

precum Fluoximestrona au timp de injumatatire mai lung comparativ cu androgenii naturali.
Acesta este eficace dupa administrare orala si are raport 1:2 intre activitatea androgenica si
cea anabolica.

49
 Medicatia endocrina

Oxandrolona este un alt derivat de testosteron activ dupa administrare orala, cu activitate
anabolica de 3-13 ori mai mare decat cea a testosteronului. Folosirea androgenilor alchilati a
fost asociata cu efecte adverse hepatice.

C. Efecte adverse

La femei: Androgenii pot cauza masculinizare, acnee, cresterea pilozitatii faciale,

ingrosarea vocii, calvitie de tip masculin si dezvoltare musculara excesiva. Pot aparea si
neregularitati menstruale. Testosteronul nu ar trebui administrat la femeile insarcinate, din
cauza posibilei virilizari a fetilor de sex feminin.

La barbati: Excesul de androgeni poate cauza priapism, impotenta, scaderea

spermatogenezei si ginecomastie. De asemenea, pot aparea modificari estetice similare cu cele
descrise la femei. Androgenii pot stimula si cresterea prostatei.

La copii: Androgenii produc maturare sexuala anormala si tulburari de crestere (secundare

inchiderii premature a cartilajelor epifizare).

Efecte generale: Deoarece androgenii cresc nivelul seric de LDL si scad concentratia de
HDL, acestia cresc raportul LDL/HDL si posibil riscul de boala coronariana prematura.
Androgenii pot cauza si retentie lichidiana, care favorizeaza aparitia edemelor.

La atleti: Folosirea steroizilor anabolizanti de catre atleti poate cauza inchiderea prematura
a epifizelor oaselor lungi, ceea ce opreste cresterea si intrerupe dezvoltarea. Dozele mari
administrate la atletii tineri pot cauza reducerea volumului testicular, modificari ale functiilor
hepatice si cresterea agresivitatii si tulburari majore ale starii de dispozitie.

D. Antiandrogeni

Antiandrogenii contracareaza actiunile hormonilor masculini prin interferenta cu sinteza de

androgeni sau prin blocarea receptorilor acestora. De exemplu, la doze mari, agentul
antifungic Ketoconazol inhiba multe din enzimele CYP450 implicate in sinteza de steroizi.

Finasterida si Dutasterida, medicamente folosite pentru tratamentul hipertrofiei benigne de

prostata, inhiba 5-reductaza. Scaderea consecutiva a sintezei de dihidrotestosteron la nivel

50
 Medicatia endocrina

prostatic conduce la scaderea volumului prostatei. Antiandrogenii ( ex. Flutamida) actioneaza

ca inhibitori competitivi ai androgenilor la nivelul celulelor tinta. Flutamida se utilizeaza in
tratamentul cancerului de prostata la barbati. Alti doi antiandrogeni cu potenta mare –
Bicalutamida si Nilutamida – sunt eficace pe cale orala pentru tratamentul cancerului de
prostata.

CAPITOLUL 5

HORMONI SUPRARENALIENI

Glanda suprarenala este alcatuita dintr-o regiune corticala si o regiune medulara. Zona
medulara secreta epinefrina, in timp ce zona corticala sintetizeaza si secreta doua clase
principale de hormoni steroidieni: adenocorticosteroizi (glucocorticoizi, mineralocorticoizi) si
51

Figura 13. Corticosteroizi

suprarenalieni
 Medicatia endocrina

androgeni suprarenalieni. Cortexul suprarenalian este

impartit in trei zone, care sintetizeaza si secreta diferite
tipuri de hormoni steroidieni (care au ca precursor
colesterolul). La exterior se afla zona glomerulara, care
roduce mineralocorticoizi (ex. aldosteron) – hormoni cu
rol in reglarea echilibrului hidric si electrolitic.
Productia de aldosteron este reglata in principal de
sistemul renina-angiotensina. In partea mijlocie se
gaseste zona fasciculata, unde sunt sintetizati
glucocorticoizi (ex. cortizol) – hormoni implicati in
metabolismul normal si rezistenta la stres. Zona
reticulara, aflata la interior, secreta androgeni
suprarenalieni.

Procesele secretorii care se desfasoara in cele doua zone interne si intr-o oarecare masura in
cele ale zonei externe sunt controlate de hormonul adrenocorticotrop hipofizar (ACTH, numit
si corticotropina), eliberat ca raspuns la actiunea hormonului eliberator de corticotropina
hipotalamic (CRH, numit si factor de eliberare a corticotropinei). Glucocorticoizii inhiba prin
feed-back negativ secretia de corticotropina si CRH. Hormonii corticosuprarenalieni sunt
utilizati ca terapie de substitutie, in tratamentul astmului si altor boli inflamatorii (ex. artrita
reumatoida), in tratamentul reactiilor alergice severe si ca tratament pentru anumite tipuri de
cancer.

5.1. Adrenocorticosteroizi

5.1.1. Glucocorticoizi

52

Figura 14. Reglarea secretiei de

corticosteroizi
 Medicatia endocrina

Cortizolul este principalul glucocorticoid uman. In

mod normal sinteza acestuia prezinta variatie diurna,
avand valori maxime dimineata di dupa-amiaza tarziu.
Secretia este influentata de factori precum nivelul de
stres si concentratia steroizilor circulanti. Cortizolul are
efecte numeroase si diverse. In general, toti
glucocorticoizii:

Promoveaza functionarea normala a metabolismelor

intermediare: Glucocorticoizii favorizeaza
gluconeogeneza prin stimularea hepatica si renala a
captarii de aminoacizi si prin cresterea activitatii
enzimelor implicate in gluconeogeneza. Stimuleaza
catabolismul proteic (mai putin la nivel hepatic) si
lipoliza, furnizand astfel elementele constituente si
energia necesare pentru sinteza glucozei. Lipoliza este o
consecinta a amplificarii mediate de glucocorticoizi a
efectelor hormonului de crestere la nivelul adipocitelor,
cu marirea activitatii lipazei hormon-sensibile.

Cresc rezistenta la stres: Prin cresterea glicemiei,

glucocorticoizii furnizeaza organismului energia
necesara pentru combaterea stresului cauzat de
traumatisme, frica, infectii, sangerare, sau afectiuni invalidante. Glucocorticoizii pot creste
usor presiunea sanguina, aparent prin amplificarea actiuniii vasoconstrictoare a stimulilor
adrenergici la nivelul vaselor mici.

Modifica celularitatea sanguina: Glucocorticoizii determina scaderea numarului de

eozinofile, bazofile, monocite si limfocite, prin redistributia acestora din circulatie in
tesuturile limfoide. Totodata cresc nivelul sanguin de hemoglobina, eritrocite, plachete si
neutrofile. Scaderea numarului de limfocite si macrofage circulante reduce capacitatea
organismului de a combate infectiile. Aceasta proprietate este insa importanta in tratamentul
leucemiei.

53
 Medicatia endocrina

Au actiune antiinflamatoare: Cea mai importanta proprietate terapeutica a glucocorticoizilor

este capacitatea acestora de a reduce puternic raspunsul inflamator si de a opri raspunsurile
imune. Mecanismul de actiune este complex si incomplet inteles. Se stie insa ca scaderea
numarului de limfocite si macrofage periferice, inpreuna cu inhibarea actiunilor acestor
celule, sunt implicate in acest proces. Sinteza de ciclooxigenaza-2 in celulele inflamatorii este
redusa, fapt care scade disponibilitatea prostaglandinelor. In plus, interferenta cu degranularea
mastocitara conduce la reducerea nivelului de histamina si a permeabilitatii capilare.

Afecteaza alte componente ale sistemului endocrin: Inhibitia prin feed-back negativ a
productiei de corticotropina de catre concentratiile ridicate de glucocorticoizi inhiba atat
sinteza de glucocorticoizi cat si de hormon stimulator tiroidian.

Pot avea efecte la nivelul altor sisteme: Concentratiile adecvate de cortizol sunt esentiale
pentru desfasurarea normala a filtrarii glomerulare. Insa efectele corticosteroizilor asupra altor
sisteme sunt in cea mai mare parte de tip negativ. Dozele mari de glucocorticoizi stimuleaza
productia gastrica de acid si pepsina si pot agrava ulcerele peptice. Au fost identificate efecte
la nivelul sistemului nervos central, care pot influenta statusul mental. Terapia cronica cu
glucocorticoizi produce demineralizare osoasa severa si miopatie.

5.1.2. Mineralocorticoizi

Mineralocorticoizii contribuie la controlul compartimentelor hidrice ale organismului si la

reglarea concentratiilor de electroliti, in secial sodiu si potasiu. Aldosteronul actioneaza
asupra tubilor renali si ductelor colectoare, crescand reabsorbtia de sodiu, bicarbonat si apa. In
mod contrar, aldosteronul reduce reabsorbtia de potasiu, crescand eliminarea urinara a
acestuia. Aldosteronul creste reabsorbtia sodiului si la nivelul mucoasei gastrointestinale,
precum si al glandelor salivare si sudoripare. Celulele tinta pentru actiunile aldosteronului
contin receptori pentru mineralocorticoizi, care interactioneaza cu hormonii intr-o maniera
similara cu cea descrisa in cazul hormonilor glucocorticoizi.

Indicatii terapeutice ale corticosteroizilor suprarenalieni

Au fost creati mai multi derivati semisintetici de glucocorticoizi, care prezinta variatii in
ceea ce priveste intensitatea efectelor antiinflamatorii, retentia hidrosalina si durata de actiune.

54
 Medicatia endocrina

Terapie de substitutie pentru insuficienta corticosuprarenaliana primara (boala

Addison): Aceasta boala este cauzata de disfunctia corticosuprarenalelor (diagnosticata prin
absenta unui raspuns la administrarea de corticotropina).

Hidrocortizonul, care este identic cu cortizolul natural, se administreaza pentru corectarea

deficitului. In absenta tratamentului pacientii decedeaza. Doza de Hidrocortizon este impartita
astfel incat doua treimi se administreaza dimineata si o treime dupa-amiaza.

Administrarea de Fludrocortizon, un hormon mineralocorticoid de sinteza cu potenta inalta si

care poseda intr-o oarecare masura activitate de glucocorticoid, poate fi de asemenea necesara
pentru a normaliza efectele de tip mineralocorticoid.

Terapie de substitutie pentru insuficienta corticosuprarenaliana secundara sau

tertiara: Aceste deficite sunt cauzate de productia inadecvata de CRH la nivel hipotalamic,
sau de sinteza hipofizara insuficienta de corticotropina. Pentru tratamentul acestor deficite se
utilizeaza Hidrocortizonul.

Terapie de substitutie la pacienti cu hiperplazie suprarenaliana congenitala: Acesta este

un grup de afectiuni cauzate de un defect enzimatic ce afecteaza sinteza unuia sau mai multor
hormoni steroidieni suprarenalieni. La femei boala poate produce virilizare din cauza
productiei excesive de androgeni suprarenalieni. Tratamentul consta in administrarea unor
doze de corticosterizi suficiente pentru normalizarea concentratiilor hormonale (prin
suprimarea eliberarii de ACTH si CRH). Acest efect conduce la scaderea productiei de
androgeni suprarenalieni. Hormonul folosit pentru tratamentul de substitutie depinde de
deficitul enzimatic specific prezent.

Ameliorarea simptomelor inflamatorii: Glucocorticoizii au efect antiinflamator puternic

(ex. in artrita reumatoida, osteoartrita, afectiuni inflamatorii cutanate) manifestat prin
reducerea eritemului, edemului, hipertermiei locale si sensibilitatii dureroase, care sunt
prezente adeseori in ariile de inflamatie. Efectele glucocorticoizilor asupra proceselor
inflamatorii sunt consecinta mai multor actiuni, cum ar fi redistributia leucocitelor catre alte
compartimente. Alte efecte sunt cresterea numarului de neutrofile, scadderea numarului de
limfocite, bazofile, eozinofile si monocite si blocarea capacitatii leucocitelor si macrofagelor
de a raspunde la agenti mitogeni si antigene. Se considera ca reducerea productiei de
prostaglandine si leucotriene este un element central a actiunii antiinflamatoare.
Glucocorticoizii influenteaza raspunsul inflamator si prin capacitatea lor de a stabiliza
55
 Medicatia endocrina

membranele mastocitelor si bazofilelor (inhiband astfel eliberarea de histamina), precum si

prin reducerea activitatii kininelor.

Tratamentul alergiilor: Glucocorticoizii sunt utili pentru tratamentul simptomelor astmului

bronsic, rinitei alergice si reactiilor alergice la medicamente, ser si transfuzii. Cu toate
acestea, adminitrarea de glucocorticoizi nu este curativa.

Triamcinolon si alti glucocorticoizi se administreaza topic la nivelul tractului respirator prin

inhalare dintr-un flacon care elivereaza doze prestabilite. Aceasta forma de tratament
mimeaza efectele sistemice si le permite pacientilor sa reduca semnificativ sau sa elimine
complet necesitatea administrarii de steroizi orali.

Accelerarea maturarii pulmonare: Sindomul de detresa respiratorie reprezinta o problema

la nou-nascutii prematuri. Cortizolul fetal regleaza maturarea pulmonara. Ca urmare, cu 48 si
24 de ore inainte de nastere se administreaza intramuscular la mana Betametazona si
Dexametazona.

Farmacocinetica

Absorbtie si metabolizare: Preparatele cu glucocorticoizi de sinteza avand caracteristici

farmacocinetice unice se folosesc in scop terapeutic. Cele cu administrare orala se absorb usor
din tractul gastrointestinal. Anumiti compusi pot fi administrati si intravenos, intramuscular,
intraarticular, (ex. in articulatii afectate de artroza), topic, sau sub forma de aerosoli pentru
inhalare orala sau administrare intranazala. Peste 90% din cantitatea absorbita de
glucocorticoizi circula legata de proteinele plasmatice, in cea mai mare parte legata de
globulina care leaga corticosteroizi si de albumina. Corticosteroizii sunt metabolizati de
enzimele oxidative microzomiale hepatice. Metabolitii sunt conjugati cu acid glucuronic sau
cu sulfat, iar produsii rezultati sunt excretati renal.

Prednisonul este agentul de electie in timpul sarcinii, deoarece minimizeaza efectele

steroidiene fetale. Este un precursor care in hepatocitele fetale nu se transforma in compusul
activ (prednisolon). Prednisolonul sintetizat in organismul mamei este transformat in
prednison de catre enzimele placentare. Toti glucocorticoizii administrati topic sau prin
inhalare se absorb intr-o oarecare masura, existand riscul de supresie a axului hipotalamo-
hipofizo-suprarenalian (HHS). Terapia topica poate produce atrofie cutanata, echimoze,
vergeturi violete, deramtoza si cataracta.

56
 Medicatia endocrina

Doze: La stabilirea dozelor de steroizi suprarenalieni trebuie tinut cont de numerosi factori,
cum ar fi raportul intre activitatea glucocorticoida si cea mineralocorticoida, durata de
actiune, tipul de preparat si momentul din zi in care se face administrarea. De exemplu, cand
hormonii trebuie administrati in doze mari timp indelungat (>2 saptamani) apare supresia
HHS. Pentru prevenirea acestui efect advers poate fi utila administrarea hormonilor
suprarenalieni o data la doua zile. Acest regim terapeutic permite recuerarea HHS si
functionarea lui in zilele fara tratament.

Efecte adverse

Efectele adverse frecvente ale terapiei pe termen lung cu corticosteroizi sunt prezentate in
Figura 15. Osteoporoza este cea mai frecventa reactie adversa si apare ca urmare a capacitatii
glucocorticoizilor d a bloca absorbtia intestinala de Ca2+ ,de a inhiba formarea de tesut osos si
de a reduce sinteza de hormoni sexuali. Administrarea o data la doua zile nu previne
osteoporoza. Pacientilor li se recomanda sa foloseasca suplimente care contin calciu si
vitamina D. Poate fi utila si folosirea medicamentelor specifice pentru tratamentul
osteoporozei. Cand dozele de corticosteroizi sunt prea mari apare forma clasica a sindromului
de tip Cushing (redistribuirea grasimii corporale, facies „pufos”, cresterea pilozitatii
corporale, acnee, insomnie si marire a apetitului). Tratamentul pe termen lung cu
corticosteroizi creste si riscul de cataracta. Poate produce si hiperglicemie, care uneori
evolueaza catre diabet zaharat. Pacientii cu diabet ar trebui sa isi monitorizeze glicemia si sa
isi ajusteze medicatia in mod corespunzator. Hiokaliemia cauzata de terapia cu corticosteroizi
poate fi contracarata prin administrarea suplimentelor de potasiu. Coadministrarea de
medicamente care au efect inductor sau inhibitor asupra oxidazelor hepatice cu functie mixta
poate impune ajustarea dozelor de glucocorticoizi. Terapia pe termen lung cu doze mici de
glucocorticoizi poate avea numeroase efecte adverse severe. De exemplu, la pacientii cu
artrita reumatoida doza zilnica de Prednison a fost cel mai puternic factor predictiv al riscului
de efecte adverse severe. Riscul de complicatii depinde atat de doza cat si de durata terapiei.

57
 Medicatia endocrina

Figura 15. Efecte adverse ale terapiei pe termen lung cu corticosteroizi

Oprirea administrarii

Oprirea tratamentului cu aceste medicamente poate conduce la complicatii severe, deoarece

in caz de supresie a HHS intreruperea brusca a administrarii de corticosteroizi produce
insuficienta suprarenaliana acuta, care poate fi fatala. Acest risc, cuplat cu posibilitatea
dependentei psihologice de medicament si cu faptul ca oprirea tratamentului poate determina
exacerbarea simptomatologiei, arata ca doza trebuie redusa progresiv in functie de toleranta
individuala, de obicei prin incercare si eroare. Pacientii trebuie monitorizati indeaproape.

Inhibitori ai biosintezei sau ai actiunilor hormonilor adrenocorticoizi

Mai multe substante s-au dovedit utile pentru inhibarea sintezei sau a efctelor steroizilor
suprarenalieni: Ketoconazol, Sironolactona si Eplerenona.

Ketoconazol: este un agent antifungic care inhiba puternic sinteza tuturor hormonilor
steroidieni gonadali si suprarenalieni. Se utilizeaza in tratamentul pacientilor cu sindrom
Cushing.

Spironolactona: acest medicament antihipertensiv se leaga competitiv la receptorii pentru

mineralocorticoizi si inhiba astfel reabsorbtia renala de sodiu. Poate de asemenea antagoniza
sinteza de aldosteron si testosteron. Este eficace la pacienti cu hiperaldosteronism.
58
 Medicatia endocrina

Spironolactona se foloseste si in tratamentul hirsutismului la femei, fiind eficace probabil

datorita interferentei cu receptorii androgenici exprimati in celulele foliculilor pilosi. Efectele
adverse includ hiperkaliemie, ginecomastie, tulburari menstruale si eruptii cutanate.

Eplerenona: se leaga in mod specific la receptorii pentru mineralocorticoizi, unde

actioneaza ca antagonist al aldosteronului. Specificitatea ei permite evitarea ginecomastiei, un
efect secundar asociat cu folosirea Spironolctonei. Este aprobata si ca medicament
antihipertensiv.

59
 Medicatia endocrina

CONCLUZII

Sistemul endocrin se bazeaza pe o organizare tip „cascada”: la primul nivel, in creier se afla
hipotalamusul care stimuleaza glanda hipofiza sa secrete hormoni, care la randul lor
stimuleaza glandele periferice (tiroida, suprarenalele, gonadele) precum stimuleaza si unele
procese bazale in organism (cresterea, lactatia). Astfel hipotalamusul secreta neurohormoni
care stimuleaza sau inhiba glanda hipofiza, care secreta hormoni hipofizari ce stimuleaza
glandele periferice.

Bolile endocrine pot rezulta dintr-o disfunctie care-si afla originea in glanda periferica
endocrina respectiva (boala primara) sau in sub- ori suprastimularea exercitata de hipofiza
(boala secundara). Bolile pot rezulta prin supraproductie hormonala (hiperfunctie) sau
subproductie (hipofunctie).

Bolile prin hipofuntie se trateaza, de obicei, prin substituirea hormonului endocrin periferic,
indiferent daca deficitul este primar sau secundar. Daca exista rezistenta la hormon, se pot
utiliza medicamente care reduc rezistenta (de exemplu, metformin sau tiazolidindionele
pentru diabetul zaharat tip 2). Ocazional se foloseste un medicament de stimulare hormonala.

Medicamentele care supreseaza productia de hormoni se utilizeaza pentru tratarea bolilor

prin hiperfunctie. In unele cazuri, se utilizeaza un receptor antagonist. Pentru tratamentul
afectiunilor sistemului endocrin, oferta de medicamente pe piata farmaceutica este vasta si
ofera o multitudine de remedii care vin in sprijinul pacientilor.

Medicina cauta tot timpul sa perfectioneze metodele de restabilire artificiala a nivelurilor de

hormoni pentru a le oferi pacientilor o viata cat mai normala.

In concluzie, tot ce ne ramane de facut este sa ceream sfatul medicului pentru a depista si
trata la timp aceste afectiuni, si a limita suferintele si complicatiile pe care le pot determina.

60
 Medicatia endocrina

BIBLIOGRAFIE

1. Andronescu A., Anatomia functionala a sistemului nervos, Editura Infomedica, Bucuresti,

1998

2. Beers M. H., Porter S., Manualul Merck de diagnostic si tratament, editia a XVIII-a,
Editura All, 2009

3. Chirita C., Marineci Cristina Daniela – Agenda Medicala 2016, Editura Medicala,
Bucuresti, 2016

4. Cristea Aurelia-Nicoleta – Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medicala Bucuresti,

2008

5. Dobrescu D., Negres Simona, Subtirica V., Dobrescu L., Popescu R. – Memomed 2016,
editia 22, Editura Universitara, Bucuresti, 2016

6. Harvey R.A., Clark M., Farmacologie Ilustrata, editia a5-a, Lippicott Williams &Wilkins.
Traducere Editura Medicala Callisto, 2013

7. Papilian V., Anatomia omului, Vol. II Splanchologia, Editura All, 2011

8. https://www.slideshare.net/ligia94/glandele-endocrine

61