Cancerul colorectal avansat: Ghidurile de practică clinică

ESMO pentru tratament

E. Van Cutsem1, B. Nordlinger2 şi A. Cervantes3

Din partea Grupului de Lucru pentru Ghidurile ESMO*

1
Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgia; 2Ambroise Pare´, Hospital, Boulogne, Franţa; 3Department of
Hematology and Medical Oncology, INCLIVA, University of Valencia, Valencia, Spania

Incidenţă Tomografia prin emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză

(FDG-PET) poate fi utilă pentru determinarea caracteristicilor
În anul 2006, existau în Europa 412 900 de cazuri noi de
maligne ale leziunilor tumorale, în special în combinaţie
cancer colorectal (CCR). Aceasta reprezintă 12,9% dintre
cu examinarea CT. FDG-PET este utilă în special pentru
toate cazurile de cancer. CCR a fost responsabil pentru 217
caracterizarea extensiei bolii metastatice în cazul în care
400 de decese în Europa în anul 2006. Aceasta reprezintă
metastazele sunt potenţial rezecabile. Histologia tumorii
12,2% dintre toate decesele prin cancer. Aproximativ 25%
dintre cazuri se prezintă cu metastaze la momentul stabilirii primare sau a metastazelor este întotdeauna necesară înainte
diagnosticului, iar aproximativ 50% dintre pacienţii cu de iniţierea chimioterapiei. În cazul metastazelor metacrone,
CCR vor dezvolta metastaze, contribuind la ratele înalte ale trebuie să fie obţinută confirmarea histopatologică sau
mortalităţii raportate pentru CCR. citologică a metastazelor dacă prezentarea clinică sau
radiologică este atipică sau foarte întârziată după diagnosticul
Diagnostic iniţial al tumorii primare. Metastazele rezecabile nu necesită
Suspiciunea clinică sau biochimică de boală metastatică confirmare histologică sau citologică înaintea rezecţiei
trebuie să fie întotdeauna confirmată prin examinări deoarece au un risc mic de diseminare.
imagistice adecvate [de obicei tomografie computerizată (CT) Evaluarea stării generale de sănătate, a funcţionării
sau, alternativ, rezonanţă magnetică nucleară (RMN) sau organelor şi a afecţiunilor non-maligne concomitente
ecografie]. determină strategia terapeutică în cazul pacienţilor cu CCR
metastatic.
Determinarea strategiei terapeutice
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group,
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, Strategia terapeutică optimă în cazul pacienţilor cu CCR
CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; metastatic trebuie să fie discutată în cadrul unei echipe
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
multidisciplinare.
Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: aprilie 2002, ultima
actualizare în martie 2010. Această publicaţie înlocuieşte versiunea Pentru identificarea strategiei terapeutice optime în
publicată anterior-Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv61-iv63 cazul pacienţilor cu CCR metastatic, stadializarea trebuie să
Conflicte de interese: Prof. Van Cutsem a raportat că a primit finanţare includă cel puţin un examen clinic, o hemoleucogramă, testele
pentru cercetare din partea Amgen, MerckSerono, Pfizer, Roche şi Sanofi- funcţiei hepatice şi renale, antigenul carcinoembrionic (CEA),
Aventis; Prof. Nordlinger a raportat că nu prezintă conflicte de interese;
examinarea CT abdominală şi toracică (alternativ, RMN).
Dr Cervantes a raportat că desfăşoară în prezent cercetări sponsorizate de
Roche, Amgen şi MerckSerono şi că este membru în biroul de purtători de Starea generală şi statusul de performanţă al pacientului
cuvânt al MerckSerono. reprezintă factori puternici de prognostic şi predictori. Factorii
© E. Van Cutsem 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment. Publicat în Annals of Oncology 21 (Supplement 5):
v93–v97, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq222
Van Cutsem et al.
biochimici de prognostic cunoscuţi sunt numărul de leucocite,
nivelul fosfatazei alcaline, al lactat dehidrogenazei, nivelurile
serice ale bilirubinei şi albuminei. Înainte de intervenţiile
chirurgicale majore abdominale sau toracice cu intenţie
potential curativă sunt recomandate examinări suplimentare,
în funcţie de necesitatea clinică. O examinare FDG-PET
poate oferi informaţii suplimentare despre leziunile suspecte
înaintea rezecţiei metastazelor sau poate identifica noi leziuni
în cazul rezecţiei planificate a metastazelor.
Tratamentul CCR metastatic
Majoritatea pacienţilor au boala metastatica pentru care,
iniţial, rezecţia nu este adecvată. Totuşi, este importantă
selectarea pacienţilor ale căror metastaze pot fi rezecate
şi a celor cu boală iniţial nerezecabilă, la care metastazele
pot deveni rezecabile după obţinerea unui răspuns major în
urma administrării chimioterapiei combinate. Astfel, scopul
tratamentului pentru cel de-al doilea grup de pacienţi poate fi
transformarea CCR metastatic iniţial nerezecabil într-un CCR
rezecabil.
CCR metastatic nerezecabil
Strategia terapeutică optimă în cazul pacienţilor cu
CCR metastatic clar nerezecabil prezintă o evoluţie rapidă.
Tratamentul pacienţilor trebuie să fie privit ca o ingrijire
continuua, în care este importantă determinarea scopului
tratamentului: prelungirea supravieţuirii, vindecarea,
ameliorarea simptomelor asociate tumorii, oprirea progresiei
tumorii şi/sau păstrarea calităţii vieţii.
Prognosticul pacienţilor cu CCR metastatic s-a ameliorat
clar în ultimii ani, supravieţuirea mediană ajungând în prezent
la aproximativ 24 de luni.
Baza chimioterapiei paliative de linia întâi este reprezentată
de o fluoropirimidină [5-fluorouracil (5-FU) intravenos (i.v.)
sau fluoropirimidine pe cale orală] în diferite combinaţii şi
scheme. Regimurile perfuzabile cu 5-FU/leucovorin (LV)
au în general o toxicitate mai mică decât regimurile în bolus.
Regimurile cel mai frecvent utilizate sunt regimul de 48 de ore
cu administrare în bolus şi perfuzabilă a 5-FU/LV la fiecare 2
săptămâni (regimurile LV5FU2). Fluoropirimidinele pe cale
orală, capecitabina şi uracil–ftorafur (UFT)/LV, reprezintă o
alternativă faţă de administrarea intravenoasă a 5-FU/LV în
monoterapie. Experienţa şi baza de date cu capecitabină sunt
mai mari decât cele cu UFT.
Chimioterapia combinată cu 5-FU/LV/oxaliplatină
(FOLFOX) sau 5-FU/LV/irinotecan (FOLFIRI) oferă rate
de răspuns mai mari, o supravieţuire mai îndelungată fără
progresia bolii şi o supravieţuire mai bună în comparaţie cu
5-FU/LV [I, B]. FOLFOX şi FOLFIRI prezintă o activitate
similară, dar cu un profil diferit al toxicităţii: irinotecan se
asociază mai frecvent cu alopecie şi diaree, iar oxaliplatina cu
polineuropatie [I, B]. Ambele regimuri presupun o administrare
de 48 de ore la fiecare 2 săptămâni. Doza de oxaliplatină din
regimurile combinate cu 5-FU/LV este între 85 mg/m2 şi 130
2
mg/m2 la fiecare 2 săptămâni; totuşi, nu există dovezi că dozele
mai mari sunt mai active. Prin urmare, de obicei este propusa
o doză de 85 mg/m2. Două studii randomizate au demonstrat
că chimioterapia combinată nu a fost superioară faţă de
tratamentul secvenţial în privinţa supravieţuirii generale şi,
astfel, terapia secvenţială iniţiată cu o fluoropirimidină în
monoterapie rămâne o opţiune validă la pacienţi selecţionaţi şi
fragili [I, B]. Totuşi, în cazul în care, pentru un anumit pacient,
obţinerea unui răspuns obiectiv este obiectivul primar (de
exemplu, în vederea rezecţiei chirurgicale a metastazelor sau
în cazul în care metastazele sunt simptomatice), chimioterapia
combinată rămâne opţiunea preferată. Totuşi, nu există criterii
de selecţie perfecte pentru identificarea pacienţilor care încă
mai sunt candidaţi pentru terapia iniţială cu fluoropirimidine.
Se estimează că în prezent ~15% dintre pacienţi sunt trataţi
iniţial cu o fluoropirimidină în monoterapie.
Expunerea la toate cele trei citotoxice (fluoropirimidine,
oxaliplatină şi irinotecan) în diferite succesiuni determină cea
mai îndelungată supravieţuire.
Combinaţia dintre capecitabină plus oxaliplatină
(CAPOX; capecitabină 2000 mg/m2/zi; zilele 1-14 la fiecare
3 săptămâni şi oxaliplatină 130 mg/m2 ziua 1 la fiecare 3
săptămâni) reprezintă o alternativă la combinaţia dintre
perfuzia cu 5-FU şi oxaliplatină [I, A], deoarece cele două
regimuri au eficacităţi şi profiluri de siguranţă similare.
Regimul iniţial cu administrare de capecitabină/irinotecan la
3 săptămâni (capecitabină 2000 mg/m2/zi timp de 2 săptămâni
şi irinotecan 250 mg/m2 ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) pare a
avea o toxicitate mai mare decât cel cu 5-FU/LV/irinotecan.
Astfel, acest regim este mai puţin consacrat şi este utilizat
mai rar în forma originală. Un regim cu doze reduse pare a
avea o toxicitate mai mică, menţinându-şi totodată eficacitatea
(capecitabină 1600 mg/m2/zi timp de 2 săptămâni şi irinotecan
200 mg/m2 ziua 1 la fiecare 3 săptămâni).
Durata optimă a chimioterapiei pentru CCR metastatic
rămâne controversată. Opţiunile sunt reprezentate de o
perioadă fixă de tratament (3–6 luni) şi de tratamentul până
la progresia bolii sau apariţia toxicităţii. Trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu chimioterapie
combinată sau un tratament citotoxic mai puţin intens dacă
apare toxicitatea cumulată, dacă metastazele nu sunt rezecabile
şi dacă se obţine controlul bolii. Tratamentul de menţinere cu
o fluoropirimidină în monoterapie prelungeşte supravieţuirea
fără progresia bolii în comparaţie cu o pauza completă a
tratamentului după o perioadă iniţială de chimioterapie
combinată [I, B]. Reintroducerea chimioterapiei combinate
este indicată de obicei în cazul progresiei bolii.
Chimioterapia de linia a doua trebuie să fie propusa
pacienţilor cu un status de performanţă bun şi cu o functie
adecvata de organ. În cazul pacienţilor refractari faţă de
tratamentul cu o fluoropirimidină în monoterapie, tratamentul
de linia a doua trebuie să fie reprezentat de o combinaţie cu
oxaliplatină sau irinotecan. La pacienţii refractari la FOLFOX
sau la CAPOX, este recomandat tratamentul de linia a doua cu
3 Cancerul colorectal avansat: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru tratament
un regim pe bază de irinotecan. Opţiunile sunt reprezentate de
irinotecan în monoterapie (350 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni)
şi FOLFIRI. Nu există dovezi solide care să susţină că 5-FU
creşte semnificativ activitatea irinotecan în acest context, însă
regimul FOLFIRI are un profil de siguranţă mai avantajos
decât irinotecan în monoterapie. La pacienţii refractari la
FOLFIRI, se poate propune tratamentul de linia a doua cu
FOLFOX sau CAPOX [I, B].
Anticorpii monoclonali îndreptaţi împotriva factorului
de creştere a endoteliului vascular (VEGF) şi a receptorului
factorului de creştere epidermal (EGFR) trebuie să fie luaţi
în considerare în combinaţie cu chimioterapia la pacienţii cu
CCR metastatic, deoarece aceştia îmbunătăţesc prognosticul
pacienţilor selecţionaţi cu CCR metastatic.
Bevacizumab, un anticorp anti-VEGF, trebuie să fie
luat în considerare la pacienţii cu CCR metastatic, deoarece
creşte activitatea unui regim citotoxic activ. Acesta creşte
supravieţuirea, supravieţuirea fără progresia bolii şi rata de
răspuns în tratamentul de linia întâi în combinaţie cu 5-FU/
LV/irinotecan şi în combinaţie cu 5-FU/LV sau capecitabină în
monoterapie [I, B]. Bevacizumab îmbunătăţeşte supravieţuirea
fără progresia bolii în combinaţie cu o fluoropirimidină plus
oxaliplatină în tratamentul de linia întâi al CCR metastatic [I,
B]. Bevacizumab îmbunătăţeşte, de asemenea, supravieţuirea
şi supravieţuirea fără progresia bolii în combinaţie cu FOLFOX
în linia a doua de tratament [I, B]. Bevacizumabul prezintă
reacţii adverse specifice, de clasă: hipertensiune arterială,
proteinurie, tromboză arterială, hemoragii ale mucoaselor,
perforaţie gastrointestinală şi probleme legate de vindecarea
rănilor. Pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani cu istoric
de evenimente trombotice arteriale au un risc semnificativ
mai mare de tromboză arterială în timpul tratamentului cu
bevacizumab.
Nu există markeri moleculari validaţi cu valoare
predictivă disponibili pentru bevacizumab. Nu există dovezi
solide pentru continuarea bevacizumabului după progresia
bolii. Tratamentul cu bevacizumab este continuat de obicei
în combinaţie cu un agent citotoxic (o fluoropirimidină în
monoterapie ± oxaliplatină sau irinotecan) până la progresia
bolii, până la apariţia fenomenelor de toxicitate sau până când
metastazele devin rezecabile.
Anticorpii anti-EGFR cetuximab şi panitumumab sunt
activi în monoterapie în CCR metastatic chemorefractar.
Activitatea anticorpilor anti-EGFR este limitată la tumorile cu
KRAS tipul sălbatic [I, B].
S-a demonstrat că cetuximabul îmbunătăţeşte
supravieţuirea pacienţilor chemorefractari în comparaţie cu
tratamentul simptomatic (BSC, best supportive care) [I, B].
Panitumumabul îmbunătăţeşte supravieţuirea fără progresia
bolii în comparaţie cu BSC în CCR metastatic cu KRAS
tipul sălbatic, chemorefractar [I, B]. Studiul cu panitumumab
nu a demonstrat o diferenţă în privinţa supravieţuirii din
cauza design-ului încrucişat. Combinaţia dintre cetuximab şi
irinotecan este mai activă decât cetuximab în monoterapie la
pacienţii chemorefractari [II, A]. Combinaţia dintre cetuximab
şi irinotecan a devenit tratamentul de referinţă la pacienţii cu
CCR metastatic cu KRAS tipul sălbatic, chemorefractari
potriviți.
De asemenea, anticorpii anti-EGFR cresc activitatea
unui regim citotoxic de bază, de referinţă, în primele linii
de tratament, la pacienţii cu CCR metastatic cu KRAS tipul
sălbatic.
Cetuximabul creşte activitatea dubletului citotoxic în
tratamentul de linia întâi al pacienţilor cu KRAS tipul sălbatic.
Au fost demonstrate avantaje în privinţa supravieţuirii, a
supravieţuirii fără progresia bolii şi a ratei de răspuns pentru
combinaţia FOLFIRI/cetuximab în comparaţie cu FOLFIRI
în monoterapie în tratamentul de linia întâi la pacientii cu
KRAS tipul sălbatic [I, B]. A fost raportată îmbunătăţirea ratei
de răspuns şi a supravieţuirii fără progresia bolii cu combinaţia
dintre FOLFOX şi cetuximab la pacienţii cu KRAS tipul
sălbatic, însă aceasta nu a fost confirmată constant în
tratamentul de linia întâi. Supravieţuirea fără progresia bolii şi
rata de răspuns au fost îmbunătăţite cu combinaţia cetuximab/
irinotecan în comparaţie cu irinotecan în monoterapie în
tratamentul de linia a doua al CCR metastatic [I, B]. De
asemenea, studiile cu panitumumab în tratamentul de linia
întâi şi a doua al CCR metastatic cu KRAS tipul sălbatic au
demonstrat o creştere a supravieţuirii fără progresia bolii în
cazul utilizării panitumumab în combinaţie cu FOLFOX în
tratamentul de linia întâi şi o creştere a ratei de răspuns şi a
supravieţuirii fără progresia bolii atunci când panitumumab
este administrat în combinaţie cu FOLFIRI în tratamentul
de linia a doua. Nu au fost demonstrate avantaje în privinţa
supravieţuirii în aceste studii [I, B].
Nu sunt disponibile rezultate ale studiilor de faza III care
să compare activitatea bevacizumab cu cea a cetuximab sau a
panitumumab în tumorile cu KRAS tipul sălbatic. Anticorpii
anti-EGFR nu trebuie să fie combinaţi cu bevacizumab [I, B].
Activitatea anticorpilor anti-EGFR este limitată la
tumorile cu KRAS tipul sălbatic, iar aceştia nu trebuie utilizaţi
în CCR cu mutaţii KRAS [I, B]. Aproximativ 40% dintre
CCR metastatice prezintă mutaţii KRAS; 5%–10% dintre
CCR prezintă mutaţii BRAF. De obicei, mutaţiile KRAS şi
BRAF se exclud reciproc. Activitatea anticorpilor anti-EGFR
în CCR chemorefractar pare a fi limitată de asemenea la
CCR cu BRAF tipul sălbatic. Mutaţiile BRAF au o valoare
prognostică puternică în primele linii de tratament. Valoarea
predictivă a statusului mutaţional BRAF pentru efectul
anticorpilor anti-EGFR în combinaţie cu agenţi citotoxici nu a
putut fi demonstrată până acum în primele linii de tratament.
Alţi markeri apăruţi (de exemplu, liganzii amfi- şi epiregulină)
sunt în curs de investigare, însă rolul prognostic şi predictiv al
acestor markeri necesită validare.
Anticorpii anti-EGFR induc la majoritatea pacienţilor
trataţi o erupţie acneiformă. Hipomagneziemia este o altă
reacţie adversă asociată clasei. Cetuximab este un anticorp
chimeric care determină reacţii alergice puţin mai frecvent
Van Cutsem et al. 4

Rezecţia bolii metastatice

Strategia în funcţie de scopul tratamentului
Trebuie să fie luată în considerare rezecţia chirurgicală a
Intensitatea
Situaţia clinică De ce este nevoie? metastazelor hepatice solitare sau limitate la nivelul ficatului
tratamentului
deoarece aceasta le oferă pacienţilor cu CCR metastatic
• metastaze hepatice cele mai bune şanse de supravieţuire pe termen lung cu rate
(pulmonare)
potenţial rezecabile Este necesară actuariale ale supravieţuirii la 5 ani (după rezecţia hepatică) în
Tratament
micşorarea maximă a
combinat de la intervalul 30%–35% până la >50% în unele serii selecţionate.
tumorii
• metastaze multiple cu început: regimuri Din păcate, 60%–75% dintre aceşti pacienţi vor suferi o
progresie rapidă cu medicamente
simptome asociate Controlul bolii multiple
recădere după rezecţia metastazelor hepatice, în majoritatea
tumorii progresive cazurilor la nivelul ficatului [II, A]. Rezecţia parţială paliativă
risc de deteriorare rapidă a metastazelor nu are niciun rol.
• metastaze nerezecabile Micşorarea tumorii este Ablaţia prin radiofrecvenţă, în combinaţie cu tratamentul
fără opţiunea rezecţiei mai puţin relevantă Iniţiere cu un singur sistemic, este în curs de investigare ca alternativă sau
agent (abordare
fără simptome Controlul progresiei
secvenţială) sau cu o completare a rezecţiei chirurgicale a metastazelor hepatice în
cu risc de deteriorare ulterioare
rapidă
asociere dublă cazurile în care aceasta nu este posibilă sau completă.
comorbidităţi Prevenirea toxicităţii În cazul pacienţilor cu metastaze hepatice rezecabile,
chimioterapia combinată perioperatorie cu regimul FOLFOX
Figura 1. Strategia în tratamentul CCR metastatic (modificată îmbunătăţeşte supravieţuirea fără progresia bolii cu 7%–8% la
după Discuţia experţilor ESMO/WCGIC, Barcelona, iunie 2009) 3 ani [I, B]. Chimioterapia perioperatorie este administrată timp
de 3 luni (6 cicluri) înainte şi 3 luni după rezecţia chirurgicală
a metastazelor. În cazul în care chimioterapia preoperatorie nu
Strategia pentru linia întâi în CCR metastatic poate fi administrată sau nu a fost administrată, trebuie luat în
considerare tratamentul adjuvant postoperatoriu cu FOLFOX.
Pacientul necesită (sau doreşte) terapie agresivă? Încă nu există dovezi care să demonstreze că adăugarea
unui agent biologic la un dublet citotoxic îmbunătăţeşte
DA (~85%) NU (~15%) prognosticul metastazelor rezecabile în comparaţie cu dublet
citotoxic asociat rezecţiei metastazelor.
K-RAS Rezecţia metastazelor pulmonare rezecabile oferă de
5-FU/Cap. + bev.
asemenea rate ale supravieţuirii la 5 ani de 25%–35% la
pacienţii atent selecţionaţi.
Nu este disponibil TS MUT Metastazele hepatice iniţial nerezecabile pot deveni
rezecabile după micşorarea prin chimioterapie şi, dacă se
Asociere dublă Asociere dublă + Asociere dublă întâmplă aceasta, trebuie luată în considerare rezecţia după
+ bev. cetuximab + bev. consultări multidisciplinare. În cazul pacienţilor cu metastaze
Asociere dublă + hepatice iniţial nerezecabile, a fost demonstrată o corelaţie
bevacizumab puternică între rata de răspuns şi rata rezecţiei în tratamentul
Modificată după Discuţia experţilor ESMO/WCGIC, Barcelona, iunie 2009 neoadjuvant al CCR metastatic. Răspunsul anatomopatologic
pare a fi un substitut pentru prezicerea prognosticului.
Figura 2. Algoritm pentru tratamentul de linia întâi al CCR Astfel, strategia în tratamentul pacienţilor cu boală iniţial
metastatic. TS, tipul sălbatic; MUT, mutant; Cap., capecitabină; nerezecabilă este reprezentată de încercarea de a obţine
bev., bevacizumab; asociere dublă, asociere dublă de agenţi rate înalte de răspuns pentru transformarea metastazelor
citotoxici. nerezecabile în metastaze rezecabile. Reducerea metastazelor
numai ca număr nu trebuie să fie luată în considerare, deoarece
decât anticorpul monoclonal uman panitumumab. În cazul
majoritatea metastazelor cu remisiune radiologică completă
pacienţilor care se prezintă cu cancer de colon primar mai conţin încă celule tumorale microscopice viabile. În cazul
concomitent cu metastaze şi care prezintă simptome ale pacienţilor ale căror metastaze au dispărut pe examinările
tumorii primare (de exemplu, ocluzie, hemoragie), trebuie imagistice standard, boala microscopică este adesea prezentă
luată în considerare rezecţia tumorii primare înainte de în continuare şi trebuie să aibă loc o discuţie multidisciplinară
iniţierea chimioterapiei. pentru stabilirea strategiei optime. S-a raportat că regimurile
standard de chimioterapie combinată care conţin 5-FU/LV
În cazul pacienţilor cu cancer rectal metastatic cu simptome
în combinaţie cu irinotecan, tipic FOLFIRI, sau oxaliplatină
ale tumorii primare, trebuie luată în considerare radioterapia (FOLFOX) facilitează rezecţia la 7%–40% dintre pacienţii cu
(posibil în combinaţie cu chimioterapie) tumorii primare după metastaze iniţial nerezecabile în funcţie de selecţia iniţială a
consultarea cu oncologul specializat în radioterapie pentru o pacienţilor. Totuşi, 75%–80% dintre aceşti pacienţi prezintă
obţine un control optim al simptomelor tumorii primare. recidive ale cancerului în 2 ani de la rezecţie.
5 Cancerul colorectal avansat: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru tratament
Datele provenite din studiile randomizate sugerează că
adăugarea unui agent ţintit (bevacizumab sau cetuximab)
sau chiar puţine date din studiile de faza II ale combinaţiei
cu un al treilea agent citotoxic plus sau minus un agent
ţintit, poate fi chiar mai eficace, deşi îngrijorările privind
toxicitatea limitează utilizarea acestui regim citotoxic triplu
la cazuri înalt selecţionate. Combinaţia dintre o asociere
dublă de agenţi citotoxici şi cetuximab a determinat rate de
rezecţie mai mari (deşi sunt încă mici ca valoare absolută) la
pacienţii cu CCR cu metastaze nerezecabile cu KRAS tipul
sălbatic, limitate la nivelul ficatului. Combinaţiile FOLFOX/
cetuximab şi FOLFIRI/cetuximab au determinat rate de
răspuns şi rate de rezecţie similare în tumorile cu KRAS tipul
sălbatic. Combinaţia dintre o fluoropirimidină/oxaliplatină/
bevacizumab a determinat o tendinţă nesemnificativă de
creştere a ratei de rezecţie în comparaţie cu terapia citotoxică
de bază administrată singură, deşi nu a fost demonstrată
o creştere a ratei de răspuns. Nu există date din studiile
randomizate care să compare activitatea unei asocieri intre
dublete citotoxice sibevacizumab cu cea a unei asocieri intre
dublete citotoxice si cetuximab.
Intervenţia chirurgicală poate fi efectuată în siguranţă
după 4 săptămâni de la ultimul ciclu de chimioterapie plus sau
minus cetuximab şi la 5–8 săptămâni după chimioterapie plus
bevacizumab.
Rezecţia metastazelor trebuie să fie efectuată în momentul
în care metastazele devin rezecabile, deoarece prelungirea
inutilă a administrării chimioterapiei poate determina
o morbiditate postoperatorie mai mare. Morbiditatea
postoperatorie este asociată mai mult cu durata chimioterapiei
decât cu tipul chimioterapiei administrate, deşi oxaliplatina şi
irinotecanul pot determina modificări histologice diferite ale
parenchimului hepatic: oxaliplatina este asociată cu leziunile
sinusoidelor hepatice, iar irinotecanul - cu steatohepatita.
Criteriile de rezecabilitate a metastazelor hepatice nu sunt
standardizate şi au evoluat în ultimii ani şi sunt asociate în mod
evident cu experienţa chirurgului şi a echipei multidisciplinare.
De asemenea, pot fi efectuate rezecţii multiple dacă există
suficient ţesut hepatic restant (>30%) şi dacă intervenţia
chirurgicală nu este prea riscantă din cauza localizării. Alte
aspecte care trebuie luate în considerare trebuie să includă
prezenţa bolii extrahepatice cu posibilitate de rezecţie
discutabilă şi caracteristicile biologice nefavorabile.
Concluzii privind strategia terapeutică în CCR
metastatic
În alegerea opţiunii terapeutice optime pentru pacienţii
cu CCR metastatic, determinarea obiectivelor şi a strategiei
terapeutice sunt cruciale. Trebuie luată în considerare
posibilitatea rezecţiei metastazelor hepatice (sau pulmonare).
În acest scop şi, de asemenea, datorită activităţii mai mari,
multor pacienţi le sunt recomandate regimurile cu combinaţii
de medicamente multiple, deşi în cazul unui subgrup de
pacienţi cu metastaze nerezecabile fără simptome sau cu risc
de deteriorare rapidă şi cu comorbidităţi, poate fi justificată
o abordare secvenţială (Figurile 1 şi 2). În cazul pacienţilor
care sunt candidaţi pentru terapia combinată, determinarea
statusului KRAS al tumorii poate determina selecţia celui mai
bun regim combinat (Figura 2).
Evaluarea răspunsului
Sunt recomandate anamneză, inclusiv evaluarea stării
generale, a reacţiilor adverse ale chimioterapiei şi a impactului
asupra calităţii vieţii pacientului, examen fizic, determinarea
nivelului CEA dacă acesta era crescut iniţial şi o examinare CT
a regiunilor implicate la 2–3 luni pe parcursul chimioterapiei
paliative. Se recomandă reevaluarea pacientului la fiecare 2-3
luni dacă se continuă chimioterapia.
Notă
În parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de evidenţă
[I–V] şi gradele de recomandare [A–D] utilizate de American
Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără grade alocate
au fost considerate practica clinică standard de către experţii
şi comitetul ESMO.
Bibliografie
1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined
with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line
treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised
trial. Lancet 2000; 355: 1041–1047.
2. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil
with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced
colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2938–2947.
3. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by
FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a
randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229–237.
4. Grothey A, Sargent D, Goldberg R, Schmoll HJ. Survival of patients
with advanced colorectal cancer improves with the availability of
fluorouracilleucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of
treatment. J Clin Oncol 2004; 22: 1209–1214.
5. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs
intravenous 5- fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data
and novel analyses from two large, randomised phase III trials. Brit J
Cancer 2004; 90: 1190–1197.
6. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of
irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil
failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;
352: 1407–1412.
7. Seymour M, Maughan T, Ledermann J et al. Different strategies of
sequential and combination chemotherapy for patients with poor
prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised
controlled trial. Lancet 2007; 370: 143–152.
8. Koopman M, Antonini NF, Douma J et al. Sequential versus
combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and
oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III
randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 135–142.
9. Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G et al. Can chemotherapy
be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The
GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009; 27: 5727–5733.
10. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European
consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases.
Eur J Cancer 2006; 42: 2212–2221.
11. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy
with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver
metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a
randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007–1016.
Van Cutsem et al.
12. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus
irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal
cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335–2342.
13. Saltz LB, Clarke S, Dı´az-Rubio E et al. Bevacizumab in combination
with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic
colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;
26: 2013–2019.
14. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy
and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic
colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.
15. Jonker D, O’Callaghan C, Karapetis C et al. Cetuximab for the
treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2040–2048.
16. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial
of panitumumab plus best supportive care compared with best
supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1658–1664.
17. Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for
panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J
Clin Oncol 2008; 26: 1626–1634.
18. Wong SL, Mangu PB, Choti MA et al. Clinical evidence review on 26. Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T et al. European Colorectal
radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer.
J Clin Oncol 2010; 28: 493–508[Oct 19 2009 Epub ahead of print].
19. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras mutations
and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J
Med 2008; 359: 1757–1765.
20. Saltz LB, Clarke S, Dı´az-Rubio E et al. Bevacizumab in combination
with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic
colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;
6
26: 2013–2019.
21. Cassidy J, Clarke S, Dı´az-Rubio E et al. Randomized phase III study
of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic
acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006–2012.
22. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al. Fluorouracil,
leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-
line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27:
663–671.
23. Van Cutsem E, Ko¨ hne CH, Hitre E et al. Cetuximab and
chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N
Engl J Med 2009; 360: 1408–1417.
24. Tol J, Koopman M, Cats A et al. Chemotherapy, bevacizumab, and
cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360:
563–572.
25. Nordlinger B, Van Cutsem E, Rougier P et al. Does chemotherapy
prior to liver resection increase the potential for cure in patients with
metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal
Metastases Treatment Group. Eur J Cancer 2007; 43: 2037–2045.
Metastases Treatment Group; Sixth International Colorectal Liver
Metastases Workshop. Combination of surgery and chemotherapy
and the role of targeted agents in the treatment of patients with
colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel.
Ann Oncol 2009; 20: 985–992.
27. Schmoll HJ, Sargent D. Single agent fluorouracil for first-line
treatment of advanced colorectal cancer as standard? Lancet 2007;
370: 105–107.