Sunteți pe pagina 1din 76

Universitatea de Medicină și Farmacie

“Carol Davila,, București


Facultatea de Medicină

Lucrare de Licență

„Variante alelice corelate cu hipertensiune arterială


esențială la un eșantion de bărbați romani cu vârsta peste
50 de ani”

Coordonator: Bohîlțea Laurențiu-Camil

Îndrumător: Ursu Radu Ioan

Absolvent: Olaru Ionuț Adrian

2017
CUPRINS
A) Partea generala

I) Introducere

1. Scopul lucrarii.........................................................................................4

2. Definiție..................................................................................................5

3. Epidemiologie.........................................................................................5

4. Clasificare...............................................................................................8

5. Variația valorilor presiunii


arteriale.......................................................10

6. Hipertensiunea arterială la
copil.............................................................12

II) Elemente clinice13


1. Factorii de risc.............................................................................................13
2. Diagnostic...................................................................................................13
3. Forme clinice de hipertensiune arterială.....................................................16

III) Patogeneză...................................................................................................................18

1. Rolul rinichiului in HTA.............................................................................19

2. Mecanisme neuronale.................................................................................20

3. Mecanisme hormonale................................................................................21

4. Mecanisme vasculare..................................................................................24

a) disfuncția endotelială......................................................................24
b) remodelarea vasculară.....................................................................25
c) rigiditatea arterială..........................................................................26

IV) Complicații..................................................................................................................28

V) Genetica.......................................................................................................................29

1. Implicare factorilor genetici în hipertensiunea arterială esențială..............29


2. Susceptibilitatea genetica la diabet. Gene implicate...................................31

a) AGTR (Angiotensin Receptor 1)..................................................31


b) WNK1(Protein Kinase, Lysine-Deficient 1).................................33
c) Alte gene.......................................................................................34
3. Profilaxia...................................................................................................35
4. Modalitați de testare genetica pentru HTA esențială................................37
VI) Tratament...................................................................................................................39

B) Partea specială

. VII. Metode...........................................................................................................................45

1. Populația studiului

2. Genotipare

VIII. Caracteristicile și analiza markerilor geneteci.............................................................48

IX. Rezultate.........................................................................................................................58

X. Discuții.............................................................................................................................66

C) Concluzii.................................................................................................................68

D) Bibliografie.............................................................................................................70
I.1. SCOPUL LUCRĂRII

Hipertensiunea arterială (HTA) afectează 1 miliard de oameni din întreaga lume și este
implicată în 7,1 milioane de decese în fiecare an, secundar comorbidităților asociate. HTA
prezintă o dublă calitate – fiind atât boală cât și factor de risc.

Din acest ultim punct de vedere, hipertensiunea, este cel mai comun factor de risc
cardiovascular, existând o relație liniară între creșterea valorilor presiunilor arteriale și riscul
de boală coronariană (BC) și accident vascular cerebral (AVC), două afecțiuni aflate în topul
celor mai frecvente cauze de deces conform Organizației Mondiale de Sănatate (OMS).

Conform studiului SEPHAR III (study for evaluation of prevalence of hypertension


and cardiovascular risk) realizat de Societatea Română de Hipertensiune demarat în
perioadele 16 noiembrie - 23 noiembrie 2015 și 15 februarie - 30 aprilie 2016, pe un eșantion
de 2000 de adulți, sub coordanarea prof. dr. Maria Dorobanțu, a identificat o prevalență a
HTA de 45% în Romania printre indivizii cu vârsta peste 18 ani, în creștere în ultimii 5 ani
(40%, studiul SEPHAR I).

În lucrarea de față este comparată implicarea factorilor genetici în predispoziția


hipertensiunii arteriale esențiale (HTAE) pentru un lot de barbați români cu vârsta peste 50 de
ani cu datele din literatura de specialitate.

De asemenea, se vor identifica și compara markerii genetici specifici pentru lotul


studiat precum și frecvența de apariție a acestora.

Conform studiilor din literatura de specialitate, HTA provine dintr-o interacțiune


complexă între factorii genetici și de mediu. Identificarea acestor factori genetici pot ajuta la
identificarea persoanelor la risc de a dezvolta HTA, ceea ce poate conduce la o terapie sau
schimbări ale stilului de viață profilactică.

Aceste măsuri pot fi utile atât pentru individ prin îmbunătățirea calității vieții și
prevenirea complicațiilor, cât și pentru sistemele naționale de sănatate prin scăderea costurilor
asociate managementului HTA.

4
I.2. DEFINIȚIE
Conform definiției elaborată de Organizația Mondială a Sănătăţii (OMS) şi Societatea
Internaţională de Hipertensiune în 1999, hipertensiunea arteriala (HTA) reprezintă creşterea
persistentă a valorilor tensiunii arteriale sistolice (TAs) 140 mmHg şi/sau diastolice (TAd) ≥
90 mmHg la persoanele care nu se află sub tratament antihipertensiv1.

S-a demonstrat o relație directă, continuă, între valorile HTA și riscul de evenimente
cardiovasculare (accident vascular cerebral, insuficiență cardiacă, infarct miocardic), boală
renală și deces.

Faptul că riscul de boală coronariană și de accident vascular cerebral apare și la valori


considerate „normale” (TAs ≥115 mmHG și TAd ≥ 75 mmHG), face ca orice definiție
numerică și clasificare HTA să fie arbitrară1,2,3,6.

BR.MED.BULL.1971: “HTA ar trebui definită ca acel nivel al tensiunii arteriale de la


care investigarea și tratamentul fac mai mult rău decât bine”

J.HYPERTENSION 2003: Definiția numerică trebuie să fie flexibilă, obținută prin


evidențierea riscului și disponibilitatea unui tratament eficace, bine tolerat.

Din punt de vedere clinic, hipertensiunea poate fi definită ca acea valoare a tensiunii
arteriale de la care instituirea terapiei antihipertensive reduce morbidiatea și mortalitatea.
Criteriile clinice recente de definire a hipertensiunii arteriale se bazează pe două sau mai
multe măsurători realizate cu ocazia a două sau mai multe consultații acodordate pacientului
la interval de 2-3 săptămani1,7.

I.3) EPIDEMIOLOGIE
Organizația Mondială a Sanătății (OMS) identifică hipertensiunea ca fiind cea mai
importantă cauză de deces, care poate fi prevenită, în țările dezvoltate.

Este cea mai frecventă indicație pentru care se prescriu medicamente pe bază de rețetă
(în 2009, NHS din Marea Britanie a finanțat 140 de milioane de rețete pentru medicamente
antihipertensive, costul ridicându-se la 700 de milioane £)5.

5
Figura I.3.1: Frecvența la nivel global conform statisticelor OMS (TAs > 140
mmHG/TAd >90 mmHG/ vârsta>25 de ani)

Vestul Pacificului

Sud-Estul Asiei

Europa

Estul Mediteranean

America

Africa

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

% al populației

Barbați Femei Ambele sexe

HTA constituie afecțiunea cronică cea mai răspândită în Europa și Statele Unite, ca și
cel mai frecvent motiv pentru consultația ambulatorie. Este atât boală cat și factor de risc
major pentru alte afecțiuni cardiace, renale sau cerebrale.

La nivel global, se aproximează ca aproximativ 1 miliard de oameni sunt hipertensivi.


Prezintă o prevalență în creștere și se apreciază că până în anul 2025 numărul mondial de
cazuri va crește la 1,5 miliarde5,6,11,12.

În Europa, numărul persoanelor hipertensive este mai mare decât in Statele Unite,
comparativ: 28% vs 40%. Prevalența crește cu vârsta, în intervalul 35-65 de ani se regasesc
30-40% hipertensivi, în comparație cu persoanele care au vârsta între 60-75 de ani unde
prevalența este mai mare de 50%, iar la indivizii peste 70 de ani acesta depășește 70%5,6,11,12.

6
Sub vârsta de 50 de ani, prevalența este mai mare la sexul masculin, dar după apariția
menopauzei acest raportul se inversează.

Incidența este dificil de aproximat, datorită diferențelor de definire și a tehnicilor de


măsurare. Numeric, ea se exprimă: 3,3% la bărbați și 1,5% la femei în intervalul 30-50 de ani
și respectiv de 6,2% și 8,6% în perioada 70-80 de ani5,6,11,12.

S-a demonstrat progresivitatea relației dintre hipertensiune și moartalitatea


cardiovasculară, care este direct proporțională cu marimea valorilor tensionale sistolice și
diastolice. HTA este de asemenea considerată un predictor major pentru apariția insuficienței
cardiace și a insuficienței renale5,6,11,12.

Conform studiilor, HTA este responsabilă de 54% din cazurile de accident vascular
cerebral în populație și de apariția a 47% din cazurile de boală coronariană12.

Fig I.3.2: Distribuția HTA în funcție de venit, conform statisticelor OMS (TAs >
140 mmHG/TAd >90 mmHG/ vârsta>25 de ani)

45

40

35

30
% al populației

25

20

15

10

0
Foarte scăzut Scăzut-moderat Moderat-ridicat Ridicat

Barbați Femei Ambele sexe

În figura I.3.2 găsim o distribuție a HTA în funcție de venit.

7
I.4. Clasificare

În tabelul I.4.1 se gasește clasificarea hipertensiunii arteriale in funcție de valoarea TA4:

Tabel I.4.1: Clasificare HTA după 1


Categoria TA sistolică TA diastolică
Optimă <120 mmHG <80 mmHG
Normală 120-129 mmHG 80-84 mmHG
Normală înaltă 130-139 mmHG 85-89 mmHG
HTA grad 1 (uşoară) 140-159 mmHG 90-99 mmHG
HTA grad 2 (moderată) 160-179 mmHG 100-109 mmHG
HTA grad 3 (severă) ≥180 mmHG ≥110 mmHG
HTA sistolică izolată ≥140 mmHG <90 mmHG

În majoritatea cazurilor (peste 95%), nu există o cauză unică, identificabilă pentru


valorile ridicate ale hipertensiunii arteriale. Aceasta este cunoscută sub denumirea de HTA
esențială1.

Situația în care cauza pentru valorile ridicate ale HTA se poate identifica, este
cunoscută sub termenul de HTA secundară, potențial tratabilă. Cele mai comune cauze de
HTA secundară sunt redate în tabelul I.4.2.

Tabel I.4.2: Etiologia


secundară a HTA după 7
Cauza Exemple
Afecțiunii parenchimale, chisturi renale
(inclusiv Boala Rinichilui Polichistic),
Renală
tumori renale (inclusiv tumorile secretante
de renină), uropatie obstructivă
Renovasculară Arteriosclerotică, displazie fibromusculară
Aldosteronism primar, Sindromul Cushing,
deficiența de 17α-hidroxilază, scăderea
Suprarenaliană sintezei de 18β-hidroxilază, deficiența de
11-hidroxysteroid dehidrogenază,
feocromocitom
Sindromul de apnee in somn (SAS)
Coartacție de aortă
Preeclampsie/Eclampsia
Neurogenică Psihogenică, sindromul diencefalic,

8
disautonomia familială, polinevrita (porfiria
acută, saturnism), presiune intracranială
acută crescută, secțiune acută a maduvei
Hipotiroidism,hipertiroidism, hipercalcemia,
Alte cauze endocrine
acromegalie
Doze crescute de estrogeni, sterozi adrenali,
decongestionante, medicamente ce
determină scaderea apetitului, ciclosporină,
Medicamente
antidepresive triciclice, inhibitori de oxidază
monoaminică, eritropoietină, antiiflamtoare
nosteroidiene, cocaină
SindromulGordon (linkage între cromozomii
1q31-q42 și 17p11-q21), feocromocitom
(mutații ale protooncogeni RET, mutații ale
genei VHL cu rol în supresia tumorală,
NF1), Sindromul Liddle (mutații ale genelor
Forme rare mendeliene de HTA SCNN1B și SCNN1C pentru canalul de
sodiu), Boala Rinichiului Polichistic (gena
PDK1 de pe cromozomul 16 și PDK2 de pe
cromozomul 4), deficiențe ale hidroxilazelor
17α (CYP17 chr 10) și 18β (CYP11B1 chr
8q21-q22)

I.5. Variația valorilor presiunii arteriale

În funcție de tipul de masuratoare realizat, valorile limită pentru care se poate vorbi de
HTA diferă (tabelul I.5.1)1:

Tabel I.5.1: Variația HTA în TA sistolică TA diastolică


funcție de măsuratoare după 1
(mmHg) (mmHg)
Valori măsurate in cabinetul medical 140 90
Valori măsurate prin monitorizare

9
ambulatorie Holter:
 Valori medii/24 h 125-135 80
 Valori medii diurne 130-135 85
 Valori medii nocturne 120 70

Valori măsurate de către pacient la 130-135 85


domiciliu

Comparația variației presiunii arteriale diurn-nocturn este exemplificată în figura următoare:

TA sistolică Valoare prag pe durata


zilei, 140/90 mmHg
TA diastolică Valoare prag pe durata
somnului, 125/75 mmHg

Somn

Figura I.5.1: Exemplu de variație a presiunii arteriale diurn-nocturndupă 5

Tensiunea arterială fluctuează continuu în timp, fie spontan, fie ca răspuns la o


varietate de stimulări externe. Apariția acestor variații continue și adesea marcate ale tensiunii
arteriale nu este numai de interes fiziopatologic, dar poate avea, de asemenea, o relevanță
clinică.
Într-adevăr, s-a demonstrat că apariția modificărilor tensiunii arteriale pronunțate în
timpul vizitei medicului poate introduce erori în diagnosticul hipertensiunii arteriale și în
evaluarea eficacității tratamentului antihipertensiv. În plus, mai multe studii au raportat că
afectarea organelor este legată în mod semnificativ și în mod independent de gradul de
variabilitate a tensiunii arteriale în timpul zilei și noaptea.
10
Acest lucru a fost demonstrat de rapoartele care au evaluat variabilitatea tensiunii
arteriale printr-o varietate de metode diferite, de exemplu prin monitorizarea timp de 24 h sau
prin înregistrarea deviației standard a tensiunii arteriale in timpul zilei. S-a demonstrat o
creștere a tensiunii arteriale dimineața și o scădere a tensiunii arteriale în timpul nopții și
creșterea tensiunii arteriale în condiții de stres sau în timpul exercițiilor fizice.

Rezultatele dintr-un recent studiu de urmărire au furnizat dovezi că gradul de


variabilitate a tensiunii arteriale poate avea, de asemenea, rol prognostic la pacienții
hipertensivi. Astfel, tratamentul antihipertensiv optim ar putea, de asemenea, fi necesar să
reducă frecvența fluctuațiilor tensiunii arteriale medii.

Până nu demult, majoritatea medicamentelor antihipertensive disponibile pe piață au


fost ineficiente în controlul variabilitații tensiunii arteriale sau chiar au fost responsabile
pentru creșterea gradului de fluctuații ale tensiunii arteriale9.

Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua dacă medicamente antihipertensive


apărute recent, în special cele capabile să inducă o reducere lină a tensiunii arteriale pe 24 de
ore sau cele capabile de a modula influențele simpatice exercitate asupra sistemului
cardiovascular, pot reprezenta instrumente mai bune pentru a reduce amploarea fluctuaților la
pacienții hipertensivi.

Progresele recente în tehnologie ne-au oferit instrumente mai puternice pentru a


rezolva această problemă. Acestea includ dispozitive de monitorizare continuă a tensiunii
arteriale în ambulator neinvaziv (Portapres, TNO) și tehnici pentru o analiză mai
cuprinzătoare a tuturor componentelor care contribuie pentru determinarea fluctuațiilor
tensiunii arteriale (broad-band spectral analysis)9.

I.6. Hipertensiunea arterială la copil

La copil, HTA se definește ca valori tensionale sistolice sau diastolice mai mari sau
egale decât a 95-a percentilă pentru vârsta, sexul, înălțimea respectivă la mai mult sau cel
puțin 3 examinări (tabelul I.6.1)8.

Tabel I.6.1: Valori


prag HTA la copil după 3
TA normală Mai puțin decât a 90-a percentilă
TA normală înaltă Între a 90-a și 95-a percentilă
PRE HTA la adolscent ≥120/80 mmHg

11
Tensiunea arterială crescută la copii cu vârste sub 10 de ani, este de obicei cauzată de
o altă afecțiune. De asemena, valori ridicate ale tensiunii arteriale in populația pediatrică se
pot dezvolta, pentru aceleași motive care apar și la adulți - inclusiv excesul în greutate, dietă
necorespunzătoare și sedentarismul3.

Modificări ale stilului de viață, cum ar fi o dieta sanatoasă și efortul fizic


corespunzător, pot ajuta la reducerea tensiunii arteriale la copii. Dar, pentru unii copii,
medicamentele pot fi necesare.

În tabelul următor (tabelul I.6.2) sunt prezentate valorile tensiunii arteriale normale
conform varstei, adaptat după Asociatia Americana a Inimii:

Tabelul I.6.2: Tensiunea arterială normală conform vârstei după 16

II. ELEMENTE CLINICE

1. Factorii de risc asociați cu HTA, cu rol mai ales în întreținerea și progresia HTA
sunt1:
- obezitatea
- sindromul de apnee de somn
- hipercolesterolemia
- sedentarismul
- hiperinsulinismul
- consumul de alcool
- fumatul
- diabeteul zaharat

12
Multitudinea factorilor enumerați subliniază complexitatea etiopatogeniei hipertensiunii
arteriale esențiale.

2. Diagnosticul hipertensiunii

Tehnica măsurării hipertensiunii arteriale la vizita medicală, include2:

- bolnavul se lasă liniștit cateva minute într-o cameră liniștită


- se vor efectua 2 măsurători ale tensiunii arteriale la cel puțin 1-2 minute interval și
dacă există o diferență între primele două măsurători se va mai efectua încă una
adițională
- manșeta utilizată, are o dimensiune standard: lungimea de 12-13 cm și lărgimea de
13,5 cm, mai mare dacă brațul e gros și mai mică pentru copii
- nivelul de așezare al manșetei trebuie să fie paralel cu atriul drept
- utilizarea zgomotelor Korotkoff I și V (dispariția) pentru a identifica presiunea
sistolică și respectiv diastolică
- la prima vizită se măsoară și la 1-5 minute după ridicarea în ortostatism sau în altă
situașie în care se suspicionează hipotensiune arterială ortostatică

Pentru a pune diagnosticul de HTA este necesară obiectivarea valorilor crescute ale
TA, precum și identificarea factorilor de risc implicați 1. De asemenea, este importantă analiza
riscului cardivascular global2.

Există următoarele întrebări la care clinicianul trebuie să răspundă:

- Este TA susținută?

- Este TA primară sau secundară?

- Există alți factori de risc cardiovascular impicați?

- Există afectare de organe țintă?

Din anamneza și examenul obiectiv reținem5:

 valoarea TA

 durata de timp și factorii care determină creșterea/ameliorarea valorilor TA

 tratamentul anterior și efectele lui secundare


13
 contraidicații la anumite medicamente (ex: bronhospasm)

 istoric familial de HTA, AVC, DZ, boală renală, hiperlipidemie, moarte


subită2.

 simptome/semne ce orientează spre o formă secundară de HTA

Vârsta tânără (<30 de ani), debutul brusc, HTA malignă, hipertensiune rezistentă (≥3
medicamante), alte indicii de HTA de cauză secundară (tabelul II.1.5) – îndreaptă diagnosticul
spre o HTA forma secundară.

Următoarea examinări pot fi utile pentru identificarea unei forme secundare sau
identificarea factorilor de risc:

Explorări de rutinădupă 2:

- glicemie a jeun

- colesterol total

- LDLc , HDLc

- trigliceride serice

- potasemie recoltată fără garou

- acid uric, hiperuricemia se corelează cu reducerea fluxului sanguin renal și cu


prezența nefroangioslerozei

- creatinina serică, indicator al funcției renale

- estimarea clearence-ului creatininei (formula Cockroft-Gault) și/sau a filtrării


glomerulare (formula MDRD) – pot determina afectarea renala ușoară, chiar in
condiția unei creatinine serice normale

- analiza urinei, microalbuminurie cu stick și examen microscopic

Examinări recomandatedupă 2:

- electrocardiograma (hipertrofie ventriculară stânga - HVS, ischemie, aritmii)

- ecocardiografia ( HVS: prezența, severitatea și tipul concentric sau excentric, masa


ventriculară, fracția de ejecție, tulburări de cinetică, dimensiunea si volumul
atriului stâng, prezența disfuncției diastolice
14
- ecocardiografia Doppler carotidiană (indicele de grosime intima/medie > 0,9 este
patologic, leziuni de tip aterosclerotic)

- eco-Doppler arterial periferic (indicde gleznă-braț<0,9)

- radiografie toracică, dacă se suspectează insuficiență cardiacă sau disecție de aortă

- evaluarea proteinuriei cantitative/24 h

- examinarea fundului de ochi

- efectuarea testului de toleranță la glucoză, dacă glicemia a jeun depăseste 110 mg


%

- monitorizarea continua a TA timp de 24 de ore

- masurarea velocității undei de puls

3. Forme ale hipertensiunii arteriale esențiale3, 13:

1) HTA sistolică a adultului tânăr: se caracterizează printr-o creștere a debitului cardiac


secundar unei hiperreactivități simpatice. Este întâlnită mai frecvent la bărbați decât la
femei (25% ♂ și 2% ♀). Precede de multe ori apariția unei hipertensiuni arteriale
diastolice la vârstă medie.
2) HTA diastolică a vârstei mijlocii (30-50 de ani): cauza este creșterea rezistenței
periferice. Dacă nu este tratatat, evoluează adesea spre o formă de hipertensiune
arterială sistolică sau diastolică.
3) HTA sistolică a vârstnicului (apare după vârsta de 60 de ani): se prezintă cu o tensiune
arterială sistolică mai mare de 140 mmHg și o tensiune arterială diastolica mai mică de
90 mmHg. Cauze este pierderea elasticității arteriale prin depunere intraparietală de

15
colagen. Presiunea pulsului (care reprezintă diferența dintre TAS și TAD; se corealeză
mai bine cu prognosticul decât valoarea sistolică) reflectă gradul de rigidizare
vasculară. Deși ignorată mult timp, fiind considerată o parte normală a procesului de
îmbătrânire, dovezile recente din studii mari, susțin că beneficiile tratamentului sunt
chiar mai mari decât tratarea hipertensiunii arteriale moderate la pacienții de vârstă
medie.

În relație cu cu severitatea extremă și circumstanțele de apariție, se descriu urmatoarele forme


clinice1,3,13:

- HTA malignă: aceasta se referă la hipertensiunea arterială severă (de exemplu,


sistolica> 200, diastolica> 130mmHg) și afectarea organelor țintă. Este cel mai
frecvent asociată cu hemoragiile retiniene bilaterale și exudate; edemul papilar poate
sau nu fi prezent. Simptomele sunt comune (de exemplu, dureri de cap ± tulburări
vizuale). Necesită tratament de urgență. Dacă nu este tratată, 90% dintre indivizi mor
într-un 1 an; tratată - 70% supraviețuiesc la 5 ani. Distinctiv patologic este necroza
fibrinoidă. Este mai frecventă la pacienții tineri și la persoanele de culoare. Este
important căutarea cu atenție a unei posibile cauze care ar putea explica creșterea
exagerată a valorilor tensionale.
- hipertensiunea de „halat alb”; Este întâlnită la 15-20% dintre pacienți. Este
caracterizată de valori crescute ale tensiunii arteiale măsurate în cabinetul medical:
mai mari de 140 mmHg sistolica și 90 mmHg diastolica, la cel puţin 3 vizite în
cabinetul medical), în timp ce valorile măsurate ambulator sunt normale. Diagnosticul
se poate face şi pe baza valorilor TA măsurate de pacient la domiciliu cu menţiunea că
folosirea celor două modalităţi de măsurare ambulatorie a TA (automată - Holter
versus proprie) nu identifică grupuri superpozabile. Astfel există pacienţi care pot avea
valori măsurate la domiciliu normale şi valori obţinute prin monitorizarea ambulatorie
crescute şi invers. Aceste valori sunt explicate prin anxietatea crescută dată de
contactul cu medicul și este mai frecventă la persoane vârstnice. Riscul de evenimente
morbide cardiovasculare viitoare este intermediar pentru acest grup de pacienți, între
normotensivi și hipertensivii „adevărați”. Necesită explorarea pe cale metaboică și
schimbarea, cel putin, a stilului de viață (dietă, combaterea sedentarismului, etc).
- hipertensiunea ambulatorie sau „mascată”; Reprezintă opusul HTA de „halat alb” și se
caracterizează prin valori sub 140/90 mmHg în timpul vizitei la medic și valori
crescute în rest. De asemenea se ascociază și cu un risc cardiovascular mai crescut,
16
aproape de cel al pacienților cu valori pemanent crescute. Deocamdată singura
explicație este dată de stilul de viață neadecvat6,11.

III. PATOGENEZA: GENERAL

Patogeneza hipertensiunii arteriale esențiale este complexă și multifactorial


fundamentată. Deși influențele genetice sunt importante, sunt insuficiente pentru determinarea
HTA. Pe lângă genetică, contribuie si factori de mediu și dietetici5.

Tensiunea arterială se poate exprima prin formula:

TA sistemică = debitul cardiac X rezistența vasculară sistemică

Pornind de la această formulă se pot identifica numeroși factori care contribuie la


creșterea valorii tenionale, repreznetați în tabelul III.12.

17
Tabelul III.1: Factori care
contribuie la creșterea valorilor
tensionale după 2
Debitul cardiac Rezistența vasculară

- contractilitatea miocardică - vâscozitate


- frecvența cardiacă - lungime
- presarcina (volum, tonus - rigiditate
vascular, capacitate venoasă)
- sistem nervos autonom
- competența valvelor cardiace

De obicei, evenimentul inițial în dezvoltarea hipertensiunii este reprezentat de


creșterea debitului cardiac (DC). ↑DC va determina o creștere a raportului perete:lumen la
nivelul vaselor de rezistență (pentru normalizarea tensiunii parietale). Astfel, apare creșterea
rezistenței vasculare periferice (RVP). ↑RVP susținută determină hipertensiune cronică.
Debitul cardiac este de obicei normal la cei cu HTA instalată5.

Mecanismele implicate în HTA esențială sunt numeroase1:

- predispoziția genetică
- retenția renală de apa și sare
- hipereactivitatea sistemului nervos simpatic
- creșterea activitații sistemului renină – angitensină – aldosteron (RAA)

Figura III.1.1: Variția natriurezei


1. Rolul central al rinichiului2,5 cu creșterea perfuziei renale
Excreția de sodiu depinde de
Excreția de sodiu

presiunea de perfuzie renală („ipoteza


Guyton”). Deci creșterea perfuziei
renale determină accentuarea

18
natriurezei. În HTA curba ce descrie această relație este decalată către dreapta (figura III.1.1).
La majoritatea indivizilior curba perfuzie renală-natriureză este abruptă (o mică creștere a
presiunii de perfuzie, determină o excreție marită de sare). Dacă acestă curbă nu este atât de
abruptă, presiunea arterială variază mai mult în relație cu consumul de sare.

Această „sensibilitate la sare” este mai frecventă la pacienții negri și în boala cronică de
rinichi. Afecțiunile genetice asociate cu HTA sunt frecvent asociate cu homeostazia NaCl.

Retenția de sodiu la nivel renal va determina o creștere volemică, care conduce la


distensia patului vascular și nivele crescute ce catecolamine și angiotensină ce va crește
rezistența vasculară periferică.

Datorită inhibarii schimburilor de Na+ și Ca++, Ca++ va crește intracelular, ceea ce va


conduce la un tonus crescut al musculaturii netede vasculare (de aici și eficința tratamentului
cu anticalcice în HTA)

2. Mecanisme neuronale1,2,7

Rolul esenețial revine sistemului nervos simpatic (SNS) și se reflectă prin: creșterea
frecvențri cardiace, a debitului cardiac, a nivelului plasmatic și urinar de catecolamine și a
activității simpatice periferice (tabelul III.2.1). Acest mecanism neuronal este dominant la
adultul tânăr. Activarea SNS este legată de HTA acută; la pacienții cu HTA cronică se asciază
cu o predispoziție genetică.

Tabelul III.2.1:
Activarea SNS după 1
Efect Mecanism
 ↑ volumului bătaie receptorii A-1 și 2
 ↑ frecvenței cardiace receptorii B-1

 ↑ RVS receptorii A-1

 activarea sistemului RAA receptorii B-1 – mediază eliberarea de renină

19
Influența mecanismelor neurale a fost demonstrată și la pacienții cu diabet zaharat ttip
II (în stadiile incipiente), boala renală cronică, insuficiența cardiacă, obezi, cu apnee de somn,
ca și la pacienții tratați cu inhibitori de calcineurină (ciclosporină).

Norepinefrina, epinepfrina și dopamina au un rol important în controlul fazic și tonic


cardiovascular.

Activitatea receptorilor adrenergici este mediată de Proteinele G ( guanosine


nucleotide-binding regulatory proteins) și de concentrațiile intracelulare ale mesagerilor
secundari din aval. Pe baza fiziologiei și farmacologiei, receptorii adrenergici au fost împărțiți
în două tipuri principale: α și β. Aceste tipuri au fost diferențiate în continuare în receptorii α-
1, α-2, β1 și β2. Studiile moleculare recente au identificat încă câteva subtipuri suplimentare.

Receptorii alfa se leagă și sunt activați mai mult de norepinefrină decât de adrenalina,
iar reversul este valabil pentru receptorii β. Receptorii α-1 sunt situați pe celule postsinaptice
din mușchiul neted și provoacă vasoconstricție. Receptorii α-2 sunt localizați pe membranele
presinaptice ale terminațiilor nervoase postganglionare care sintetizează norepinefrina.

Atunci când sunt activați de catecolamine, receptorii α-2 acționează prin feedback
negativ, determinând inhibarea eliberării norepinefrinei. În rinichi, activarea receptorilor-
adrenergici α-1 crește reabsorbția tubulară de sodiu.

Diferitele clase de medicamente antihipertensive, fie inhibă receptorii alfa-1, fie


acționează ca agoniști ai receptorilor alfa-2 pentru a reduce influența simpatică sistemică.

Activarea receptorilor beta-1 miocardici stimulează creșsterea frecvenței și a puterii


de contracție cardiacă și, în consecință, crește debitul cardiac. Activarea receptorilor β1
stimulează, de asemenea, eliberarea de renină din rinichi.

O altă clasă de medicamente antihipertensive acționează prin inhibarea receptorilor


beta-1. Activarea receptorilor beta-2, de către adrenalină, relaxează musculatura netedă
vasculară și determină vasodilatație.

Implicarea mecanismelor neuronale în HTA cu valori persistent crescute, au fost aduse


in cazul pacienților cu apnee de somn14. Hipoxemia și hipercapnia repetată determină
creșterea influenței simpatice, posibil prin activarea chemoreceptorilor arteriali , chiar și în
perioadele de normoxemie diurne.

20
Administrarea de oxigen 100% reduce activitatea simpatică, frecvența cardiacă și
ameliorează valorile tensionale ale acestor pacienți.

3. Mecanismele hormonale1,2,5

Rolul central în patogeneza hipertensiunii arteriale esențiale îl are sistemul renină –


angiotensină – aldosteron (RAA). RAA este implicat, de asemenea, și în unele forme
secundare de HTA, cum ar fi: hiperaldosteronism, HT renovasculară.

Renina este o protează cu o lungime de 340 de resturi de aminoacizi și o greutate


moleculară de 37 kDa. Gena ei se află pe brațul lung al cromozomului 1. Renina este
sintetizată și eliberată la nivelul celulelor juxtaglomerurale renale, inițial ca un precursor –
pro-renina, care este clivată în renină activă tot in aparatul juxtaglomerural.

Renina poate fi activată fără clivare prin legare la receptori specifici. Acționează pe
substratul ei: angiotensinogenul, sintetizat și eliberat în circulație de la nivel hepatic, pe care îl
clivează. Rezultă astfel, angiotensina 1, care sub influența enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA) – eliberată , duce la formarea angiotensinei II (figura III.2.1: Sistemul
renină – angiotensină – aldosteron)

21
Figura III.2.1: Sistemul renină –
angiotensină – aldosteron după 6

Eliberarea de renină este mediată de:

- scăderea presiunii în arteriola aferentă


- activarea SNS (prin receptorii β-1)
- scăderea Na+ la nivelul tubului distal (înregistrat de macula densa)
- prostaciclina, ACTH

Cauze crescute de renină, sunt:

- stimulare simpatică
- stenoză de arteră renală
- carcinom renal
- reninoma (tumoră benignă secretantă de renină, foarte rar)
- alte malignitatăți secretante de renină (de asemenea foarte rare)
- multe antihipertensive, incluzând diureticile și blocantele de calciu

22
La hipertensivi nivelul sanguin al reninei variază: aproximativ 30% prezintă activitate
reninică scazută, 60% normală, iar restul de 10% crescută (prima categorie răspunde mai bine
la terapia cu diuretice, iar a doua la terapia cu inhibitori de enzimă de conversie).

Cele mai multe efecte alte angiotensinei II sunt mediate prin receptorul angiotensinei
tipul 1 (AT-1). Rolul receprtorului AT-2 rămâne neclar, dar legarea ligandului poate
determina vasodilatație, efecte proliferative și apoptotice.

Angiotensinogenul II are urmatoarele roluri:

- vasoconstricția vaselor de rezistență


- vasoconstricție pe arteriola eferentă renală
- stimulează secreția de aldosteron
- eliberarea de adrenalină
- hipertrofie de mușchi neted
- stimularea reabsorției tubulare de Na+ în tubul contort proximal
- inhibă eliberarea de renină (feedback negativ)
- expandarea matricei și creșterea celulelor mezangiale la nivel renal
- expansiunea matricei și crestera miocardică
- stimulează setea și eliberarea de ADH

Sinteza de aldosteron are loc în principal la nivelul zonei glomerulosa din cortexul
glandei adrenale și este strâns controlată de sistemul RAA și homestazia electroliților
(creșterea K+ sau scăderea Na+ determină sinteza de aldosteron).

Aldosteronul acționează la nivelul ductului colector determinând retenție de Na+ și


excreție de K+. Cortisolul de asemenea activează receptorul mineralocorticoid astfel că
țesuturile aldosteron-sensibile prezintă un nivel crescut al dehidrogenazei 11B-hidroxysteroid
tipul 2 (convertește cortisolul în cortizon, care este incapabil să activeze receptorul), protejând
astfel receptorul mineralocoricoid de nivelurile sanguine crescute de cortisol.

4. Mecanismele vasculare

Mecanismele vasculare sunt reprezentate de:

23
- disfuncția endotelială
- remodelarea vasculară
- rigiditatea arterială

a) Disfuncția endotelială

Creșterea tensiunii arteriale este asociată cu afectarea relaxării dependente de endoteliu a


peretelui vascular. O serie de factori influențează funcția endotelială:

• Oxidul de azot (NO): are rol în relaxarea musculaturii netede vasculare. Este eliberat de
endoteliu ca răspuns la stimuli care includ variaţii ale presiunii arteriale, stresul tangenţial la
peretele arterial şi stresul pulsatil exercitat asupra peretelui vascular de unda sfigmică, sub
influența sintetazei NO endogene (engleză: endogenous NO synthase: eNOS), continuu,
acesta fiind eliberarea bazală normală. NO indus (engleză: inducible iNOS) este sintetizat în
concentrații crescute ca răspuns la citokine inflamatorii. Scăderea NO a fost raportată la
pacienții hipertensivi, indepedent de cauza de HTA sau de gradul remodelării structurale
vasculare. De asemenea, scăderea NO a fost demonstrată și la descendenții pacientiilor
hipertensivi.
• Stresul oxidativ: este creat de radicalii liberi ai NO și ai O 2, fiind vasoconstrictori puternici. •
Prostaglandinele: prostaciclina (PGI2) este eliberată de celulele endoteliale ca răspuns la
stresul parietal și are un efect sinergic asupra tonusului vascular împreună cu NO.
• Angiotensina II: vasoconstrictor, contribuie de asemenea la generarea de radicali liberi și la
eliberarea endotelinelor.
• Endotelinele: sunt vasoconstrictoare puternice, în opoziție cu NO. Endotelina-1 este un
peptid cu acțiune paracrină asupra musculaturii netede vasculare și determină creșterea
presiunii arteriale, nu neapărat corespunzător pentru valorile din HTA. Atât la normotensivi,
cât și la pacienții cu HTA esențială ușoară sau moderată, antogoniștii de endotelină-1 reduc
valorile presiunii arteriale.

De asemenea, alți factori care influențează funcția endotelială sunt: retenția renală de
Na+, creșterea aldosteronului, proliferarea celulelor musculare netede vasculare, hipertrofia
cardiacă și fibroza. Rolul lor în patogeneza creșterii tensiunii arteriale este neclar.
b) Remodelarea vasculară

24
Se caracterizează prin modificări de structură și funcție la nivelul arterlor și
microcirculației, care determină creșterea grosimii mediei în raport cu diametrul lumenului
vascular.
În HTA distolică sunt afectate în special arterele mici, normalizarea stresului
parietal fiind realizat prin vasocnstricție șu rearanjarea celulelor musculare netede în jurul
unui lumen arterial cu diametrul mai mic – acest fenomen poartă numele de remodelare
eutrofică. În cazul hipertensiunii sistolice izolate, marca hemodinamică, este reprezentată de
adaptarea arterelor mari la valorile crescute presionale.
Astfel se exprimă anumite gene, care au ca rol determinarea hipertrofiei
musculaturii netede – cu creșterea grosimii parietale. Pe lângă hipertrofia musculaturii netede,
apare și o acumulare de proteine ale matricei extracelulare, precum fibronectina și colagenul,
care participă la creșterea rigidității celulare.
Aceste modificări sunt reprezentate schematic in figura III.4.1: Remodelarea
eutrofică vs hipertrofică.

Legendă:
- A = artera normală
- B = remodelarea hipertrofică
- C = remodelarea eutrofică
- d = diametrul luminal
- ø = diametru perete arterial

Fig III.4.1: Remodelarea eutrofică vs


hipertrofică după 1

c) Rigiditatea arterială
25
Tensiunea arterială depinde de complianța arterelor. Arterele rigide sunt mai puțin
capabile să atenueze o creștere a presiunii în timpul sistolei, deci, cu înregistrarea unor valori
presionale sistolice mai mari.
O arteră rigidă va conduce, de asemenea, mai rapid unda de puls. În mod normal,
unda de puls este reflectată înapoi de la vasele mici, și se întorc la inimă în timpul diastolei. În
cazul în care viteza conducerii undei de puls crește, unda reflectată sau retrogradă poate
ajunge la inimă in timpul sistolei și se sunează cu următoarea undă antegradă in sistolă și nu
în diastolă (cum se întâmplă la indivizii normali), determinând în continuare creștere presiunii
arteriale sistolice și scăderea presiunii diastolice (Figura III.4.2: Aspectul undei pulsui).
Acest fenomen explică și scăderea presiunii arteriale diastolice izolate la vârstinc și
creșterea presiunii sistolice (HTA forma izolată).

Figura III.4.2: Aspectul undei pulsului după 1 ; A = normală B = crescută

26
Astfel, creșterea rigidității arteriale conduce la întreținerea, dar și la progresia
hipertensiunii arteriale prin creșterea velocității undei pulsui. Perfuzia arterelor coronare, care
are loc predominant în timpul diastolei, poate fi afectată.

Cauzele comune pentru reducerea complianței (sau creșterea rigidității arteriale)


includ:
• Îmbătrânirea, care se caracterizează prin: pierderea de elastină, calcificarea
pereților arteriali, depunerea de lipide, și afectarea funcției endoteliale.
• Diabet zaharat: în acestă afecțiune creșterea rigidității arteriale este accelerată
(chiar dacă HTA este absentă). La acest proces patogenic participă glicozilarea neenzimatică a
țesutului conjunctiv, nivelurile ridicate de insulină, precum și activarea sistemului nervos
simpatic.
• Boala cronica de rinichi/ Insuficiența renală cronică, participă prin: stresul oxidant,
afectarea funcției endoteliale, profilul lipidic anormal (hipercolesterolemie), calcificarea
peretelui arterial (exacerbat de dezechilibrul metabolismului mineral), precum și o varietate
de toxine uremice.

Creșterea rigiditații arteriale și a velocității undei pulsului sunt predictori


independenți pentru toate cauzele de mortalitate cardiovasculară și de morbiditate și
mortalitate la pacienții cu HTA esențială.

27
IV. COMPLICAȚII HIPERTENSIUNII ARTERIALE ESENȚIALE
Complicațiile HTA reprezintă efectele acesteia asupra diverselor teritorii vasculare,
precum: cerebral, cardiac, renal, circulația arterială periferică. Există două mecanisme
principale cu rol în apariția complicațiilor, și anume:

- afectarea funcției, dar și a structurii inimii și arterelor;

- HTA determină accelerarea procesului de ateroscleroză în directă legatură cu


metabolismul colesterolului.

Aceste mecanisme au o pondere diferită în dezvolatarea complicațiilor și se află în


legatură directă cu valorile crescute a presiunii arteriale.

Boala cerebrovasculară
A treia cea mai comună cauză
de deces la nivel global1

Retinopatie hipertenisvă

Boala cardiacă ischemică


Insuficiența cardiacă
Tulburări de ritm
Afectarea vaselor
(ateroscleroza)

Boala renală cronică

Figura IV: Complicațiile principale ale HTA esențiale

28
V. GENETICA HIPERTENSIUNII ARTERIALE ESENȚIALE

1. Implicare factorilor genetici în hipertensiunea arterială esențială

Deși diverse variante genetice specifice au fost identificate în forme rare de


hipertensiune mendeliene (tabelul V), acestea nu sunt aplicabile în marea majoritate (> 98%)
a paciențiilor cu hipertensiune arterială.

Pentru cele mai multe persoane, este probabil ca hipertensiunea să reprezinte o


tulburare poligenică, în care o combinație de gene acționează în relație cu așa numiții factorii
hipertensiogeni (obezitate, consumul de alcool în doze mari, consumul crescut de sare,
sedentarismul, stresul, dislipidemia şi consumul scăzut de potasiu sau calciu) pentru a
determina o creștere a tensiunii arteriale suplimentară.

Mai mult, diferite subseturi de gene pot duce la diferite fenotipuri asociate cu
hipertensiunea, de exemplu, obezitatea, dislipidemia, rezistența la insulină7.

lnfluenţa factorilor genetici asupra valorilor TA este sugerată de studiile care arată o
mai bună concordanţă a valorilor TA între gemenii monozigoţi comparativ cu cei heterozigoţi,
iar în cadrul aceleiaşi familii între fraţii biologici comparativ cu frații adoptivi1.

Pe parcursul ultimilor ani studiile pentru înțelegerea bazei genetica a hipertensiunii


arteriale esențiale au fost numeroase, permițând totuși doar o înțelegere parțială a
mecanismelor moleculare care stau la baza acesteia. Cele mai utilizate tehnici folosite au fost:

1. Studiul genelor candidat (candidate gene approach).

Primul pas pentru realizarea acestui tip de studiu este alegerea genei candidate, care ar
putea avea un rol în determinarea HTA.

Necesită cunoașterea anterioară a unor informații moleculare fiziologice. De exemplu


în cadrul controlului presiunii arteriale este implicat sistemul renina-angiotenisină-aldosteron,
iar genele implicate în codificarea enzime implicate în această cascadă ar putea fi o alegere
logică.

29
2. Studii de scanare a genomului în întregime (genome-wide association studies:
GWAS)

Studiile GWA implică scanarea rapidă a markerilor în întregul genom pentru a


identifica loci (nu gene specifice) asociate cu o trăsătură observabilă (de exemplu, tensiunea
arterială) sau o anumită boală.

3. Abordarea fenotipurilor intermediare (intermediate phenotype approach)


4. Comparații genomice pe modelele animale (comparative-genomics in animal
models)

Studiile pe genele candidat de multe ori nu au putut fi reproduse și spre deosebire de


alte tulburări poligenice, studiile GWA au avut un succes limitat în identificarea
determinanților genetici care determină hipertensiune.

Modelele animale oferă o metodă bună de evaluarea a locilior și genelor asociate cu


hipertensiunea. Strategiile de cartografiere, prin comparația între șoareci și oameni, permit
identificarea regiunilor genomice care pot fi implicate în reglarea tensiunii arteriale.

În studiile de asociere, diferite alele (sau combinații ale alelelor de la nivelul


diferiților loci) a genelor candidate specifice sau regiuni cromozomiale sunt comparate între
pacienții hipertensivi și subiecții de control normotensivi.

Dovezi preliminare sugerează că pot exista, de asemenea, factori genetici determinanți


ai afectării organelor țintă atribuite hipertensiunii arteriale. Studiile familiale indică ereditate
semnificativă a masei ventriculului stâng și există o variație individuală considerabilă în
răspunsul inimii la hipertensiune.

Studii pe familii și a variantelor genelor candidate specifice asociate cu leziuni renale,


sugerează că factorii genetici, de asemenea, pot contribui la determinarea nefropatiei
hipertensive. Variante genetice specifice au fost legate de boala coronariană cronică și de
accidentul vascular cerebral.

Dovezile actuale sugerează că genele care codifică componentele sistemului renină-


angiotensină-aldosteron, împreună cu polimorfismele genelor angiotensinogenului și ale
enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) pot fi legate de creșterea hipertensională7.

30
Gena alfa-adducinei este considerată a fi asociată cu creșterea absorbției renale
tubulare de sodiu. Variante ale acestei gene pot fi asociate cu hipertensiunea și sensibilitatea
la sare a tensiunii arteriale.

Alte gene, care determină susceptibilitate pentru hipertensiune, includ genele care
codifică receptorul AT1, aldosteron sintetaza, factorul natriuretic atrial și β2 adrenoreceptorul.

Într-un numar redus de cazuri ea poate fi determinată de anomalii monogenice care


influențează resorbția de apă și sare la nivelul nefronului.

Una dintre cele mai studiate forme de hipertensiune arterială monogenică este
sindromul Liddle, care constă în mutații ale subunităților β și γ ale canalului de sodiu sensibil
la amiloidul din celulele epiteliale renale și din ductul colector, urmată de retenția de apă si
sare.

Mai există și alte forme de hipertensiune arterială monogenică, cum ar fi:


hiperaldosteronismul sensibil la mineralocorticoizi și excesul aparent de mineralocorticoizi.

2. Susceptibilitatea genetica la diabet. Gene implicate

a) AGTR1 - ANGIOTENSIN RECEPTOR 1 * 106165

Localizare: citogenetic 3q24 Coordonate genomice: 3:148,697,870-148,743,002

Sistemul renina-angiotensină-aldosteron (SRAA) are un rol important în patogeneza


HTA esențiale. Renina este secretată la nivelul celulelor juxtaglomerulare renale.

Ea acționează asupra angiotensinogenului (AG) secretat de ficat și rezultă plin clivare


angiotensina 1 (AG1). AG1 este transformată in angiotensina 2 (AG2) de către enzima de
conversie. AG2 își exervită rolul prin acțiune asupra receptorilor de angiotensină 1 (AT1) și 2
(AT2).

AT1 par să medieze efectele cardiovasculare majore ale AG22,21:

- vasoconstricția vaselor de rezistență


- stimularea reasorbției tubulare de sodiu
- acțiunea asupra sistemului nervos central
- sinteza și creșterea secreției de aldosteron
- creșterea secreției de vasopresină
- hipertrofie cardiacă
31
- creșterea activității periferice noradrenergice
- proliferare celulelor musculare netede
- scăderea fluxului renal
- inhibare a reninei renale
- reabsorție a sodiului la nivel renal
- contractilitate cardiacă
- controlul osmolaritații la nivel central
- formarea matricei extracelulare

Angiotensina II este un efector important care controlează tensiunea arterială și


volumul sistemului cardiovascular. Importanța sa este reflectată de eficacitatea inhibitorilor
enzimei de conversie a angiotensinei în tratamentul hipertensiunii și a insuficienței cardiace
congestive.

Activarea receptorului de către AG2, determină cuplarea Gq subunitatea alpha și activarea


fosfolipazei C și creșterea concentrației Ca2+ în citosol, care stimulează proteinkinaza C22. De
asemenea activarea receptorului inhibă adenilat-ciclaza și activează diferite tirozin-kinaze22.

Expresia AT1 este preponderent în: ficat, plămân, adrenocortical, adipocite, placenta.

Structura:

Secvența genomică AGTR1 are regiunea de codificare conținută într-un singur exon 23.
Prin compararea secvențelor de ADN genomic și ADN c, cercetătorii au demonstrat că gena
AGTR1 constă din cel puțin 5 exoni și cuprinde mai mult de 55 kb de ADN genomic24.

Mărimea exonilor variază de la 59 la 2014 bp. Patru dintre exoni codifică secvențele
netranslatate 5` 25. Locurile de inițiere a transcripției multiple s-au observat prin experimente
de extensie a primerului25.

Genetica moleculară:

S-au identificat asocierea dintre câteva polimorfisme ale AGTR1A și susceptibilitatea


pentru HTA26. De asemenea mutațiile genei sunt implicate în dezvoltarea disgeneziei tubulare
renale27.

32
b. WNK1; PROTEIN KINASE, LYSINE-DEFICIENT 1

Localizare cytogenică: 12p13.33 Coordonate genomice: 12:752,551-911,451

Structura:
Gena este formată din 28 exoni și conține 156 Kb de ADN genomic28. La nivelul
exonului 1 extistă 2 promotori, inclusiv 1 in regiunea codantă, care generează transcripturile
ubicuitare ale WNK1. Un al 3-lea promotor este situat în exonul alternativ 4A din intronul 4,
și generează un transcript specific pentru rinichi. Promotorii nu dispun de cutii TATA, sunt
bogate în GC și conțin mai multe site-uri de legare a factorilor de transcripție. Un element
represor este prezent în promotor cel mai aproape 5` din exonul 1. În plus, WNK1 are site-uri
multiple de pornire a transcrierii în siturile de poliadenilare de la nivelul exonului 1 și 2 la
capătul său 3`29.
Expresie:
Gena este prezentă in majoritatea țesuturilor umane, cu 2 izoforme predominante: un
transcript de 10 Kb ce exprimă nivele înalte la nivelul rinichiului și un transcript de 12 kb
exprimat în special la nivel cardiac și mușchiului scheletal.
Proteina:
WNK1 codifică o enzimă formată din 2382 aminoacizi (greutate moleculară 230
Kda). Proteina conține un domeniu N-terminal mic, urmat de domeniul kinazei și o coadă C-
terminală lungă. Domeniul kinazei are o anumită asemănare cu familia protein kinazelor
MEKK.
Gena WNK1 codifică o serin-treonin kinază citoplasmatică exprimată în nefronul
distal30. Proteina codificată poate fi un regulator cheie al tensiunii arteriale prin controlul
transportului ionilor de sodiu și de clor, semnalizare tisulară, supravețuire și proliferare
celulară30,31.
Mutațiile din această genă au fost asociate cu pseudohypoaldosteronismul de tip II și
neuropatia senzitivă ereditară de tip II30.
Au fost descrise diverse transcripte, care codifică diferite izoforme, al căror rol
urmează a fi elucidat.

33
c. Alte gene
În tabelul V.2.1 sunt rezumate genele ce determină a anumită susceptibilitate pentru
dezvolatarea HTAE.

Tabel V.2.1: Gene implicate în


HTA esențială
Gene Simbol Localizare
ECE1 Endothelin-Converting Enzyme 1 1p36.12
RGS5 Regulator Of G Protein Signaling 5 1q23.3
ATPase, Na+/K+ Transporting, Beta-1
ATP1B1 1q24.2
Polypeptide
SELE Selectin E 1q24.2
AGT Angiotensinogen 1q42.2
HYT3 Hypertension, Essential, Susceptibility To, 3 2p25-p24
AGTR1 Angiotensin Receptor 1 3q24
ADD1 Adducin 1 4p16.3

HYT6 Hypertension, Essential, Kidney Function-


5p13-q12
Related

CYP3A5 Cytochrome P450, Subfamily Iiia,


7q22.1
Polypeptide 5
GNB3 Guanine Nucleotide-Binding Protein, Beta-3 12p13.31
HYT4 Hypertension, Essential, Susceptibility To, 4 12p12.2-p12.1
HYT2 Hypertension, Essential, Susceptibility To, 2 15q
HYT1 Hypertension, Essential, Susceptibility To, 1 17q
NOS2A Nitric Oxide Synthase 2a 17q11.2
HYT5 Hypertension, Essential, Body Mass-Related 20q11-q13
PTGIS Prostaglandin I2 Synthase 20q13.13

NOS3 Nitric Oxide Synthase 3 7q36.1

3. Profilaxia
34
Riscul de a dezvolta HTA este ridicat (conform studiului SEPHAR III prevalența HTA
printre populația adultă a Romaniei este de 45%).

Trebuie depuse eforturi pentru a minimiza factorii de risc, în special la pacienții cu


valori normal înalte (tabelul I.1.1). În patogeneza HTA sunt implicați atat factori de mediu,
cat și factori genetici.

S-a demonstrat eficiența controlului factorilor de mediu/optimizarea stilului de viață


(OSV) în prevenția primară a HTA17.

Astfel scăderea în greutate pentru persoanele supraponderale/obeze, combaterea


sedentarismului, moderarea consumului de alcool, abandonarea fumutalui, dieta
hipolipomiante, cu fructe de mare, legume și produse lactate cu conținut scăzut de grăsimi și
scăderea consumului de sodiu2 –sunt optimizări ale stilui de viață care susținute pe perioade
lungi de timp (mai mult de 3 ani) pot avea efecte de scădere a tensiunii arteriale la fel de mari
ca cele observate în studiile privind medicamentele17.

Tabel V.4.1: Efectele


combaterii factorilor de risc

Factorul de risc Efecte


Reducerea HTA la scurt timp după
Abandonare fumatului abandonarea fumatului, reducerea riscului de
AVC și IMA

Scăderea în medie cu 5,1 kg determină o


Reducerea greutății reducere presională cu 4,4/3,6 mmHg, atât la
normo, cât si hipertensivi2
Reducerea aportului de sodiu Scăderea valorilor TA cu 2-8 mmHg2
sub 5 g/zi
30 de minute pe zi de activitate fizică
Activitatea fizică regulată
determină o reducere a TA cu 4-9 mmHg2
Consumul excesiv de alcool scade eficiența
Reducerea consumului de medicamentelor hipertensive și se asociază cu
valori crescute ale TA. Moderarea
alcool consumului determină o reducere a TA cu 2-4
mmHg în medie2

Aceste măsuri ar trebui recomandate tuturor persoanelor, în special indivizilor hipertensivi.

35
În prezent HTA este diagnosticată prin măsurarea valorilor TA, ceea ce înseamnă că
ea nu poate fi diagnosticată până nu apare.

Identificarea markerilor genetici care predispun la hipertensiune ar putea permite


detectarea indivizilor predispuși să dezvolte această afecțiune.

Deși există cațiva predictori slabi ai eficenței hipertensivelor (de exemplu diureticele
tiazidice și blocantele de calciu au o eficiență mai mare la pacienții cu vârsta peste 65 de ani;
IEC, sartanii și inhibitorii direcți ai reninei – Aliskiren sunt preferate la diabeticii
hipertensivi2; pacienții cu activitate reninică scazută raspund mai bine la terapia diuretică, iar
ceilalalți la IECA2), administrarea antihipertnsivelor este majoritar empirica18.

Astfel, identificarea mutațiilor de la nivelul genelor ar putea ajuta la un tratament


individualizat cu o eficiență superioară. Au fost câteva studii ce au încercat să găsească
legătura dintre polimorfisme genetice și eficiența medicamentelor antihipertensive.

Evan și Rettling19 spun că efectele medicamentelor ar putea fi determinate poligenic.


Această ramură poartă denumirea de farmacogenetică și ar putea avea o contribuție majoră în
tratarea pacienților hipertensivi.

De asemenea, susceptibilitatea genetică poate crește riscul pentru un anumit tip de


complicație a hipertensiunii, iar identificarea acestei susceptibilăți ar putea ajuta la o prevenție
secundară a afectării „verigii slabe”.

Adoptarea în timp util a acestor strategii de prevenire, ar putea determina reducerea


incidenței hipertensiunii arteriale și a complicațiilor sale ulterioare în populația generală.

Astfel se întrerupe ciclul costisitor al managementului HTA și poate îmbunătății


calitatea vieții individului.

4. Modalitați de testare genetica pentru HTA esențială

36
Testarea genetică are rol în diagnosticarea și identificarea predispoziției pentru HTA
esențială.
În dezvoltarea HTA factorii genetici au un rol demonstrat. Majoritatea cazurilor de
HTA au o predispoziție poligenică implicată. Studiile au demonstrat însă și existența unor
forme mai rare de HTA, ce apar în urma unor mutaţii la nivelul unei singure gene, numite
forme monogenice. Acestea reprezintă 2-5%covic formele de diabet apărute la tineri. In
majoritatea cazurilor mutaţia este ereditară. În restul cazurilor, mutaţia apare spontan.
Formele de HTA monogenice sunt descrise in tabelul V.5.1:

Tabelul V.5.1: Forme


monogenice HTA
Sindromul Gena Funcța normala a genei/ Mecanismul bolii

Pierderea funcției 11-b-hidroxisteroid


Deficența de cortisol 11 beta-
HSD11B2 (16q22) dehidrogenazei tip 2 permite activarea de către
keratoreductaza
cortisol a receptorilor mineralocorticoizi renali.

Hiperaldosteronismul familial CYP11B1, CYP11B2 Fuziunea genelor CYP11B2 și CYP11B1 plasează


tip 1 (8p21) producția aldosteronului sub controlul ACTH

17-alfa-hidroxilaza este necesară pentru sinteza


Deficiența 17-alfa- cortisolului. Deficiența sa duce la creșterea nivelului
CYP17A1(10q24.3)
hidroxilazei de ACTH și a sintezei de dezoxicorticosteron și
corticosteron ce produc hipertensiune

Reabsorția excesiva a sodiului la nivel renal este


Sindromul Liddle consecința activarii constituitive a canalului epitelial
SCNN1B, SCNN1G
(pseudohipoaldosteronismul de sodiu datorită unor mutațiicu trunchierea
(16p13-p12)
tip 1) proteinei fie la nivelul subunității b, fie a subunității
gamma, a acestui canal
Aceste gene codifică protein-kinazecare
Pseudohipoaldosteronismul WNK1 (12p13),
influențează reabsorția paracelulară a ionilor în
tip II (sindromul Gordon) WNK4 (17q21-q22)
nefronii distali
Hipertensiunea AD cu debut Gena codifică receptorul nuclear pentru
precoce și exrcerbare severă în NR3C2 (4q31.1) mineralocorticoizi; mecanismul bolii este incomplet
cursul sarcinii definit

37
Genele codifică proteine din clasa noua a
Sindromul Bardet-Biedl BBS2 (16q21), BBS4
charperoninelor; mecanismul bolii nu este bine
tipurile 2 și 4 (15q22.3-q23)
cunoscut

Identficarea mutațiilor răspunzatoare de formele monogenice se realizează prin:


 Testare ţintită, care presupune căutarea unei gene/mutații specifice presupusă a fi
raspunzatoare de forma clinică respectivă (de exemplu mutații la nivelul genei
SCNN1B, SCNN1G în sindromul Liddle), in functie de fenotipul pacientului.

 Panel de gene, care presupune selectarea și cautarea mai multor gene ce pot fi
implicate în dezvoltarea formelor monogenice de HTA, conform studiilor realizate în
literatura de specialitate.
 Secventierea la nivelul intregului exom / genom (Whole Exome / Genome Sequencing -
WES / WGS) - permite secvențierea tuturor genelor exprimate dintr-un genom
(cunoscut ca exom)
 Cariotipul molecular (array Cytogenetic Genomic Hybridization - aCGH) -
microdeletion/microduplication syndromes (CNVs - Copy Number Variations) este o
tehnică moleculară citogenetică nou aparută pentru evaluarea rapida a intregului
genom cu rezolutie sub-megabazei. Permite investigarea cuprinzătoare a mii și
milioane de loci genomici simultan și, prin urmare, permite detectarea eficientă a
variațiilor ADN-ului.

Panelurile de secvențiere pentru genele vizate sunt instrumente utile pentru


analizarea mutațiilor specifice într-un eșantion dat. Panelurile focalizate conțin un set select
de gene sau regiuni de gene care au cunoscute sau suspectate asocieri cu boala sau fenotipul
studiat. Panourile genetice pot fi achiziționate cu conținut preselectat sau personalizat
conceput să includă regiuni genomice de interes.

Secvențierea genei candidat produce, de asemenea, un set de date mai mic, mai ușor
de administrat si interpretat din punct de vedere clinic, comparativ cu abordări mai largi, cum
ar fi secvențierea întregului exom / genom, făcând analiza mai ușoară si rezultatul testarii mai
facil de apreciat de pacient.
38
Avantaje utilizării secvențelor țintite de gene:

 Identificarea secvențelor cheie ale genelelor sau regiuni de interes în mare detaliu
(500-1000 × sau mai mare), permițând identificarea de variante rare
 Oferă rezultate rentabile cost-benificiu pentru studiile privind genele legate de boală
 Oferă rezultate precise, ușor de interpretat, identificând variante la frecvențe alelelice
scăzute (până la 5%)
 Permite identificarea mutațiilor ereditare într-un singur test

Formele poligenice ale HTA pot fi identificate prin:


 Panel extins de gene pentru predispozitie – analizează mutațiile specifice dintr-o
anumită mostră. Ele conțin un anumit set de gene sau regiuni de gene ce sunt
demonstrate a avea legatură cu susceptibilitatea pentru HTA.

 Secvențierea la nivelul intregului exom/genom (WES, WGS). Secvențierea la nivelul


întregului exom este o tehnică ce permite secvențierea tuturor genelor exprimate dintr-
un genom (cunoscut ca exom). Analizează regiunile care codifică proteinele
genomului pentru a descoperi influențele genetice asupra susceptabilității pentru HTA.
 aCGH

Exomul (regiunea care codifică proteinele genomului uman) reprezintă mai puțin de 2%
din genom, dar conține aproximativ 85% din variantele legate de boală, făcând secvențiere
întregului exom o alternativă rentabilă vs secvențierea întregului genom.

Avantajele secvențierii la nivelul întregului exom:

 Identifică variante într-o gamă largă de aplicații


 Realizează o acoperire cuprinzătoare a regiunilor de codificare
 Oferă o alternativă eficientă din punct de vedere al costurilor pentru secvențierea
întregului genom (4-5 Gb de secvențiere pe exom față de ~ 90 Gb pe întregul genom
uman)
39
 Produce un set de date mai mic, mai ușor de gestionat pentru o analiză mai rapidă și
mai ușoară în comparație cu abordările genomului întreg

VI. TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE ESENȚIALE

Gravitatea hipertensiunii arteriale este dată de doi parametrii: valorile tensionale


propriu-zise și riscul adaugat (prin prezența factorilor de risc, a afectării organelor țintă sau a
prezenței bolii cardiovasculare).

Scopul tratamentului este de a prevenii afectarea organelor țintă și implicit reducerea


numarului de evenimente cardiovasculare. S-a demonstrat reducerea morbidității și

40
mortalității prin reducerea valorilor tensionale sub 140/90 mmHg în general și sub 130/80 la
pacienții cu risc cardiovascular global crescut.

Inițierea tratamentului se face în funcție de valorile tensiunii arteriale și de gradul de


risc. atingerea scopului terapiei antihipertensive presupune înțelegerea problemei de către
pacient și de catre medic, realația medic-pacient fiind foarte importantă.

În tabelul VI.1, sunt rezumate recomandările privind ținta terapeutică, conform


ghidurilor ESC 2013.

Tabelul VI.1: Recomandări privind ținta


terapeutică ESC guidelines 2013
Recomandări Clasa Nivel
Ținta valorii tensionale <149 mmHg:
a) risc scăzut-moderat cardiovascular I B
b) pacienții cu diabet I A
c) accident vascular sau ischemic cerebral în antecedente IIa B
d) boala cardiacă iscemică IIa B
e) boala renală cronică de cauză diabetică și non-diabetică IIa B
La pacienții hipertensivi cu TAS≥160 mmHg, vârsta <80 de ani,
I A
există dovezi solide ale reducerii TAS între 150-140 mmHg
La pacienții cu vârsta <80 de ani valori ale TAS<140 mmHg pot fi
IIb C
considerate, dacă pacientul tolerează
Indivizii cu vârsta >80 de ani și cu TAS inițială ≥160 mmHg, se
recomandă reducerea valorilor între 150-140 mmHg, dacă se află I B
într-o condiție bună fizică și mentală
Scăderea TAD<90 mmHg este întotdeauna recomandată, cu
excepția pacienților cu diabet zaharat, la care valori <85 mmHg I A
sunt recomndate.

Tratamentul HTA cuprinde măsuri terapeutice nonfarmacologice și farmacologice.

A) Tratamentul nonfarmacolgic

Cuprinde modifcarea stilului de viață. Aceata se impune la toți pacienții și are ca


rezultat scăderea valorilor tensionale, controlul asupra altor factori de risc și asupra unor
condiții clinice asociate.

41
Modificarea stilului de viață se referă la prevenirea instalării hipertensiunii arteriale la
cei cu valori la limita superioară a normalului, dar și la reducerea valorilor presiunii arteriale
la pacienții hipertensivi.

Principalele măsuri sunt:

- renunțarea la fumat
- scăderea ponderală
- reducerea consumului de alcool
- exerciții fizice
- dieta hiposodată
- creșterea consumului de fructe și legume, precum și scăderea consumului de grăsimi

Fumatul este un factor de risc cardiovascular major. Determină eliberarea de


catecolamine, cu creșterea secundară a valorilor tensionale. Nicotina are efect vasoconstrictor
și de descărcare simpatică, cu creșterea rigidității vasculare. În plus, determină creșterea
rezistenței la insulină, obezitatea viscerală și progresia nefropatiei.

Renunțarea la fumat are beneficii importante și pentru reducerea riscului de infarct


miocardic acut și accident vascular cerebral.

Reducerea consumului de sare admisă zilnic este de 3,8 g/zi – obiectiv greu de atins.
Consumul sub 5 g/zi fiind obligatoriu de respectat. Aceste valori determină o scadere a
valorilor presiunii arteriale cu 2-8 mmHg.

Consumul moderat de alcool: 20-30 g/zi la barbați și 10-20 g/zi pentru


femei.Consumul în exces determină creșterea valorilor tensionale și scăderea eficienței
medicației hipertensive. Se obține astfel o reducere în medie cu 2-4 mmHg a valorilor
presionale.

Efortul fizic regulat, cel puțin 30 de minute/zi de activitate dinamică (plimbat, jogging,
ciclism, înot) determină o reducere cu 4-9 mmHg. La pacienții cu valori necontrolate ale
presiunii arteriale – se va evita efortul izometric și cel excesiv.

Este de dorit obținerea unui indice de masă corporală cu valori între 18,5-24,9 kg/m 2.
5,1 kg pierdute (până când IMC este cuprins în intervalul normoponderal), determină o
reducere cu 3,6/4,4 mmHg atât la normtensivi, cât și la hipertensivi.

42
Alimentația cuprinde consum de pește de 2 ori pe săptămână, 300-400 grame fructe și
legume zilnic. Există studii care susțin reducerea presiunii arteriale prin consum de acizi grași
polinesaturați Omega 3 în cantitate de 3 g/zi.

B) Tratamentul farmacologic

Ghidurile în vigoare recomandă începerea tratementului medicamentos la pacienții cu


HTA grad I cu risc adițional înalt și la pacienții cu HTA gradul II și III.

Clasele de medicamente antihipertensive dovedite eficiente sunt rezumate în tabelul


VI.2, de mai jos:

Tabelul VI.2: Medicația


antihipertensivă după 2
Clasa Exemple
Tiazidice (hidroclortiazida 6,25-50 mg), de ansă (furosemid – se
administrează la pacienții cu IR sau HTA rezistentă, torasemid),
Diuretice
diuretice economistoare de potasiu (spironolactonă 25-100 mg,
amilorid), inhibitori ai anhidrazei carbonice
Centrali (clonidină, metildopa – aprobat în sarcină), α1-blocante
(prazosin, doxazosin, terazosin), β-blocantele: neselective (nadolol,
Blocanți adrenergici prapranolol, timolol, sotalol, pindolol), selective (atenolol, esmolol,
metoprolol, bisoprolol) și cu efect alfa-blocant (labetalol,
carvedilol)
Vasodilatoare directe Hidralazina, minoxidilul
Dihidropiridinele (nifedipina, amlodipina, felodipina) și
Blocanți calcici
nondihifropiridinele (verapamil, diltiazem)
Inhibitorii enzimei Captopril, enalapril, monopril, perindopril
de conversie a
angiotensinei
Blocanți de receptori Candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan
de angiotensină II
Inhibitori direcți ai Aliskiren
reninei

Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale se aplică următorul algoritm:

43
1. Indiferent de vârstă, la valori ale presiunii arteriale >160/100 mmHg, se indică
asocierea de 2 clase de medicamente dintre care obligatoriu este și un diuretic în doză
mică.
2. Pacienții cu vârsta între 60-80 de ani cu TAS între 140-160 mmHg și TAD 90-100
mmHg, fără alți factori de risc, se indică diuretic în doză mică, de asemenea și la cei
cu TAS peste 160 mmHg și TAD sub 90 mmHg; la cei cu factori de risc asociați se va
adăuga tratamentul factorilor de risc.
3. La pacienții care au diabet zaharat sau afectarea altor organe țintă și valori ale TA la
limită (130-139/80 mmHg), se va face tratamentul bolilor asociate cu sau fără diuretic.
4. TAS 120-129 mmHg și TAD <80 mmHg, fară boli asociate – monitorizare valori la
domiciliu.
5. Pentru a obține o valoare a TA controlată, la toate grupurile de pacienți, se va
suplimenta tratamentul cu alte clase medicamentoase până la atimgerea valorii țintă.

În figura VI.1, de mai jos, este reprezentat schematic algoritmul de tratament în


hipertensiunea arterială:

Fig VI.1: Algoritm tratament HTA după 3

44
Pentru realizarea acestei lucrări, s-au folosit rezultatele generale ale
studiilor de asociere realizate de domnul doctor Ursu Radu Ioan (bibliografia
URSU-IORDACHE).

VII. Metode
1) Populația de studiu
Lotul studiat constă în 2024 pacienți spitalizați genotipați.

Subiecții incluși în acest studiu au fost pacienții spitalizați între 2008 și 2012 în două
clinici din București (Clinica de Urologie "Th. Burghele" și Clinica de Chirurgie Generală
"Sf. Maria") pentru diverse afecțiuni medicale. Pentru toți indivizii incluși în studiu, au fost
colectate probe de sânge pentru analize genetice. Toți subiecții erau de origine caucaziană
autoproclamată. 

45
Protocoalele de studiu au fost aprobate de Comitetul Național Etic al Asociației
Medicilor din România din România. Toți subiecții au dat consimțământul în scris.

Persoanele inlcluse în studiu au fost barbați cu cetățenie română, cu vârsa peste 50 de


ani. Vârsta medie la diagnostic a fost de 70 de ani (mediană, 71 ani) și intervalul a fost de la
46 la 89 de ani. Vârsta medie pentru controale a fost de 60 de ani (mediană, 62 ani).

Protocoalele de studiu au fost aprobate de Comitetul Național Etic al Asociației


Medicilor din România din România. Toți subiecții au dat consimțământul în scris.

2. Genotipare

Extracția ADN-ului genomic din sângele periferic a fost realizată utilizând o platformă
semi-automată pentru extracția de înaltă calitate, de înaltă performanță a ADN-ului. Kiturile
(Chemagic DNA Blood10k kit), echipamentul (Chemagic Magnetic Separation Module MSM
I) și metodele au fost de la Chemagen (Chemagen Biopolymer-Technologies AG).

Genotiparea SNP unică a SNP-urilor utilizate în studiu a fost efectuată de către


DeCODE Genetics în Reykjavik, Islanda, aplicând platforma Centaurus (Nanogen). Calitatea
fiecărui test Centaurus SNP a fost evaluată prin genotiparea fiecărui test în eșantioanele CEU
și/sau YRI HapMap și compararea rezultatelor cu datele publicate de HapMap. Testele cu rată
de nepotrivire >1,5% nu au fost utilizate .

Datele tipărite în limba romană au fost filtrate pe mai multe criterii. Un


prag de echilibru Hardy-Weinberg de semnificație 10e-6  a fost utilizat pentru filtrare. De
asemenea, markerii cu o frecvența a alelelor minore mai mică de 0,01 au fost excluși din
studiu. 
Criteriile de relevanță care utilizează o detectare a haplotipurilor extinse împărtășite
identice de coborâre și SNP-uri cu calculul heterozygozității extreme observate și numărul
estimat de genotip autozomal homozigot pentru fiecare probă. Toate filtrele menționate mai
sus au fost realizate folosind Plink! v1.07.

46
După genotipare, au fost disponibile 716.503 SNP-uri pentru fiecare individ inclus în
studiu.

VIII. Caracteristici și analiza variantelor alelice

În lucrarea de față a fost analizată asocierea următoarelor gene cu suscebtibilitatea


pentru HTA esențială: AGTR1, WNK1, ADD1

Folosind datele din literatura de specialitate și din rezultatele studiului de față, s-a
căutat să se demonstreze implicarea acestor gene în HTA esențială:

1. AGTR1 (ANGIOTENSIN II RECEPTOR, VASCULAR TYPE 1, OMIM *106165)

Structura, funcția și rolul genei au fost descrise în partea generala (cap ...).

47
Conform căutarilor pe baza de date SNPedia, AGTR1 are o structură destul de
polimorfică, cu peste 50 de SNP-uri descrise. Aceste SNP-uri sunt implicate în
susceptibilitatea pentru HTA și alte afecțiuni înrudite, precum bolile de inimă33.

De asemenea, se pare ca ar fi implicată în rezistența la medicamentele


antihipertinsive33.

La 213-214 perechi de baze în amonte de exonul 1, sunt localizate 2 SNP-uri adiacente


listate în pe dbSNP ca un polimorfism de inserție / deleție unic (rs422858). Revizuirea datelor
pe dbSNP demonstrează că cele două sunt SNP-uri în dezechilibrul de lincaj (linkage
disequilibrium: LD).

rs422858 este localizat pe cromozomul 3:148697697, prezintă alelele A/C, cu


varianta ancestrală A, iar frecvența în populație este reprezentată în figura VIII.1.1, de mai
jos:

Figura VIII.1.1:
Prevalența rs422858
în populație

În acest studiu au fost investigate următoarele SNP-uri:

a. rs2131127
Varianta alelică este localizată la nivelul intronului 1;
Localizare - cromozomul 3:148706356;
Alele - G/A, varianta ancestrală: G;
Frecvența în populație, conform studiilor, este reprezantata grafic mai jos (figura VIII.1.2):

48
Figura VIII.1.2: Repartiția în
populție a rs2131127

În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs2131127 pentru


HTA esențială (p = 0.003255 / 3,225*10-4, OR = 1.233), pentru lotul studiat.

b. rs4681443
Varianta alelică este localizată la nivelul intronului.
Se găsește pe cromozomul 3:148714682
Alela: G/A, varianta ancestrală A

Frecvența SNP-ului în diverse populații, conform datelor din studiile de specialitate de


pe ensembl, este reprezentată în figura de mai jos (figura VIII.1.3):

Figura VIII.1.3: Repartiția în


populție a rs4681443

În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs2131127 pentru


HTA esențială (p = 0.0005297, OR = 1.349), pentru lotul studiat.

49
c. rs4681444
Variantă intronică
Localizare - cromozomul 3:148714787
Alele: A/C, cu varianta ancestrală C

În figura VIII.1.4, este reprezentată repartiția rs4681444, conform studiilor de specialitate.

Figura VIII.1.4: Repartiția în populație a rs4681443

În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs2131127 pentru


HTA esențială (p = 0.0006682, OR = 1.341), pentru lotul studiat.

d. rs3772616 și rs4524238

Cele două variante alelice se află în dezechilibrul de legare (linkage disequilibrium:


LD)32
rs3772616: variantă intronică, localizată la nivelul cromozomului 3: 148720404, alele: C/T,
cu varianta ancestrală: T
În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs2131127 pentru
HTA esențială (p = 0.001116, OR = 1.32), pentru lotul studiat.

rs4524238: variantă intronică, localizată la nivelul cromozomului 3: 148722001, alele: G/A,


cu varianta ancestrală: A
În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs2131127 pentru
HTA esențială (p = 0.0006608, OR = 1.339), pentru lotul studiat.

50
Într-un studiu efectuat pe populația chineză din nordul Chinei, pe un lot de 1906
indivizi, s-a gasit creșterea TAD și a presiunii medii arteriale la consumul de cantități mici de
sare (p=0,001)32.
În urma analizei haplotipurilor, răspunsul rs3772616 legat de TA, este probabil legat
de corelația cu varianta rs4524238, întrucât modificarea TA a fost observată doar in prezența
acesteia. Cele două SNP-uri sunt în LD32.

2. WNK1 (PROTEIN KINASE, LYSINE-DEFICIENT 1, OMIM * 605232)

Structura, rolul si functia genei au fost descrise in capitolul xx

Conform studiilor de specialitate, mutația WNK1, este implicată în dezvolatarea


pseudohipoaldosteronismul tip II (PHA II).
PHA II este un sindrom transmis autozomal dominant, ce se caracterizează prin:
- hipertensiune
- hiperpotasemie
- acidoză renală

Un studiu tip cohorta format din 52 de familii cu PHAII incluzând 126 de subiecți
afectați cu hiperkaliemie renală și cu funcție renală normală;
Hipertensiunea arterială și acidoza au fost prezente la 71%, respectiv 82%45. Autorii
au identificat 2 familii cu PHAII cauzate de mutația WNK145.
Au fost găsite 23 de persoane afectate în aceste două familii.
Vârsta medie la diagnostic a fost de 36 +/- 20 de ani, cu o medie a potasiului de 5,8 +/-
0,8 și bicarbonat 22,4 +/- 4,6 și doar 13% au dezvoltat hipertensiune arterială până la vârsta
de 18 ani45.
Un alt studiu a identificat o deleției în intervalul D12S341 și D12S91 a genei WNK1
responsabilă de PHAII46.
În studiul de față sunt analizate urmatoarele variante alelice:

51
Tabelul VIII.2.1: Variante alelice
studiate de la nivelul genei WNK1
SNP Localizare
rs11064536 cromozomul 12:796416
rs10774466 cromozomul 12:830136
rs11064560 cromozomul 12:834787
rs2240283 cromozomul 12:856958
rs7305099 cromozomul 12:866110
rs1012729 cromozomul  12:878316
rs7953912 cromozomul  12:881843
rs11832907 cromozomul 12:892653

a. rs11064536

Variantă intronică

Localizare - cromozomul  12:796416


Alele - T/C, cu varianta ancestrală: T
Frecvența în populație, conform studiilor de specialitate, este reprezentată în figura VIII.2.1:

Figura VIII.2.1: Repartiția în


populție a rs4681443

În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs11064536


pentru HTA esențială (p = 0.00126, OR = 1.339), pentru lotul studiat.

b. rs10774466 - varianta sinonimă - nu modifică structura proteinei (mutație punctiforma


silențioasa) -- fără efecte patologice

52
Localizare - cromozomul  12:830136

Alele - A/G , cu varianta ancestrală: G

Frecvența SNP-ului în diverse populații, conform datelor din studiile de specialitate de pe


ensembl, este reprezentată în figura de mai jos (figura VIII.2.2):

Figura VIII.2.2: Repartiția în


populație a rs4681443

În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs10774466


pentru HTA esențială (p = 0.001013, OR = 1.283), pentru lotul studiat.

c. rs11064560

Localizare - cromozomul  12:834787

Alele - G/T, cu varianta ancestrală: T

53
În figura VIII.2.3, este reprezentată repartiția pe populație a rs11064560:

Figura VIII.2.3: Repartiția în


populție a rs4681443

În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs11064560


pentru HTA esențială (p = 0.004682, OR = 1.222), pentru lotul studiat.

d. rs2240283

Localizare - cromozomul  12:856958

Alele - T/C, cu varianta ancestrală: C

Frecvența SNP-ului în diverse populații, conform datelor din studiile de specialitate de pe


ensembl, este reprezentată în figura de mai jos (figura VIII.2.4):

Figura VIII.2.4: Repartiția în


populție a rs4681443
54
În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs2240283 pentru
HTA esențială (p = 0.0006435, OR = 1.295), pentru lotul studiat.

e. rs7305099

Localizare - cromozomul  12:866110

Alele - T/G, cu varianta ancestrală: T

În figura VIII.2.5, este reprezentată repartiția rs7305099, în funcție de populații:

Figura VIII.2.5: Repartiția în


populție a rs4681443

În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs7305099 pentru


HTA esențială (p = 0.002151, OR = 1.232), pentru lotul studiat.

f. rs1012729

Localizare - cromozomul  12:878316

Alele - G/A, cu varianta ancestrală: A

Frecvența:

55
Figura VIII.2.6: Repartiția în
populție a rs4681443

În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs1012729 pentru


HTA esențială (p = 0.0003115, OR = 1.311), pentru lotul studiat.

g. rs7953912

Localizare - cromozomul  12:881843

Alele - C/T, cu varianta ancestrală: C

Frecvența SNP-ului în diverse populații, conform datelor din studiile de specialitate de pe


ensembl, este reprezentată în figura de mai jos (figura VIII.2.7):

Figuraa VIII.2.7:
În studiul nostru Repartiția
fost demonstrată în populție a rs4681443
susceptibilitatea variantei alelice rs7953912 pentru
HTA esențială (p = 0.002625, OR = 1.258), pentru lotul studiat.

h. rs11832907

Localizare – chr12:892653

56
Alele- C/T, cu varianta ancestrală: C

Frecvența rs11832907, este reprezentată in figura alăturată (figura VIII.2.8):

Figura VIII.2.8: Repartiția în populație a rs4681443

În studiul nostru a fost demonstrată susceptibilitatea variantei alelice rs11832907


pentru HTA esențială (p = 0.0006457, OR = 1.293), pentru lotul studiat.

IX. Rezultate
Pentru realizarea acestei lucrări a fost utilizat studiile de asociere ale domnului doctor
Radu Ursu Ioan (GWAS URSU-IORDACHE).

În studiul de față am analizat următoarele variante alelice: rs2131127, rs4681443,


rs4681444, rs3772616, rs4524238 ce aparțin genei AGTR1 și rs11064536, rs10774466,

57
rs11064560, rs2240283, rs7305099, rs1012729, rs7953912, rs11832907 de la nivelul genei
WNK1.

Rezultatele studiului sunt redate în tabelul IX.1 de mai jos:

Tabel IX.1:
Rezultate studiu
Varianta alelică Gena (*OMIM) p OR
AGTR1 (OMIM
rs2131127 p = 3,255 x 10 -3 1,233
*106165)
AGTR1 (OMIM
rs4681443 p = 5,297 x 10-4 1.349
*106165)
AGTR1 (OMIM
rs4681444 p= 6,682 x 10-4 1,341
*106165)
AGTR1 (OMIM
rs3772616 p = 1,116 x 10-3 1,32
*106165)
AGTR1 (OMIM
rs4524238 p = 6,608 x 10-4 1,339
*106165)
WNK1 (OMIM *
rs11064536 p = 1,26 x 10-3 1,339
605232)
WNK1 (OMIM *
rs10774466 p = 1,013 x 10-3 1,283
605232)
WNK1 (OMIM *
rs11064560 p = 4,682 10-3 1.222
605232)
WNK1 (OMIM *
rs2240283 p = 6,435 x 10-4 1.295
605232)
WNK1 (OMIM *
rs7305099 p = 2,151 x 10-3 1.232
605232)
WNK1 (OMIM *
rs1012729 p = 3,115 x 10-4 1.311
OMIM * 605232)
WNK1 (OMIM *
rs7953912 p = 2,625 x 10-3 1.258
605232)
rs11832907 WNK1 (OMIM * p = 6,457 x 10-4 1.293

58
605232)

SNP-urile studiate au prezentat semnificație statistică, ele fiind implicate în


determinarea susceptibilității pentru HTA esențială, pentru lotul studiat (barbați de
naționalitate română, cu vârsta peste 50 de ani).

În urma comparației rezultatelor din studiul de față, cu studiile din literatura de


specialitate (ce au fost prezentate succint în capitolu precedent: „Caracteristici și analiza
markerilor genetici studiați”) se observă o concordanță, ceea ce întărește ipoteza conform
căreia aceste polimorfisme pot fi implicate în dezvoltarea HTA esențiale.

În literatura de specialitate, la nivelul acestor gene s-au identificat numeroase SNP-uri


implicate în suscebtibilitatea pentru HTA esențială. Acestea sunt prezentate succint mai jos:

1. AGTR1 (OMIM *106165)

În urma căutărilor pe site-urile de specialitate am găsit peste 30 de studii ce au analizat


diverse SNP-uri de la nivelul AGTR1 în vederea asocierii cu susceptibilitatea pentru HTA
esentșială. Aceste SNP-uri au fost rezumate succint în tabelul IX.2, de mai jos:

Tabel IX.2: SNP-uri asociate cu HTA esențială de la nivelul AGTR1după 53

Nr total:
Definiție Vârsta
rs# Etnicitate cazuri OR CI
HTA medie
controale

319 58
rs1880765 Germană >140/90 1,93 1.01–3.67
304

59
>160/90 la
149 63
rs275650 Japoneză 3 1,44 0.8–2.6
156 62
măsurători

>160/96
149 63
Japoneză sau pe 1.44 0.8–2.6
156 62
rs275651 medicație
345 63
Chineză >140/90 1.58 0.99–2.5
160 62

>160/96
50
rs275652 Japoneză sau pe 1.44 0.8–2.6
122
medicație

Susținută
Africani de pacient 666
2.56 1.47–4.47
americani sau pe 586
medicație

305
Americani 0.98 0.75–1.28
737
hispanici

316
Germană 0.85 0.62–1.18
305
rs1492078
>160/96
149 63
Japoneză sau pe 1.86 1.14–3.04
156 62
medicație

Chineză 345 63
>140/90 1.36 0.92–2.03
Han 160 62

>140/90 la
173 53
Tibetană 3 0.73 0.47–1.15
193 50
măsurători

60
>160/96
149 63
rs422858 Japoneză sau pe 1.46 0.8–2.65
156 62
medicație

>160/96
149 63
Japoneză sau pe 1.46 0.8–2.65
156 62
medicație
rs275653
>140/90
297 53
Mongolă sau pe 0.9 0.63–1.3
275 50
medicație
TAd>95
la 2
206 53
rs5182 Franceză măsurători 1.3 0.82–2.07
298 42
sau pe
medicație
TAd>95
la 2
206 53
rs380400 Franceză măsurători 0.92 0.61–1.39
298 42
sau pe
medicație

Japoneză
Nu se 114
52
rs422848 (femei >1
specifică 291
însărcinate)

Tas:
95% CI,
168 +/- 16 206
rs518635,36 Caucaziană 7,3 1.9-31.9
Tad: 298
103 +/- 9

Un studiu caz-control, bazat pe un lot de 1514 indivizi. a inclus pacienți hipertensivi


tratați cu medicamente IECA, fie în monoterapie, fie asociate cu alte medicamente
antihipertensive.
61
S-a realizat diferența între cei care nu aveau HTA controlată (cazurile) și cei la care
terapia controla valorile tensionale (controale).
Caracteristicile fiecărui grup au fost comparate pentru a determina riscul de HTA
necontrolată de IECA, asociată cu polimorfismele SRAA.
Rezultatul testului a obținut OR = 3.89 (1.53–25) pentru rs4681444. Deși studiul
arată o posibilă asociere dintre expresia polimorfismelor AGTR1 (rs4681444, rs909383,
rs275649) și valori HTA necontrolate de IECA, sunt necesare studii de replicare44.

Într-un studiu de tip cohortă pe un lot japonez s-a găsit asocierea rs422848 cu HTA
esențială51.

Unul dintre cele mai bine studiate variante ale AGTR1 este rs5186, un SNP
cunoscut ca +1166A/C sau A1166C, localizat în regiunea netranslatată 3' a genei AGTR1.
Aleea rs5186 (C) este asociată cu un risc crescut de hipertensiune esențială în
populațiile caucaziene cu un Odds Ratio de 7,3 [homozigot (C; C) în comparație cu
heterozigot (A; C) și (A; A) P = 0,0015]35,36.
Este probabil să existe diferențe etnice în ceea ce privește riscul37.
În timp ce alela rs5186 (C) a fost asociată cu hipertensiunea la o populație chineză 37,
ea nu a fost observată ca un risc pentru o populație japoneză 38. Vârsta și sexul pot, de
asemenea, influența riscul33.
Femeile gravide care prezintă alela rs5186 (C) au mai multe șanse de a dezvolta
hipertensiune indusă de sarcină39.
Cu toate acestea, rs5186 nu pare să modifice riscul dezvoltării bolii coronariene
(BC). O analiză a literaturii de specialitate a unor studii publicate înainte de iunie 2008 și cu
un număr total de peste 20.000 de cazuri de BC a concluzionat că nu există asocieri
semnificative între studiile de dimensiuni mai mari și studii de înaltă calitate40.

Frecvența alelei:
Chr3: 21,5% (985/4584) în EVS41
chr3:149942677: 19,5% (25/128) în GET-Evidence41
Frecvența prezentată în rapoartele sumare: 21,5% (985/4584)41
Un studiu ce a fost făcut pe un lot de 1998 de indivizi din populația chineză Han, a
demonstrat asocierea dintre rs4681443 și creșterea semnificativă a TAS la testul presor la
rece: P≤0.001; q-value <0.05 (eng. cold pressor test, este un test cardiovascular ce presupune
62
imersia în apă rece a mâinii, de obicei timp de un minut și masurarea ulterioară a TA și a
pulsului). Acesta ar putea avea rol în determinarea creșterii hipertensiunii arteriale în viitor43.
rs2131127 a fost asociată cu reducerea ratei de filtrare glomerulara estimată rinchiului
(eRFG) cu cystatina C <60 în populațiile: americanii africani, chinezi și hispanici si cu o
reducere a eRFG a creatininei <60 la americanii africani41.

Afectarea funcției renale s-ar putea asocia cu o creștere a valorilor tensiunii arteriale
(ipoteza). 

În figura IX.1 este reprezentat plotul pentru AGTR1 realizat printr-un proces de
metanaliză între rezultatele găsite în studiul nostru și datele din literatura de specialitate.
Acest proces de metanaliză a fost necesar datorită numărului limitat de markeri din studiul
nostru și lipsa de informații privind structura bloculurilor de LD în lotul analizat.

Figura IX.1: Plot AGTR1 printr-o metanaliza dintre rezultatele studiului nostru și
datele din literatura de specialitate
63
2. WNK1 (OMIM * 605232)

În studiul realizat de „Newhouse SJ, et al - Haplotypes of the WNK1 gene associate with
blood pressure variation in a severely hypertensive population from the British Genetics of
Hypertension study” s-a demostrat o asociere slabă cu severitatea HTA a rs1468326, localizat
la 3 kb de promoterul WNK1, atat a TAs (P = 0.025) cât și a TAd (P = 0.053).

Într-un studiu realizat pe 1613 pacienți aflați în tratament cu bevacizumap pentru


tumori solide avansate, s-a demonstrat asocierea dintre rs11064560 și creșterea valorilor TA
(OR 1.41 [95 % CI 1.04–1.92], P = 0.028)50.

rs11064536 se află în LD cu AluYb8 (r 2 = 0.0345) și cu rs765250 (r2 > 0.8), pe care există
studii ce au demonstrat asociera celor din urmă cu variația valorilor presionale și cu HTA
esențială47,48.

Un studiu longitudinal și-a propus găsirea asocierii dintre variațiile TA în copilărie și


82 de polimorfisme tipizate ale WNK1. La vârsta de 11 ani, 30 de polimorfisme au prezentat
asociere (P <0,05) cu tensiune arterială sistolică, incluzând rs101272949.

Într-un studiu realizat pe 1613 pacienți aflați în tratament cu bevacizumap pentru


tumori solide avansate, s-a demonstrat asocierea dintre rs11064560 și creșterea valorilor TA
(OR 1.41 [95 % CI 1.04–1.92], P = 0.028)50.

64
În figura IX.2 este reprezentat plotul pentru AGTR1 realizat printr-un proces de
metanaliză între rezultatele găsite în studiul nostru și datele din literatura de specialitate.
Acest proces de metanaliză a fost necesar datorită numărului limitat de markeri din studiul
nostru și lipsa de informații privind structura bloculurilor de LD în lotul analizat.

Figura IX.2: Plot AGTR1 printr-o metanaliza dintre rezultatele studiului nostru și
datele din literatura de specialitate

X. Discuții
Cum s-a specificat anterior, această lucrare a fost realizată folosind studiile de asociere
URSU-IORDACHE (domnul doctor Ursu Radu Ioan fiind cordonatorul acestei lucrări de
licență).

În studiul de față s-au replicat următoarele variante alelice: rs2131127, rs4681443,


rs4681444, rs3772616, rs4524238 de la nivelul genei AGTR1 (angiotensin II receptor,
vascular type 1, OMIM *106165) și rs11064536, rs10774466, rs11064560, rs2240283,

65
rs7305099, rs1012729, rs7953912, rs11832907 de la nivelul genei WNK1 (protein kinase,

lysine-deficient 1, OMIM * 605232), pentru a vedea dacă au rol în dezvoltarea HTA


esențiale, la un lot format din bărbați români cu vârsta peste 50 de ani, lot descris mai pe larg
la capitolul de „Metode”.

În urma studiului, s-a găsit influența acestor markeri genetici în dezvolatarea HTA
esențiale, pentru lotul studiat și anume: bărbați cu vârsta peste 50 de ani, de origine
caucaziană.

Astfel, s-au găsit următoarii markeri statistici:

Pentru AGTR1:

 rs2131127: p = 3,255 x 10-3, OR = 1,233


 rs4681443: p = 5,297 x 10-4, OR = 1.349
 rs4681444: p = 6,682 x 10-4, OR = 1,341
 rs3772616: p = 1,116 x 10-3, OR = 1,32
 rs4524238: p = 6,608 x 10-4, OR = 1,339

Pentru WNK1:

 rs11064536: p = 1,26 x 10-3, OR = 1,339


 rs10774466: p = 1,013 x 10-3, OR = 1,283
 rs11064560: p = 4,682 10-3, OR = 1.222
 rs2240283: p = 6,435 x 10-4, OR = 1.295
 rs7305099: p = 2,151 x 10-3, OR = 1.232
 rs1012729: p = 3,115 x 10-4, OR = 1.311
 rs7953912: p = 2,625 x 10-3, OR = 1.258
 rs11832907: p = 6,457 x 10-4, OR = 1.293

Al doilea obiectiv atins al acestei lucrări, cum s-a specificat și la început în capitolul
„Scopul lucrării”, a fost analiza literaturii de specialitate pentru a prezenta influența
variantelor alelice de la nivelul genelor AGTR1 (OMIM *106165) și WNK1 (OMIM *

605232) în susceptibilitatea pentru HTA esențială.

Astfel, în urma analizei unui număr mare de de studii din literatura de specialitate, s-a
găsit influența acestor gene, AGTR1 și WNK1, în dezvoltarea HTA esențiale. Acest fapt a

66
fost dezvoltat pe larg în capitolele „Caracteristici și analiza variantelor alelice” și „Rezultate”
ale lucrării de față.

Găsire acestor markeri genetici, ce intervin în determinarea HTA esențiale, ar putea


ajuta la un diagnostic mai rapid al cazurilor, precum și la identificarea indivizilor predispuși
să dezvolte HTA esențială, iar adoptarea în timp util a unor strategii de prevenire, ar putea
determina reducerea incidenței hipertensiunii arteriale și a complicațiilor sale ulterioare în
populația generală.

Identificarea acestor markeri genetici au/sau pot avea utilitate în medicina curentă sau
în viitor. Numeroase aplicații cum ar fi profilaxia HTA esenșiale, farmacogenetică,
îmbunătățirea calității vieții individului și a familiei sale, prevenirea pierderilor economice
substanțiale - atât pentru individ, cât și pentru casele naționale de sănătate, etc, ar putea fi
atinse.

Concluzii

- HTA este o o boală frecventă la nivel global, ce afectează 1


miliard de oameni din întreaga lume și este implicată în 7,1
67
milioane de decese în fiecare an, secundar comorbidităților
asociate.

- S-a demonstrat o relație directă, continuă, între valorile HTA și


riscul de evenimente cardiovasculare (accident vascular cerebral,
insuficiență cardiacă, infarct miocardic), boală renală și deces, de
aceea este important un dianostic precoce și ideal ar fi
identificarea indivizilor susceptibili de a dezvolta HTA esențială.

- Pentru apariția HTA esențiale, este necesară o interacțiune între


factorii mediu și cei genetici.

- lnfluenţa factorilor genetici asupra valorilor TA este sugerată de


studiile care arată o mai bună concordanţă a valorilor TA între
gemenii monozigoţi comparativ cu cei heterozigoţi, iar în cadrul
aceleiaşi familii între fraţii biologici comparativ cu frații
adoptivi1, precum și de studiile de tip GWA, pe genă candidat,
care au demonstrat implicarea unor markeri genetici în
determinarea HTA esențiale.

- Găsire acestor markeri genetici, ce intervin în determinarea HTA


esențiale, ar putea ajuta la un diagnostic mai rapid al cazurilor,
precum și la identificarea indivizilor predispuși să dezvolte HTA
esențială, iar adoptarea în timp util a unor strategii de prevenire,
ar putea determina reducerea incidenței hipertensiunii arteriale și
a complicațiilor sale ulterioare în populația generală.

- HTA esențială, precum și complicațiile sale, determină pierderi


economice importante atât la nivel invidual, cât și pentru
sistemele de sănătate și economiilor naționale prin costurile
medicale directe și pierderea locului de muncă și a salariilor,
astfel identificarea predispozției pentru HTA esențiață ar putea
îmbunății calitatea vieții pentru indivizii ce ar dezvolta astfel

68
această boală și ar ajuta de asemenea la economii pentru sistemele
naționale de sănătate.

- Identificarea mutațiilor de la nivelul genelor ar putea ajuta la un


tratament individualizat cu o eficiență superioară.

- Conform literaturii de specialiate și rezultatele studiului de față


(bibliografie studii de asociere URSU RADU-IORDACHE),
genele analizate, și anume: AGTR1 (OMIM *106165) și WNK1
(OMIM *605232), prezintă anomalii genetice responsabile pentru
susceptibilitatea de a dezvolta HTA esențială.

- Pentru lotul studiat (barbați de naționalitate română, cu vârsta


peste 50 de ani) rs2131127, rs4681443, rs4681444, rs3772616 și
rs4524238 ce aparțin genei AGTR1 (OMIM *106165) au
prezentat semnificație statistică semnificativă pentru
susceptibilitatea de a dezvolta HTA esențială.

- Pentru SNP-urile analizate de la nivelul genei WNK1 (OMIM*


605232), și anume: rs11064536, rs10774466, rs11064560,
rs2240283, rs7305099, rs1012729, rs7953912, rs11832907, s-a
găsist o semnificație statistica semnificativă pentru dezvoltarea
HTA esențiale.

Bibliografie
1. Carmen Ginghina - Mic tratat de cardiologie, Editura: Academiei Romane, 2010

2. Victor Stoica, Viorel Scripcariu – Compendiu de Specialități Medico-Chirurgicale.


Editura medicală, București, 2016

69
3. Cursuri stagiu Cardiologie, susținute de catedra de Cardiologie de la Sp. Fundeni,
UMF Carol Davila

4. Devereaux PJ, Yang H, Yusuf S, el al. Effects of extended-release metoprolol


succinate în patients undergoing non-cardiac surgery (PolSE trial): a randomised controlled
tria!. Lancet 2008;371 :1839-1847

5. Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension 2nd edition

6. Ogedegbe, Pickering ThG – Epidemiology of hypertension in: Hurst’s The Heart –


V. Fuster, RA Walsh, RA Harrington, The McGraw-Hill Comp Inc, 2011

7. Dennis L. Kasper M.D, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, et al. Harrison's


Principles of Internal Medicine, 19th Edition

8. The fourth report of the diagn, eval, treat.of hbp in children and adolescents

Pediatrics 2004, 114, 2:555-576

9. Parati G1, Di Rienzo M, Ulian L, et al. Clinical relevance blood pressure variability.
J Hypertens Suppl. 1998 Aug;16(3):S25-33.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9747907

10. Jennifer M. Kwon, M.D., and Alison M. Goate, D.Phil. - Strategies Used in the
Candidate Gene Approach (pg 165)

11. Victor RG – Systematic hypertension, mechanism in diagnosis in: Braunwald’s


heart disease – RO Bonow, DL Mann, DP Zipes, Elsevier Saunders, 2012

12. Ueshima H -Epidemiology of hipertension in: Crawford MH Cardiologu – JP


DiMarco, WJ Paulus Mosby Elsevier, 2010

13. Oxford Caridiology 2nd edition (pg 132)

14. Somers VK, White DP. Amin R. Abraham WT. Costa E Culcbras A. Daniels S,
Floras JS. Hunt CE, Olsun LJ, Pickering TG. Russell R, Woo M, Yaung T. SIeep apnea and
cardiovascular disease: an American 2008:52:686--7 I 7

15. Pratt RE, Flynn JA, Hobart PM, Paul M, Dzau VJ (Mar 1988). "Different secretory
pathways of renin from mouse cells transfected with the human renin gene". The Journal of
Biological Chemistry. 263 (7): 3137–41

70
16. American Heart Association

17. Krousel-Wood MA1, Muntner P, He J, Whelton PK. Primary prevention of


essential hypertension. Med Clin North Am. 2004 Jan;88(1):223-38.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14871061

18. Weder AB. Selecting the right drug for initial antihypertensive therapy. Curr
Hypertens Rep. 2000;2:13-15.

http://www.medscape.com/viewarticle/407693_7

19. Evans WE, Rettling MV. Pharmacogenomics: Translating functional genomics


into rational therapeutics. Science. 1999;286:487-491.

20. T. J. Murphy, R. Wayne Alexander, Kathy K, et al. Isolation of a cDNA encoding


the vascular type-1 angiotensin II receptor. Nature 351, 233 - 236 (16 May 1991);
doi:10.1038/351233a0

https://www.nature.com/nature/journal/v351/n6323/abs/351233a0.html

21. Catt KJ, Mendelsohn FA, Millan MA, et al. The role of angiotensin II receptors in
vascular regulation. J Cardiovasc Pharmacol. 1984;6 Suppl 4:S575-86.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6083400

22. Higuchi S, Ohtsu H, Suzuki H, et al. Angiotensin II signal transduction through the
AT1 receptor: novel insights into mechanisms and pathophysiology. Clin Sci (Lond). 2007
Apr;112(8):417-28.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17346243

23. Furuta H, Guo DF, Inagami T, et al. Molecular cloning and sequencing of the gene
encoding human angiotensin II type 1 receptor. Biochem Biophys Res Commun. 1992 Feb
28;183(1):8-13.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1543512

24. Guo DF, Furuta H, Mizukoshi M, et al. The genomic organization of human


angiotensin II type 1 receptor. Biochem Biophys Res Commun. 1994 Apr 15;200(1):313-9.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8166699

71
25. Site-ul de specialitate: OMIM (omim.org)

26. Bonnardeaux A, Davies E, Jeunemaitre X, et al. Angiotensin II type 1 receptor


gene polymorphisms in human essential hypertension. Hypertension. 1994 Jul;24(1):63-9.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8021009

27. Gribouval O, Gonzales M, Neuhaus T, Aziza J, et al. Mutations in genes in the
renin-angiotensin system are associated with autosomal recessive renal tubular dysgenesis.
Nat Genet. 2005 Sep;37(9):964-8. Epub 2005 Aug 14.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16116425

28. Wilson FH, Disse-Nicodème S, Choate KA, et al. Human hypertension caused by


mutations in WNK kinases. Science. 2001 Aug 10;293(5532):1107-12.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11498583

29. Delaloy C, Lu J, Houot AM, et al. Multiple promoters in the WNK1 gene: one
controls expression of a kidney-specific kinase-defective isoform. Mol Cell Biol 23: 9208–
9221.

30. PubMed: WNK1 WNK lysine deficient protein kinase 1 [ Homo sapiens (human) ]


Gene ID: 65125, updated on 11-Jun-2017

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?
Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=65125

31. Site-ul de specialitate: Uniprot (uniprot.org)

32. Dongfeng Gu, MD, PhD, Tanika N. Kelly, PhD,James E. Hixson, PhD, et al.
Genetic variants in the renin-angiotensin-aldosterone system and salt sensitivity of blood
pressure. J Hypertens. 2010 June; 28(6): 1210–1220.

http://europepmc.org/articles/PMC2884148

33. Baudin B. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension. Exp


Physiol. 2005 May;90(3):277-82. Epub 2005 Jan 7.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15640279?dopt=Abstract

72
34. Davies E, Bonnardeaux A, Lathrop GM, et al. Angiotensin II (type-1) receptor
locus: CA repeat polymorphism and genetic mapping. Hum Mol Genet. 1994 May;3(5):838.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8081376/

35. Bonnardeaux A, Davies E, Jeunemaitre X, et al. Angiotensin II type 1 receptor


gene polymorphisms in human essential hypertension. Hypertension. 1994 Jul;24(1):63-9.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8021009?dopt=Abstract

36. Wang WY, Zee RY, Morris BJ, et al. Association of angiotensin II type 1 receptor
gene polymorphism with essential hypertension. Clin Genet. 1997 Jan;51(1):31-4.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9084931?dopt=Abstract

37. Jiang Z, Zhao W, Yu F, et al. Association of angiotensin II type 1 receptor gene
polymorphism with essential hypertension. Chin Med J (Engl). 2001 Dec;114(12):1249-51.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11793845?dopt=Abstract

38. Ono K, Mannami T, Baba S, et al. Lack of association between angiotensin II type
1 receptor gene polymorphism and hypertension in Japanese. Hypertens Res. 2003
Feb;26(2):131-4.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12627871?dopt=Abstract

39. Nałogowska-Głośnicka K, Łacka BI, Zychma MJ, Grzeszczak W, et al.


Angiotensin II type 1 receptor gene A1166C polymorphism is associated with the increased
risk of pregnancy-induced hypertension. Med Sci Monit. 2000 May-Jun;6(3):523-9.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11208365?dopt=Abstract

40. Sham P, Ye Z, Lindpaintner K, et al. A1166C genetic variation of the angiotensin II


type I receptor gene and susceptibility to coronary heart disease: collaborative of 53 studies
with 20,435 cases and 23,674 controls. Atherosclerosis. 2010 Nov;213(1):191-9. doi:
10.1016/j.atherosclerosis.2010.07.046. Epub 2010 Aug 4.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20732682?dopt=Abstract
73
41. http://evidence.pgp-hms.org/rs5186

42. Catherine Y. Campbell, Belle F. Fang,Xiuqing Guo, et al. Associations between


genetic variants in the ACE, AGT, AGTR1 and AGTR2 genes and renal function in the Multi-
ethnic Study of Atherosclerosis. Am J Nephrol. 2010 August; 32(2): 156–162. Published
online 2010 July 1. doi:  10.1159/000315866
http://europepmc.org/articles/PMC2941827

43. Laiyuan Wang, Liping Hou, Hongfan Li, et al. Genetic variants in the renin-
angiotensin system and blood pressure reactions to the cold pressor test. J Hypertens. 2010
December; 28(12): 2422–2428. doi:  10.1097/HJH.0b013e32833ea74e

http://europepmc.org/articles/PMC3029492

44. Morales-Suárez-Varela MM , Mansego ML , Martín-Escudero JC , et al. How


ineffective hypertension control in subjects treated with angiotensin-converting enzyme
inhibitors is related to polymorphisms in the renin-angiotensin-aldosterone system. European
Journal of Pharmaceutical Sciences : Official Journal of the European Federation for
Pharmaceutical Sciences [20 Jan 2010, 39(5):380-386]

http://europepmc.org/abstract/MED/20093180
45. Lynn M. Boyden, Murim Choi, Keith A. Choate, et al. Mutations in kelch-like 3
and cullin 3 cause hypertension and electrolyte abnormalities. Journal Nature, pages (from-to)
98-102, Volume 482, Issue number 7383, Published - Feb 2 2012
https://www.nature.com/nature/journal/v482/n7383/full/nature10814.html

46. Frederick H. Wilson, Sandra Disse-Nicodème, Keith A. Choate, et al. Human


Hypertension Caused by Mutations in WNK Kinases. Science  10 Aug 2001: Vol. 293, Issue
5532, pp. 1107-1112 DOI: 10.1126/science.1062844

http://science.sciencemag.org/content/293/5532/1107.long

47. Stephen Newhouse, Martin Farrall,Chris Wallace, et al. Polymorphisms in the


WNK1 gene are associated with blood pressure variation and urinary potassium excretion.
PLoS ONE. 2009; 4(4): e5003. Published online 2009 April 4. doi: 
10.1371/journal.pone.0005003
74
http://europepmc.org/articles/PMC2661139

48. Margus Putku, Katrin Kepp, Elin Org, et al. Novel polymorphic AluYb8 insertion
in the WNK1 gene is associated with blood pressure variation in Europeans. Hum Mutat.
2011 July; 32(7): 806–814.
http://europepmc.org/articles/PMC3298642#SD1

49. Tobin MD 1 , Timpson NJ , Wain LV , et al. Common variation in the WNK1


gene and blood pressure in childhood: the Avon Longitudinal Study of Parents and Children.
Hypertension (Dallas, Tex. : 1979) [22 Sep 2008, 52(5):974-979]

http://europepmc.org/abstract/MED/18809789

50. Lambrechts D , Moisse M , Delmar P , et al. Genetic markers of bevacizumab-


induced hypertension. Angiogenesis [21 Feb 2014, 17(3):685-694]

http://europepmc.org/abstract/MED/24558090

51. Benigni A, Orisio S, Noris M , et al. Variations of the angiotensin II type 1


receptor gene are associated with extreme human longevity. Age (Dordr). 2013
Jun;35(3):993-1005. doi: 10.1007/s11357-012-9408-8. Epub 2012 May 9.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22569962

52. Gen Kobashi, Akira Hata, Kaori Ohta, et al. A1166C variant of angiotensin II type
1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235
variant of angiotensinogen gene. Journal of Human Genetics (2004) 49, 182–186;
doi:10.1007/s10038-004-0129-4

http://www.nature.com/jhg/journal/v49/n4/full/jhg200431a.html?foxtrotcallback=true

53. Amy K. Mottl, MD, MPH, David A. Shoham, PhD and Kari E. North, PhD.
Angiotensin II type 1 receptor polymorphisms and susceptibility to hypertension: A HuGE
review. Genet Med. 2008 Aug; 10(8): 560–574.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4993203/

75
54. Newhouse SJ, Wallace C, Dobson R, et al. Haplotypes of the WNK1 gene
associate with blood pressure variation in a severely hypertensive population from the British
Genetics of Hypertension study”. Hum Mol Genet. 2005 Jul 1;14(13):1805-14. Epub 2005
May 11.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15888480

76